Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum 80 mg + 12,5 mg Comprimidos revestidos por película Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum 160 mg + 12,5 mg Comprimidos revestidos por película Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum 160 mg + 25 mg Comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum 80 mg + 12,5 mg comprimidos revestidos por película: Cada comprimido contém 80 mg de valsartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida. Excipiente(s) com efeito conhecido: Cada comprimido contém 28,67 mg de lactose mono-hidratada.

Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum 160 mg + 12,5 mg comprimidos revestidos por película: Cada comprimido contém 160 mg de valsartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida. Excipiente(s) com efeito conhecido: Cada comprimido contém 66,42 mg de lactose mono-hidratada.

Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum 160 mg + 25 mg comprimidos revestidos por película: Cada comprimido contém 160 mg de valsartan e 25 mg de hidroclorotiazida. Excipiente(s) com efeito conhecido: Cada comprimido contém 57,35 mg de lactose mono-hidratada.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimidos revestidos por película

Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum 80 mg + 12,5 mg comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película rosa, biconvexos e oblongos.

Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum 160 mg + 12,5 mg comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película castanhos, biconvexos e oblongos.

Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum 160 mg + 25 mg comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película laranja, biconvexos e oblongos.

Os comprimidos revestidos por película não devem ser divididos.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Tratamento da hipertensão essencial em adultos.

A associação de dose fixa de Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum está indicada em doentes cuja pressão arterial não esteja adequadamente controlada com valsartan ou hidroclorotiazida em monoterapia.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

A dose recomendada de Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum é um comprimido revestido por película por dia. É recomendada a titulação da dose com os componentes individuais. Em cada caso, a titulação da dose dos componentes individuais para a dosagem seguinte deve ser acompanhada de modo a reduzir o risco de hipotensão e outras reações adversas. Quando for clinicamente apropriado pode ser considerada a mudança direta da monoterapia para a associação de dose fixa em doentes cuja pressão arterial não esteja adequadamente controlada com valsartan ou hidroclorotiazida em monoterapia, desde que a sequência de titulação de dose dos componentes individuais seja seguida.

A resposta clínica a valsartan + hidroclorotiazida deve ser avaliada após o início da terapêutica e se a pressão arterial se mantiver descontrolada, a dose pode ser aumentada através do aumento de qualquer um dos componentes até à dose máxima de Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum 320 mg + 25 mg.

O efeito anti-hipertensivo está substancialmente presente no espaço de 2 semanas.

Na maior parte dos doentes, os efeitos máximos são observados no período de 4 semanas. No entanto, alguns doentes podem necessitar de um tratamento de 4-8 semanas. Isto deve ser tido em consideração durante a titulação de dose.

Modo de administração Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum pode ser tomado com ou sem alimentos e deve ser administrado com água.

Populações especiais

Insuficiência renal

Não é necessário proceder a um ajuste posológico em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada (taxa de filtração glomerular (TFG) ≥30 ml/min). Devido ao componente hidroclorotiazida, Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum é contraindicado em doentes com insuficiência renal grave (TFG < 30 ml/min) e anúria (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2). O uso concomitante de valsartan com aliscireno é contraindicado em doentes com compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secção 4.3).

Diabetes Mellitus O uso concomitante de valsartan com aliscireno é contraindicado em doentes com diabetes mellitus (ver secção 4.3).

Insuficiência hepática Em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada sem colestase a dose de valsartan não deverá exceder os 80 mg (ver secção 4.4). Não é necessário ajustar a dose de hidroclorotiazida em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Devido ao componente valsartan, Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum é contraindicado em doentes com insuficiência hepática grave ou com cirrose biliar e colestase (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2).

Idosos Não é necessário ajuste da dose em doentes idosos.

População pediátrica Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum não é recomendado em crianças com idades inferiores a 18 anos, devido à falta de informação de segurança e eficácia.

4.3. Contraindicações

- Hipersensibilidade às substâncias ativas, a outros medicamentos derivados das sulfonamidas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. - Segundo e terceiro trimestre de gravidez (secções 4.4 e 4.6). - Insuficiência hepática grave, cirrose biliar e colestase. - Insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min), anúria. - Hipocaliemia refratária, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática. - O uso concomitante de Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum com medicamentos contendo aliscireno é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.5 e 5.1).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Alterações dos eletrólitos séricos Valsartan Não é recomendada a utilização concomitante de suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio, substitutos do sal contendo potássio ou outros fármacos que possam aumentar os níveis de potássio (heparina, etc.).

A monitorização de potássio deve ser realizada apropriadamente.

Hidroclorotiazida Foi referida hipocaliemia sob tratamento com diuréticos tiazídicos, incluindo hidroclorotiazida. Recomenda-se a monitorização frequente do potássio sérico.

O tratamento com diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, tem sido associado a hiponatremia e alcalose hipoclorémica. As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, aumentam a excreção urinária de magnésio, podendo provocar hipomagnesemia. A excreção do cálcio sofre uma redução por ação dos diuréticos tiazídicos. Este efeito pode provocar hipercalcemia.

Tal como para qualquer doente a receber terapêutica com diuréticos, deve ser efetuada a determinação periódica dos eletrólitos séricos em intervalos apropriados.

Doentes com depleção de sódio e/ou do volume Os doentes tratados com diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, devem ser monitorizados para despiste de sinais clínicos de desequilíbrio hídrico ou de eletrólitos.

Nos doentes com depleção grave de sódio e/ou do volume, nomeadamente nos doentes tratados com doses elevadas de diuréticos, pode ocorrer hipotensão sintomática em casos raros após o início da terapêutica com valsartan/hidroclorotiazida. A depleção de sódio e/ou do volume deve ser corrigida antes de iniciar o tratamento com valsartan + hidroclorotiazida.

Doentes com insuficiência cardíaca crónica grave ou outras situações com estimulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona Em doentes cuja função renal possa depender da atividade do sistema renina-angiotensina aldosterona (por ex. doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave), o tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina tem sido associado a oligúria e/ou azotemia progressiva e, em casos raros, a insuficiência renal aguda e/ou morte. A avaliação dos doentes com insuficiência cardíaca ou pós-enfarte do miocárdio deve incluir sempre a avaliação da função renal. A utilização de valsartan + hidroclorotiazida em doentes com insuficiência cardíaca crónica grave não foi estabelecida. Contudo, não é possível excluir que a inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona ou a utilização de valsartan + hidroclorotiazida possa encontrar-se associada a défice da função renal. Valsartan/hidroclorotiazida não deve ser usado nestes doentes.

Estenose da artéria renal Valsartan + hidroclorotiazida não deve ser usado no tratamento da hipertensão em doentes com estenose arterial renal unilateral ou bilateral, ou estenose arterial de rim solitário, uma vez que a ureia no sangue e a creatinina sérica pode aumentar nestes doentes.

Hiperaldosteronismo primário Doentes com hiperaldosteronismo primário não devem ser tratados com valsartan/hidroclorotiazida dado que o seu sistema renina-angiotensina não está ativado.

Estenose aórtica e da válvula mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva Tal como com todos os outros vasodilatadores, está indicado um cuidado especial nos doentes que sofram de estenose aórtica ou mitral ou de cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva (CMHO).

Insuficiência renal Não é necessário proceder a ajuste posológico nos doentes com insuficiência renal com depuração de creatinina ≥30 ml/min (ver secção 4.2). Recomenda-se a monitorização periódica do potássio sérico, dos níveis de creatinina e de ácido úrico quando valsartan/hidroclorotiazida é usado em doentes com insuficiência renal.

O uso concomitante de valsartan com aliscireno é contraindicado em doentes com insuficiência renal (TFG <60 ml/min/1,73m2) (ver secção 4.3 e 4.5).

Transplante renal Não há experiência sobre o uso seguro de valsartan + hidroclorotiazida em doentes com transplante renal recente.

Insuficiência hepática Em doentes com disfunção hepática ligeira a moderada sem colestase, valsartan + hidroclorotiazida deve ser usado com precaução (ver secção 4.2 e 5.2). As tiazidas devem ser usadas com precaução em doentes com insuficiência hepática ou doença hepática progressiva, dado que pequenas alterações do equilíbrio de fluidos e eletrólitos podem precipitar o coma hepático.

História de angioedema Angioedema, incluindo edema da laringe e glote, causando obstrução das vias aéreas e/ou edema da face, lábios, faringe e/ou língua tem sido relatado em doentes tratados com valsartan; alguns desses doentes sofreram anteriormente angioedema com outros fármacos incluindo inibidores da ECA. Valsartan + hidroclorotiazida deve ser imediatamente interrompido em doentes que desenvolvam angioedema. Valsartan + hidroclorotiazida não deve voltar a ser administrado (ver secção 4.8).

Angioedema intestinal Foi notificado angioedema intestinal em doentes tratados com antagonistas dos recetores da angiotensina II, incluindo valsartan (ver secção 4.8). Estes doentes apresentaram dor abdominal, náuseas, vómitos e diarreia. Os sintomas resolveram-se após a descontinuação dos antagonistas dos recetores da angiotensina II. Se for diagnosticado angioedema intestinal, valsartan deve ser descontinuado e iniciada monitorização apropriada até à resolução completa dos sintomas.

Lúpus eritematoso sistémico Tem sido descrito que os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, exacerbam ou ativam o lúpus eritematoso sistémico.

Outras alterações metabólicas Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem alterar a tolerância à glucose e aumentar os níveis séricos de colesterol, triglicéridos e ácido úrico. Em doentes diabéticos pode ser necessário ajuste posológico de insulina ou agentes antidiabéticos orais. As tiazidas podem reduzir a excreção urinária de cálcio e provocar um aumento ligeiro e intermitente do cálcio sérico na ausência de distúrbios conhecidos no metabolismo do cálcio. Uma marcada hipercalcemia pode ser sintoma de hiperparatiroidismo subjacente. A terapêutica com tiazidas deve ser interrompida antes de se efetuarem testes à função paratiroideia. Fotossensibilidade Foram notificados casos de reação de fotossensibilidade com diuréticos tiazídicos (ver secção 4.8). Se ocorrerem reações de fotossensibilidade durante a terapêutica recomenda-se a interrupção do tratamento. Se for considerado essencial retomar a administração de um diurético recomenda-se proteger as áreas expostas ao sol ou a utilização de UVA artificiais.

Gravidez A terapêutica com Antagonistas dos Recetores da Angiotensina II (ARAIIs) não deve ser iniciada durante a gravidez. A menos que a continuação da terapêutica com ARAII seja considerada essencial, doentes que planeiam engravidar devem mudar para terapêuticas anti hipertensoras alternativas que tenham um perfil de segurança estabelecido para utilização durante a gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada a terapêutica com o ARAII deve ser imediatamente interrompida, e, se apropriado, deve ser iniciada terapêutica alternativa (ver secção 4.3 e 4.6).

Gerais Deve ter-se cuidado em doentes que tenham demonstrado anteriormente hipersensibilidade a outros agentes antagonistas dos recetores da angiotensina II. As reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida são mais prováveis em doentes com alergia e asma.

Efusão coroidal, miopia aguda e glaucoma agudo de ângulo fechado A hidroclorotiazida, uma sulfonamida, tem sido associada a uma reação idiossincrática que resulta em efusão coroidal com perda do campo visual, miopia aguda transitória e glaucoma agudo de ângulo fechado. Os sintomas incluem início agudo de diminuição da acuidade visual ou dor ocular e geralmente ocorrem no intervalo entre as primeiras horas a uma semana após o início do tratamento. A ausência de tratamento do glaucoma agudo de ângulo fechado pode levar à perda permanente da visão. O principal tratamento consiste em interromper a hidroclorotiazida, o mais rapidamente possível. Um tratamento médico ou cirúrgico urgente pode precisar de ser considerado se a pressão intraocular permanecer descontrolada. Os fatores de risco para o desenvolvimento de glaucoma agudo de ângulo fechado podem incluir uma história de alergia à sulfonamida ou penicilina.

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno, é portanto, não recomendado (ver secções 4.5 e 5.1). Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial. Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

Cancro da pele não-melanoma Em dois estudos epidemiológicos baseados no registo nacional de cancro da Dinamarca foi observado um aumento do risco de cancro da pele não-melanoma (NMSC) [carcinoma basocelular (BCC) e carcinoma espinocelular (SCC)] com uma dose cumulativa crescente de exposição a hidroclorotiazida (HCTZ). A atividade fotossensibilizadora da HCTZ pode atuar como mecanismo para o NMSC.

Os doentes em tratamento com HCTZ devem ser informados do risco de NMSC e aconselhados a observar regularmente a sua pele. Quaisquer novas lesões da pele suspeitas devem ser imediatamente comunicadas ao médico. Os doentes devem ser aconselhados a tomar medidas preventivas tais como limitação da exposição à luz solar e à radiação ultravioleta e, em caso de exposição, a utilização de proteção adequada com vista a minimizar o risco de cancro da pele. As lesões cutâneas suspeitas devem ser rapidamente examinadas, nomeadamente através de exames histológicos de biópsias. A utilização de HCTZ também poderá ter que ser reavaliada em doentes com antecedentes de NMSC (ver também secção 4.8).

Toxicidade respiratória aguda Foram notificados casos muito raros graves de toxicidade respiratória aguda, incluindo síndrome da insuficiência respiratória aguda (ARDS), após a toma de hidroclorotiazida. O edema pulmonar desenvolve-se tipicamente no espaço de minutos ou horas após a toma de hidroclorotiazida. No início, os sintomas incluem dispneia, febre, deterioração pulmonar e hipotensão. Em caso de suspeita de diagnóstico de ARDS, Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum deve ser retirado e deve ser administrado o tratamento adequado. A hidroclorotiazida não deve ser administrada a doentes que tenham apresentado anteriormente ARDS após a toma de hidroclorotiazida.

Excipientes Lactose Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento (ver secção 6.1).

Sódio Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interações relacionadas tanto com valsartan como com hidroclorotiazida

Utilização concomitante não recomendada Lítio Foram relatados aumentos reversíveis das concentrações séricas do lítio e da toxicidade durante o uso concomitante de lítio com inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou tiazidas, incluindo hidroclorotiazida. Dado que a depuração renal do lítio é reduzida pelas tiazidas o risco de toxicidade do lítio pode, presumivelmente, aumentar ainda mais com valsartan/hidroclorotiazida. Caso esta associação seja necessária, recomenda-se a monitorização cuidadosa dos níveis séricos de lítio.

Utilização concomitante com precaução Outros fármacos anti-hipertensores Valsartan + hidroclorotiazida pode aumentar os efeitos de outros fármacos com propriedades anti- hipertensivas (por exemplo, guanetidina, metildopa, vasodilatadores, IECA, ARA, bloqueadores beta, bloqueadores dos canais do cálcio e inibidores diretos da renina [IDR]).

Aminas pressoras (ex. noradrenalina, adrenalina) Possível redução de resposta às aminas pressoras. O significado clínico deste efeito é incerto e não o suficiente para impedir a sua utilização.

Medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo inibidores seletivos da COX-2, ácido acetilsalicílico (>3 g/dia), e AINEs não seletivos Os AINEs podem atenuar o efeito anti-hipertensivo tanto dos antagonistas da angiotensina II como da hidroclorotiazida quando administrados simultaneamente. Adicionalmente, a utilização concomitante de valsartan + hidroclorotiazida e AINEs pode levar a um aumento da degradação da função renal e a um aumento no potássio sérico. Assim, recomenda-se a monitorização da função renal no início do tratamento, bem como a hidratação adequada do doente.

Interações relacionadas com valsartan

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina (SRA) com ARA, IECA, ou aliscireno Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA) através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).

Utilização concomitante não recomendada Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos de sal contendo potássio e outras substâncias podem aumentar os níveis de potássio Se se considerar necessário utilizar um medicamento que afeta os níveis de potássio em associação com valsartan, aconselha-se a monitorização dos níveis de potássio.

Transportadores Os dados in vitro indicam que o valsartan é um substrato do transportador da captação hepática OATP1B1/OATP1B3 e transportador de fluxo hepático MRP2. A relevância clínica deste resultado é desconhecida. A administração concomitante de inibidores do transportador da captação (por exemplo, rifampicina, ciclosporina) ou do transportador de efluxo (por exemplo, ritonavir) pode aumentar a exposição sistémica ao valsartan. Tome especial cuidado quando se inicia ou termina o tratamento concomitante com estes fármacos.

Sem interações Nos estudos de interações medicamentosas com valsartan, não foram observadas quaisquer interações clinicamente significativas com valsartan ou com qualquer um dos fármacos seguintes: cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipina, glibenclamida. Digoxina e indometacina podem interagir com o componente hidroclorotiazida de valsartan + hidroclorotiazida (ver interações relacionadas com hidroclorotiazida).

Interações relacionadas com hidroclorotiazida

Utilização concomitante com precaução Medicamentos que afetam o nível sérico de potássio O efeito hipocaliémico da hidroclorotiazida pode ser aumentado pela administração concomitante de diuréticos caliuréticos, corticosteroides, laxantes, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, ácido salicílico e derivados. Se estes medicamentos forem prescritos juntamente com a associação valsartan/hidroclorotiazida é aconselhável a monitorização dos níveis plasmáticos de potássio (ver secção 4.4).

Medicamentos que podem induzir torsade de pointes Devido ao risco de hipocaliemia, a hidroclorotiazida deve ser administrada com precaução quando associada a medicamentos indutores de “torsade de pointes”, em particular antiarrítmicos de Classe Ia e Classe III e alguns antipsicóticos.

Medicamentos que afetam o nível sérico de sódio O efeito hiponatrémico de diuréticos pode ser intensificado pela administração concomitante de medicamentos como antidepressivos, antipsicóticos, antiepiléticos, etc. Recomenda-se precaução na administração a longo prazo destes medicamentos.

Glicosídeos digitálicos Podem ocorrer, como efeitos adversos, hipocaliemia ou hipomagnesemia induzidas pelas tiazidas, favorecendo o aparecimento de arritmias cardíacas induzidas pelos digitálicos.

Sais de cálcio e vitamina D A administração de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, com vitamina D ou com sais de cálcio pode potenciar o aumento do cálcio sérico. O uso concomitante de diuréticos tiazídicos com sais de cálcio pode causar hipercalcemia em doentes com predisposição para a hipercalcemia (por exemplo, hiperparatiroidismo, neoplasia maligna ou condições mediadas pela vitamina D), através do aumento da reabsorção tubular de cálcio.

Fármacos antidiabéticos (fármacos orais e insulina) As tiazidas pode alterar a tolerância à glicose. Pode ser necessário ajuste posológico do medicamento antidiabético. A metformina deve ser utilizada com precaução devido ao risco de acidose láctica induzida por possível insuficiência renal funcional relacionada com a hidroclorotiazida.

Bloqueadores beta e diazóxido O uso concomitante de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, com bloqueadores beta, pode aumentar o risco de hiperglicemia. Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem aumentar o efeito hiperglicémico do diazóxido.

Medicamentos usados no tratamento da gota (probenecide, sulfinpirazona e alopurinol) Pode ser necessário o ajuste posológico das medicações uricosúricas uma vez que a hidroclorotiazida pode elevar o nível de ácido úrico sérico. Pode ser necessário o aumento da posologia do probenecide ou da sulfinpirazona. A administração concomitante de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, pode aumentar a incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol.

Fármacos anticolinérgicos e outros medicamentos que afetam a motilidade gástrica A biodisponibilidade dos diuréticos de tipo tiazídico pode ser aumentada por fármacos anticolinérgicos (ex. atropina, biperideno), aparentemente devido a uma redução da motilidade gastrointestinal e da taxa de esvaziamento gástrico. Por outro lado, prevê-se que os medicamentos pró- cinéticos, tais como a cisaprida possam diminuir a biodisponibilidade dos diuréticos tipo tiazida.

Amantadina As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem aumentar o risco de efeitos adversos causados pela amantadina.

Resinas permutadoras de iões A absorção dos diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, é reduzida por colestiramina ou colestipol. Isso poderia resultar em efeitos sub-terapêuticos dos diuréticos tiazídicos. No entanto, o escalonamento da posologia de hidroclorotiazida e da resina de modo a que a hidroclorotiazida seja administrada pelo menos 4 h antes ou 4-6 h após a administração das resinas poderia minimizar a interação.

Fármacos citotóxicos As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem reduzir a excreção renal de fármacos citotóxicos (ex. ciclofosfamida, metotrexato) e potenciar os seus efeitos mielosupressores.

Relaxantes musculares esqueléticos não-despolarizantes (ex. tubocurarina) As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, potenciam a ação de relaxantes musculares, tais como derivados do curare.

Ciclosporina O tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e de complicações tipo gota.

Álcool, barbitúricos ou narcóticos A administração concomitante de diuréticos tiazídicos com substâncias que também têm um efeito anti-hipertensor (por exemplo, através da redução da atividade do sistema nervoso central simpático ou por atividade de vasodilatação direta) pode potenciar a hipotensão ortostática.

Metildopa Foram notificados casos pontuais de anemia hemolítica em doentes que receberam tratamento concomitante com metildopa e hidroclorotiazida.

Meios iodados de contraste Em caso de desidratação induzida por diuréticos, existe risco acrescido de insuficiência renal aguda especialmente com doses altas do produto iodado. Os doentes devem ser reidratados antes da administração.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Valsartan A utilização de Antagonistas dos Recetores da Angiotensina II (ARAIIs) não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A utilização de ARAIIs é contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secção 4.3 e 4.4).

Os dados epidemiológicos relativos ao risco de teratogenicidade após exposição a inibidores da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez não têm sido conclusivos; no entanto, não pode ser excluído um ligeiro aumento do risco. Embora não existam dados epidemiológicos controlados sobre o risco com Antagonistas dos Recetores da Angiotensina (ARAIIs), podem existir riscos semelhantes nesta classe de medicamentos. A menos que a continuação da terapêutica com ARAII seja considerada essencial, doentes que planeiam engravidar devem mudar para terapêuticas anti-hipertensoras alternativas que tenham um perfil de segurança estabelecido para utilização durante a gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada a terapêutica com ARAIIs deve ser imediatamente interrompida, e, se apropriado, deve ser iniciada terapêutica alternativa. Sabe-se que a exposição à terapêutica com um ARAII durante o segundo e terceiro trimestres induz fetotoxicidade (função renal reduzida, oligohidrâmnios, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) no ser humano (ver secção 5.3). Se tiver existido exposição a ARAIIs após o segundo trimestre de gravidez, é recomendável uma avaliação da função renal e do crânio através de ultrassons. Os bebés cujas mães tomaram ARAIIs devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à hipotensão (ver secções 4.3. e 4.4).

Hidroclorotiazida A experiência decorrente da administração da hidroclorotiazida durante a gravidez, particularmente durante o primeiro trimestre, é limitada. Os estudos em animais são insuficientes. A hidroclorotiazida atravessa a placenta. Com base no mecanismo de ação farmacológico da hidroclorotiazida, a sua administração durante o segundo e o terceiro trimestres pode comprometer a perfusão fetoplacentária e pode causar efeitos fetais e neonatais tais como icterícia, distúrbios no equilíbrio eletrolítico e trombocitopenia.

Amamentação Não existe informação relativa à utilização de valsartan durante a amamentação. A hidroclorotiazida é excretada no leite humano. Assim, não se recomenda o uso de valsartan + hidroclorotiazida durante a amamentação. Dá-se preferência a tratamentos alternativos com perfis de segurança melhor estabelecidos durante a amamentação, especialmente durante a amamentação de um recém-nascido ou de um bebé prematuro.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos de valsartan + hidroclorotiazida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Durante a condução de veículos ou utilização de máquinas, deverá ter-se em consideração a possibilidade de ocorrência de tonturas ou cansaço.

4.8. Efeitos indesejáveis

As reações adversas notificadas nos estudos clínicos e nos resultados laboratoriais que ocorrem mais frequentemente com valsartan mais hidroclorotiazida versus placebo e provenientes de notificações individuais pós-comercialização são apresentadas abaixo de acordo com as classes de sistemas de órgãos. Reações adversas que se sabe ocorrerem com cada componente administrado individualmente, mas que não foram observadas nos estudos clínicos, podem ocorrer durante o tratamento com valsartan/ hidroclorotiazida.

As reações adversas são apresentadas por frequência, primeiro as mais frequentes, utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a <1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 1. Frequência de reações adversas com valsartan/hidroclorotiazida

Doenças do metabolismo e da nutrição Pouco frequentes: Desidratação

Doenças do sistema nervoso Muito raros: Tonturas Pouco frequentes: Parestesia Desconhecido: Síncope

Afeções oculares Pouco frequentes: Alterações da visão

Afeções do ouvido e do labirinto Pouco frequentes: Acufenos

Vasculopatias Pouco frequentes: Hipotensão

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Pouco frequentes: Tosse Desconhecido: Edema pulmonar não cardiogénico

Doenças gastrointestinais Muito raros: Diarreia

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Pouco frequentes: Mialgia Muito raros: Artralgia

Doenças renais e urinárias Desconhecido: Deterioração da função renal

Perturbações gerais e alterações no local de administração Pouco frequentes: Fadiga

Exames complementares de diagnóstico Desconhecido: Aumento do ácido úrico sérico, aumento da bilirrubina e Creatinina séricas, hipocaliemia, hiponatremia, Aumento da ureia plasmática, neutropenia

Informação adicional sobre os componentes individuais Os efeitos indesejáveis anteriormente descritos com um dos componentes individuais podem ser potenciais efeitos indesejáveis com valsartan + hidroclorotiazida mesmo se não observados nos estudos clínicos com este medicamento ou no período após comercialização.

Tabela 2. Frequência de reações adversas com valsartan Doenças do sangue e do sistema linfático Desconhecido: Redução da hemoglobina, redução no hematócrito, trombocitopenia

Doenças do sistema imunitário Desconhecido: Outras reações de hipersensibilidade/alérgicas incluindo doença do soro

Doenças do metabolismo e da nutrição Desconhecido: Aumento do potássio sérico, hiponatremia

Afeções do ouvido e do labirinto Pouco frequentes: Vertigens

Vasculopatias Desconhecido: Vasculite

Doenças gastrointestinais Pouco frequentes: Dor abdominal Muito raros: Angioedema intestinal

Afeções hepatobiliares Desconhecido: Aumento dos valores da função hepática

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Desconhecido: Angioedema, dermatite bolhosa, erupção cutânea, prurido

Doenças renais e urinárias Desconhecido: Insuficiência renal

Tabela 3. Frequência de reações adversas com hidroclorotiazida

A hidroclorotiazida é prescrita há muitos anos, frequentemente em doses mais elevadas do que as administradas em valsartan + hidroclorotiazida. As reações adversas seguintes foram notificadas em doentes tratados em monoterapia com diuréticos tiazídicos incluindo a hidroclorotiazida:

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo quistos e pólipos) Frequência «desconhecida»: Cancro da pele não-melanoma (carcinoma basocelular e carcinoma espinocelular)

Doenças do sangue e do sistema linfático Raros: Trombocitopenia por vezes com púrpura Muito raros: Agranulocitose, leucopenia, anemia hemolítica, aplasia da medula óssea Desconhecido: Anemia aplástica

Doenças do sistema imunitário Muito raros: Reações de hipersensibilidade

Doenças do metabolismo e da nutrição Muito frequentes: Hipocaliemia, aumento de lípidos no sangue (principalmente em doses mais elevadas) Frequentes: Hiponatremia, hipomagnesemia, hiperuricemia Raros: Hipercalcemia, hiperglicemia, glicosúria e agravamento do estado metabólico da diabetes Muito raros: Alcalose hipoclorémica

Doenças do foro psiquiátrico Raros: Depressão, perturbações do sono

Doenças do sistema nervoso Raros: Cefaleias, tonturas, parestesias

Afeções oculares Raro: Compromisso da visão Desconhecido: Efusão coroidal, glaucoma agudo de ângulo fechado

Cardiopatias Raros: Arritmias cardíacas

Vasculopatias Frequentes: Hipotensão postural

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Muito raros: Dificuldades respiratórias incluindo pneumonite e edema pulmonar, síndrome da insuficiência respiratória aguda (ARDS) (ver secção 4.4)

Doenças gastrointestinais Frequentes: Perda de apetite, náuseas ligeiras e vómitos Raros: Obstipação, desconforto gastrointestinal, diarreia Muito raros: Pancreatite

Afeções hepatobiliares Raros: Colestase intra-hepática ou icterícia

Doenças renais e urinárias Desconhecido: Disfunção renal, insuficiência renal aguda

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Frequentes: Urticária e outras formas de erupção cutânea Raros: Fotossensibilização Muito raros: Vasculite necrotizante e necrólise epidérmica tóxica, reações do tipo lúpus eritematoso cutâneo, reativação do lúpus eritematoso cutâneo Desconhecido: Eritema multiforme

Perturbações gerais e alterações no local de administração Desconhecida: Pirexia, astenia

Afeções dos tecidos conjuntivos Desconhecido: Espasmo muscular

Doenças dos órgãos genitais e da mama Frequentes: Impotência

Descrição de reações adversas selecionadas Cancro da pele não-melanoma: Com base nos dados disponíveis de estudos epidemiológicos observou-se uma associação entre a HCTZ e o NMSC, dependente da dose cumulativa (ver também secções 4.4 e 5.1).

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação: Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sintomas Uma sobredosagem com valsartan pode resultar em hipotensão acentuada, que poderá levar a um nível deprimido de consciência, colapso circulatório e/ou choque. Adicionalmente, poderão ocorrer os seguintes sinais e sintomas devido a sobredosagem com o componente hidroclorotiazida: náuseas, sonolência, hipovolemia e alterações eletrolíticas associadas a arritmias cardíacas e espasmos musculares.

Tratamento As medidas terapêuticas dependem do tempo de ingestão, assim como do tipo e gravidade dos sintomas, sendo de primordial importância a estabilização das condições circulatórias. Se ocorrer hipotensão o doente deve ser colocado em decúbito devendo proceder-se rapidamente à suplementação de sal e do volume. O valsartan não pode ser eliminado por hemodiálise, devido à sua forte ligação às proteínas plasmáticas; em contrapartida, é possível depurar a hidroclorotiazida através de diálise.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: antagonistas da angiotensina II e diuréticos, valsartan e hidroclorotiazida; código ATC: C09D A03.

Valsartan + hidroclorotiazida Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum 80 mg + 12,5 mg comprimidos revestidos por película Num ensaio sob dupla ocultação, aleatorizado, controlado com ativo em doentes não controlados adequadamente com hidroclorotiazida 12,5 mg, observaram-se reduções significativamente maiores da PA sistólica/diastólica média com a associação de valsartan/hidroclorotiazida 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) comparativamente com hidroclorotiazida 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) e hidroclorotiazida 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Além disso, uma percentagem significativamente maior de doentes respondeu (PA diastólica <90 mmHg ou redução ≥10 mmHg) a valsartan/ hidroclorotiazida 80/12,5 mg (60%) comparativamente com hidroclorotiazida 12,5 mg (25%) e hidroclorotiazida 25 mg (27%).

Num ensaio sob dupla ocultação, aleatorizado, controlado com ativo em doentes não controlados adequadamente com valsartan 80 mg, observaram-se reduções significativamente maiores da PA sistólica/diastólica média com a associação de valsartan/ hidroclorotiazida 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) comparativamente com valsartan 80 mg (3,9/5,1 mmHg) e valsartan 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Além disso, uma percentagem significativamente maior de doentes respondeu (PA diastólica <90 mmHg ou redução ≥10 mmHg) a valsartan/ hidroclorotiazida 80/12,5 mg (51%) comparativamente com valsartan 80 mg (36%) e valsartan 160 mg (37%).

Num ensaio sob dupla ocultação, aleatorizado, controlado com placebo, com desenho fatorial comparando associações de várias doses de valsartan/ hidroclorotiazida com os componentes respetivos, observaram-se reduções significativamente maiores da PA sistólica/diastólica média com a associação de valsartan/hidroclorotiazida 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) comparativamente com placebo (1,9/4,1 mmHg) e com hidroclorotiazida 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) e valsartan 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Além disso, uma percentagem significativamente maior de doentes respondeu (PA diastólica <90 mmHg ou redução ≥10 mmHg) a valsartan/ hidroclorotiazida 80/12,5 mg (64%) comparativamente com placebo (29%) e hidroclorotiazida (41%).

Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum 160 mg + 12,5 mg comprimidos revestidos por película Num ensaio sob dupla ocultação, aleatorizado, controlado com ativo em doentes não controlados adequadamente com hidroclorotiazida 12,5 mg, observaram-se reduções significativamente maiores da PA sistólica/diastólica média com a associação de valsartan/ hidroclorotiazida 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) comparativamente com hidroclorotiazida 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Além disso, uma percentagem significativamente maior de doentes respondeu (PA <140/90 mmHg ou redução da PAS ≥20 mmHg ou redução da PAD ≥10 mmHg) a valsartan/ hidroclorotiazida 160/12,5 mg (50%) comparativamente com hidroclorotiazida 25 mg (25%).

Num ensaio sob dupla ocultação, aleatorizado, controlado com ativo em doentes não controlados adequadamente com valsartan 160 mg, observaram-se reduções significativamente maiores da PA sistólica/diastólica média com ambas as associações de valsartan/ hidroclorotiazida 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) e valsartan/ hidroclorotiazida 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) comparativamente com valsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg). A diferença na redução da PA entre as doses de 160/25 mg e 160/12,5 mg também atingiu significado estatístico. Além disso, uma percentagem significativamente maior de doentes respondeu (PA diastólica <90 mmHg ou redução ≥10 mmHg) a valsartan/ hidroclorotiazida 160/25 mg (68%) e 160/12,5 mg (62%) comparativamente com valsartan 160 mg (49%).

Num ensaio sob dupla ocultação, aleatorizado, controlado com placebo, com desenho fatorial comparando associações de várias doses de valsartan/ hidroclorotiazida com os seus respetivos componentes, observaram-se reduções significativamente maiores da PA sistólica/diastólica média com a associação de valsartan/ hidroclorotiazida 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) e 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) comparativamente com placebo (1,9/4,1 mmHg) e as respetivas monoterapias, i.e., hidroclorotiazida 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hidroclorotiazida 25 mg (12,7/9,3 mmHg) e valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Além disso, uma percentagem significativamente maior de doentes respondeu (PA diastólica <90 mmHg ou redução ≥10 mmHg) a valsartan/ hidroclorotiazida 160/25 mg (81%) e valsartan/ hidroclorotiazida 160/12,5 mg (76%) comparativamente com placebo (29%) e as respetivas monoterapias, i.e., hidroclorotiazida 12,5 mg (41%), hidroclorotiazida 25 mg (54%), e valsartan 160 mg (59%).

Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum 160 mg + 25 mg comprimidos revestidos por película Num ensaio sob dupla ocultação, aleatorizado, controlado com ativo em doentes não controlados adequadamente com hidroclorotiazida 12,5 mg, observaram-se reduções significativamente maiores da PA sistólica/diastólica média com a associação de valsartan/ hidroclorotiazida 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) comparativamente com hidroclorotiazida 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Além disso, uma percentagem significativamente maior de doentes respondeu (PA <140/90 mmHg ou redução da PAS ≥20 mmHg ou redução da PAD ≥10 mmHg) a valsartan/ hidroclorotiazida 160/12,5 mg (50%) comparativamente com hidroclorotiazida 25 mg (25%).

Num ensaio sob dupla ocultação, aleatorizado, controlado com ativo em doentes não controlados adequadamente com valsartan 160 mg, observaram-se reduções significativamente maiores da PA sistólica/diastólica média com ambas as associações de valsartan/ hidroclorotiazida 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) e valsartan/ hidroclorotiazida 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) comparativamente com valsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg). A diferença na redução da PA entre as doses de 160/25 mg e 160/12,5 mg também atingiu significado estatístico. Além disso, uma percentagem significativamente maior de doentes respondeu (PA diastólica <90 mmHg ou redução ≥10 mmHg) a valsartan/ hidroclorotiazida 160/25 mg (68%) e 160/12,5 mg (62%) comparativamente com valsartan 160 mg (49%).

Num ensaio sob dupla ocultação, aleatorizado, controlado com placebo, com desenho fatorial comparando associações de várias doses de valsartan/ hidroclorotiazida com os seus respetivos componentes, observaram-se reduções significativamente maiores da PA sistólica/diastólica média com a associação de valsartan/ hidroclorotiazida 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) e 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) comparativamente com placebo (1,9/4,1 mmHg) e as respetivas monoterapias, i.e., hidroclorotiazida 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hidroclorotiazida 25 mg (12,7/9,3 mmHg) e valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Além disso, uma percentagem significativamente maior de doentes respondeu (PA diastólica <90 mmHg ou redução ≥10 mmHg) a valsartan/ hidroclorotiazida 160/25 mg (81%) e valsartan/ hidroclorotiazida 160/12,5 mg (76%) comparativamente com placebo (29%) e as respetivas monoterapias, i.e., hidroclorotiazida 12,5 mg (41%), hidroclorotiazida 25 mg (54%), e valsartan 160 mg (59%).

Registaram-se reduções no potássio sérico dependentes da dose em ensaios clínicos controlados com valsartan + hidroclorotiazida. A redução no potássio sérico observou-se mais frequentemente em doentes que receberam 25 mg de hidroclorotiazida do que nos que receberam 12,5 mg de hidroclorotiazida. Em ensaios clínicos controlados com valsartan/ hidroclorotiazida o efeito da hidroclorotiazida na descida do potássio sérico foi atenuado pelo efeito poupador de potássio do valsartan.

Os efeitos benéficos do valsartan em associação com a hidroclorotiazida na mortalidade e morbilidade cardiovasculares são desconhecidos atualmente. Estudos epidemiológicos mostraram que o tratamento prolongado com hidroclorotiazida reduz o risco de mortalidade e morbilidade cardiovascular.

Valsartan O valsartan é um antagonista dos recetores da angiotensina II (Ang II) oralmente ativo e específico. Atua de forma seletiva no subtipo de recetores AT1, responsável pelas ações conhecidas da angiotensina II. O aumento dos níveis plasmáticos de Ang II após o bloqueio do recetor AT1 com valsartan pode estimular o recetor AT2 não bloqueado, que parece contrabalançar o efeito do recetor AT1. O valsartan não apresenta qualquer atividade agonista parcial no recetor AT1 e apresenta uma afinidade muito maior para o recetor AT1 (cerca de 20 000 vezes superior) que para o recetor AT2. O valsartan não se liga a, nem bloqueia, outros recetores hormonais ou canais iónicos reconhecidamente importantes na regulação cardiovascular.

O valsartan não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte a Ang I em Ang II e degrada a bradiquinina. Dado não haver qualquer efeito sobre a ECA e não haver potenciação de bradiquinina ou da substância P, é pouco provável que os antagonistas da angiotensina II sejam associados a tosse. Em ensaios clínicos onde o valsartan foi comparado com um inibidor da ECA, a incidência da tosse seca foi significativamente menos (P <0,05) nos doentes tratados com valsartan do que nos doentes tratados com um inibidor de ECA (2,6% versus 7,9% respetivamente). Num estudo clínico realizado em doentes com história de tosse seca durante o tratamento com inibidor da ECA, ocorreu tosse em 19,5% dos indivíduos tratados com valsartan e em 19,0% dos tratados com um diurético tiazídico, comparativamente a 68,5% nos indivíduos tratados com um inibidor da ECA (P <0,05).

A administração de valsartan a doentes com resultados de hipertensão provoca uma redução da pressão arterial sem afetar a frequência cardíaca. Na maioria dos doentes, após a administração de uma dose oral única, o início da atividade anti-hipertensiva ocorre no intervalo de 2 horas, atingindo-se a redução máxima da pressão arterial no intervalo de 4-6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste ao longo de 24 horas após a dosagem. Durante a administração reiterada, a redução máxima da pressão arterial com qualquer das doses é, geralmente, obtida em 2 – 4 semanas, sendo mantida durante o tratamento prolongado. Quando em associação com hidroclorotiazida obtém-se uma redução adicional significativa na pressão arterial.

A retirada abrupta de valsartan não foi associada a hipertensão rebound ou a outros acontecimentos adversos clínicos.

Em doentes hipertensos com diabetes tipo 2 e microalbuminúria, o valsartan mostrou diminuir a excreção urinária de albumina. O estudo MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) avaliou a redução na excreção urinária de albumina (UAE) com valsartan (80-160 mg/uma vez por dia) versus amlodipina (5-10 mg/uma vez por dia), em 332 doentes com diabetes tipo 2 (idade média: 58 anos; 265 homens) com microalbuminúria (valsartan: 58 μg/min; amlodipina: 55,4 μg/min), pressão arterial normal ou alta e com função renal conservada (creatinina plasmática <120 μmol/l). Às 24 semanas, a UAE baixou (p<0,001) em 42% (-24,2 μg/min; 95% CI: –40,4 a –19,1) com valsartan e cerca de 3% (–1,7 μg/min; 95% CI: –5,6 a 14,9) com amlodipina apesar de taxas semelhantes de redução da pressão arterial em ambos os grupos. O estudo Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) analisou mais aprofundadamente a eficácia de valsartan na redução de UAE em 391 doentes hipertensos (PA=150/88 mmHg) com diabetes tipo 2, albuminúria (média=102 μg/min; 20-700 μg/min) e função renal conservada (creatinina sérica média = 80 μmol/l). Os doentes foram aleatorizados para uma de 3 doses de valsartan (160, 320 e 640 mg/por dia) e tratados durante 30 semanas. A finalidade do estudo foi determinar a dose ótima de valsartan para reduzir a UAE em doentes hipertensos com diabetes tipo 2. Às 30 semanas, a alteração percentual na UAE foi significativamente reduzida em 36% a partir da linha basal com valsartan 160 mg (95%CI: 22 a 47%), e 44% com valsartan 320 mg (95%CI: 31 a 54%). Concluiu-se que 160-320 mg de valsartan produziu reduções clinicamente significativas na UAE em doentes hipertensos com diabetes tipo 2.

Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II. O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética. Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II. Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética. O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo.

Hidroclorotiazida O local de ação dos diuréticos tiazídicos reside, principalmente, no túbulo contornado distal renal. Foi demonstrado que existe um recetor de elevada afinidade no córtex renal, como local de ligação principal para a ação diurética da tiazida e inibição do transporte de NaCl no túbulo contornado distal. O mecanismo de ação das tiazidas processa-se por inibição do co transporte de Na+Cl-, talvez competindo para o local de ligação do Cl-, afetando assim os mecanismos de reabsorção dos eletrólitos: diretamente por aumento da excreção de sódio e cloretos numa quantidade aproximadamente idêntica e, indiretamente, pela redução do volume plasmático por esta ação diurética, com aumentos consequentes da atividade da renina plasmática, secreção de aldosterona e perda urinária de potássio, e uma diminuição do potássio sérico. A ligação renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II, pelo que com administração concomitante de valsartan, a redução do potássio sérico é menos acentuada, conforme constatado com hidroclorotiazida em monoterapia.

Cancro da pele não-melanoma: Com base nos dados disponíveis de estudos epidemiológicos, observou-se uma associação entre a HCTZ e o NMSC, dependente da dose cumulativa. Um estudo incluiu uma população constituída por 71 533 casos de BCC e por 8 629 casos de SCC, em 1 430 833 e 172 462 controlos, respetivamente, da população em estudo. Uma utilização elevada de HCTZ (≥50 000 mg cumulativos) foi associada a uma taxa de probabilidade (OR) ajustada de 1,29 (95 % IC: 1,23-1,35) para BCC e 3,98 (95 % IC: 3,68-4,31) para SCC. Observou-se uma clara relação da resposta à dose cumulativa para BCC e SCC. Outro estudo revelou uma possível associação entre o carcinoma espinocelular (SCC) do lábio e a exposição à HCTZ: 633 casos de SCC do lábio foram identificados em 63 067 controlos da população, com base numa estratégia de amostragem em função do risco (risk-set sampling strategy)5. Foi demonstrada uma associação dose-resposta com uma taxa de probabilidade (OR) ajustada de 2,1 (95 % IC: 1,7-2,6), aumentando OR para 3,9 (95 % IC: 3,0-4,9) para uma utilização elevada (25 000 mg HCTZ) e para OR de 7,7 (95 % IC: 5,7-10,5) para a dose cumulativa mais elevada (aprox.100 000 mg HCTZ) (ver também secção 4.4).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Valsartan/hidroclorotiazida A disponibilidade sistémica de hidroclorotiazida sofre uma redução de cerca de 30%,quando coadministrada com valsartan. A cinética de valsartan não é afetada, de modo acentuado, pela coadministração de hidroclorotiazida. Esta interação observada não tem impacto no uso combinado de valsartan e hidroclorotiazida, uma vez que os estudos clínicos demonstraram um efeito anti- hipertensivo evidente, superior ao obtido com qualquer dos fármacos administrados em monoterapia, ou com o placebo.

Valsartan Absorção Após a administração oral de valsartan isoladamente, o pico das concentrações plasmáticas de valsartan é atingido em 2–4 horas. A biodisponibilidade média absoluta é de 23%. A alimentação diminui a exposição (conforme medida pela AUC) ao valsartan em cerca de 40% e a concentração plasmática máxima (Cmáx) em cerca de 50%, embora a partir das 8 h, as concentrações plasmáticas de valsartan pós administração sejam semelhantes para os grupos alimentados e em jejum. Esta redução na AUC não é, contudo, acompanhada por uma redução clinicamente significativa no efeito terapêutico e o valsartan pode, por conseguinte, ser administrado com ou sem ingestão de alimentos.

Distribuição O volume de distribuição de valsartan no estado estacionário após administração intravenosa é de cerca de 17 litros indicando que o valsartan não se distribui nos tecidos de forma extensa. O valsartan apresenta uma elevada taxa de ligação às proteínas séricas (94-97%), principalmente à albumina sérica.

Biotransformação O valsartan não é extensamente biotransformado na medida em que apenas cerca de 20% da dose é recuperada como metabolitos. Foi identificado um hidroximetabolito no plasma em baixas concentrações (menos do que 10% da AUC de valsartan). Este metabolito é farmacologicamente inativo.

Eliminação O valsartan apresenta uma cinética de degradação multiexponencial (t½α <1 h e t½ß cerca de 9 h). O valsartan é eliminado principalmente nas fezes (cerca de 83% da dose) e na urina (cerca de 13% da dose), principalmente sob a forma de composto inalterado. Após administração intravenosa, a depuração de valsartan no plasma é de cerca de 2 l/h e a sua depuração renal é de 0,62 l/h (cerca de 30% da depuração total). A semivida de valsartan é de 6 horas.

Hidroclorotiazida Absorção A absorção de hidroclorotiazida, após a administração de uma dose oral, é rápida (tmax de aproximadamente 2 horas). O aumento da AUC média é linear e proporcional à dose nos intervalos terapêuticos. O efeito dos alimentos na absorção de hidroclorotiazida tem pouco significado clínico. A biodisponibilidade absoluta da hidroclorotiazida é de 70% após a administração oral. Distribuição O volume de distribuição aparente é 4-8 l/kg. A hidroclorotiazida em circulação está ligada a proteínas séricas (40-70%), principalmente à albumina sérica. A hidroclorotiazida também se acumula nos eritrócitos, aproximadamente 3 vezes o nível plasmático.

Eliminação A hidroclorotiazida é eliminada predominantemente na forma inalterada. A hidroclorotiazida é eliminada do plasma com uma semivida média de 6 a 15 horas na fase de eliminação terminal. Não se observam quaisquer alterações na cinética de hidroclorotiazida com a administração repetida, registando-se uma acumulação mínima com a administração única diária. Mais de >95% da dose absorvida é excretada na urina sob a forma de composto inalterado. A depuração renal é composta por filtração passiva e secreção ativa para o túbulo renal

Populações especiais

Idosos Nalguns indivíduos idosos foi observada uma exposição sistémica a valsartan ligeiramente mais elevada do que nos indivíduos jovens; esta diferença não foi, contudo, considerada clinicamente significativa. Dados limitados sugerem que a depuração sistémica da hidroclorotiazida sofre uma redução tanto nos idosos saudáveis como nos idosos hipertensos, quando comparados com voluntários saudáveis jovens.

Insuficiência renal Na dose recomendada de valsartan/hidroclorotiazida não é necessário proceder a ajuste posológico em doentes com uma taxa de filtração glomerular (TFG) de 30–70 ml/min.

Nos doentes com insuficiência renal grave (TFG <30 ml/min) e nos doentes submetidos a diálise, não existem disponíveis dados relativos a valsartan/hidroclorotiazida. O valsartan apresenta uma forte ligação às proteínas plasmáticas, não sendo possível proceder à sua remoção por diálise, enquanto que a depuração da hidroclorotiazida será atingida por diálise.

Na presença de insuficiência renal, os níveis médios plasmáticos de pico e valores da AUC de hidroclorotiazida aumentam e a taxa de excreção urinária é reduzida. Em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada, um aumento de 3 vezes na AUC da hidroclorotiazida tem sido observado. Em doentes com insuficiência renal grave foi observado um aumento de 8 vezes na AUC. A hidroclorotiazida é contraindicada em doentes com compromisso renal grave (ver secção 4.3).

Insuficiência hepática Num estudo farmacocinético realizado em doentes com insuficiência hepática ligeira (n=6) a moderada (n=5), a exposição a valsartan sofreu um aumento de aproximadamente 2-vezes quando comparada com voluntários saudáveis (ver secção 4.2 e 4.4). Não existem dados disponíveis sobre o uso de valsartan em doentes com disfunção hepática grave (ver secção 4.3). A doença hepática não afeta significativamente a farmacocinética da hidroclorotiazida.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

A toxicidade potencial da associação valsartan - hidroclorotiazida após a administração oral foi investigada no rato e saguim, em estudos com uma duração máxima de seis meses. Não se obtiveram quaisquer dados passíveis de excluir o uso de doses terapêuticas no homem. As alterações produzidas pela associação nos estudos de toxicidade crónica deverão ter sido causadas pelo componente valsartan. O rim constitui o órgão alvo da toxicologia, sendo a reação mais acentuada no saguim do que no rato. A associação produziu lesões renais (nefropatia com basofilia tubular, aumentos da ureia plasmática, da creatinina plasmática e do potássio sérico, aumentos do volume urinário e dos eletrólitos urinários a partir de 30 mg/kg/dia de valsartan + 9 mg/kg/dia de hidroclorotiazida no rato e 10 + 3 mg/kg/dia no saguim), provavelmente devido a alteração da hemodinâmica renal. No rato, estas doses correspondem respetivamente a 0,9 e 3,5 vezes a dose máxima recomendada em humanos (MRHD) de valsartan e hidroclorotiazida numa base de mg/m2. No saguim estas doses representam respetivamente 0,3 e 1,2 vezes a dose máxima recomendada em humanos (MRHD) de valsartan e hidroclorotiazida numa base de mg/m2. (Os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia de valsartan em associação com 25 mg/dia de hidroclorotiazida e um doente de 60 kg).

Doses altas da associação valsartan - hidroclorotiazida provocaram descida nos índices de glóbulos vermelhos (número de glóbulos vermelhos, hemoglobina, hematócrito, de 100 + 31 mg/kg/dia em ratos e 30 + 9 mg/kg/dia em saguins). No rato estas doses representam respetivamente, 3,0 e 12 vezes a dose máxima recomendada em humanos (MRHD) de valsartan e hidroclorotiazida numa base de mg/m2. Em saguins, estas doses representam, respetivamente, 0,9 e 3,5 vezes a dose máxima recomendada em humanos (MRHD) de valsartan e hidroclorotiazida numa base de mg/m2. (Os cálculos pressupõem uma dose oral de 320 mg/dia de valsartan em associação com 25 mg/dia de hidroclorotiazida e um doente de 60 kg).

Em saguins, observou-se lesão da mucosa gástrica (desde 30 + 9 mg/kg/dia). No rim a associação também provocou hiperplasia das arteríolas aferentes (a 600 + 188 mg/kg/dia em ratos e desde 30 + 9 mg/kg/dia em saguins). No saguim, as doses representam respetivamente, 0,9 e 3,5 vezes a dose máxima recomendada em humanos (MRHD) de valsartan e hidroclorotiazida numa base de mg/m2. No rato, estas doses representam respetivamente, 18 e 73 vezes a dose máxima recomendada em humanos (MRHD) de valsartan e hidroclorotiazida numa base de mg/m2. (Os cálculos pressupõem uma dose oral de 320 mg/dia de valsartan em associação com 25 mg/dia de hidroclorotiazida e um doente de 60 kg).

Os efeitos acima mencionados parecem dever-se aos efeitos farmacológicos de doses elevadas de valsartan (bloqueio da inibição, induzida pela angiotensina II, da libertação de renina, com estimulação das células produtoras de renina) ocorrendo igualmente com inibidores da ECA. Estes resultados não têm, aparentemente, relevância para o uso de doses terapêuticas de valsartan em humanos.

A associação valsartan + hidroclorotiazida não foi testada quanto a mutagenicidade, quebra de cromossomas ou carcinogenicidade, dado não existirem indícios de interação entre as duas substâncias. Estes testes foram, contudo, realizados separadamente com valsartan e hidroclorotiazida, não se observando quaisquer sinais de mutagenicidade, quebra de cromossomas ou carcinogenicidade.

Nos ratos, doses tóxicas de valsartan a nível materno (600 mg/kg/dia) durante os últimos dias de gestação e aleitamento levaram a menor sobrevivência, menos aumento de peso e atraso no desenvolvimento (descolamento do pavilhão da orelha e abertura do canal auricular) das crias (ver secção 4.6). Estas doses em ratos (600 mg/kg/dia) foram aproximadamente 18 vezes a dose máxima recomendada para o ser humano numa base de mg/m2 (os cálculos pressupõem uma dose oral de 320 mg/dia e um doente de 60 kg). Efeitos semelhantes foram observados com valsartan/hidroclorotiazida em ratos e coelhos. Em estudos de desenvolvimento embrio fetal (Segmento II) com valsartan/hidroclorotiazida em ratos e coelhos, não se observou evidência de teratogenicidade, no entanto, observou-se fetotoxicidade associada a toxicidade materna.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo: Lactose mono-hidratada Celulose pulverizada Hipromelose Croscarmelose sódica Sílica coloidal anidra Estearato de magnésio

Película de revestimento: Hipromelose Macrogol 8000 Talco

Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum 80 mg + 12,5 mg comprimidos revestidos por película Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro vermelho (E172)

Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum 160 mg + 12,5 mg comprimidos revestidos por película Óxido de ferro amarelo (E172) Óxido de ferro vermelho (E172) Óxido de ferro preto (E172)

Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum 160 mg + 25 mg comprimidos revestidos por película Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro amarelo (E172) Óxido de ferro vermelho (E172) Óxido de ferro preto (E172)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar a temperatura inferior a 30°C.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de PVC/PVDC alumínio.

Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum 80 mg + 12,5 mg, 160 mg + 12,5 mg e 160 mg + 25 mg comprimidos revestidos por película Embalagens de 10, 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98 e 100 comprimidos revestidos por película

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Ciclum Farma Unipessoal, Lda. Quinta da Fonte Edifício D. Amélia - Piso 1, Ala B 2770-229 Paço de Arcos

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum, 80 mg + 12,5 mg, comprimidos revestidos por película Nº de registo: 5594908 – 14 comprimidos, 80 mg + 12,5 mg, blister de PVC/PVDC-Alu Nº de registo: 5594916 – 28 comprimidos, 80 mg + 12,5 mg, blister de PVC/PVDC-Alu Nº de registo: 5594940 – 56 comprimidos, 80 mg + 12,5 mg, blister de PVC/PVDC-Alu

Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum, 160 mg + 12,5 mg, comprimidos revestidos por película Nº de registo: 5597257 – 14 comprimidos, 160 mg + 12,5 mg, blister de PVC/PVDC-Alu Nº de registo: 5597265 – 28 comprimidos, 160 mg + 12,5 mg, blister de PVC/PVDC-Alu Nº de registo: 5597273 – 56 comprimidos, 160 mg + 12,5 mg, blister de PVC/PVDC-Alu

Valsartan + Hidroclorotiazida Ciclum, 160 mg + 25 mg, comprimidos revestidos por película Nº de registo: 5597315 – 14 comprimidos, 160 mg + 25 mg, blister de PVC/PVDC-Alu Nº de registo: 5597323 – 28 comprimidos, 160 mg + 25 mg, blister de PVC/PVDC-Alu Nº de registo: 5597307 – 56 comprimidos, 160 mg + 25 mg, blister de PVC/PVDC-Alu

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 22 de julho de 2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO