Ropinirol KrKa MG

26-07-2023

1. NOME DO MEDICAMENTO

Ropinirol Krka 2 mg comprimidos de libertação prolongada Ropinirol Krka 4 mg comprimidos de libertação prolongada Ropinirol Krka 8 mg comprimidos de libertação prolongada

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ropinirol Krka 2 mg comprimidos de libertação prolongada: Cada comprimido de libertação prolongada contém 2 mg de ropinirol (sob a forma de cloridrato). Ropinirol Krka 4 mg comprimidos de libertação prolongada: Cada comprimido de libertação prolongada contém 4 mg de ropinirol (sob a forma de cloridrato). Ropinirol Krka 8 mg comprimidos de libertação prolongada: Cada comprimido de libertação prolongada contém 8 mg de ropinirol (sob a forma de cloridrato). Excipientes com efeito conhecido: Ropinirol Krka 2 mg comprimidos de libertação prolongada: Cada comprimido de libertação prolongada contém 156,48 mg de lactose. Ropinirol Krka 4 mg comprimidos de libertação prolongada: Cada comprimido de libertação prolongada contém 154,32 mg de lactose. Ropinirol Krka 8 mg comprimidos de libertação prolongada: Cada comprimido de libertação prolongada contém 149,99 mg de lactose. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido de libertação prolongada Ropinirol Krka 2 mg comprimidos de libertação prolongada: comprimidos de cor rosa, biconvexos, ovais (comprimento: cerca de 15,1 mm, largura: cerca de 8,1 mm, espessura: cerca de 6,0 mm). Ropinirol Krka 4 mg comprimidos de libertação prolongada: comprimidos de cor acastanhada, biconvexos, ovais (comprimento: cerca de 15,1 mm, largura: cerca de 8,1 mm, espessura: cerca de 6,0 mm). Ropinirol Krka 8 mg comprimidos de libertação prolongada: comprimidos de cor castanha avermelhada, biconvexos, ovais (comprimento: cerca de 15,1 mm, largura: cerca de 8,1 mm, espessura: cerca de 6,0 mm). 26-07-2023

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Tratamento da doença de Parkinson nas seguintes situações: tratamento inicial em monoterapia, para retardar a introdução de levodopa; em associação com levodopa, no decurso da doença, quando o efeito da levodopa desaparece ou se torna inconsistente e ocorrem flutuações no efeito terapêutico (flutuações do tipo “fim de dose” ou “on-off”).

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia Adultos Recomenda-se a titulação individual da dose relativamente à eficácia e tolerabilidade. Titulação inicial A dose inicial de ropinirol comprimidos de libertação prolongada é de 2 mg, uma vez por dia, durante a primeira semana; esta dose deve ser aumentada para 4 mg, uma vez por dia, a partir da segunda semana de tratamento. A resposta terapêutica pode ser observada com uma dose de 4 mg de ropinirol, comprimidos de libertação prolongada, uma vez por dia. Os doentes que iniciem o tratamento com uma dose de 2 mg/dia de ropinirol, comprimidos de libertação prolongada e que apresentem efeitos indesejáveis que não consigam tolerar, podem beneficiar com a substituição do tratamento por comprimidos de libertação imediata de ropinirol numa dose diária inferior, dividida em três doses iguais. Regime terapêutico Os doentes deverão ser mantidos com a menor dose de ropinirol comprimidos de libertação prolongada suficiente para atingir o controlo sintomático. Caso não seja atingido ou mantido controlo sintomático suficiente com uma dose de 4 mg, uma vez por dia, de ropinirol, comprimidos de libertação prolongada, a dose diária poderá ser aumentada em 2 mg em intervalos semanais ou superiores até uma dose de 8 mg, uma vez por dia, de ropinirol, comprimidos de libertação prolongada. Caso não seja ainda atingido ou mantido controlo sintomático suficiente com uma dose de 8 mg, uma vez por dia, de ropinirol, comprimidos de libertação prolongada, a dose diária poderá ser aumentada em 2 mg a 4 mg em intervalos de duas semanas ou superiores. A dose diária máxima de ropinirol, comprimidos de libertação prolongada é de 24 mg. É recomendada a prescrição do número mínimo de comprimidos de libertação prolongada de ropinirol necessários para atingir a dose requerida, utilizando as dosagens mais elevadas de ropinirol, comprimidos de libertação prolongada. 26-07-2023

Caso o tratamento seja interrompido por um dia ou mais, deverá ser considerada a reiniciação por titulação da dose (ver acima). Quando Ropinirol Krka comprimidos de libertação prolongada, é administrado em terapêutica de associação com levodopa, a dose de levodopa pode ser gradualmente reduzida, dependendo da resposta clínica. Nos ensaios clínicos, a dose de levodopa foi reduzida gradualmente em cerca de 30% nos doentes tratados com ropinirol, comprimidos de libertação prolongada em terapêutica de associação. Nos doentes com doença de Parkinson avançada, tratados com ropinirol comprimidos de libertação prolongada em associação com levodopa, poderão ocorrer discinésias durante a titulação inicial de ropinirol comprimidos de libertação prolongada. Durante os ensaios clínicos foi demonstrado que uma redução na dose de levodopa pode tornar as discinesias mais toleráveis (ver secção 4.8). Ao substituir o tratamento com outros agonistas dopaminérgicos para ropinirol, devem seguir-se as recomendações do Titular da Autorização de Introdução no Mercado relativas à descontinuação do tratamento desses medicamentos, antes de se iniciar o ropinirol. Tal como com outros agonistas dopaminérgicos, é necessário descontinuar gradualmente o tratamento com ropinirol, reduzindo a dose diária durante o período de uma semana (ver seção 4.4). Passagem de ropinirol, comprimidos de libertação imediata para Ropinirol Krka comprimidos de libertação prolongada Os doentes poderão passar de ropinirol, comprimidos de libertação imediata para Ropinirol Krka comprimidos de libertação prolongada, de um dia para o outro. A dose de Ropinirol Krka comprimidos de libertação prolongada, deverá ser baseada na dose diária total de ropinirol, comprimidos de libertação imediata que o doente estava a tomar. A tabela seguinte mostra a dose recomendada de Ropinirol Krka comprimidos de libertação prolongada, para os doentes que passem de ropinirol, comprimidos de libertação imediata: Passagem de ropinirol, comprimidos de libertação imediata para Ropinirol Krka comprimidos de libertação prolongada Ropinirol Ropinirol Krka comprimidos de libertação comprimidos de libertação imediata prolongada Dose diária total (mg) Dose diária total (mg) 0,75 – 2,25 2 3 – 4,5 4 6 6 7,5 – 9 8 12 12 15 – 18 16 21 20 24 24 26-07-2023 Após a passagem para Ropinirol Krka comprimidos de libertação prolongada, a dose pode ser ajustada dependendo da resposta terapêutica (ver acima “Início do tratamento” e “Regime terapêutico”). Idosos Em doentes com idade superior a 65 anos a depuração do ropinirol é menor em cerca de 15%. Apesar do ajuste de dose não ser necessário, a dose de ropinirol deve ser titulada individualmente, com monitorização cuidadosa da tolerabilidade, até resposta clinica ótima. Em doentes com idade igual ou superior a 75 anos, poderá ser considerada uma titulação mais lenta durante o início do tratamento. Compromisso renal Em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada (depuração da creatinina entre 30 e 50 ml/min) não se observou alteração na depuração de ropinirol, indicando que não é necessário efetuar-se qualquer ajuste de dose nesta população. Um estudo sobre o uso de ropinirol em doentes com doença renal terminal (doentes em hemodialise) demonstrou que é necessário o ajuste de dose nestes doentes, como descrito de seguida: a dose inicial recomendada de ropinirol e de 2 mg uma vez por dia. Alem disso, os aumentos de dose devem ser baseados na tolerabilidade e eficácia. A dose máxima recomendada de ropinirol comprimidos de libertação prolongada e de 18 mg/dia em doentes submetidos a hemodiálise regular. Após a diálise não são necessárias doses suplementares (ver secção 5.2). Não foi estudado o uso de ropinirol em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min) sem hemodialise regular. População pediátrica Ropinirol Krka comprimidos de libertação prolongada não é recomendado em crianças com menos de 18 anos de idade, devido à ausência de dados de segurança e eficácia. Modo de administração Via oral. Os comprimidos de libertação prolongada Ropinirol Krka devem ser administrados uma vez por dia, à mesma hora em cada dia. Os comprimidos de libertação prolongada podem ser tomados com ou sem alimentos (ver secção 5.2). Os comprimidos de libertação prolongada Ropinirol Krka devem ser engolidos inteiros e não deverão ser mastigados, esmagados ou divididos uma vez que o revestimento tem a função de garantir a libertação prolongada.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Compromisso renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min) sem hemodiálise regular. Compromisso hepático.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Sonolência e episódios de adormecimento súbito 26-07-2023 O ropinirol tem sido associado a sonolência e episódios de adormecimento súbito, particularmente em doentes com doença de Parkinson. Tem sido notificado adormecimento súbito durante atividades diárias, nalguns casos sem sinais de alerta prévios (ver secção 4.8). Os doentes devem ser informados da possibilidade da ocorrência deste efeito e advertidos para executarem com precaução tarefas como conduzir e operar máquinas durante o tratamento com ropinirol. Os doentes que sofreram sonolência e/ou um episódio de adormecimento súbito devem evitar conduzir ou operar máquinas. Além disso, poderá ser considerada a redução da dose ou a interrupção da terapêutica. Perturbações psiquiátricas ou psicóticas Os doentes com perturbações psiquiátricas ou psicóticas major, ou com história destas perturbações, devem apenas ser tratados com agonistas dopaminérgicos se os potenciais benefícios forem superiores aos riscos. Perturbação do controlo dos impulsos Os doentes devem ser regularmente monitorizados relativamente ao desenvolvimento de perturbações do controlo dos impulsos. Os doentes e os seus prestadores de cuidados devem estar cientes que podem ocorrer sintomas comportamentais de perturbações do controlo dos impulsos, incluindo jogo patológico, aumento da líbido, hipersexualidade, compras ou gastos compulsivos, compulsão alimentar periódica ou ingestão compulsiva de alimentos em doentes a tomar agonistas dopaminérgicos incluindo ropinirol. Recomenda-se uma redução da dose ou uma suspensão gradual do tratamento caso estes sintomas se desenvolvam Mania Os doentes devem ser regularmente monitorizados relativamente ao desenvolvimento de mania. Os doentes e os seus prestadores de cuidados devem estar cientes que podem ocorrer sintomas de mania com ou sem sintomas de perturbação do controlo dos impulsos em doentes tratados com ropinirol. Deverá ser considerada uma redução da dose ou uma suspensão gradual do tratamento caso estes sintomas se desenvolvam. Síndrome neuroléptica maligna Sintomas sugestivos de síndrome maligna neuroléptica foram relatados com suspensão abrupta da terapia dopaminérgica. Por isso, recomenda-se a descontinuação gradual do tratamento (ver secção 4.2). Síndrome de privação de agonista da dopamina (SPAD) Foi notificada SPAD com agonistas da dopamina, incluindo ropinirol (ver secção 4.8). Para descontinuar o tratamento em doentes com doença de Parkinson, o ropinirol deve ser reduzido gradualmente (ver secção 4.2). Dados limitados sugerem que doentes com perturbações do controlo dos impulsos e aqueles que recebem dose diária elevada e/ou doses cumulativas elevadas de agonistas da dopamina podem estar em risco mais elevado de desenvolver SPAD. Os sintomas de privação podem incluir apatia, ansiedade, depressão, fadiga, sudação e dor e a ausência de resposta à levodopa. Antes de reduzir gradualmente e descontinuar ropinirol, os doentes devem ser informados dos potenciais sintomas de privação. Os doentes devem ser monitorizados de perto durante a redução e descontinuação. Em caso de agravamento e/ou persistência dos sintomas de privação, deve ser considerada a re- administração temporária de ropinirol na dose efetiva mais baixa. 26-07-2023 Alucinações As alucinações são um efeito colateral conhecido do tratamento com agonistas dopaminérgicos e levodopa. Os doentes devem ser informados de que podem ocorrer alucinações. Trânsito grastrointestinal rápido Os comprimidos de libertação prolongada de Ropinirol Krka foram concebidos para libertar medicação ao longo de um período de 24 horas. Se ocorrer trânsito gastrointestinal rápido, pode existir risco de libertação incompleta da medicação e de resíduos da medicação serem passados para as fezes. Hipotensão Devido ao risco de hipotensão, recomenda-se monitorização da pressão arterial, particularmente no início do tratamento, em doentes com doença cardiovascular grave (em particular insuficiência coronária). Ropinirol Krka comprimidos de libertação prolongada contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não se observou qualquer interação farmacocinética entre o ropinirol e a levodopa ou a domperidona que justificasse o ajuste da dose de qualquer um dos fármacos. Uma vez que os neurolépticos e outros antagonistas da dopamina com ação central, tais como a sulpirida ou a metoclopramida podem diminuir a eficácia do ropinirol, o seu uso concomitante deverá ser evitado. O ropinirol é metabolizado principalmente pela isoenzima CYP1A2 do citocromo P450. Um estudo farmacocinético (com uma dose de 2 mg de ropinirol comprimidos de libertação imediata, três vezes por dia) em doentes com doença de Parkinson, revelou que a ciprofloxacina provoca um aumento da Cmax e da AUC do ropinirol de 60% e 84%, respetivamente, com um risco potencial de acontecimentos adversos. Por isso, em doentes em tratamento com ropinirol, poderá ser necessário ajustar a dose quando forem introduzidos ou retirados fármacos que se sabe inibirem a enzima CYP1A2, como por exemplo ciprofloxacina, enoxacina ou fluvoxamina. Num estudo farmacocinético realizado em doentes parkinsónicos, sobre a interação farmacocinética entre o ropinirol (numa dose de 2 mg de ropinirol comprimidos de libertação imediata, três vezes por dia) e a teofilina, um substrato da CYP1A2, não se observaram quaisquer alterações na farmacocinética do ropinirol ou da teofilina. Observou-se um aumento das concentrações plasmáticas de ropinirol em doentes tratados com doses elevadas de estrogénios. Em doentes já medicados com terapêutica hormonal de substituição (THS), o tratamento com ropinirol pode iniciar- se como habitualmente. Contudo, poderá ser necessário ajustar a dose de ropinirol, de acordo com a resposta clínica do doente, caso este inicie ou interrompa a THS durante o tratamento com ropinirol. 26-07-2023 Sabe-se que o tabagismo pode induzir o metabolismo da CYP1A2, pelo que poderá ser necessário um ajuste da dose caso os doentes parem ou comecem a fumar durante o tratamento com ropinirol. Foram notificados casos de desequilíbrio do INR em doentes a receber a combinação de antagonistas da vitamina K e ropinirol. Justifica-se o aumento da vigilância clinica e biológica (INR).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez A quantidade de dados sobre a utilização de ropinirol em mulheres grávidas, é limitada ou inexistente. As concentrações de ropinirol podem aumentar gradualmente durante a gravidez (ver secção 5.2). Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Uma vez que o potencial risco para o ser humano é desconhecido, ropinirol não é recomendado durante a gravidez, exceto se o benefício potencial para a doente seja superior ao risco potencial para o feto. Amamentação Foi demonstrada a transferência de material relacionado com o ropinirol para o leite de ratos fêmea lactantes. É desconhecido se o ropinirol e os seus metabolitos são excretados no leite humano. O risco para os lactentes não pode ser excluído. O ropinirol pode inibir o aleitamento, pelo que não deve ser utilizado durante a amamentação. Fertilidade Não existem dados sobre os efeitos de ropinirol na fertilidade humana. Foram observados efeitos na implantação em estudos de fertilidade feminina em ratos, mas não foram observados efeitos na fertilidade masculina (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Ropinirol Krka tem efeitos significativos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Doentes em tratamento com ropinirol e que apresentem alucinações, sonolência e/ou episódios de adormecimento súbito devem ser informados de forma a evitar conduzir ou realizar atividades onde a vigilância insuficiente poderá colocá- los, e aos outros, em risco de lesões graves ou morte (p. ex. operar máquinas) até que os episódios recorrentes e a sonolência se resolvam (ver secção 4.4).

4.8. Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis referidos de seguida estão classificados por sistemas de órgãos e frequência. Está indicado se os efeitos indesejáveis foram notificados nos ensaios clínicos em monoterapia ou em terapêutica de associação com levodopa. A frequência das reações adversas é definida utilizando a seguinte convenção: Muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 a <1/10); pouco frequentes (>1/1.000 a <1/100); raros (>1/10.000 a <1/1.000); muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). 26-07-2023 Dentro de cada classe de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade. As seguintes reações adversas medicamentosas foram notificadas nos ensaios clínicos da doença de Parkinson com ropinirol comprimidos de libertação prolongada ou comprimidos de libertação imediata em doses até 24 mg/dia, ou a partir de notificações pós-comercialização. Em monoterapia Em terapêutica de associação Doenças do sistema imunitário Desconhecido Reações de hipersensibilidade (incluindo urticária, angioedema, erupção cutânea, prurido) Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes Alucinações Confusão Pouco Reações psicóticas (para além de alucinações), incluindo delírio, frequentes ilusão e paranoia Desconhecido Podem ocorrer casos de jogo patológico, aumento da líbido, hipersexualidade, compras ou gastos compulsivos, compulsão alimentar periódica ou ingestão compulsiva de alimentos em doentes em tratamento com agonistas dopaminérgicos incluindo ropinirol (ver secção 4.4“Advertências e precauções especiais de utilização”).) Desconhecido Mania (ver secção 4.4), agressividade*, síndrome de desregulação dopaminérgica Doenças do sistema nervoso Muito Sonolência Sonolência** frequentes Síncope Discinésia*** Frequentes Tonturas (incluindo vertigens), adormecimento súbito Pouco Sonolência diurna excessiva frequentes Vasculopatias Frequentes Hipotensão ortostática, hipotensão Pouco Hipotensão ortostática, frequentes hipotensão Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Pouco Soluços frequentes Doenças gastrointestinais Muito Náuseas Náuseas**** frequentes Frequentes Obstipação, azia Vómitos, dor abdominal Afeções hepatobiliares Desconhecido Reações hepáticas (principalmente aumentos das enzimas hepáticas) Doenças dos órgãos genitais e da mama 26-07-2023 Desconhecido Ereção espontânea do pénis Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes Edema periférico Edema dos membros inferiores Desconhecido Síndrome de abstinência de agonistas dopaminérgicos (incluindo apatia, ansiedade, depressão, fadiga, sudação e dor)***** * A agressividade tem sido associada a reações psicóticas assim como a sintomas compulsivos. ** Foi notificada sonolência muito frequentemente nos ensaios clínicos de libertação imediata em terapêutica de associação, e frequentemente em ensaios clínicos de libertação prolongada em terapêutica de associação. *** Em doentes com doença de Parkinson avançada, as discinesias podem ocorrer durante a titulação inicial de ropinirol. Nos ensaios clínicos foi demonstrado que uma redução da dose de levodopa pode melhorar a discinesia (ver secção 4.2). ****Foram notificadas muito frequentemente náuseas nos ensaios clínicos de libertação imediata em terapêutica de associação e frequentemente em ensaios clínicos de libertação prolongada em terapêutica de associação. ***** Podem ocorrer efeitos adversos não motores ao diminuir ou descontinuar os agonistas dopaminérgicos, incluindo o ropinirol (ver secção 4.4). Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.: Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel.: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Os sintomas de sobredosagem com ropinirol estão relacionados com a sua atividade dopaminérgica. Estes sintomas podem ser minimizados com terapêutica adequada com antagonistas da dopamina, tais como neurolépticos ou metoclopramida.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

26-07-2023 Grupo Farmacoterapêutico: 2.5.2 Sistema Nervoso Central, Antiparkinsónicos, Dopaminomiméticos. Código ATC: N04BC04. Mecanismo de ação O ropinirol é um agonista dopaminérgico D2/D3 do tipo não-ergolínico que estimula os recetores dopaminérgicos do núcleo estriado. O ropinirol melhora a deficiência em dopamina que caracteriza a doença de Parkinson, por estimulação dos recetores dopaminérgicos do núcleo estriado. O ropinirol atua ao nível do hipotálamo e da glândula pituitária inibindo a secreção de prolactina. Eficácia clínica Um estudo cruzado com três períodos, com dupla ocultação e duração de 36 semanas, em monoterapia, em 161 doentes com doença de Parkinson em fase inicial, demonstrou que ropinirol, comprimidos de libertação prolongada, foi não- inferior a ropinirol, comprimidos de libertação imediata no objetivo primário do estudo, a diferença do tratamento na alteração a partir dos valores basais na pontuação motora da Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) (foi definida uma margem de não-inferioridade de 3 pontos na pontuação motora da escala UPDRS). A diferença média ajustada entre ropinirol, comprimidos de libertação prolongada, e ropinirol, comprimidos de libertação imediata, no objetivo do estudo foi de - 0,7 pontos (IC 95%: [-1,51, 0,10], p=0,0842). Após a passagem, de um dia para o outro, para uma dose semelhante da formulação alternativa dos comprimidos, não se verificaram diferenças no perfil de acontecimentos adversos e menos de 3% dos doentes necessitaram de ajustes da dose (todos os ajustes de dose foram aumentos de um nível de dose. Nenhum doente necessitou de diminuição da dose). Um estudo de grupo paralelo, controlado com placebo, com dupla ocultação e com duração de 24 semanas com ropinirol, comprimidos de libertação prolongada, em doentes com doença de Parkinson que não estavam devidamente controlados com levodopa, demonstrou uma superioridade clinicamente relevante e estatisticamente significativa relativamente ao placebo no que respeita ao objetivo primário, alteração a partir dos valores basais do tempo em vigília "off" (diferença média ajustada do tratamento -1,7 horas (IC 95%: [-2,34, -1,09], p<0,0001). Estes resultados são suportados pelos parâmetros secundários de eficácia relativos à alteração a partir dos valores basais do tempo total em vigília “on” (+1,7 horas (IC 95%: [1,06, 2,33], p<0,0001) e tempo total em vigília “on” sem discinesias incómodas (+1,5 horas (IC 95%: [0,85, 2,13], p<0,0001). É importante referir que não houve indicação de aumento a partir dos valores basais do tempo em vigília "on" com discinesias incómodas tanto nos dados do cartão diário como nos items da UPDRS. Estudo do efeito do ropinirol sobre a repolarização cardíaca Um estudo QT completo conduzido em homens e mulheres voluntários saudáveis que receberam doses de 0,5, 1, 2, e 4 mg de ropinirol comprimidos de libertação imediata, uma vez por dia, mostrou um incremento máximo da duração do intervalo QT, na dose de 1 mg, de 3,46 milissegundos (estimativa pontual) comparativamente ao placebo. O limite superior do intervalo de confiança de 95% para o maior efeito 26-07-2023 médio foi menos de 7,5 milissegundos. O efeito do ropinirol em doses mais elevadas não foi avaliado de forma sistemática. Os dados clínicos disponíveis de um estudo QT completo não indicaram um risco de prolongamento QT em doses de ropinirol até 4 mg/dia. Não poderá ser excluído o risco de prolongamento do intervalo QT uma vez que não foi realizado um estudo QT completo com doses até 24 mg/dia.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção A biodisponibilidade do ropinirol é de aproximadamente 50% (36-57%). Após administração oral de ropinirol, comprimidos de libertação prolongada, as concentrações plasmáticas aumentam lentamente, com um tempo médio para Cmax atingido geralmente entre 6 a 10 horas. Num estudo em estado estacionário com 25 doentes com doença de Parkinson tratados com 12 mg de ropinirol, comprimidos de libertação prolongada, uma vez por dia, uma refeição rica em gordura aumentou a exposição sistémica ao ropinirol, conforme demonstrado pelo aumento médio de 20% na AUC e um aumento médio de 44% na Cmax. A Tmax foi atrasada em 3 horas. No entanto, é improvável que estas alterações tenham significado clínico (por ex.: aumento da incidência de efeitos adversos). A exposição sistémica ao ropinirol, com base na mesma dose diária, é comparável para o ropinirol, comprimidos de libertação prolongada, e ropinirol, comprimidos de libertação imediata. Distribuição A ligação do ropinirol às proteínas plasmáticas é baixa (10-40%). Devido à sua elevada lipofilia, o ropinirol apresenta um elevado volume de distribuição (aproximadamente 7 l/kg). Biotransformação O ropinirol é fundamentalmente eliminado pelo metabolismo do CYP1A2 e os seus metabolitos são principalmente excretados na urina. Estudos da função dopaminérgica em modelos animais, demonstraram que o principal metabolito é pelo menos 100 vezes menos potente que o ropinirol. Eliminação O ropinirol é eliminado da circulação sistémica com uma semi-vida de eliminação média de cerca de 6 horas. O aumento da exposição sistémica (Cmax e AUC) ao ropinirol é aproximadamente proporcional ao longo do intervalo de doses terapêuticas. Não se observou alteração na depuração oral de ropinirol após administração oral única ou repetida. Detetou-se uma grande variabilidade interindividual dos parâmetros farmacocinéticos. Após administração em estado estacionário de ropinirol, comprimidos de libertação prolongada, a variabilidade interindividual da Cmax foi de 30% a 55% e para a AUC foi de 40% a 70%. Compromisso renal 26-07-2023 Não se observou alteração na farmacocinética do ropinirol em doentes com doença de Parkinson com compromisso renal ligeiro a moderado. Em doentes com doença renal em estado terminal submetidos a hemodiálise regular, a depuração oral de ropinirol é reduzida em cerca de 30%. A depuração oral dos metabolitos SKF-104557 e SKF-89124 é também reduzida em cerca de 80% e 60%, respetivamente. Assim, a dose máxima recomendada é limitada a 18 mg/dia nestes doentes com doença de Parkinson (ver secção 4.2). Gravidez Prevê-se que as alterações fisiológicas durante a gravidez (incluindo a diminuição da atividade da CYP1A2) conduzam gradualmente a um aumento da exposição sistémica materna ao ropinirol (ver também secção 4.6).

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade reprodutiva Foram observados efeitos na implantação devido ao efeito de diminuição da prolactina de ropinirol em estudos de fertilidade em ratos fêmea. De referir que a prolactina não é essencial para a implantação em humanos. A administração de ropinirol em doses tóxicas para ratos fêmea grávidas, provocou uma diminuição do peso corporal do feto com doses de 60 mg/kg/dia (AUC média em ratos aproximadamente 2 vezes a AUC mais elevada com a Dose Máxima Recomendada para Humanos (DMRH)), aumento da mortalidade fetal com doses de 90 mg/kg/dia (aproximadamente 3 vezes a AUC mais elevada com a Dose Máxima Recomendada para Humanos (DMRH)), e malformações digitais com doses de 150 mg/kg/dia (aproximadamente 5 vezes a AUC mais elevada com a Dose Máxima Recomendada para Humanos (DMRH)). Não ocorrem efeitos teratogénicos no rato com a dose de 120 mg/kg/dia (aproximadamente 4 vezes a AUC mais elevada com a Dose Máxima Recomendada para Humanos (DMRH)), e não houve indicação de efeitos durante a organogénese no coelho quando foi administrado em monoterapia com a dose de 20 mg/kg (9,5 vezes a Cmax média no humano com a DMRH). Contudo, o ropinirol com uma dose de 10 mg/kg (4,8 vezes a Cmax média no humano com a DMRH) administrado em coelhos em associação com L-dopa por via oral resultou numa incidência e gravidade superiores de malformações digitais do que a L-dopa em monoterapia. Toxicologia O perfil toxicológico é determinado principalmente pela atividade farmacológica do ropinirol: alterações do comportamento, hipoprolatinemia, diminuição da pressão arterial e frequência cardíaca, ptose e salivação. Apenas no rato albino, foi observada degenerescência da retina num estudo a longo prazo, na dose máxima testada (50 mg/kg/dia), e foi provavelmente associada com o aumento da exposição à luz. Genotoxicidade Não se observou genotoxicidade na bateria de testes in vitro e in vivo habituais. Carcinogenicidade Nos estudos realizados com duração de 2 anos em ratos e ratinhos com doses até 50 mg/kg/dia não se observou evidência de qualquer efeito carcinogénico no ratinho. No 26-07-2023 rato, as únicas lesões observadas e relacionadas com o ropinirol foram hiperplasia das células de Leydig e adenoma testicular, resultantes do efeito hipoprolatinémico do ropinirol. Estas lesões são consideradas como um fenómeno específico da espécie e, não constituem um risco relativamente à utilização clínica de ropinirol. Farmacologia de segurança Estudos in vitro mostraram que o ropinirol inibe as correntes mediadas por hERG. A CI50 é 5 vezes mais elevada que a concentração plasmática máxima esperada em doentes tratados com a mais elevada dose recomendada (24 mg/dia), ver secção 5.1.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo: Hipromelose tipo 2208 Lactose mono-hidratada Sílica coloidal anidra Carbómero 4000-11000 mPas Óleo de rícino hidrogenado Estearato de magnésio Ropinirol Krka 2 mg comprimidos de libertação prolongada Revestimento: Hipromelose tipo 2910 Dióxido de titânio (E171) Macrogol 400 Óxido de ferro vermelho (E172) Óxido de ferro amarelo (E172) Ropinirol Krka 4 mg e 8 mg comprimidos de libertação prolongada Revestimento: Hipromelose tipo 2910 Dióxido de titânio (E171) Macrogol 400 Óxido de ferro vermelho (E172) Óxido de ferro amarelo (E172) Óxido de ferro negro (E172)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30 °C. 26-07-2023 Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Os comprimidos estão disponíveis em caixas contendo 21, 28, 42, e 84 comprimidos de libertação prolongada acondicionados em blisters de OPA/Alu/PVC-Alu. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Krka Farmacêutica, Sociedade Unipessoal, Lda. Av. de Portugal, 154 – Piso 1 2765-272 Estoril Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo: 5340914 - 21 comprimidos, 2 mg, blisters de OPA/Alu/PVC - Alu Nº de registo: 5340922 - 28 comprimidos, 2 mg, blisters de OPA/Alu/PVC - Alu Nº de registo: 5397922 - 84 comprimidos, 2 mg, blisters de OPA/Alu/PVC - Alu Nº de registo: 5340930 - 28 comprimidos, 4 mg, blisters de OPA/Alu/PVC - Alu Nº de registo: 5397930 - 84 comprimidos, 4 mg, blisters de OPA/Alu/PVC - Alu Nº de registo: 5340948 - 28 comprimidos, 8 mg, blisters de OPA/Alu/PVC - Alu Nº de registo: 5397948 - 84 comprimidos, 8 mg, blisters de OPA/Alu/PVC - Alu

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 21 de dezembro de 2010.

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO