Quetiapina Teva MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Quetiapina Teva 50 mg, comprimidos de libertação prolongada Quetiapina Teva 150 mg comprimidos de libertação prolongada Quetiapina Teva 200 mg comprimidos de libertação prolongada Quetiapina Teva 300 mg comprimidos de libertação prolongada Quetiapina Teva 400 mg comprimidos de libertação prolongada

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido de 50 mg contém 50 mg de quetiapina (sob a forma de fumarato de quetiapina). Cada comprimido de 150 mg contém 150 mg de quetiapina (sob a forma de fumarato de quetiapina). Cada comprimido de 200 mg contém 200 mg de quetiapina (sob a forma de fumarato de quetiapina). Cada comprimido de 300 mg contém 300 mg de quetiapina (sob a forma de fumarato de quetiapina). Cada comprimido de 400 mg contém 400 mg de quetiapina (sob a forma de fumarato de quetiapina).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido de libertação prolongada

50 mg: Comprimidos revestidos por película, castanhos, em forma de cápsula, aproximadamente com 6,5 x 16,3 mm, gravados com «Q 50» numa face e sem marcação na outra. 150mg: Comprimidos revestidos por película, brancos, em forma de cápsula, aproximadamente com 6,4 x 16,6 mm, gravados com «Q 150» numa face e sem marcação na outra. 200 mg: Comprimidos revestidos por película, amarelos, em forma de cápsula, aproximadamente com 6,8 x 16,5 mm, gravados com «Q 200» numa face e sem marcação na outra. 300 mg: Comprimidos revestidos por película, amarelos-claros, em forma de cápsula, aproximadamente com 6,8 x 17,1 mm, gravados com «Q 300» numa face e sem marcação na outra. 400 mg: Comprimidos revestidos por película, brancos, em forma de cápsula, aproximadamente com 7,6 x 19,0 mm, gravados com «Q 400» numa face e sem marcação na outra.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Quetiapina Teva é indicada para: o o tratamento da esquizofrenia

▪ o tratamento da perturbação bipolar: o Para o tratamento de episódios maníacos moderados a graves na perturbação bipolar o Para o tratamento de episódios depressivos major na perturbação bipolar o Para a prevenção das recorrências de episódios maníacos ou depressivos em doentes com perturbação bipolar que responderam anteriormente ao tratamento com quetiapina.

▪ terapêutica de associação para episódios depressivos major em doentes com Perturbação Depressiva Major (PDM) que tenham apresentado uma resposta subóptima à monoterapia antidepressiva (ver secção 5.1). Antes de iniciar o tratamento, os médicos deverão considerar o perfil de segurança da quetiapina (ver secção 4.4).

4.2. Posologia e modo de administração

Para cada indicação existem diferentes esquemas posológicos. Assim, é necessário assegurar que os doentes recebem informação clara relativa à posologia adequada à sua situação.

A quetiapina deve ser administrada uma vez por dia, sem alimentos. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros sem serem partidos, mastigados ou esmagados.

Adultos: Para o tratamento da esquizofrenia e episódios de mania moderados a graves na perturbação bipolar A quetiapina deve ser administrada pelo menos uma hora antes de uma refeição. A dose diária no início da terapêutica é de 300 mg no Dia 1 e de 600 mg no Dia 2. A dose diária recomendada é de 600 mg; contudo, se justificado clinicamente, a dose pode ser aumentada até 800 mg diariamente. A dose deve ser ajustada no intervalo de dose eficaz de 400 a 800 mg por dia, consoante a resposta clínica e da tolerabilidade do doente. Não é necessário qualquer ajuste de dose na terapêutica de manutenção na esquizofrenia.

Para o tratamento de episódios de depressão major na perturbação bipolar A quetiapina deve ser administrada ao deitar. A dose diária total nos primeiros quatro dias de terapêutica é de 50 mg (Dia 1), 100 mg (Dia 2), 200 mg (Dia 3) e 300 mg (Dia 4). A dose diária recomendada é de 300 mg. Em ensaios clínicos, não foi observado nenhum benefício adicional no grupo de 600 mg em comparação com o grupo de 300 mg (ver secção 5.1). Doentes específicos podem beneficiar da dose de 600 mg. Doses superiores a 300 mg devem ser iniciadas por médicos com experiência no tratamento da perturbação bipolar. Em doentes específicos, na presença de preocupações de tolerância, ensaios clínicos indicaram que poderá ser considerada uma redução de dose até um mínimo de 200 mg.

Para a prevenção das recorrências na perturbação bipolar Para a prevenção das recorrências de episódios maníacos, mistos ou depressivos na perturbação bipolar, os doentes que responderam à quetiapina para o tratamento agudo da perturbação bipolar devem continuar a terapêutica com quetiapina na mesma dose administrada ao deitar. A dose de quetiapina pode ser ajustada, dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada doente específico, no intervalo posológico de 300 a 800 mg/dia. É importante que seja utilizada a dose eficaz mais baixa na terapêutica de manutenção.

Para o tratamento em associação de episódios depressivos major na PDM: A quetiapina deve ser administrada antes de deitar. A dose diária no início da terapêutica é de 50 mg nos Dias 1 e 2 e de 150 mg nos Dias 3 e 4. O efeito antidepressivo foi observado com doses de 150 e 300 mg/dia em ensaios de curta duração, como terapêutica de associação (com amitriptilina, bupropiona, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina e venlafaxina – ver secção 5.1) e com 50 mg/dia em ensaios de curto prazo em monoterapia. Existe um risco aumentado de acontecimentos adversos com doses elevadas. Os médicos deverão assim assegurar que a dose eficaz mais baixa, iniciada com 50 mg/dia, é utilizada no tratamento. A necessidade de se aumentar a dose de 150 para 300 mg/dia deverá ser baseada na avaliação individual do doente.

Substituicao do tratamento com Quetiapina Teva comprimidos de libertação imediata: Para um regime posológico mais conveniente, os doentes que atualmente estejam a ser tratados com comprimidos de quetiapina de libertação imediata, em doses divididas, podem fazer a substituição para a dose diária total equivalente de Quetiapina Teva, administrada uma vez ao dia. Podem ser necessários ajustes posológicos individuais. Idosos: Tal como com outros antipsicóticos e antidepressivos, a quetiapina deve ser utilizada com precaução nos idosos, especialmente durante o período inicial de administração. Poderá ser necessário efetuar uma titulação de quetiapina mais lenta e a dose terapêutica diária inferior à utilizada em doentes mais jovens. A depuração plasmática média da quetiapina foi reduzida em 30 % a 50 % em doentes idosos comparativamente com os doentes mais jovens. Os doentes idosos devem iniciar o tratamento com uma dose de 50 mg/dia. A dose pode ser aumentada em incrementos de 50 mg/dia até a uma dose eficaz, consoante a resposta clínica e da tolerabilidade individual do doente.

Em doentes idosos com episódios depressivos major na PDM, a posologia deve iniciar com 50 mg/dia nos Dias 1 - 3, aumentando para 100 mg/dia no Dia 4 e para 150 mg/dia no Dia 8. Deve ser utilizada a dose eficaz mínima, iniciando com 50 mg/dia. Com base na avaliação individual do doente, se a dose aumentar para 300 mg/dia, é necessário que o não seja antes do Dia 22 do tratamento.

A eficácia e a segurança não foram avaliadas em doentes com idade superior a 65 anos com episódios depressivos, no contexto da perturbação bipolar.

População pediátrica: Não se recomenda a utilização de quetiapina em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, devido à inexistência de dados para suportar a sua utilização neste grupo etário. A evidência disponível com base em ensaios clínicos controlados com placebo encontra-se referida nas secções 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2.

Compromisso renal: Não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência renal.

Compromisso hepática: A quetiapina é extensamente metabolizada pelo fígado. Consequentemente, a quetiapina deve ser utilizada com precaução em doentes com compromisso hepático reconhecido, especialmente durante o período inicial de tratamento. Os doentes com compromisso hepático identificado devem iniciar o tratamento com 50 mg/dia. A dose pode ser aumentada em incrementos de 50 mg/dia até à dose eficaz, dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade individual do doente.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. A administração concomitante de inibidores do citocromo P450 3A4, tais como inibidores da protease do VIH, agentes antifúngicos do grupo azol, eritromicina, claritromicina e nefazodona, é contraindicada. (ver secção 4.5).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Dado que a quetiapina tem várias indicações, o perfil de segurança deverá ser considerado em função do diagnóstico individual do doente e da dose a ser administrada. A eficácia e a segurança a longo prazo em doentes com PDM não foram avaliadas enquanto terapêutica de associação; contudo, a eficácia e a segurança a longo prazo foram avaliadas em doentes adultos em monoterapia (ver secção 5.1).

População pediátrica A quetiapina não é recomendada para utilização em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos devido a dados insuficientes que suportem a sua utilização neste grupo etário. Os ensaios clínicos com quetiapina demonstraram que, adicionalmente ao perfil de segurança conhecido, identificado em adultos (ver secção 4.8), determinados eventos adversos ocorreram com frequências superiores em crianças e adolescentes comparativamente a adultos (aumento do apetite, aumentos da prolactina sérica, vómitos, rinite e sincope) ou podem ter diferentes implicações nas crianças e adolescentes (sintomas extrapiramidais e irritabilidade) e foi identificado um evento adverso que não tinha sido previamente observado em estudos com adultos (aumentos da pressão arterial). Foram também observadas alterações nos testes da função da tiróide em crianças e adolescentes.

Além disso, as implicações a longo prazo relativas à segurança do tratamento com quetiapina, no crescimento e a maturação, não foram estudadas para além das 26 semanas. As implicações a longo prazo sobre o desenvolvimento cognitivo e comportamental não são conhecidas.

Em ensaios clínicos, controlados com placebo, realizados em crianças e adolescentes tratados com quetiapina, a quetiapina foi associada a um aumento da incidência de sintomas extrapiramidais (SEP) comparativamente ao placebo, em doentes tratados para esquizofrenia, mania bipolar e depressão bipolar (ver secção 4.8).

Suicídio/ideação suicida ou agravamento clínico: A depressão está associada a um aumento do risco de ideação suicida, autoflagelação e suicídio (eventos relacionados com o suicídio). Este risco persiste até que ocorra uma remissão significativa. Como a melhoria pode não ocorrer durante as primeiras semanas ou mais de tratamento, os doentes deverão ser cuidadosamente monitorizados até que ocorra essa melhoria. A experiência clínica geral indica que o risco de suicídio pode aumentar nas fases iniciais da recuperação.

Adicionalmente, os médicos devem ter em consideração o potencial risco de eventos relacionados com o suicídio após a descontinuação abrupta do tratamento com quetiapina devido aos fatores de risco conhecidos para a doença em tratamento. Outras perturbações do foro psiquiátrico, para as quais a quetiapina é prescrita, podem igualmente estar associados a um aumento do risco de eventos relacionados com o suicídio. Para além disso, estas doenças podem ser comórbidas com uma perturbação depressiva major. Consequentemente, no tratamento de doentes com outras perturbações do foro psiquiátrico deverão ser utilizadas as mesmas precauções que para o tratamento de doentes com episódios depressivos major.

Doentes com uma história de eventos relacionados com suicídio, ou os doentes que apresentam um grau significativo de ideação suicida antes do início do tratamento, são reconhecidos como tendo um maior risco de ideação suicida ou de tentativas de suicídio e devem ser sujeitos a uma monitorização cuidadosa durante o tratamento. Uma meta análise de ensaios clínicos controlados com placebo, de medicamentos antidepressivos em doentes adultos com perturbações do foro psiquiátrico demonstrou um aumento do risco de comportamento suicida com antidepressivos em comparação com o placebo em doentes com idade inferior a 25 anos.

O tratamento farmacológico deve ser acompanhado por uma supervisão cuidada dos doentes, em particular dos doentes de risco elevado, especialmente na fase inicial do tratamento e após alterações posológicas. Os doentes (e familiares dos doentes) devem ser alertados sobre a necessidade de detetar qualquer agravamento clínico, comportamento ou ideação suicida e alterações não habituais de comportamento e de procurar aconselhamento médico imediato caso estes sintomas se manifestem. Em estudos clínicos de curta duração, controlados com placebo, em doentes com episódios depressivos major na perturbação bipolar, foi observado um aumento do risco para eventos relacionados com o suicídio em doentes adultos jovens (idade inferior a 25 anos) tratados com quetiapina, comparativamente aos tratados com placebo (3,0 % vs. 0 %, respetivamente). Em estudos clínicos em doentes com PDM, a incidência de eventos relacionados com o suicídio observados em doentes adultos jovens (idade inferior a 25 anos) foi de 2,1 % (3/144) para a quetiapina e de 1,3 % (1/75) para o placebo.

Risco Metabólico Dado o risco observado de agravamento do seu perfil metabólico, incluindo alterações no peso, glicemia (ver hiperglicemia) e lípidos, os quais foram identificados em estudos clínicos, os parâmetros metabólicos do doente devem ser avaliados no início do tratamento e alterações destes parâmetros devem ser controladas regularmente durante o decorrer do tratamento. O agravamento destes parâmetros deve ser tratado de forma clinicamente apropriada (ver também secção 4.8).

Sintomas extrapiramidais Em ensaios clínicos controlados com placebo em doentes adultos, a quetiapina foi associada a um aumento da incidência de sintomas extrapiramidais (SEP) comparativamente ao placebo, em doentes tratados para episódios depressivos major na perturbação bipolar e na perturbação depressiva major. (ver seções 4.8 e 5.1).

A utilização de quetiapina tem sido associada ao desenvolvimento de acatísia, caracterizada por um estado de agitação subjetivamente desagradável ou angustiante e pela necessidade de se movimentar frequentemente acompanhada por uma incapacidade de permanecer sentado ou quieto. Esta condição tem maior probabilidade de ocorrer nas primeiras semanas de tratamento. Nos doentes que desenvolvam estes sintomas, o aumento da dose pode ser prejudicial.

Discinésia tardia: Caso surjam sinais e sintomas de discinésia tardia, deve ser ponderada a redução da dose ou a descontinuação da quetiapina. Os sintomas de discinésia tardia podem agravar-se ou mesmo surgir após a descontinuação do tratamento (ver secção 4.8).

Sonolência e tonturas: O tratamento com quetiapina foi associado a sonolência e sintomas relacionados, tais como sedação (ver secção 4.8). Em ensaios clínicos no tratamento de doentes com depressão bipolar e perturbação depressiva major, o aparecimento dos sintomas ocorreu habitualmente nos primeiros 3 dias de tratamento e com intensidade predominantemente ligeira a moderada. Os doentes que sofram de sonolência com intensidade grave poderão necessitar de um contacto mais frequente, durante um mínimo de 2 semanas a partir do aparecimento da sonolência, ou até que os sintomas melhorem, podendo ser necessário equacionar a descontinuação do tratamento.

Hipotensão ortostática O tratamento com quetiapina tem sido associado a hipotensão ortostática e tonturas relacionadas (ver secção 4.8) que, tal como a sonolência, o início ocorre habitualmente durante o período de titulação da dose inicial. Isso pode aumentar a ocorrência de ferimentos acidentais (quedas), especialmente na população idosa. Consequentemente, os doentes devem ser avisados para serem prudentes enquanto não estiverem familiarizados com os potenciais efeitos da medicação.

A quetiapina deve ser utilizada com precaução em doentes com doença cerebrovascular ou cardiovascular conhecida, ou com outras situações de predisposição para a hipotensão. Deve ser considerada uma redução da dose ou uma titulação mais gradual se ocorrer hipotensão ortostática, especialmente em doentes com história de doença cardiovascular.

Convulsões: Em ensaios clínicos controlados, não se verificou qualquer diferença na incidência de convulsões entre doentes tratados com quetiapina ou com placebo. Não existem dados disponíveis sobre a incidência de convulsões em doentes com história de distúrbios convulsivos. Tal como com outros antipsicóticos, é recomendada precaução quando se tratam doentes com história clínica de convulsões (ver secção 4.8).

Síndroma Maligna dos Neurolépticos: A síndroma maligna dos neurolépticos tem sido associada ao tratamento com antipsicóticos, incluindo a quetiapina (ver secção 4.8). As manifestações clínicas incluem hipertermia, alteração do estado mental, rigidez muscular, instabilidade autonómica e aumento da creatinofosfoquinase. Nessa situação, a quetiapina deve ser descontinuada e deve ser instituída a terapêutica adequada.

Neutropenia grave e agranulocitose: Foi notificada neutropenia grave (contagem de neutrófilos < 0,5 x 109/l) em ensaios clínicos com quetiapina. A maioria dos casos de neutropenia grave ocorreu num intervalo de poucos meses após o início do tratamento com quetiapina. Não se verificou uma relação aparente com a dose. Durante a experiência pós-comercialização, alguns casos foram fatais. Os fatores de risco possíveis para neutropenia incluem contagem baixa de glóbulos brancos (GB) preexistente e antecedentes de neutropenia induzida por fármacos. No entanto, ocorreram alguns casos de neutropenia em doentes sem fatores de risco pré-existentes A quetiapina deve ser descontinuada em doentes com uma contagem de neutrófilos < 1,0 x 109/l. Os doentes devem ser observados quanto a sinais e sintomas de infeção e as contagens de neutrófilos devem ser acompanhadas (até excederem 1,5 x 109/l) (ver secção 5.1).

A neutropenia deve ser considerada em doentes que se apresentem com infeção ou febre, particularmente na ausência de fatores de predisposição óbvios e, deve ser tratada de forma clinicamente apropriada.

Os doentes devem ser aconselhados a notificar imediatamente o aparecimento de sinais/sintomas consistentes com agranulocitose ou infeção (p. ex. febre, fraqueza, letargia ou faringite) em qualquer momento, durante a terapêutica com Quetiapina Teva. Estes doentes devem fazer, prontamente, a WBC e determinação do número absoluto de neutrófilos (ANC), especialmente na ausência de fatores de predisposição.

Interações: Ver também a secção 4.5.

A utilização concomitante de quetiapina com um fármaco fortemente indutor das enzimas hepáticas, tal como carbamazepina ou fenitoína, diminui substancialmente as concentrações plasmáticas de quetiapina, o que pode afetar a eficácia da terapêutica com quetiapina. Em doentes que tomam um fármaco indutor das enzimas hepáticas, o início do tratamento com quetiapina só deve ocorrer se o médico considerar que os benefícios da quetiapina ultrapassam o risco da descontinuação do indutor das enzimas hepáticas. É importante que qualquer alteração no indutor seja gradual e, se necessário, que seja substituído por um não indutor (por exemplo, valproato de sódio).

Peso: Foi notificado aumento de peso em doentes tratados com quetiapina que deve ser monitorizado e tratado tal como clinicamente adequado e em conformidade com as recomendações de utilização de antipsicóticos (ver secções 4.8 e 5.1).

Hiperglicemia: Foram notificados, raramente, hiperglicemia e/ou desenvolvimento ou exacerbação da diabetes associados ocasionalmente a cetoacidose ou coma, incluindo alguns casos fatais (ver secção 4.8). Em alguns casos, tinha sido notificado previamente um aumento do peso corporal o qual pode constituir um fator de predisposição. É aconselhada uma monitorização clínica apropriada de acordo com as recomendações para a utilização de antipsicóticos. Os doentes tratados com quaisquer medicamentos antipsicóticos, incluindo a quetiapina, devem ser observados para a deteção de sinais e sintomas de hiperglicemia (tais como polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza) e os doentes com diabetes mellitus, ou com fatores de risco para a diabetes mellitus, devem ser regularmente monitorizados de forma a controlar o agravamento do controlo glicémico. O peso deve ser monitorizado regularmente.

Lípidos: Foram observados aumentos nos triglicéridos, colesterol LDL e colesterol total, e diminuições no colesterol HDL em ensaios clínicos com quetiapina (ver secção 4.8). As alterações lipídicas devem ser tratadas conforme clinicamente adequado.

Prolongamento do intervalo QT: Em ensaios clínicos e na utilização de acordo com o RCM, a quetiapina não foi associada a um aumento persistente dos intervalos QT absolutos. Após a introdução no mercado, foi notificado prolongamento do intervalo QT com a quetiapina em doses terapêuticas (ver secção 4.8) e em sobredosagem (ver secção 4.9). Tal como com outros agentes antipsicóticos, deve ser tida precaução quando a quetiapina for prescrita a doentes com doença cardiovascular ou com história familiar de prolongamento do intervalo QT. Devem igualmente ser tomadas precauções quando a quetiapina for prescrita quer com medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QT quer com neurolépticos concomitantes, especialmente nos idosos, em doentes com síndroma de QT longo congénito, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipocaliemia ou hipomagnesemia (ver secção 4.5).

Cardiomiopatia e miocardite Foram notificados casos de cardiomiopatia e miocardite em ensaios clínicos e durante o período pós- comercialização, no entanto, não foi estabelecida uma relação de causalidade com a quetiapina. O tratamento com quetiapina deve ser reavaliado em doentes com suspeita de cardiomiopatia ou miocardite.

Descontinuação do tratamento: Foram descritos sintomas de privação agudos, tais como insónia, náuseas, cefaleias, diarreia, vómitos, tonturas e irritabilidade, após a descontinuação abrupta de quetiapina. É recomendada uma descontinuação gradual do tratamento durante um período de, pelo menos, uma a duas semanas (ver secção 4.8).

Doentes idosos com psicose relacionada com demência: A quetiapina não se encontra aprovada para o tratamento da psicose relacionada com demência.

Foi observado um aumento do risco de aproximadamente 3 vezes para eventos adversos cerebrovasculares em ensaios clínicos, aleatorizados, controlados com placebo, realizados na população com demência, com alguns antipsicóticos atípicos. Não se conhece o mecanismo para este aumento do risco. Não pode ser excluído um aumento do risco para outros antipsicóticos ou para outras populações de doentes. A quetiapina deve ser utilizada com precaução em doentes com fatores de risco para AVC.

Numa meta-análise com fármacos antipsicóticos atípicos, foi notificado que os doentes idosos com psicose relacionada com demência apresentam um aumento do risco para morte comparativamente ao placebo. No entanto, em dois estudos com a duração de 10 semanas, controlados com placebo, com quetiapina, na mesma população de doentes (n = 710; idade média: 83 anos; intervalo: 56 - 99 anos), a incidência de mortalidade em doentes tratados com quetiapina foi de 5,5 % contra 3,2 % no grupo do placebo. Os doentes destes ensaios morreram devido a uma diversidade de causas que eram consistentes com as expectativas para esta população. Estes dados não estabelecem uma relação causal entre o tratamento com quetiapina e a morte em doentes idosos com demência.

Disfagia: Foi notificada disfagia (ver secção 4.8) com quetiapina. A quetiapina deve ser utilizada com precaução em doentes com risco de pneumonia por aspiração.

Obstipação e obstrução intestinal A obstipação representa um fator de risco para a obstrução intestinal. Foram notificados casos de obstipação e obstrução intestinal com quetiapina (ver secção 4.8 Efeitos indesejáveis). Estes incluem casos fatais de doentes com risco acrescido de obstrução intestinal, incluindo doentes em tratamento com medicação concomitante múltipla que diminui a motilidade intestinal e/ou que podem não notificar sintomas de obstipação. Os doentes com obstrução intestinal/íleo devem ser tratados com monitorização cuidadosa e tratamento urgente.

Tromboembolismo venosa (TEV): Foram notificados casos de tromboembolismo venoso (TEV) com medicamentos antipsicóticos. Dado que os doentes tratados com antipsicóticos apresentam frequentemente fatores de risco adquiridos para TEV, devem ser identificados todos os fatores de risco possíveis para TEV antes e durante o tratamento com quetiapina e tomadas medidas preventivas.

Pancreatite A pancreatite tem sido notificada em ensaios clínicos e durante a fase de pós-comercialização. De entre as notificações pós-comercialização, enquanto nem todos os casos foram afetados por variáveis de confundimento devido a fatores de risco, muitos doentes tinham fatores que se sabe estarem associados com pancreatite, tal como trigliceridos aumentados (ver secção 4.4), cálculos biliares e consumo de álcool.

Informações adicionais: Os dados sobre a associação de quetiapina com valproato semisódico ou lítio, em episódios maníacos agudos, moderados a graves, são limitados; no entanto, a terapêutica de associação foi bem tolerada (ver secção 4.8 e 5.1). Os dados indicaram um efeito aditivo às 3 semanas.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Dados os efeitos primários da quetiapina sobre o sistema nervoso central, a quetiapina deve ser administrada com precaução em associação com outros medicamentos de ação central e com o álcool.

O citocromo P450 (CYP) 3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo da quetiapina mediado pelo citocromo P450. Num estudo de interação em voluntários saudáveis, a administração concomitante de quetiapina (dose de 25 mg) com cetoconazol, um inibidor da CYP3A4, provocou um aumento de cinco a oito vezes na AUC da quetiapina. Com base neste facto, a utilização concomitante de quetiapina com inibidores da CYP3A4 está contraindicada. Também não é recomendado consumir sumo de toranja durante o tratamento com quetiapina.

Num ensaio clínico de doses múltiplas em doentes para avaliar a farmacocinética da quetiapina administrada antes e durante o tratamento com carbamazepina (um conhecido indutor das enzimas hepáticas), a coadministração de carbamazepina aumentou significativamente a depuração de quetiapina. Este aumento da depuração reduziu a exposição sistémica à quetiapina (medida pela AUC) para uma média de 13 % da exposição durante a administração de quetiapina isolada; embora tenha sido observado um efeito superior em alguns doentes. Como resultado desta interação, podem ocorrer concentrações plasmáticas inferiores que podem afetar a eficácia da terapêutica com quetiapina. A co-administração de quetiapina com fenitoína (outro indutor das enzimas microssomais) provocou um elevado aumento da depuração de quetiapina de aproximadamente 450 %. Em doentes que tomam um indutor das enzimas hepáticas, o início do tratamento com quetiapina só deverá ocorrer se o médico considerar que os benefícios da quetiapina ultrapassam os riscos da descontinuação do indutor das enzimas hepáticas. É importante que qualquer alteração no indutor seja gradual e, se necessário, que seja substituído por um não indutor (por exemplo, valproato de sódio) (ver secção 4.4).

A farmacocinética da quetiapina não foi significativamente alterada após a coadministração com os antidepressivos imipramina (um conhecido inibidor da CYP 2D6) ou fluoxetina (um conhecido inibidor da CYP 3A4 e da CYP 2D6).

A farmacocinética da quetiapina não foi significativamente alterada pela coadministração com os antipsicóticos risperidona ou haloperidol. A utilização concomitante de quetiapina e tioridazina provocou um aumento da depuração da quetiapina de aproximadamente 70 % .

A farmacocinética da quetiapina não foi alterada após a administração concomitante com a cimetidina.

A farmacocinética do lítio não foi alterada quando administrado concomitantemente com quetiapina. Num estudo de 6 semanas, aleatorizado, de lítio e Quetiapina ratiopharm comprimidos de libertação prolongada versus placebo e Quetiapina ratiopharm comprimidos de libertação prolongada em doentes adultos com mania aguda, observou-se uma incidência superior de acontecimentos relacionados com efeitos extrapiramidais (em particular tremores), sonolência e aumento de peso no grupo tratado em associação com lítio comparativamente ao grupo tratado em associação com placebo (ver secção 5.1).

A farmacocinética de valproato de sódio e quetiapina não sofreu uma alteração clinicamente relevante quando administrados concomitantemente. Num estudo retrospetivo em crianças e adolescentes que tomaram valproato, quetiapina, ou ambos, verificou-se uma maior incidência de leucopenia e neutropenia no grupo que tomou a combinação versus os grupos de monoterapia.

Não foram realizados estudos formais de interação com fármacos cardiovasculares frequentemente utilizados.

Deve ser tida precaução quando a quetiapina é utilizada concomitantemente com medicamentos que se sabe causarem desequilíbrio eletrolítico ou prolongarem o intervalo QT.

Foram notificados resultados falsos positivos em imunoensaios enzimáticos para metadona e antidepressivos tricíclicos em doentes que tinham tomado quetiapina. É recomendada a confirmação de resultados duvidosos de rastreios por imunoensaio através de uma técnica cromatográfica adequada.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Primeiro trimestre A quantidade moderada de dados publicados de exposição durante a gravidez (ou seja, entre 300-1.000 resultados de gravidez), incluindo notificações individuais e alguns estudos observacionais não sugere um risco acrescido de malformações devido ao tratamento. No entanto, com base em todos os dados disponíveis, não pode retirar-se uma conclusão definitiva. Os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Assim, a quetiapina só deve ser utilizada durante a gravidez se os benefícios justificarem os possíveis riscos.

Terceiro trimestre Os recém-nascidos expostos a antipsicóticos (incluindo a quetiapina) durante o terceiro trimestre de gravidez apresentam riscos para reações adversas incluindo sintomas extrapiramidais e/ou de privação que podem variar em gravidade e duração após o parto. Foram notificados agitação, hipertonia, hipotonia, tremores, sonolência, dificuldade respiratória ou perturbações alimentares. Consequentemente, os recém-nascidos devem ser cuidadosamente monitorizados.

Amamentação Com base em dados muito limitados de relatórios publicados relativos à excreção de quetiapina no leite materno, a excreção de quetiapina em doses terapêuticas parece ser inconsistente. Devido à ausência de dados consistentes, deve tomar-se a decisão de suspender a amamentação ou o tratamento com quetiapina, tendo em conta os benefícios da amamentação para a criança e o benefício do tratamento para a mulher.

Fertilidade Os efeitos da quetiapina na fertilidade humana não foram avaliados. Verificaram-se efeitos relacionados com o aumento dos níveis de prolactina em ratos, embora estes não sejam diretamente relevantes para o humano (ver secção 5.3 dados pré-clínicos).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Tendo em consideração os seus principais efeitos sobre o sistema nervoso central, a quetiapina pode interferir com atividades que exijam estado de alerta. Consequentemente, os doentes devem ser aconselhados a não conduzir nem a utilizar máquinas até que seja conhecida a sua suscetibilidade individual.

4.8 Efeitos indesejáveis

As Reações Adversas Medicamentosas (RAMs) mais frequentemente notificadas com quetiapina (≥ 10%) são sonolência, tonturas, cefaleia, boca seca, sintomas de abstinência (suspensão), elevação dos níveis de triglicéridos séricos, elevação do colesterol total (predominantemente o colesterol LDL), diminuição do colesterol HDL, aumento de peso, diminuição da hemoglobina e sintomas extrapiramidais.

Reações adversas cutâneas graves (RACGs), incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET), erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (ECMESS) foram notificados em associação ao tratamento com quetiapina

As incidências de RAMs associadas à terapêutica com quetiapina encontram-se listadas a seguir de acordo com o formato recomendado pelo Conselho para Organizações Internacionais de Ciências Médicas (Grupo de Trabalho CIOMS III 1995).

Tabela 1 RAMs associadas ao tratamento com quetiapina A frequência dos acontecimentos adversos está convencionada da seguinte maneira: Muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

CSO Muito Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecid Frequentes o Doenças do Hemoglobina Leucopenia1,28, Trombocitopenia, Agranulocitos Neutropenia1 sangue e do diminuída22 número de neutrófilos anemia, número de e26 sistema linfático diminuído, plaquetas eosinófilos diminuído13 aumentados27

Doenças do Hipersensibilidade Reação sistema (incluindo reações anafilática5 imunitário alérgicas cutâneas)

Doenças Hiperprolactinemia15 Diminuição da T3 Secreção endócrinas , diminuição da T4 livre24, inapropriada de total24, diminuição da hormona hipotiroidismo21 T4 livre24, diminuição antidiurética da T3 total24, aumento da TSH24 Doenças Aumento dos níveis Aumento do apetite, Hiponatremia19, Sindrome Exacerbação da do séricos de aumento da glicemia Diabetes metabólico29 diabetes pré- metabolis triglicéridos10,30, para níveis Mellitus1,5 existente aumento do mo e da hiperglicémicos6,30 colesterol total nutrição (predominante ente o LDL- colesterol)11,30, diminuição do HDL- colesterol 17,30, aumento de peso8,30

Perturbaç Sonhos anormais e Sonambulismo ões do pesadelos, ideação e reações foro suicida e relacionadas tais como psiquiátric comportamento somnilóquio e o suicida20 perturbações alimentares ligadas ao sono

Doenças Tonturas4, 16, Disartria Convulsões1, do sistema sonolência2, 16, síndrome das nervoso cefaleia, sintomas pernas extrapiramidais1,21 irrequietas, discinesia tardia1,5, síncope4,16 Cardiopati Taquicárdia4, Prolongamento as palpitações23 do intervalo QT1,12,18, bradicardia32

Afeções Visão turva oculares

Vasculopa Hipotensão Tromboembolis tias ortostática4,16 mo venoso1

Doenças Dispneia23 Rinite respiratóri as, torácicas e do mediastino Doencas Boca seca Obstipação, Disfagia7 Pancreatite1, Gastrointe dispepsia, vómito25 obstrução intestinal/íleo stinais

Afeções Elevação da Elevação da Icterícia5, hepatobili Alanina aspartato hepatite ares aminotransferase aminotransferase sérica (ALT)3, sérica (AST)3 aumento dos níveis de gama-GT3

Afeções Angioedema5, Necrólise dos tecidos Síndrome de epidérmica tóxica, cutâneos e Stevens-Johnson5 eritema subcutâne multiforme, os Erupção Cutânea Medicamentos a com Eosinofilia e Sintomas Sistémicos (ECMESS)

Afeções Rabdomiólise musculoes quelética s e dos tecidos conjuntivo sDoenças Retenção urinária renais e urinárias

Situações Síndrome na neonatal de abstinência gravidez, de fármacos31 no puerpério e perinatais Priapismo, Doenças Disfunção sexual dos órgãos galactorreia, inchaço genitais e mamário, da mama distúrbios menstruais Perturbaç Sintomas de Astenia ligeira, Síndrome ões gerais abstinência edema periférico, maligna dos e de terapêutica1,9 irritabilidade, pirexia neurolépticos1, hipotermia alterações no local de administra ção Aumento da Exames compleme creatina fosfoquinase no ntares de sangue14 Diagnóstic o

(1) Ver secção 4.4. (2) Pode ocorrer sonolência, habitualmente durante as primeiras duas semanas de tratamento e que geralmente desaparece com a continuação da administração de quetiapina. (3) Foram observados aumentos assintomáticos (alteração do normal para > 3x LSN a qualquer altura) dos níveis de transaminases séricas (ALT, AST) ou de gama-GT, em alguns doentes a tomar quetiapina. Estes aumentos foram habitualmente reversíveis com a continuação do tratamento com quetiapina. (4)Tal como com outros antipsicóticos com atividade de bloqueio adrenérgico alfa 1, a quetiapina pode frequentemente induzir hipotensão ortostática, associada a tonturas, taquicardia e, em alguns doentes, síncope, especialmente durante o período inicial de titulação da dose. (Ver secção 4.4). (5) O cálculo de Frequências para estas RAMs foi baseado unicamente nos dados obtidos após a introdução no mercado da formulação de libertação imediata de quetiapina. (6) lucose sanguínea em jejum ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) ou glucose sanguínea sem ser em jejum ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) pelo menos numa ocasião (7) Apenas foi observado um aumento da taxa de disfagia com quetiapina comparativamente ao placebo nos ensaios clínicos em depressão bipolar (8) Baseado num aumento > 7 % da massa corporal relativamente aos valores basais. Ocorre predominantemente durante as primeiras semanas de tratamento nos adultos (9) Foram observados os seguintes sintomas de privação, com maior frequência em ensaios clínicos monoterapêuticos agudos, controlados com placebo, que avaliaram os sintomas de descontinuação: insónia, náuseas, cefaleias, diarreia, vómitos, tonturas e irritabilidade. A incidência destas reações diminuiu significativamente 1 semana após a descontinuação. (10) Triglicéridos ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (doentes com idade ≥ 18 anos) ou ≥ 150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (doentes com idade < 18 anos) pelo menos numa ocasião (11) Colesterol ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (doentes com idade ≥ 18 anos) ou ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (doentes com idade < 18 anos) pelo menos numa ocasião. Foi observado, muito frequentemente, um aumento no colesterol LDL ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l). A alteração média entre os doentes que apresentaram este aumento foi de 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l). (12) Ver texto abaixo (13) Plaquetas ≤ 100 x 109/l em pelo menos uma ocasião (14) Baseado em notificações de eventos adversos em ensaios clínicos de aumento da creatinaquinase sanguínea não associado a síndroma maligna dos neurolépticos (15) Níveis de prolactina (doentes com idade > 18 anos): > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) sexo masculino; > 30 µg/l (> 1304,34 pmol/l) sexo feminino, durante todo o tempo. (16) Pode provocar quedas. (17) Colesterol HDL: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) sexo masculino; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) sexo feminino, durante todo o tempo. (18) Incidência de doentes que apresentaram uma deslocação do QTc de < 450 ms para ≥ 450 ms com um prolongamento ≥ 30 ms. Em ensaios controlados com placebo com quetiapina, a alteração média e a incidência de doentes que apresentam um prolongamento para níveis clinicamente significativos são semelhantes entre a quetiapina e o placebo. (19) Mudança de > 132 mmol/l para ≤ 132 mmol/l em pelo menos uma ocasião (20) Foram notificados casos de ideação suicida e comportamentos suicidas durante o tratamento com quetiapina ou pouco tempo após a descontinuação do tratamento (ver secções 4.4 e 5.1). (21) Ver secção 5.1 (22) Ocorreu diminuição da hemoglobina para ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) sexo masculino, ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) sexo feminino, em pelo menos uma ocasião em 11 % dos doentes a tomar quetiapina em todos os ensaios incluindo extensões sem ocultação. Para estes doentes, a diminuição média máxima de hemoglobina em qualquer momento foi de -1,50 g/dl (23) Estes relatos ocorreram no contexto de taquicardia, tonturas, hipotensão ortostática, e/ou doença cardíaca/respiratória subjacente. (24) Com base em alterações desde o valor basal, normal, até valores potencialmente clinicamente relevantes a qualquer momento, após o valor inicial em todos os ensaios clínicos. Mudanças na T4 total, T4 livre, T3 total e T3 livre são definidos como <0,8 x LLN (pmol/L) e mudanças na TSH como >5 mIU/L a qualquer momento. (25) Com base no aumento da taxa de vómito em doentes idosos (≥65 anos de idade). (26) Baseado na alteração dos valores iniciais de neutrófilos de ≥1,5 x 10^9/L, para <0,5 x 10^9/L em qualquer momento durante o tratamento e baseado em doentes com neutropenia grave (< 0,5 X 10^9/L) e infeção durante todos os ensaios clínicos com quetiapina (ver Secção 4.4). (27) Baseado na alteração dos valores basais normais para valores potencialmente clinicamente relevantes em qualquer momento pós valores basais em todos os ensaios clínicos. As alterações nos eosinofilos estão definidas como >1x10^9 células/L em qualquer momento. (28) Baseado na alteração dos valores basais normais para valores potencialmente clinicamente relevantes em qualquer momento após valores basais em todos os ensaios clínicos. As mudanças nos glóbulos brancos estão definidas como ≤3 x 10^9células/L em qualquer momento. (29) Baseado nas notificações de efeitos adversos de síndrome metabólico para todos os ensaios clínicos com quetiapina. (30) Em alguns doentes, foi observado em ensaios clínicos agravamento de mais do que um fator metabólico no peso corporal, glicemia e lípidos (ver secção 4.4). (31) Ver secção 4.6. (32) Pode ocorrer no inicio de tratamento ou próximo deste e pode estar associado a hipotensão e/ou sincope. A frequência baseada nos relatos de reacções adversas de bradicardia e eventos relatados nos ensaios clínicos com quetiapina.

Foram notificados casos de prolongamento do intervalo QT, arritmia ventricular, morte súbita inexplicável, paragem cardíaca e Torsade de Pointes, com a utilização de neurolépticos, e que se consideram como efeitos de classe.

População pediátrica As mesmas RAMs descritas anteriormente para adultos devem ser consideradas para crianças e adolescentes. A tabela seguinte resume as RAMs que ocorrem numa classe de frequência superior em doentes pediátricos e adolescentes (idades compreendidas entre os 10 e os 17 anos) do que na população adulta ou as RAMs que não foram identificadas na população adulta.

Tabela 2 RAMs associadas à terapêutica com quetiapina que ocorrem com uma frequência superior em crianças e adolescentes relativamente aos adultos, ou não identificadas na população adulta As frequências das reações adversas estão convencionadas da seguinte maneira: Muito frequentes (>1/10), frequentes (>1/100, <1/10), pouco frequentes (>1/1.000, <1/100), raros (>1/10.000, <1/1.000) e muito raros (<1/10.000).

CSO Muito frequentes Frequentes 1 Doenças endócrinas Aumento da prolactina Doenças do metabolismo e da Aumento do apetite nutrição Doenças do sistema nervoso Sintomas extrapiramidais3,4 Síncope Vasculopatias Aumento da tensão arterial2 Doenças respiratórias, Rinite torácicas e do mediastino Doenças gastrointestinais Vómito Perturbações gerais e Irritabilidade3 alterações no local de administração 1. Níveis de prolactina (doentes com idade < 18 anos): > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) sexo masculino; > 26 µg/l (> 1130,428 pmol/l) sexo feminino, durante todo o tempo. Menos de 1 % dos doentes apresentaram um aumento para um nível de prolactina > 100 µg/l. 2. Baseado em alterações superiores aos patamares clinicamente significativos (adaptados dos critérios dos Institutos Nacionais de Saúde) ou aumentos > 20 mmHg para pressão arterial sistólica ou > 10 mmHg para pressão arterial diastólica, em qualquer momento, em dois ensaios agudos (3 - 6 semanas), controlados com placebo, em crianças e adolescentes. 3. Nota: A frequência é consistente com a observada em adultos, mas a irritatibilidade pode estar associada a implicações clínicas diferentes em crianças e adolescentes comparativamente a adultos.

4. Ver secção 5.1.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 71 40 Fax: +351 21 798 73 97 Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sintomas De um modo geral, os sinais e sintomas reportados foram os resultantes da extensão dos efeitos farmacológicos conhecidos desta substância ativa, ou seja, sonolência e sedação, taquicardia e hipotensão. A sobredosagem pode levar ao prolongamento do intervalo QT, convulsões, estado de mal epiléptico, rabdomiólise, depressão respiratória, retenção urinária, confusão, delírio e/ou agitação, coma e morte. Nos doentes com doença cardiovascular grave preexistente podem ter um risco aumentado para os efeitos da sobredosagem. (ver secção 4.4: Hipotensão Ortostática). Em caso de sobredosagem com quetiapina de libertação prolongada existe um atraso no pico de sedação e pico de concentração, e recuperação prolongada, quando comparado com a sobredosagem com quetiapina de libertação imediata (IR).

Em caso de sobredosagem com quetiapina de libertação prolongada, foi notificada a formação de bezoar gástrico e é recomendado o diagnóstico imagiológico adequado para orientar o tratamento do doente. A remoção endoscópica do farmacobezoar tem sido realizada com sucesso em alguns casos.

Gestão da sobredosagem

Não existe antídoto específico para a quetiapina. Nos casos de sinais graves, deve ser considerada a possibilidade de envolvimento de múltiplos fármacos e são recomendados procedimentos de cuidados intensivos, incluindo o estabelecimento e manutenção de uma via respiratória desobstruída, assegurando oxigenação e ventilação adequadas, monitorização e suporte do sistema cardiovascular.

Com base na literatura publicada, os doentes com delírio, agitação e síndrome anticolinérgico evidente podem ser tratados com fisostigmina, 1-2 mg (sob monitorização eletrocardiográfica contínua). Este não está recomendado como tratamento padrão devido aos potenciais efeitos negativos da fisostigmina na condutividade cardíaca. A fisostigmina pode ser utilizada caso não se verifiquem anomalias no ECG. A fisostigmina não deve ser utilizada em casos de disritmia, em qualquer grau de bloqueio cardíaco ou alongamento da curva QRS.

Embora a prevenção da absorção na sobredosagem não tenha sido investigada, a lavagem gástrica pode ser indicada em envenenamentos graves e, se possível, executada no período de uma hora após a ingestão. Deve ser considerada a administração de carvão ativado.

Nos casos de sobredosagem com quetiapina, a hipotensão refratária deverá ser tratada com medidas apropriadas tais como fluidos intravenosos e/ou agentes simpaticomiméticos. Epinefrina e dopamina devem ser evitados, pois a estimulação beta pode agravar a hipotensão no bloqueio alfa induzido pela quetiapina.

A supervisão médica e a monitorização cuidadas devem prosseguir até à recuperação do doente.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antipsicóticos, diazepinas, oxazepinas e tiazepinas. Código ATC: N05A H04

Mecanismo de ação: A quetiapina é um agente antipsicótico atípico. A quetiapina e o metabolito ativo no plasma humano, a norquetiapina, interagem com uma ampla variedade de recetores de neurotransmissores. A quetiapina e a norquetiapina exibem afinidade para os recetores cerebrais de serotonina (5HT2) e D1 e D2 de dopamina. É esta combinação entre o antagonismo de recetores com uma maior seletividade para os 5HT2 comparativamente aos recetores D2 que se pensa contribuir para as propriedades antipsicóticas clínicas e para o menor risco da quetiapina para efeitos indesejáveis extrapiramidais (SEP) comparativamente a antipsicóticos típicos. A quetiapina e a norquetiapina não apresentam afinidade relevante para os recetores das benzodiazepinas mas têm elevada afinidade para os recetores histaminérgicos e alfa 1 adrenérgicos, afinidade moderada para os recetores alfa 2 adrenérgicos e afinidade moderada a alta para vários recetores muscarínicos. A inibição do NET (transportador da norepinefrina) e a ação parcialmente agonista do recetor 5HT1A da norquetiapina pode contribuir para a eficácia terapêutica de Quetiapina comprimidos de libertação prolongada como antidepressivo.

Efeitos farmacodinâmicos: A quetiapina é ativa em testes de atividade antipsicótica, tais como o teste de fuga condicionada. Bloqueia igualmente a ação dos agonistas da dopamina, determinada através do comportamento ou electrofisiologicamente, e aumenta as concentrações de metabolitos da dopamina, um índice neuroquímico do bloqueio dos recetores D2.

Em ensaios pré-clínicos preditivos de SEP, a quetiapina é diferente dos antipsicóticos típicos e possui um perfil atípico. A quetiapina não origina hipersensibilidade dos recetores dopaminérgicos D2 após administração crónica. A quetiapina origina apenas uma fraca catalepsia para doses eficazes no bloqueio dos recetores dopaminérgicos D2. A quetiapina demonstra seletividade para o sistema límbico, produzindo bloqueio da despolarização dos neurónios que contêm dopamina das vias mesolímbicas mas não das vias nigroestriatais após administração crónica. A quetiapina exibe um risco distónico mínimo em macacos Cebus sensibilizados com haloperidol, ou que nunca antes tinham tomado contacto com o fármaco, após administração aguda e crónica. (ver secção 4.8)

Eficácia clínica: Esquizofrenia A eficácia da quetiapina de libertação prolongada no tratamento da esquizofrenia foi demonstrada num ensaio controlado com placebo, com a duração de 6 semanas, em doentes que cumpriam os critérios DSM-IV para esquizofrenia, e num estudo com controlo ativo sobre a mudança de quetiapina de libertação imediata para quetiapina de libertação prolongada em doentes de ambulatório, clinicamente estáveis, com esquizofrenia.

A principal variável para análise do resultado, no ensaio controlado com placebo, foi a alteração na classificação total da Escala de Avaliação das Síndromas Positiva e Negativa (PANSS - Positive and Negative Syndrome Scale) entre a avaliação inicial e a final. A quetiapina de libertação prolongada 400 mg/dia, 600 mg/dia e 800 mg/dia foi associada a melhorias estatisticamente significativas dos sintomas psicóticos comparativamente ao placebo. A extensão do efeito das doses de 600 mg e 800 mg foi superior à da dose de 400 mg.

No estudo de mudança, com controlo ativo, com a duração de 6 semanas, a principal variável para análise do resultado foi a proporção de doentes que apresentaram ausência de eficácia, ou seja, que descontinuaram o tratamento em estudo devido a ausência de eficácia ou cuja classificação total da PANSS tenha aumentado 20 % ou mais deste a aleatorização até qualquer consulta. Nos doentes estabilizados com quetiapina de libertação imediata de 400 mg a 800 mg, a eficácia foi mantida quando os doentes passaram para uma dose diária equivalente de quetiapina de libertação prolongada administrada uma vez por dia.

Num estudo de longo prazo em doentes esquizofrénicos estáveis, que tinham sido mantidos com quetiapina de libertação prolongada durante 16 semanas, a quetiapina de libertação prolongada foi mais eficaz do que o placebo na prevenção das recorrências. Os riscos de recorrência calculados após tratamentos de 6 meses foram de 14,3 % para o grupo de tratamento com quetiapina de libertação prolongada comparativamente a 68,2 % para o placebo. A dose média foi de 669 mg. Não se registaram resultados de segurança adicionais associados ao tratamento com quetiapina de libertação prolongada em tratamentos com duração até 9 meses (mediana 7 meses). Em particular, as notificações de eventos adversos relacionados com SEP e aumento de peso não aumentaram com tratamentos mais prolongados com quetiapina de libertação prolongada.

Perturbação Bipolar No tratamento de episódios maníacos moderados a graves, a quetiapina demonstrou uma eficácia superior ao placebo na redução dos sintomas maníacos à 3ª e à 12ª semanas, em dois ensaios com monoterapia. A eficácia da quetiapina de libertação prolongada foi adicionalmente demonstrada com significado estatístico relativamente ao placebo num estudo adicional com a duração de 3 semanas. A quetiapina de libertação prolongada foi administrada no intervalo de 400 a 800 mg/dia e a dose média foi aproximadamente de 600 mg/dia. Os dados sobre a associação de quetiapina com valproato semisódico ou lítio, em episódios maníacos agudos moderados a graves, à 3ª e 6ª semanas são limitados; no entanto, a terapêutica combinada foi bem tolerada. Os dados indicaram um efeito cumulativo na semana 3. Um segundo estudo não indicou um efeito cumulativo na semana 6.

Num ensaio clínico, em doentes com episódios depressivos na perturbação bipolar I ou bipolar II, 300 mg/dia de quetiapina de libertação prolongada demonstraram uma eficácia superior ao placebo na redução da classificação total da Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS - Montgomery-Asberg Depression Rating Scale).

Em 4 ensaios clínicos adicionais com quetiapina, com uma duração de 8 semanas, em doentes com episódios depressivos, moderados a graves, na perturbação bipolar I ou bipolar II, a quetiapina de libertação imediata de 300 mg e 600 mg foi significativamente superior ao placebo, nos doentes tratados, relativamente aos critérios de avaliação relevantes: melhoria média na Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS - Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) e na resposta definida como, pelo menos, uma melhoria de 50 % na classificação total da MADRS relativamente aos valores basais. Não houve qualquer diferença na dimensão do efeito entre os doentes que receberam a dose de 300 mg de quetiapina de libertação imediata e os que receberam a dose de 600 mg.

Na fase de manutenção, em dois destes estudos, foi demonstrado que o tratamento de longo prazo, de doentes que responderam à quetiapina de libertação imediata de 300 ou 600 mg, foi eficaz comparativamente ao tratamento com placebo, relativamente aos sintomas depressivos, mas não quanto aos sintomas maníacos.

Em dois estudos de prevenção da recorrência, que avaliaram a quetiapina em associação com estabilizadores do humor, em doentes com episódios maníacos, depressivos ou de humor misto, a associação com quetiapina foi superior à monoterapia com estabilizadores do humor, no aumento do tempo até à recorrência de qualquer evento de alteração do humor (maníaco, misto ou depressivo). A quetiapina foi administrada duas vezes por dia, num total de 400 mg a 800 mg por dia, como tratamento de associação com lítio ou valproato.

Num estudo aleatorizado de 6 semanas com lítio e Quetiapina comprimidos libertação prolongada versus placebo e Quetiapina comprimidos libertação prolongada em doentes adultos com mania aguda, a diferença na melhoria da YMRS média entre o grupo tratado em associação com lítio e o grupo tratado em associação com placebo foi de 2,8 pontos e a diferença na percentagem dos doentes que responderam à terapêutica (definida como melhoria de 50% do nível basal da YMRS) foi de 11% (79% no grupo tratado com lítio vs 68% no grupo tratado em associação com placebo).

Num estudo de longo prazo (até 2 anos de tratamento), que avaliou a prevenção da recorrência em doentes com episódios maníacos, depressivos ou mistos, a quetiapina foi superior ao placebo no aumento do tempo até à recorrência de qualquer evento de alteração do humor (maníaco, misto ou depressivo), em doentes com perturbação bipolar I. O número de doentes que apresentou um episódio de alteração do humor foi 91 (22,5 %) no grupo da quetiapina, 208 (51,5 %) no grupo do placebo e 95 (26,1 %) nos grupos de tratamento com lítio, respetivamente. Em doentes que responderam à quetiapina, quando se compara o tratamento continuado com quetiapina com a mudança para lítio, os resultados indicam que uma mudança para o tratamento com lítio não parece estar associada a um aumento do tempo até à recorrência de qualquer evento de alteração do humor.

Episódios depressivos major na PDM Dois estudos de curta duração (6 semanas) incluíram doentes que tinham apresentado uma resposta inadequada a pelo menos um antidepressivo. A quetiapina 150 mg e 300 mg/dia administrada como tratamento de associação à terapêutica antidepressiva em curso (amitriptilina, bupropiona, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina ou venlafaxina) demonstrou superioridade relativamente à terapêutica antidepressiva em monoterapia na redução dos sintomas depressivos, medida pela melhoria na classificação total da MADRS (alteração média através do método dos Mínimos Quadrados relativamente ao placebo de 2 - 3,3 pontos).

A eficácia e a segurança de longo prazo em doentes com PDM não foram avaliadas enquanto terapêutica de associação; contudo, a eficácia e a segurança de longo prazo foram avaliadas em doentes adultos em monoterapia (ver abaixo).

Apesar da utilização de quetiapina apenas estar indicada para terapêutica de associação, os estudos seguintes foram realizados com quetiapina em monoterapia:

Em três de quatro estudos de curto prazo (até 8 semanas) em monoterapia, em doentes com perturbação depressiva major, a quetiapina 50 mg, 150 mg e 300 mg/dia demonstrou uma eficácia superior ao placebo na redução dos sintomas depressivos, medida pela melhoria na classificação total da Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS - Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) (alteração média pelo método dos Mínimos Quadrados relativamente ao placebo de 2 - 4 pontos).

Num estudo em monoterapia de prevenção de recorrências, doentes com episódios depressivos estabilizados com tratamento sem ocultação com quetiapina durante pelo menos 12 semanas foram aleatorizados ou para quetiapina uma vez por dia ou para placebo durante 52 semanas. A dose média de quetiapina durante a fase aleatória foi de 177 mg/dia. A incidência de recorrência foi de 14,2 % para doentes tratados com quetiapina e de 34,4 % para doentes tratados com placebo.

Num estudo de curto prazo (9 semanas) em doentes idosos sem demência (com idades entre 66 e 89 anos) com perturbação depressiva major, a quetiapina administrada de forma flexível com doses entre 50 mg e 300 mg/dia demonstrou uma eficácia superior ao placebo na redução dos sintomas depressivos, medida pela melhoria na classificação total da MADRS (alteração média pelo método dos Mínimos Quadrados relativamente ao placebo de -7,54). Neste estudo, os doentes aleatorizados para a quetiapina receberam 50 mg/dia nos Dias 1 - 3, a dose podia ser aumentada para 100 mg/dia no Dia 4, 150 mg/dia no Dia 8 e até um máximo de 300 mg/dia consoante a resposta clínica e a tolerabilidade. A dose média de quetiapina foi de 160 mg/dia. Para além da incidência de sintomas extrapiramidais (ver secção 4.8 e «Segurança Clínica» abaixo), a tolerabilidade da quetiapina, uma vez por dia, em doentes idosos foi comparável à observada em adultos (idade 18 - 65 anos). A proporção de doentes aleatorizados com idade superior a 75 anos foi de 19 %.

Segurança clínica Em ensaios clínicos de curta duração, controlados com placebo, em esquizofrenia e mania bipolar, a incidência total de sintomas extrapiramidais foi semelhante ao placebo (esquizofrenia: 7,8 % para a quetiapina e 8,0 % para o placebo; mania bipolar: 11,2 % para a quetiapina e 11,4 % para o placebo). Foram observadas incidências superiores de sintomas extrapiramidais em doentes tratados com quetiapina comparativamente aos tratados com placebo em ensaios clínicos de curta duração, controlados com placebo, na PDM e na depressão bipolar. Nos ensaios de curto prazo, controlados com placebo, na depressão bipolar, a incidência total de sintomas extrapiramidais foi de 8,9 % para a quetiapina comparativamente a 3,8 % para o placebo. Em ensaios de curta duração, controlados com placebo, em monoterapia, na perturbação depressiva major, a incidência total de sintomas extrapiramidais foi de 5,4 % para a quetiapina e de 3,2 % para o placebo. Num ensaio de curta duração, controlado com placebo, em monoterapia, em doentes idosos com perturbação depressiva major, a incidência total de sintomas extrapiramidais foi de 9,0 % para a quetiapina e de 2,3 % para o placebo. Tanto na depressão bipolar como na PDM, a incidência dos eventos adversos individuais (por exemplo, acatisia, perturbação extrapiramidal, tremores, discinesia, distonia, inquietude, contrações musculares involuntárias, hiperatividade psicomotora e rigidez muscular), não ultrapassou os 4 % no grupo de tratamento. Em estudos de curta duração, controlados com placebo, de dose fixa (50 mg/dia a 800 mg/dia), (com duração entre 3 a 8 semanas), o aumento médio de peso para os doentes tratados com quetiapina variou entre 0,8 kg para a dose diária de 50 mg e 1,4 kg para a dose diária de 600 mg (com um menor aumento para a dose diária de 800 mg), comparativamente a 0,2 kg para os doentes tratados com placebo. A percentagem de doentes tratados com quetiapina que ganharam ≥ 7 % de massa corporal variou entre 5,3 % para a dose de 50 mg diários e 15,5 % para a dose de 400 mg diários (com um menor aumento para as doses de 600 e 800 mg diários) comparativamente a 3,7 % para os doentes tratados com placebo.

Um estudo aleatorizado de 6 semanas, com lítio e Quetiapina comprimidos de libertação prolongada versus placebo e Quetiapina comprimidos de libertação prolongada em doentes adultos com mania aguda, indicou que a associação de Quetiapina comprimidos de libertação prolongada e lítio induziu um maior número de acontecimentos adversos (63% versus 48% na associação Quetiapina comprimidos de libertação prolongada e placebo). Os resultados de segurança mostraram uma incidência superior de sintomas extrapiramidais, notificados em 16,8% dos doentes tratados em associação com lítio e 6,6% no grupo tratado em associação com placebo, a maioria dos quais consistiu em tremor, notificado por 15,6% dos doentes tratados em associação com lítio e 4,9% dos doentes tratados em associação com placebo. A incidência de sonolência foi superior no grupo tratado com Quetiapina comprimidos de libertação prolongada e lítio (12,7%), em comparação com o grupo tratado com Quetiapina comprimidos de libertação prolongada e placebo (5,5%). Adicionalmente, uma percentagem superior de doentes tratados com lítio (8,0%) registou aumento de peso (≥7%) no final do tratamento em comparação com os doentes tratados com placebo (4,7%).

Ensaios de longa duração sobre a prevenção das recorrências possuíam um período sem ocultação (variando entre 4 a 36 semanas) durante o qual os doentes eram tratados com quetiapina, seguido de um intervalo de segurança aleatorizado durante o qual os doentes eram aleatorizados para quetiapina ou placebo. Para os doentes que foram aleatorizados para quetiapina, o aumento médio de peso durante o período sem ocultação foi de 2,56 kg e à 48ª semana do período aleatorizado, o aumento médio de peso foi de 3,22 kg comparativamente aos valores basais sem ocultação. Para os doentes que foram aleatorizados para placebo, o aumento médio de peso durante o período sem ocultação foi de 2,39 kg e à 48ª semana do período aleatorizado, o aumento médio de peso foi de 0,89 kg comparativamente aos valores basais sem ocultação.

Em estudos controlados com placebo em doentes idosos com psicose relacionada com demência, a incidência de acontecimentos adversos cerebrovasculares por 100 doentes-ano não foi superior em doentes tratados com quetiapina do que em doentes tratados com placebo.

Em ensaios de monoterapia, controlados com placebo, em doentes com uma contagem basal de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l, a incidência de, pelo menos, uma ocorrência de contagem de neutrófilos < 1,5 x 109/l foi de 1,72 % nos doentes tratados com quetiapina comparativamente a 0,73 % nos doentes tratados com placebo. Em todos os ensaios clínicos (controlados com placebo, sem ocultação, comparador ativo; doentes com uma contagem basal de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l), a incidência de, pelo menos, uma ocorrência de contagem de neutrófilos < 0,5 x 109/l foi de 0,21 % nos doentes tratados com quetiapina comparativamente a 0 % nos doentes tratados com placebo, e a incidência de uma contagem de neutrófilos ≥ 0,5 x 109/l e < 1,0 x 109/l foi de 0,75 % nos doentes tratados com quetiapina e de 0,11 % nos doentes tratados com placebo.

Em estudos controlados com placebo, com doentes idosos com psicoses relacionadas com demência, a incidência de acontecimentos adversos cerebrovasculares por 100 doentes-ano não foi superior no grupo de doentes tratados com quetiapina comparativamente aos doentes do grupo tratado com placebo.

Em todos os ensaios clínicos de curta duração em monoterapia controlados com placebo, em doentes com uma contagem de neutrófilos de base ≥1,5 X 10^9/L, a incidência de pelo menos uma ocorrência de alteração para contagem de neutrófilos para <1,5 X 10^9/L foi 1,9% em doentes tratados com quetiapina comparativamente a 1,5% em doentes tratados com placebo. A incidência de alterações >0,5 - <1,0 X 10^9/L foi igual (0,2%) em doentes tratados com quetiapina e em doentes tratados com placebo. Em todos os ensaios clínicos (controlados com placebo, abertos, com comparador ativo) em doentes com uma contagem de neutrófilos de base ≥ 1,5 X 10^9/L, a incidência de pelo menos uma ocorrência de alteração de contagem de neutrófilos para <1,5 x 10^9/L foi de 2,9% e para <0,5 X 10^9/L foi 0,21% em doentes tratados com quetiapina.

O tratamento com quetiapina foi associado a diminuições, relacionadas com a dose, dos níveis das hormonas da tiroide. A incidência das alterações na TSH foi de 3,2% para quetiapina versus 2,7% para placebo. A incidência de alterações recíprocas, com potencial clinicamente significativo de T3 ou T4 e TSH nestes estudos foram raras, e as alterações observadas nos níveis das hormonas da tiroide não foram associadas ao hipotiroidismo clinicamente sintomático. A diminuição dos níveis de T4 total e T4 livre foi máxima nas primeiras seis semanas de tratamento com quetiapina, sem diminuições posteriores durante o tratamento de longa duração. Em dois terços dos casos, a interrupção do tratamento com quetiapina esteve associada a uma inversão dos efeitos sobre a T4 total e T4 livre, independentemente da duração do tratamento

Cataratas/opacidade do cristalino Num ensaio clínico para avaliar o potencial cataratogénico da quetiapina (200 - 800 mg/dia) comparativamente à risperidona (2 - 8 mg/dia) em doentes com esquizofrenia ou perturbação esquizoafectiva, a percentagem de doentes com aumento do grau de opacidade do cristalino não foi superior para a quetiapina (4 %) comparativamente à risperidona (10 %) para doentes com, pelo menos, 21 meses de exposição.

População pediátrica

Eficácia clinica A eficácia e a segurança da quetiapina foram estudadas num estudo controlado com placebo, com uma duração de 3 semanas, para o tratamento da mania (n = 284 doentes dos E.U.A., com idades compreendidas entre 10 e 17 anos). Cerca de 45 % da população de doentes apresentava um diagnóstico adicional de PHDA (Perturbação de Hiperatividade com Défice de Atenção). Além disso, foi realizado um estudo controlado com placebo, com a duração de 6 semanas, para o tratamento da esquizofrenia (n = 222 doentes, com idades compreendidas entre 13 e 17 anos. Em ambos os estudos, os doentes com uma ausência de resposta conhecida à quetiapina foram excluídos. O tratamento com quetiapina foi iniciado com 50 mg/dia e no Dia 2 aumentado para 100 mg/dia; subsequentemente, a dose foi titulada para uma dose alvo (mania 400 - 600 mg/dia; 400 - 800 mg/dia) utilizando incrementos de 100 mg/dia, administrados duas ou três vezes por dia.

No estudo sobre mania, a diferença na alteração média, pelo método dos Mínimos Quadrados, relativamente aos valores basais, da pontuação total (ativo menos placebo) da Escala de Mania de Young (YMRS – Young Mania Rating Scale) foi de -5,21 para a quetiapina 400 mg/dia e de -6,56 para a quetiapina 600 mg/dia. As taxas de resposta (melhoria na escala YMRS ≥ 50 %) foram de 64 % para a quetiapina 400 mg/dia, de 58 % para 600 mg/dia e de 37 % para o braço do placebo.

No estudo sobre esquizofrenia, a diferença na alteração média, pelo método dos Mínimos Quadrados, relativamente aos valores basais, da pontuação total (ativo menos placebo) da PANSS foi de -8,16 para a quetiapina 400 mg/dia e de -9,29 para a quetiapina 800 mg/dia. Nem o regime posológico reduzido (400 mg/dia) nem o regime posológico elevado (800 mg/dia) com quetiapina foram superiores ao placebo quanto à percentagem de doentes que obtiveram uma resposta, definida como uma redução ≥ 30 %, relativamente aos valores basais, na pontuação total da escala PANSS. Tanto na mania como na esquizofrenia, as doses mais elevadas tiveram como consequência taxas de resposta numericamente inferiores. Num terceiro ensaio clínico de curta duração, em monoterapia, controlado por placebo com comprimidos de libertação prolongada de quetiapina nas crianças e adolescente (10-17 anos) com depressão bipolar, a eficácia não foi demonstrada.

Não existem dados disponíveis sobre a manutenção do efeito ou sobre a prevenção da recorrência neste grupo etário.

Eficácia clínica Em ensaios clínicos de curta duração com quetiapina acima descritos, as taxas de SEP no grupo da quetiapina vs placebo foram 12,9% vs 5,3% no ensaio da esquizofrenia, 3,6% vs 1,1%, no ensaio da mania bipolar e 1,1% vs 0% no ensaio da depressão bipolar. As taxas de aumento de peso ≥7% dos valores basais de massa corporal no grupo da quetiapina vs placebo foram 17% vs 2,5% nos ensaios da esquizofrenia e mania bipolar, e 12,5% vs 6% nos ensaios de depressão bipolar. As taxas de suicídio na quetiapina vs placebo foram 1,4% vs 1,3% no ensaio da esquizofrenia e 1,1% vs 0% nos ensaios da depressão bipolar. Durante a fase de seguimento da extensão do pós tratamento no ensaio da depressão bipolar, existiram dois casos adicionais de suicídio em dois doentes, um dos quais com quetiapina na altura do evento.

Estudos de segurança a longo prazo Uma extensão de 26 semanas, sem ocultação, dos ensaios de fase aguda (n = 380 doentes), com quetiapina administrada em doses flexíveis de 400 - 800 mg/dia, proporcionou dados adicionais de segurança. Foram notificados aumentos da pressão arterial em crianças e adolescentes e o aumento do apetite, os sintomas extrapiramidais e os aumentos da prolactina sérica foram notificados com frequência superior em crianças e adolescentes do que em doentes adultos (ver secções 4.4 e 4.8). No que respeita ao aumento de peso, após ajuste para crescimento normal a longo prazo, foi utilizado, como indicador de uma alteração clinicamente significativa, um aumento de, pelo menos, 0,5 no desvio padrão do Índice de Massa Corporal (IMC), relativamente aos valores basais; 18,3 % dos doentes tratados com quetiapina durante, pelo menos, 26 semanas, verificaram este critério.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção: A quetiapina é bem absorvida após administração oral. A quetiapina de libertação prolongada atinge concentrações plasmáticas máximas de quetiapina e de norquetiapina aproximadamente 6 horas após a administração (Tmax). As concentrações molares máximas em estado estacionário do metabolito ativo norquetiapina representam 35 % das observadas para a quetiapina.

Os perfis farmacocinéticos da quetiapina e da norquetiapina são lineares e proporcionais à dose para doses até 800 mg administradas uma vez por dia. Quando a quetiapina de libertação prolongada administrada uma vez por dia é comparada com a mesma dose diária total de comprimidos de fumarato de quetiapina de libertação imediata administrado duas vezes por dia, a área sob a curva da concentração plasmática em função do tempo (AUC) é equivalente mas a concentração plasmática máxima (Cmáx) é 13 % inferior no estado estacionário. Quando a quetiapina de libertação prolongada é comparada à quetiapina de libertação imediata, a AUC do metabolito norquetiapina é 18 % inferior.

Num estudo para avaliar os efeitos dos alimentos na biodisponibilidade da quetiapina, verificou-se que uma refeição com alto teor em gordura originou aumentos estatisticamente significativos da Cmáx e da AUC da quetiapina de libertação prolongada, aproximadamente de 50 % e 20 % respetivamente. Não se pode excluir a hipótese de que o efeito de uma refeição com alto teor em gordura sobre a formulação possa ser maior. Comparativamente, uma refeição ligeira não teve qualquer efeito significativo na Cmáx ou na AUC da quetiapina. É recomendado que a quetiapina de libertação prolongada seja tomada uma vez por dia sem alimentos.

Distribuição: A ligação às proteínas plasmáticas da quetiapina é aproximadamente de 83 %.

Biotransformação: A quetiapina é extensamente metabolizada pelo fígado, representando o composto de origem menos de 5 % do material relacionado com o fármaco inalterado na urina ou nas fezes, após a administração de quetiapina marcada radioactivamente.

Investigações in vitro estabeleceram que a CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo da quetiapina mediado pelo citocromo P450. A norquetiapina é principalmente formada e eliminada via a CYP3A4.

Verificou-se que a quetiapina e vários dos seus metabolitos (incluindo a norquetiapina) são fracos inibidores das atividades in vitro do CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. A inibição in vitro da CYP apenas é observada para concentrações aproximadamente 5 a 50 vezes superiores às observadas para um intervalo posológico de 300 a 800 mg/dia no ser humano. Com base nestes resultados in vitro, é pouco provável que a administração concomitante de quetiapina com outros fármacos tenha como consequência numa inibição farmacológica clinicamente significativa do metabolismo mediado pelo citocromo P450 do outro fármaco. Os estudos em animais sugerem que a quetiapina possa induzir as enzimas do citocromo P450. Contudo, num estudo de interação específico em doentes psicóticos não se observou qualquer aumento da atividade do citocromo P450 após administração de quetiapina.

Eliminação Os tempos de semivida de eliminação da quetiapina e da norquetiapina são aproximadamente de 7 e 12 horas, respetivamente. Aproximadamente 73 % de um fármaco marcado radioactivamente foram excretados na urina e 21 % nas fezes com menos de 5 % da radioatividade total correspondendo a material inalterado relacionado com o fármaco. A fração molar média da dose de quetiapina livre e do metabolito ativo no plasma humano, norquetiapina, excretada na urina é < 5 %.

Populações especiais

Sexo: A farmacocinética da quetiapina não apresenta diferenças entre homens e mulheres.

Idosos: A depuração média da quetiapina nos idosos é aproximadamente 30 a 50 % inferior à observada em adultos com idades entre 18 e 65 anos.

Compromisso renal: A depuração plasmática média de quetiapina foi reduzida em aproximadamente 25 % em indivíduos com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min/1,73 m2) mas os valores individuais de depuração encontram-se dentro do intervalo para indivíduos normais.

Afeção hepática: A depuração plasmática média da quetiapina diminui aproximadamente 25 % em pessoas com afeção hepática conhecido (cirrose alcoólica estável). Dado que a quetiapina é extensamente metabolizada pelo fígado, são previsíveis níveis plasmáticos elevados na população com afeção hepática. Poderão ser necessários ajustes posológicos nestes doentes (ver secção 4.2).

População pediátrica Foram recolhidos dados farmacocinéticos em 9 crianças com idades compreendidas entre 10 e 12 anos e em 12 adolescentes, que estavam em tratamento, em estado estacionário, com 400 mg de quetiapina duas vezes por dia. No estado estacionário, os níveis plasmáticos, normalizados para a dose, do composto original, quetiapina, em crianças e adolescentes (com idades compreendidas entre os 10 e os 17 anos), foram, de um modo geral, semelhantes aos dos adultos, embora a Cmáx em crianças se encontrasse no extremo superior do intervalo observado em adultos. A AUC e a Cmáx para o metabolito ativo, norquetiapina, foram superiores, aproximadamente 62 % e 49 % em crianças (10 - 12 anos), respetivamente, e 28 % e 14 % em adolescentes (13 - 17 anos), respetivamente, comparativamente a adultos.

Não existe informação disponível sobre a utilização de quetiapina de libertação prolongada em crianças e adolescentes.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Numa série de estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo, não houve qualquer indício de genotoxicidade. Em animais de laboratório, para níveis de exposição clinicamente relevantes, foram observados os seguintes desvios, que ainda não foram confirmadas em investigação clínica a longo prazo:

Em ratos, foi observada pigmentação na glândula tiroide; em macacos Cynomolgus, foram observadas hipertrofia das células foliculares da tiroide, uma redução dos níveis plasmáticos de T3, uma diminuição da concentração de hemoglobina e uma diminuição da contagem de glóbulos brancos e de glóbulos vermelhos; e em cães opacidade do cristalino e cataratas. (Para cataratas/opacidade do cristalino ver secção 5.1).

A quetiapina diminuiu o acasalamento e a fertilidade em ratos do sexo masculino e do sexo feminino, para doses próximas da dose humana máxima, baseada na superfície corporal. Devido às diferenças entre espécies quanto ao controlo hormonal, a relevância clínica deste resultado é pouco provável.

Tendo em consideração estes resultados, os benefícios do tratamento com quetiapina necessitam de ser ponderados relativamente aos riscos de segurança para o doente.

Num estudo de toxicidade embriofetal em coelhos, a incidência de deformação flexural da articulação cárpica/társica no feto foi superior. Este efeito ocorreu na presença de efeitos maternos evidentes como diminuição do aumento de peso corporal. Estes efeitos estiveram presentes em casos de exposição materna a níveis similares ou ligeiramente superiores à dos humanos com a dose terapêutica máxima. Desconhece-se a relevância desta evidência para os humanos.

Num estudo de fertilidade em ratos, observou-se uma redução marginal da fertilidade do macho e pseudogravidez, prolongamento dos períodos de diestro, aumento do intervalo précoito e redução da taxa de gravidez. Estes efeitos estão relacionados com níveis aumentados de prolactina e não são diretamente relevantes para os humanos devido às diferenças entre espécies no controlo hormonal da reprodução.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo Hipromelose Celulose microcristalina Citrato de sódio anidro Estearato de magnésio

Revestimento Dióxido de titânio (E 171) Hipromelose Macrogol/PEG 400, Polissorbato 80 Óxido de Ferro Amarelo (E 172) (apenas 50 mg, 200 mg e 300 mg) Óxido de Ferro Vermelho (E 172) (apenas 50 mg, 200 mg e 300 mg) Óxido de Ferro Preto (E 172) (apenas 50 mg e 300 mg)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

Blister alumínio 3 anos.

Recipiente HDPE 2 anos Após a primeira abertura do recipiente de HDPE, o produto deve ser utilizado no prazo de 60 dias

6.4. Precauções especiais de conservação

Este medicamento não necessita de condições especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de PVC/Aclar – Alumínio e recipientes para comprimidos opacos brancos de HDPE de 50 ml ou 75 ml com cápsula de fecho de PP branca opaca com dessecante.

- Blisters de PVC/Aclar – Alumínio em embalagens de cartão de 10, 20, 30, 50, 50x1 (embalagem hospitalar), 56 (embalagem com calendário), 60, 90 ou 100 comprimidos. - Os recipientes para comprimidos de HDPE contêm 60 comprimidos

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Teva Pharma – Produtos Farmacêuticos, Lda Lagoas Park, Edifício 5A, piso 2 2740-245 Porto Salvo Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

50mg 5448816 – Blister de 10 Comprimidos de libertação prolongada. 5448824 – Blister de 30 Comprimidos de libertação prolongada. 5448832 – Blister de 60 Comprimidos de libertação prolongada.

200mg 5448840 – Blister de 10 Comprimidos de libertação prolongada. 5448857 – Blister de 30 Comprimidos de libertação prolongada. 5448865 - Blister de 60 Comprimidos de libertação prolongada. 300mg 5448873 – Blister de 10 Comprimidos de libertação prolongada. 5448907 – Blister de 30 Comprimidos de libertação prolongada. 5448915 - Blister de 60 Comprimidos de libertação prolongada.

400mg 5448923 – Blister de 10 Comprimidos de libertação prolongada. 5448931 – Blister de 30 Comprimidos de libertação prolongada. 5448949 - Blister de 60 Comprimidos de libertação prolongada.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

07/03/2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO