Perindopril + Indapamida Mepha MG

19-09-2024

1. NOME DO MEDICAMENTO

Perindopril + Indapamida Mepha, 5 mg / 1,25 mg, comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 3,408 mg de perindopril equivalente a 5 mg de perindopril tosilato convertido in situ em perindopril sódico, e 1,25 mg de indapamida. Excipiente com efeito conhecido: 148,112 mg de lactose mohohidratada. Para lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película Comprimidos revestidos por película brancos, em forma de cápsula, biconvexos, com aproximadamente 5 mm de largura e 10 mm de comprimento, com ranhura e gravação “P” e “I” num dos lados e lisos no outro. O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Tratamento da hipertensão arterial essencial, Perindopril + Indapamida Mepha é indicado para doentes cuja tensão arterial não seja adequadamente controlada apenas com perindopril.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia Um comprimido revestido por película de Perindopril + Indapamida Mepha 5 mg + 1,25 mg por dia em dose única, a ser tomado preferencialmente de manhã, antes de uma refeição. Se possível, recomenda-se a titulação de dose individual dos componentes. Perindopril + Indapamida Mepha 5 mg + 1,25 mg deve ser utilizado quando a tensão arterial não é adequadamente controlada com Perindopril + Indapamida Mepha 2,5 mg + 0,625 mg (se disponível). Se for clinicamente relevante, a alteração direta de monoterapia para Perindopril + Indapamida Mepha 5 mg + 1,25 mg pode ser considerada. 19-09-2024

Populações especiais Idosos (ver secção 4.4) O tratamento deve ser iniciado após avaliação da resposta da tensão arterial e da função renal. Insuficiência renal (ver secção 4.4) Em caso de insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min), o tratamento está contraindicado. Nos doentes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina 30-60 ml/min), recomenda-se iniciar o tratamento com a dosagem adequada da associação livre. Nos doentes com depuração da creatinina superior ou igual a 60 ml/min não é necessário efetuar qualquer ajustamento posológico. O acompanhamento médico deve incluir a monitorização frequente da creatinina e do potassio. Insuficiência hepática (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2) Em caso de insuficiência hepática grave o tratamento está contraindicado. Nos doentes com insuficiência hepática moderada não é necessário alterar a dose. População pediátrica A segurança e eficácia do perindopril/indapamida na população pediátrica não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis. Perindopril + Indapamida Mepha não deve ser utilizado em crianças e adolescentes. Modo de administração Via oral

4.3. Contraindicações

Associadas ao perindopril: - Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer outro inibidor da ECA; - Antecedentes de angioedema (edema de Quincke) associado a uma terapêutica prévia com inibidores da ECA (ver secção 4.4); - Angioedema hereditário ou idiopático; - Segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secções 4.4 e 4.6). - O uso concomitante de Perindopril + Indapamida Mepha com medicamentos contendo aliscireno é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.5 e 5.1). No uso concomitante com sacubitril / valsartan, o perindopril não deve ser iniciado antes de 36 horas após a última dose de sacubitril / valsartan (ver também secções 4.4 e 4.5). - Tratamentos extracorporais nos quais o sangue contacta com superfícies polarizadas negativamente (ver secção 4.5) - Estenose bilateral significativa da artéria renal ou estenose da artéria para um único rim funcional (ver secção 4.4). 19-09-2024

Associadas à indapamida - Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer outra sulfonamida - Insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min) - Encefalopatia hepática - Insuficiência hepática grave - Hipocalémia. Associadas ao Perindopril + Indapamida Mepha - Hipersensibilidade a algum dos excipientes listados na secção 6.1. Devido a insuficiente experiência terapêutica, Perindopril + Indapamida Mepha não deve ser utilizado por: - Doentes dialisados - Doentes com insuficiência cardíaca descompensada, não tratada.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Advertências especiais Comuns a perindopril e indapamida Litio: A combinação do lítio e a associação de perindopril e indapamida usualmente não é recomendada (ver secção 4.5). Associadas ao perindopril Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Existe evidência de que a utilização concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através da utilização combinada de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno é, portanto, não recomendado (ver secções 4.5 e 5.1). Se a terapêutica com duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e cuidadosa da função renal, eletrólitos e pressão arterial. Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética. Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio Usualmente, a associação de perindopril com diuréticos poupadores de potássio e suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio não é recomendada (ver secção 4.5) Neutropenia/agranulocitose/trombocitopenia/anemia Foram notificados em doentes tratados com inibidores da ECA casos de neutropenia/agranulocitose, trombocitopenia e anemia. Em doentes com função renal normal e sem outros fatores de risco, raramente ocorre neutropenia. O perindopril deve ser usado com precaução extrema nos doentes com doença vascular 19-09-2024 colagénica, terapêutica imunossupressora, tratamento com alopurinol ou procainamida ou com uma combinação destes fatores de risco, especialmente em caso de compromisso da função renal preexistente. Alguns destes doentes desenvolveram infeções graves, que momentaneamente não responderam à terapêutica antibiótica intensiva. Se o perindopril for usado nestes doentes, recomenda-se a monitorização periódica do hemograma (série branca) e os doentes devem ser instruídos na deteção de qualquer sinal precoce de infeção (por exemplo dores de garganta, febre) (ver secções 4.5 e 4.8). Hipertensão renovascular Existe um risco aumentado de hipotensão e insuficiência renal quando o doente com estenose bilateral da artéria renal ou estenose da artéria para um único rim funcional e tratado com inibidores da ECA (ver secção 4.3). O tratamento com diuréticos pode ser um fator contributivo. A perda da função renal pode ocorrer apenas com alterações menores na creatinina sérica, mesmo em doentes com estenose unilateral da artéria renal. Hipersensibilidade/Angioedema Foi notificado raramente em doentes tratados com um inibidor da ECA, incluindo o perindopril, angioedema da face, das extremidades, dos lábios, da língua, da glote e/ou da laringe (ver secção 4.8). Isto pode acontecer em qualquer altura durante o tratamento. Nestes casos o perindopril deve ser imediatamente interrompido e iniciada monitorização adequada até ao completo desaparecimento dos sintomas. Quando o edema só atinge a face e os lábios, a evolução é geralmente benigna, regredindo sem tratamento, apesar dos anti-histamínicos serem úteis no alívio dos sintomas. O angioedema associado a um edema da laringe pode ser fatal. Quando atinge a língua, a glote ou a laringe pode provocar uma obstrução das vias aéreas, devendo ser administrado rapidamente um tratamento de emergência que pode incluir a administração de uma solução de adrenalina 1:1000 (0.3 ml to 0.5 ml) e/ou a manutenção da ventilação do doente. O doente deve permanecer sob vigilância médica rigorosa até à completa resolução dos sintomas. Os inibidores da ECA causam uma taxa mais elevada de angioedema em doentes de raça negra do que em doentes de raça não negra. Os doentes com história de angioedema não associado à terapêutica com um inibidor da ECA podem ter um risco aumentado de angioedema quando tratados com um inibidor da ECA (ver secção 4.3). Raramente foram reportados casos de angioedema intestinal em doentes tratados com inibidores ECA. Estes doentes apresentam dor abdominal (com ou sem náuseas ou vómitos); em alguns casos não houve qualquer angioedema da face prévio e os níveis da esterase C-1 eram normais. O angioedema foi diagnosticado por métodos como TAC abdominal, ou ultrasonografia ou durante a cirurgia e os sintomas desapareceram após a interrupção do inibidor ECA. O angioedema intestinal deve ser incluído no diagnóstico diferencial de doentes que tomem inibidores ECA e apresentem dor abdominal. O uso concomitante de inibidores da ECA com sacubitril / valsartan é contraindicado devido ao aumento do risco de angioedema. O tratamento com sacubitril / valsartan 19-09-2024 não deve ser iniciado antes de 36 horas após a última dose de perindopril. O tratamento com perindopril não deve ser iniciado antes de 36 horas após a última dose de sacubitril / valsartan (ver secções 4.3 e 4.5). O uso concomitante de inibidores da ECA com inibidores da NEP (ex: com racecadotril), inibidores mTOR (por exemplo, sirolímus, everolímus, temsirolímus) e gliptinas (ex: linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) pode levar a um aumento do risco de angioedema (por exemplo, inchaço das vias respiratórias ou língua, com ou sem insuficiência respiratória) (ver secção 4.5). Recomenda-se precaução ao iniciar o racecadotril, inibidores mTOR (por exemplo, sirolímus, everolímus, temsirolímus) e gliptinas (ex: linagliptina, saxagliptina, sitagliptina vildagliptina) num doente que já tome um inibidor da ECA. Reações anafiláticas durante a dessensibilização Foram notificados casos isolados de doentes com reações anafiláticas, com risco de vida, ao tomarem inibidores da ECA durante tratamentos de dessensibilização com veneno de himenópteros (abelhas, vespas).Os inibidores ECA devem ser utilizados com precaução em doentes alérgicos tratados com dessensibilização, e evitados nos submetidos a imunoterapia com o veneno. Contudo, estas reações podem ser evitadas com a interrupção temporária do inibidor da ECA pelo menos 24 horas antes do tratamento, nos doentes que necessitem de tratamento com inibidores da ECA e dessensibilização. Reações do tipo anafilático durante a aférese de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) Raramente foram relatados casos de doentes que sofreram reações do tipo anafilático, com risco de vida, ao receberem inibidores da ECA durante a aférese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano. Estas reações foram evitadas com a interrupção temporária da terapêutica com o inibidor da ECA antes de cada aférese. Doentes hemodialisados Foram notificadas reações do tipo anafilático em doentes dialisados com membranas de alto fluxo (por exemplo AN 69®) e tratados concomitantemente com um inibidor da ECA. Nestes doentes deve considerar-se o uso de um tipo diferente de membrana de diálise ou um medicamento de uma classe anti-hipertensora diferente. Aldosteronismo primário Os doentes com hiperaldosteronismo primário não respondem a medicamentos anti- hipertensores que atuam através da inibição do sistema renina-angiotensina. Portanto, a utilização deste medicamento não é recomendada. Gravidez Os inibidores da ECA não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser em situações em que a manutenção da terapêutica com inibidores da ECA seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar o tratamento deve ser alterado para anti-hipertensores cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com inibidores da ECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada uma terapêutica alternativa (ver secção 4.3 e 4.6). 19-09-2024

Associadas à indapamida Encefalopatia hepática Em caso de insuficiência hepática, particularmente em caso de desequilíbrio eletrolítico, os diuréticos tiazídicos e análogos podem induzir encefalopatia hepática que pode progredir para coma hepático. Neste caso a administração do diurético deve ser imediatamente interrompida. Fotossensibilidade Foram notificados casos de reações de fotossensibilidade com os diuréticos tiazídicos e análogos (ver secção 4.8). Se ocorrer reação de fotossensibilidade durante o tratamento, recomenda-se a sua interrupção. Se for considerada necessária a re-administração do diurético, recomenda-se a proteção das áreas expostas ao sol ou aos raios UVA artificiais. Precauções de utilização Comuns a perindopril e indapamida Insuficiência renal O tratamento está contraindicado em caso de insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min). Em certos doentes hipertensos sem lesão renal aparente pré-existente e cujos testes sanguíneos renais mostrem uma insuficiência renal funcional, o tratamento deve ser interrompido e, eventualmente, ser retomado com uma dose mais baixa ou com apenas um dos constituintes. Nestes doentes, a prática clinica incluirá uma monitorização frequente do potássio e da creatinina, após duas semanas de tratamento e depois de 2 em 2 meses durante o período de estabilidade terapêutica. Foram referidos casos de insuficiência renal principalmente em doentes com insuficiência cardíaca grave ou uma insuficiência renal subjacente incluindo estenose da artéria renal. O medicamento não é usualmente recomendado em caso de estenose bilateral da artéria renal ou de um só rim funcional. Hipotensão e desequilíbrio hidroelectrolítico Existe um risco de hipotensão súbita em presença de depleção sódica pré-existente (especialmente em doentes com estenose da artéria renal). Assim, devem ser realizados testes sistemáticos para deteção de sinais clínicos de depleção hidroelectrolítica, que pode ocorrer com um episódio intercorrente de diarreia ou de vómitos. Nestes doentes deve ser feita uma vigilância regular dos eletrólitos plasmáticos. Uma hipotensão marcada pode necessitar da administração de uma perfusão salina isotónica. Uma hipotensão transitória não é contraindicação para a continuação do tratamento. 19-09-2024 Após o restabelecimento de uma volémia e de uma tensão arterial satisfatória é possível retomar o tratamento, quer com a posologia reduzida ou com apenas um dos constituintes. Niveis de potassio A associação de perindopril e indapamida não exclui o aparecimento de hipocalémia, particularmente nos doentes diabéticos ou insuficientes renais. Como para todos os medicamentos antihipertensores contendo um diurético, deve ser efetuado um controlo regular dos níveis de potássio. Associadas ao perindopril Tosse Tem sido notificada tosse seca com o uso de inibidores da ECA. Caracteristicamente é persistente e desaparece com a descontinuação do tratamento. A etiologia iatrogénica deve ser encarada na presença deste sintoma. Se a prescrição de um inibidor da ECA for ainda preferida, deve ser considerada a continuação do tratamento. Crianças e adolescentesA eficácia e a tolerância do perindopril em crianças e adolescentes, só ou em associação, não foram estabelecidas. Risco de hipotensão arterial e/ou insuficiência renal (em caso de insuficiência cardíaca, de depleção hidroelectrolítica, etc...) Uma estimulação importante do sistema renina-angiotensina-aldosterona tem sido observada em particular no decurso de depleções hidroelectrolíticas importantes (dieta com restrição de sódio ou tratamento diurético prolongado), em doentes com tensão arterial inicialmente baixa, em caso de estenose da artéria renal, de insuficiência cardíaca congestiva ou de cirrose com edema e ascite. O bloqueio deste sistema com um inibidor da ECA pode então provocar, particularmente na primeira administração e durante as duas primeiras semanas de tratamento, uma descida tensional brusca e/ou uma elevação da creatinina plasmática traduzindo uma insuficiência renal funcional. Ocasionalmente esta pode ser aguda, rara e com tempo de início variável. Nestes casos o tratamento deve ser iniciado com uma dose baixa e aumentada progressivamente. Idosos A função renal e os níveis do potássio devem ser avaliados antes do inicio do tratamento. A dose inicial – deverá ser ajustada posteriormente em função da resposta tensional, especialmente em caso de depleção hidroelectrolitica, a fim de evitar o aparecimento brusco duma hipotensão. Aterosclerose O risco de hipotensão existe em todos os doentes mas devem ser tomados cuidados especiais nos doentes com uma cardiopatia isquémica ou uma insuficiência circulatória cerebral, cujo tratamento deve ser iniciado com uma dose baixa. Hipertensão renovascular 19-09-2024 O tratamento da hipertensão arterial renovascular é a revascularização. Contudo, os inibidores da ECA podem ser benéficos em doentes com hipertensão renovascular que esperam intervenção corretora ou quando esta cirurgia não for possível. Se Perindopril + Indapamida Mepha for prescrito a doentes com conhecida ou suspeita de estenose da artéria renal o tratamento deve então ser instituído em meio hospitalar com uma dose baixa e devem vigiar-se a função renal e a caliemia, dado que alguns doentes desenvolveram uma insuficiência renal funcional, reversível com a interrupção do tratamento. Insuficiência cardíaca/insuficiência cardíaca grave Em doentes com insuficiência cardíaca grave (grau IV) a iniciação do tratamento deve fazer-se sob vigilância médica, com uma posologia inicial reduzida. Não interromper um tratamento por β-bloqueador num hipertenso com insuficiência coronária: o inibidor da enzima de conversão da angiotensina deve ser associado ao β-bloqueador. Doentes diabéticos Em doentes diabéticos insulinodependentes (tendência espontânea para a hipercalémia), a instauração do tratamento deve fazer-se sob vigilância medica com uma posologia inicial reduzida. Em doentes diabéticos tratados com antidiabéticos orais ou insulina, o controlo da glicémia deve ser rigorosamente monitorizado, nomeadamente durante o primeiro mês de tratamento com um inibidor da ECA (ver secção 4.5). Diferenças étnicas Tal como com outros inibidores da ECA, o perindopril pode ser menos eficaz na diminuição da pressão arterial em doentes de raça negra do que nos de raça não negra, possivelmente devido a uma maior prevalência de níveis baixos de renina na população hipertensa de raça negra. Cirurgia/Anestesia Em caso de anestesia, especialmente quando a anestesia é realizada com agentes com potencial hipotensor, os inibidores da ECA podem originar hipotensão. Assim, recomenda-se a interrupção do tratamento com inibidores da ECA de longa ação como o perindopril na véspera da intervenção, quando possível. Estenose da aorta e da válvula mitral/ cardiomiopatia hipertrófica Os inibidores da ECA devem ser administrados com precaução a doentes com obstrução do fluxo do ventrículo esquerdo. Insuficiência hepática Os inibidores da ECA têm sido associados raramente a um síndroma que começa com icterícia colestática e progride para necrose hepática fulminante e (por vezes) morte. O mecanismo deste síndroma não está esclarecido. Os doentes medicados com inibidores da ECA que desenvolvam icterícia ou elevação marcada das enzimas hepáticas devem descontinuar o tratamento com o inibidor da ECA e fazer seguimento médico apropriado (ver secção 4.8). Hipercaliemia 19-09-2024 Foram observados aumentos do potássio sérico em alguns doentes tratados com inibidores da ECA, incluindo perindopril. Os inibidores da ECA podem causar hipercaliemia devido à inibição da libertação de aldosterona. O efeito não é geralmente significativo em doentes com função renal normal. Os fatores de risco para desenvolver hipercaliemia incluem a insuficiência renal, diminuição da função renal, idade (>70 anos), diabetes mellitus, eventos intercorrentes, em particular desidratação, insuficiência cardíaca aguda, acidose metabólica e utilização concomitante de diuréticos poupadores de potássio (p.e. espironolactona, eplerenona, triamtereno, amilorida..), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio; ou doentes que tomam outros fármacos associados ao aumento do potássio sérico (p.e. heparina, cotrimoxazol, também conhecidos por trimetoprim / sulfametoxazol), outros inibidores ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II, ácido acetilsalicílico ≥ 3g/dia, inibidores da COX 2, AINEs não seletivos, medicamentos imunossupressores tais como ciclosporina ou tacrolímus, trimetoprim) e, especialmente, antagonistas da aldosterona ou bloqueadores dos recetores da angiotensina. A utilização de suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio ou substitutos do sal que contenham potássio, particularmente em doentes com compromisso da função renal, pode levar a um aumento significativo nos níveis de potássio sérico. A hipercaliemia pode causar arritmias graves, por vezes fatais. Em doentes tratados com inibidores da ECA, os diuréticos poupadores de potássio e os bloqueadores dos recetores da angiotensina devem ser usados com precaução, e o potássio sérico e a função renal devem ser monitorizados (ver secção 4.5). Se o uso concomitante dos medicamentos acima mencionados for considerado apropriado, estes devem ser usados com precaução e com uma monitorização regular do potássio sérico (ver secção 4.5). Associadas à indapamida Água e equilíbrio eletrolítico Níveis do sódio Devem ser controlados antes do início do tratamento e em seguida em intervalos regulares. A descida do sódio pode ser inicialmente assintomática, pelo que é indispensável um controlo regular. Os testes devem ser mais frequentes nos idosos e doentes cirróticos (ver secções 4.8 e 4.9). Qualquer tratamento diurético pode causar hiponatremia, por vezes com consequências muito graves. Hiponatremia com hipovolemia pode ser responsável pela desidratação e hipotensão ortostática. A perda concomitante de iões de cloreto pode originar uma alcalose metabólica secundária de compensação: a incidência e o grau deste efeito são ligeiros. Níveis de potássio A depleção potássica com hipocalémia é um risco major com diuréticos tiazídicos e análogos. A hipocaliemia pode causar afeções musculares. Casos de rabdomiólise têm sido relatados, principalmente no contexto de hipocaliemia grave. O risco de aparecimento de níveis baixos de potássio (< 3,4 mmol/l) deve ser prevenido em certas populações de risco como os idosos e/ou desnutridos, polimedicados ou não, doentes cirróticos com edema e ascite, doentes coronários e doentes com insuficiência cardíaca. Neste caso a hipocalémia aumenta a toxicidade cardíaca dos glicosidos cardíacos e o risco de alterações do ritmo. 19-09-2024 Os indivíduos que apresentam um intervalo QT longo são igualmente de risco, quer a origem seja congénita ou iatrogénica. A hipocalémia, tal como a bradicardia, atua então como um fator que favorece o aparecimento de alterações graves do ritmo, em particular de torsades de pointes, potencialmente fatais. Em todos os casos, são necessários controlos mais frequentes dos níveis do potássio. O primeiro controlo do potássio plasmático deve ser efetuado durante a primeira semana apos o início do tratamento. Se forem detetados níveis de potássio baixos é necessária correção. A hipocaliemia em associação com uma concentração baixa de magnésio sérico pode ser refratária ao tratamento, a menos que o magnésio sérico seja corrigido. Níveis de cálcio Os diuréticos tiazidicos e análogos podem diminuir a excreção urinária do cálcio e provocar um aumento ligeiro e transitório dos níveis plasmáticos do cálcio. Níveis elevados de cálcio podem estar relacionados com um hiperparatiroidismo não diagnosticado. Nestes casos o tratamento deve ser interrompido antes da investigação da função paratiroide. Magnésio plasmático As tiazidas e diuréticos análogos, incluindo a indapamida, demonstraram aumentar a excreção urinária de magnésio, o que pode resultar em hipomagnesemia (ver secções 4.5 e 4.8). Glicémia E importante controlar a glicémia nos diabéticos, particularmente quando os níveis de potássio são baixos. Ácido úrico Nos doentes hiperuricémicos a tendência para ataques de gota pode estar aumentada. Função renal e diuréticos Os diuréticos tiazidicos e análogos só são plenamente efetivos quando a função renal é normal ou apenas ligeiramente alterada (níveis de creatinina abaixo de aproximadamente 25 mg/l, isto é 220 µmol/l para um adulto). Nos idosos o valor dos níveis da creatinina deve ser ajustado em função da idade, peso e sexo do doente, segundo a fórmula de Cockroft: clcr = (140 - idade) x peso/0,814 x nível plasmático da creatinina com: idade expressa em anos peso em kg nível plasmático da creatinina em µmol/l. Esta fórmula é válida para os idosos de sexo masculino e deve ser adaptada para as mulheres multiplicando o resultado por 0,85. A hipovolemia, secundária à perda de água e de sódio provocada pelo diurético no início do tratamento, provoca uma redução da filtração glomerular. Isto pode provocar um aumento da ureia no sangue e dos níveis da creatinina. Esta 19-09-2024 insuficiência renal funcional transitória não tem consequências nos doentes com função renal normal, mas pode contudo agravar uma insuficiência renal prévia. Efusão coroidal, miopia aguda e glaucoma de ângulo fechado secundário: Fármacos de sulfonamida ou derivados da sulfonamida podem provocar uma reação idiossincrática, originando efusão coroidal com perda do campo visual, miopia transitória e glaucoma agudo de ângulo fechado. Os sintomas incluem início agudo de diminuição da acuidade visual ou dor ocular e geralmente ocorrem poucas horas a semanas após o início do medicamento. O glaucoma agudo de ângulo fechado não tratado pode levar à perda permanente da visão. O tratamento primário consiste em descontinuar a medicação o mais rápido possível. Tratamentos cirúrgicos ou médicos imediatos podem ser considerados se a pressão intraocular permanecer sem controlo. Os fatores de risco para desenvolver glaucoma agudo de ângulo fechado podem incluir antecedentes de alergia a sulfonamidas ou penicilinas. Desportistas Chama-se a atenção dos desportistas para o facto deste medicamento conter uma substância ativa que pode induzir uma reação positiva nos testes de controlo antidoping. Excipientes: Lactose Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento. Sódio Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Comuns a perindopril e indapamida Uso concomitante não recomendado Lítio Foram notificadas durante administração concomitante de lítio com inibidores ECA, aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio, e toxicidade. Não é recomendado o uso do perindopril associado a indapamida com lítio, mas se a associação for necessária devem monitorizar-se rigorosamente os níveis do lítio no soro (ver secção 4.4). Uso concomitante que requer cuidados especiais Baclofeno Potenciação do efeito antihipertensor. Vigilância da tensão arterial e da função renal e, se necessário, adaptação da dose do antihipertensor. Medicamentos anti-inflamatorios não esteroides (AINEs) (incluindo acido acetilsalicílico ≥ 3 g/dia) 19-09-2024 Quando os inibidores da ECA são administrados em simultâneo com anti-inflamatorios não esteroides (ou seja, acido acetilsalicílico em regimes posológicos anti-inflamatórios, inibidores da COX-2 e AINEs não seletivos) pode ocorrer a redução do efeito anti-hipertensivo. O uso concomitante de inibidores da ECA e AINEs pode levar a um aumento do risco de agravamento da função renal, incluindo uma possível insuficiência renal aguda, e um aumento no potássio sérico, especialmente em doentes com uma função renal diminuída pré-existente. A associação deve ser administrada com precaução, especialmente nos idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e devera ser considerada a monitorização periódica da função renal após o início da terapêutica concomitante. Uso concomitante que requer alguns cuidados Antidepressivos imipraminicos (tricíclicos), neurolépticos: efeito antihipertensor e risco de hipotensão ortostática aumentados (efeito aditivo). Associadas ao perindopril Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3,

4.4. e 5.1).

Medicamentos que aumentam o risco de angioedema A utilização concomitante de inibidores da ECA com sacubitril/valsartan está contraindicada, uma vez que aumenta o risco de angioedema (ver secções 4.3 e 4.4). Sacubitril/valsartan não deve ser iniciado até 36 horas após a administração da última dose da terapia com perindopril. A terapêutica com perindopril não deve ser iniciada até 36 horas após a última dose de sacubitril/valsartan (ver secções 4.3 e 4.4). A utilização concomitante de inibidores da ECA com racecadotril, inibidores mTOR (ex: sirolímus, everolímus, temsirolímus) e gliptinas (ex: linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) pode levar a um aumento do risco de angioedema (ver secção 4.4). Medicamentos que induzem hipercalemia Embora o potássio sérico permaneça geralmente dentro dos limites normais, pode ocorrer hipercaliemia em alguns doentes tratados com Perindopril + Indapamida Mepha. Alguns medicamentos ou classes terapêuticas podem aumentar a ocorrência de hipercalemia: aliscireno, sais de potássio (por ex. espironolactona, triamtereno ou amilorida), diuréticos poupadores de potássio, inibidores da ECA, antagonistas dos receptores da angiotensina-II, AINEs, heparinas, agentes imunossupressores como ciclosporina ou tacrolímus, trimetoprim e cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), uma vez que o trimetoprim é conhecido por atuar como um diurético poupador de potássio, como a amilorida. A combinação desses medicamentos aumenta o risco de hipercalemia. Portanto, a combinação de Perindopril + Indapamida Mepha com os medicamentos acima mencionados não é recomendada. Se a utilização concomitante for indicada, deverão ser utilizados com precaução e com monitorização frequente do potássio sérico. Uso concomitante contra-indicado (ver seção 4.3) 19-09-2024

Aliscireno Em doentes diabéticos ou com insuficiência renal, aumenta o risco de hipercalemia, agravamento da função renal e aumento da morbilidade e mortalidade cardiovascular. Tratamentos extracorporais Tratamentos extracorporais que levam ao contato do sangue com superfícies carregadas negativamente, como diálise ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (por exemplo, membranas de poliacrilonitrila) e aférese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano devido ao aumento do risco de reações anafilactóides graves (ver seção 4.3). Se tal tratamento for necessário, deve-se considerar o uso de um tipo diferente de membrana de diálise ou uma classe diferente de agente anti-hipertensor. Uso concomitante não recomendado Aliscireno Em doentes que não sejam diabéticos ou doentes com insuficiência renal, aumenta o risco de hipercaliemia, agravamento da função renal e morbilidade e mortalidade cardiovascular (ver secção 4.4). Terapia concomitante com inibidor da ECA e bloqueador do recetor de angiotensina Foi relatado na literatura que, em doentes com doença aterosclerótica estabelecida, insuficiência cardíaca ou com diabetes com lesão de órgãos-alvo, a terapia concomitante com um inibidor da ECA e um bloqueador do recetor de angiotensina está associada a uma maior frequência de hipotensão, síncope, hipercalemia. e piora da função renal (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único agente do sistema renina-angiotensina-aldosterona. O bloqueio duplo (por exemplo, combinando um inibidor da ECA com um antagonista do recetor da angiotensina II) deve ser limitado a casos definidos individualmente com monitorização cuidadosa da função renal, níveis de potássio e pressão arterial (ver seção 4.4). Estramustina Risco de aumento de efeitos adversos, como edema angioneurótico (angioedema). Diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, triantereno, amilorida…), potássio (sais) Hipercalemia (potencialmente letal), especialmente em conjunto com insuficiência renal (efeitos hipercalémicos aditivos). A combinação de perindopril com os medicamentos acima mencionados não é recomendada (ver secção 4.4). Se mesmo assim o uso concomitante for indicado, eles devem ser usados com cautela e com monitorização frequente do potássio sérico. Para utilização de espironolactona na insuficiência cardíaca, ver secção “Utilização concomitante que requer cuidados especiais”. Uso concomitante que requer cuidados especiais: Agentes antidiabéticos (insulina, agentes hipoglicemiantes orais) Estudos epidemiológicos sugeriram que a administração concomitante de inibidores da ECA e medicamentos antidiabéticos (insulina, agentes hipoglicemiantes orais) 19-09-2024 pode causar um aumento do efeito de redução da glicose no sangue com risco de hipoglicemia. Este fenômeno parece ser mais provável de ocorrer durante as primeiras semanas de tratamento combinado e em doentes com insuficiência renal. Diuréticos não poupadores de potássio Doentes em uso de diuréticos, e especialmente aqueles com depleção de volume e/ou sal, podem apresentar redução excessiva da pressão arterial após o início da terapia com um inibidor da ECA. A possibilidade de efeitos hipotensores pode ser reduzida pela descontinuação do diurético, aumentando o volume ou a ingestão de sal antes de iniciar a terapia com doses baixas e progressivas de perindopril. • Na hipertensão arterial, quando a terapia diurética prévia pode ter causado depleção de sal/volume, o diurético deve ser descontinuado antes de iniciar o inibidor da ECA, caso em que um diurético não poupador de potássio pode ser reintroduzido posteriormente ou o inibidor da ECA deve ser iniciado com uma dosagem baixa e aumentada progressivamente. • Na insuficiência cardíaca congestiva tratada com diuréticos, o inibidor da ECA deve ser iniciado numa dosagem muito baixa, possivelmente após a redução da dosagem do diurético não poupador de potássio associado. Em todos os casos, a função renal (níveis de creatinina) deve ser monitorada durante as primeiras semanas de terapia com inibidor da ECA. Diuréticos poupadores de potássio (eplerenona, espironolactona) Com eplerenona ou espironolactona em doses entre 12,5 mg a 50 mg por dia e com doses baixas de inibidores da ECA: No tratamento da insuficiência cardíaca classe II-IV (NYHA) com fração de ejeção <40%, e previamente tratada com inibidores da ECA e diuréticos de ansa, risco de hipercalemia, potencialmente letal, principalmente em caso de não observância das recomendações de prescrição sobre esta combinação. Antes de iniciar a combinação, verifique a ausência de hipercalemia e insuficiência renal. Recomenda-se uma monitorização cuidadosa da caliemia e da creatininemia no primeiro mês de tratamento, uma vez por semana no início e, posteriormente, mensalmente. Uso concomitante que requer alguns cuidados Agentes anti-hipertensores e vasodilatadores O uso concomitante desses agentes pode aumentar os efeitos hipotensores do perindopril. O uso concomitante com nitroglicerina e outros nitratos, ou outros vasodilatadores, pode reduzir ainda mais a pressão arterial. Alopurinol, citostáticos ou imunosupressores, corticosteróides sistémicos ou procaínamida A administração concomitante com inibidores da ECA pode aumentar o risco de leucopenia (ver secção 4.4). Anestésicos Os inibidores da ECA podem aumentar os efeitos hipotensivos de certos agentes anestésicos (ver secção 4.4). Simpaticomiméticos 19-09-2024 Os simpaticomiméticos podem reduzir os efeitos anti-hipertensivos dos inibidores da ECA. Ouro Foram notificados casos raros de reações nitritóides (os sintomas incluem rubor facial, náuseas, vómitos e hipotensão) em doentes com uma terapêutica concomitante de ouro injetável (aurotiomalato de sódio) e um inibidor da ECA, incluindo o perindopril. Associadas à indapamida Uso concomitante que requer cuidados especiais Medicamentos que induzem torsades de pointes Devido ao risco de hipocalémia, a indapamida deve ser administrada com precaução quando associada a medicamentos que induzem torsades de pointes tais como , entre outros: - agentes antiarrítmicos classe IA (por ex.,quinidina, hidroquinidina, disopiramida), - agentes antiarrítmicos classe III (por ex., amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretilio, sotalol), - certos antipsicóticos, fenotiazinas (por ex., clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidas (por ex., amisulprida, sulpirida, sultoprida, tiaprida), butirofenonas (por ex., droperidol, haloperidol), outros antipsicóticos (por ex., pimozida), outras substâncias (por ex., bepridilo, cisaprida, difenamilo, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, esparfloxacina, vincamina IV, metadona, astemizol, terfenadina). Prevenção da descida dos níveis de potássio e correção se necessário: monitorização do intervalo QT. Medicamentos que baixam o potássio Anfotericina B (via IV), glucocorticoides e mineralocorticoides (via sistémica), tetracosactido, laxantes estimulantes: risco aumentado de descida dos níveis do potássio (efeito aditivo). Monitorização dos níveis do potássio e correção se necessário; em caso de tratamento com digitálicos é necessária particular atenção. Não devem ser usados laxantes estimulantes. Preparações com digitálicos A hipocaliemia e/ou a hipomagnesemia favorecem os efeitos tóxicos dos digitálicos. Recomenda-se a monitorização do potássio e do magnésio plasmático e do ECG e, se necessário, o ajuste do tratamento. Alopurinol O tratamento concomitante com indapamida pode aumentar a incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol. Uso concomitante que requer alguns cuidados Diuréticos poupadores de potássio (amilorida, espironolactona, triantereno) 19-09-2024 Embora combinações racionais sejam úteis em alguns doentes, pode ocorrer hipocalemia ou hipercalemia (particularmente em doentes com insuficiência renal ou diabetes). O potássio plasmático e o ECG devem ser monitorados e, se necessário, o tratamento revisto. Metformina Acidose láctica devido à metformina causada por possível insuficiência renal funcional ligada aos diuréticos e em particular aos diuréticos da ansa. Não utilizar a metformina quando os níveis plasmáticos da creatinina ultrapassam 15 mg/l (135 µmol/l) no homem e 12 mg/l (110 µmol/l) na mulher. Meios de contraste iodados Nos casos de desidratação provocada por diuréticos, existe um risco aumentado de insuficiência renal aguda, particularmente quando da utilização de doses altas de produtos de contraste iodados. Deve proceder-se a re-hidratação antes da administração do produto iodado. Cálcio (sais de) Risco de aumento dos níveis de cálcio devido a redução da eliminação do cálcio na urina. Ciclosporina, tacrolímus Risco de aumento dos níveis da creatinina sem modificação dos níveis circulantes de ciclosporina, mesmo em ausência de depleção salina e de água. Corticoides, tetracosactido (via sistémica) Diminuição do efeito antihipertensor (retenção de água e sais devido aos corticoides).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Dados os efeitos dos componentes individuais desta associação na gravidez e aleitamento, Perindopril + Indapamida Mepha não é recomendado no primeiro trimestre de gravidez. Perindopril + Indapamida Mepha está contraindicado durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez. Perindopril + Indapamida Mepha não é recomendado durante o aleitamento. Portanto, deve-se decidir entre descontinuar a amamentação ou descontinuar Perindopril + Indapamida Mepha, tendo em consideração a importância desta terapia para a mãe. Gravidez Associados ao perindopril A administração de inibidores da ECA não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4.). A administração de inibidores da ECA está contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4.). A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos inibidores da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. A menos que a 19-09-2024 manutenção do tratamento com inibidores da ECA seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com inibidores da ECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa. A exposição ao inibidor da ECA durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3.). No caso da exposição ao inibidor da ECA ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio. Recém-nascidos cujas mães estiveram expostas a inibidores da ECA devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3. e 4.4.). Associados à indapamida A quantidade de dados sobre a utilização de indapamida em mulheres grávidas é limitada (menos de 300 resultados de gravidez) ou inexistente. A exposição prolongada a tiazidas durante o terceiro trimestre da gravidez pode reduzir o volume do plasma materno, bem como o fluxo sanguíneo uteroplacentário, o que pode causar uma isquemia feto-placentária e atraso do crescimento. Os estudos em animais não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Como medida de precaução, é preferível evitar o uso de indapamida durante a gravidez. Amamentação Perindopril + Indapamida Mepha não é recomendado durante o aleitamento. Associados ao perindopril Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de perindopril durante o aleitamento, a terapêutica com perindopril não está recomendada e são preferíveis terapêuticas alternativas cujo perfil de segurança durante o aleitamento esteja estabelecido, particularmente em recém-nascidos e pré termo. Associados à indapamida Existe informação insuficiente sobre a excreção de indapamida/metabolitos no leite humano. Pode ocorrer hipersensibilidade a medicamentos derivados de sulfonamidas e hipocalemia. Não pode ser excluído qualquer risco para os recém- nascidos/lactentes. A indapamida está fortemente relacionada com os diuréticos tiazídicos que foram associados, durante o aleitamento, à diminuição ou mesmo supressão do leite. A indapamida não é recomendada durante a amamentação. Fertilidade 19-09-2024 Comum ao perindopril e indapamida Os estudos de toxicidade reprodutiva demonstraram efeito na fertilidade em ratos fêmeas e machos (ver secção 5.3). Não são esperados efeitos na fertilidade humana.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Associados ao perindopril, à indapamida e a Perindopril + Indapamida Mepha Nem as duas substâncias ativas, nem o Perindopril + Indapamida Mepha afetam o estado de alerta, , mas reações individuais relacionadas com uma descida da tensão arterial podem surgir em certos doentes, particularmente no início do tratamento ou em associação com outro medicamento antihipertensor. Assim, a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas pode ser comprometida.

4.8. Efeitos indesejáveis

a. Resumo do perfil de segurança A administração de perindopril inibe o sistema renina-angiotensina-aldosterona e tende a reduzir a perda de potássio provocada pela indapamida. Dois por cento dos doentes tratados com perindopril /tosilato desenvolveram hipocaliémia (níveis de potássio < 3,4 mmol/l). Os efeitos indesejáveis mais comummente notificados são: - com perindopril: tonturas, cefaleias, parestesia, disgeusia, compromisso visual, vertigens, zumbidos, hipotensão, tosse, dispneia, dor abdominal, obstipação, dispepsia, diarreia, náuseas, vómitos, prurido, erupção cutânea, espasmos musculares e astenia. - com indapamida: hipocalemia, reações de hipersensibilidade, principalmente dermatológicas nos indivíduos com predisposição para reações alérgicas e asmáticas e erupções cutâneas maculopapulosas. b. Tabela com a lista de reações adversas Os seguintes efeitos indesejáveis foram observados durante os ensaios clínicos e/ou uso pós-comercialização e classificados com a seguinte frequência: Muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100, < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); muito raros (< 1/10 000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). MedDRA Frequência Classe de Efeitos indesejáveis sistemas de Perindopril Indapamida orgãos Infeções e Rinite Muito raro - infestações Doenças do Pouco sangue e do Eosinofilia frequente* - Sistema linfático Agranulocitose (ver Muito raro Muito raro secção 4.4) Anemia aplástica - Muito raro 19-09-2024 Pancitopenia Muito raro - Leucopenia Muito raro Muito raro Neutropenia (ver secção Muito raro - 4.4) Anemia hemolítica Muito raro Muito raro Trombocitopenia Muito raro Muito raro (versecção 4.4) Hipersensibilidade (principalmente Doenças do reações em dermatológicas, sistema doentes com - Frequente imunitário predisposição para reações alérgicas e asmáticas) Síndrome de secreção Doenças inapropriada de endócrinas hormona antidiurética Raro - (SIADH) Hipocaliémia - Frequente Hipoglicemia (ver Pouco - secções 4.4 e 4.5) frequente* Hipercalemia reversível Pouco Doenças do com descontinuação frequente* - metabolismo e Hiponatremia4.4) (ver Pouco (ver secção da nutrição secção 4.4) frequente* Pouco frequente Hipocloremia - Raro Hipomagnesemia - Raro Hipercalcemia - Muito raro Alterações de humor Pouco - frequente Perturbações do Perturbações do sono Pouco - foro psiquiátrico frequente Depressão Pouco - frequente Confusão Muito raro - Doenças do Tonturas Frequente - sistema nervoso Dor de cabeça Frequente Raro Parestesia Frequente Raro Disgeusia Frequente - Sonolência Pouco - frequente* Síncope Pouco Desconhecido frequente* AVC possivelmente secundário a hipotensão excessiva Muito raro - em doentes de alto risco (ver secção 4.4) 19-09-2024 Em caso de insuficiência hepática, existe a possibilidade do aparecimento de - Desconhecido encefalopatia hepática (ver secções 4.3 e 4.4) Compromisso visual Frequente Desconhecido Efusão coroidal (ver - Desconhecido Afeções secção 4.4) oculares Miopia (ver secção 4.4) - Desconhecido Glaucoma agudo de ângulo fechado (ver - Desconhecido secção 4.4) Visão turva - Desconhecido Afeções do Vertigem Frequente Raro ouvido e do Acufenos Frequente - labirinto Palpitações Pouco - frequente* Taquicardia Pouco - frequente* Angina de peito (ver Muito raro - secção 4.4) Arritmia (incluindo bradicardia, taquicardia Muito raro Muito raro ventricular e fibrilhação Cardiopatias auricular) Enfarte do miocárdio, possivelmente secundário a hipotensão Muito raro - excessiva em doentes de alto risco (ver secção 4.4) Torsade de pointes (potencialmente fatal) - Desconhecido (ver secções 4.4 e 4.5) Hipotensão (e efeitos relacionados com hipotensão) (ver secção Frequente Muito raro Vasculopatias 4.4) Vasculite Pouco - frequente* Afrontamento Raro - Fenómeno de Raynaud Desconhecido - Doenças Tosse (ver secção 4.4) Frequente - respiratórias, Dispneia Frequente - torácicas e do Broncoespasmo Pouco - mediastino frequente Pneumonia eosinofílica Muito raro - 19-09-2024 Dor abdominal Frequente - Obstipação Frequente Raro Diarreia Frequente - Dispepsia Frequente - Doenças Náuseas Frequente Raro gastrointestinais Vómitos Frequente Pouco frequente Secura de boca Pouco Raro frequente Pancreatite Muito raro Muito raro Angiedema intestinal Muito raro Hepatite (ver secção Muito raro Pouco frequente Afeções 4.4) hepatobiliares Função hepatica - Muito raro anormal Prurido Frequente - Erupção cutânea Frequente - Erupção maculopapular - Frequente Urticária (ver secção Pouco Muito raro 4.4) frequente Angiodema (ver secção Pouco Muito raro 4.4) frequente Púrpura - Pouco frequente Afeções dos Hiperhidrose Pouco - tecidos frequente cutâneos e Reação de Pouco Desconhecido subcutâneos fotossensibilidade frequente * Penfigoide Pouco - frequente * Agravamento de Raro* - psoríase Eritema multiforme Muito raro - Necrólise epidérmica - Muito raro tóxica Síndrome Stevens - Muito raro Johnson Espasmos musculares Frequente -Desconhecido Possível agravamento de lúpus eritematoso agudo - Desconhecido Afeções dos pré-existente músculos e dos Artralgia Pouco - tecidos frequente * Mialgia Pouco -Desconhecido frequente * Rabdomiólise - Desconhecido Pouco Doenças renais Insuficiência renal frequente - Muito raro e Anúria/oligúria Raro - urinárias Insuficiência renal Raro Muito raro aguda Doenças dos Disfunção eréctil Pouco Pouco frequente 19-09-2024 órgãos frequente genitais e da mama Astenia Frequente - Dor no peito Pouco - Perturbações frequente * gerais Pouco - e alterações no Mal-estar geral frequente * local Edema periférico Pouco - de frequente * administração Pirexia Pouco - frequente Fadiga - Raro Aumento da ureia no Pouco - sangue frequente* Aumento da creatinina Pouco - no sangue frequente* Aumento da bilirrubina Raro - no sangue Aumento das enzimas Raro Desconhecido Exames hepáticas complementares Diminuição hemoglobina e da de hematócrito (ver secção Muito raro - diagnóstico 4.4) Aumento da glucose no - Desconhecido sangue Aumento de ácido úrico - Desconhecido no sangue Electrocardiograma com QT prolongado (ver - Desconhecido secções 4.4 e 4.5) Complicações de Intervenções relacionadas Quedas Pouco - com frequente* lesões e intoxicações * Frequência calculada a partir de ensaios clínicos para eventos adversos detetados a partir de notificação espontânea. Descrição de reações adversas selecionadas: Durante os estudos de fase II e III para comparar indapamida 1,5 mg e 2,5 mg, a análise do potássio plasmático mostrou um efeito dependente da dose da indapamida: - Indapamida 1,5 mg: Foi observado potássio plasmático <3,4 mmol/l em 10% dos doentes e <3,2 mmol/l em 4% dos doentes, após 4 a 6 semanas de tratamento. Após 12 semanas de tratamento, a média na redução do potássio plasmático foi de 0,23 mmol/l. - Indapamida 2,5 mg: Foi observado potássio plasmático <3,4 mmol/l em 25% dos doentes e <3,2 mmol/l em 10% dos doentes, após 4 a 6 semanas de 19-09-2024 tratamento. Após 12 semanas de tratamento, a média na redução do potássio plasmático foi de 0,41 mmol/l. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.: Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sintomas A reação adversa mais provável, em caso de sobredosagem é a hipotensão, por vezes associada com náusea, vómito, cãibras, vertigem, sonolência, estado de confusão, oligúria que pode progredir para anuria (devido a hipovolemia). Podem ocorrer alterações hidrosalinas (baixos níveis de sódio e potássio). Tratamento As primeiras medidas consistem em eliminar rapidamente o ou os produtos ingeridos por lavagem gástrica e/ou administração de carvão ativado e em seguida restaurar o equilíbrio hidroelectrolítico até a normalização, num centro especializado. Se verificar uma hipotensão importante, pode ser combatida colocando o doente em decúbito, cabeça baixa. Se necessário pode ser administrada uma perfusão de solução isotónica salina ou qualquer outro método de expansão volémica. O perindoprilato, forma ativa do perindopril, pode ser dialisado (ver secção 5.2).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: 3.4.1.1 Aparelho Cardiovascular. Anti-hipertensores. Diuréticos. Tiazidas e análogos. 3.4.2.1 Aparelho Cardiovascular. Anti-hipertensores. Modificadores do eixo renina angiotensina. Inibidores da enzima de conversão da angiotensina. Código ATC:C09ABA04 Perindopril + Indapamida Mepha é uma associação de perindopril tosilato, um inibidor da enzima de conversão da angieotensina, e da indapamida, um diurético clorosulfamoilado. As suas propriedades farmacológicas resultam das de cada um dos componentes separadamente, e das devidas à ação aditiva sinérgica dos dois produtos quando associados. 19-09-2024

Mecanismo de ação Associados a Perindopril + Indapamida Mepha Perindopril + Indapamida Mepha produz uma sinergia aditiva dos efeitos antihipertensores dos dois componentes Associados ao perindopril O perindopril é um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (inibidor da ECA) que converte a angiotensina I em angiotensina II, uma substância vasoconstritora; para além disso estimula a secreção de aldosterona pelo córtex suprarrenal e estimula a degradação da bradiquinina, substância vasodilatadora, em heptapeptídeos inativos. Isto resulta em: - uma redução da secreção de aldosterona, - um aumento da atividade da renina plasmática, dado que a aldosterona não exerce mais controlo negativo, - uma redução das resistências periféricas totais com uma ação preferencial sobre o leito vascular no musculo e rim, não se acompanhando de retenção hidrosalina nem de taquicardia reflexa, com tratamento crónico. A ação antihipertensora do perindopril ocorre também em doentes com concentrações de renina baixas ou normais. O perindopril atua por meio do seu metabolito ativo, perindoprilato. Os outros metabolitos são inativos. Perindopril reduz o trabalho do coração: - por um efeito vasodilatador venoso, provavelmente causado por modificações no metabolismo das prostaglandinas: diminuição da pré-carga, - por diminuição das resistências periféricas totais: diminuição da pós-carga. Os estudos realizados em doentes com insuficiência cardíaca mostraram: - uma redução das pressões de enchimento ventriculares esquerda e direita, - uma redução da resistência vascular periférica total, - um aumento do débito cardíaco e uma melhoria do índice cardíaco, - um aumento do débito sanguíneo regional no musculo. As provas de esforço também mostraram melhoria. Associados à indapamida A indapamida é um derivado sulfonamida de núcleo indol, farmacologicamente aparentada aos diuréticos tiazidicos. A indapamida inibe a reabsorção do sódio ao nível do segmento cortical de diluição. Aumenta a excreção urinária do sódio e dos cloretos e, em menor grau, a excreção do potássio e do magnésio, aumentando deste modo a diurese e exercendo uma ação antihipertensiva. Efeitos farmacodinâmicos Associados a Perindopril + Indapamida Mepha 19-09-2024 No hipertenso, qualquer que seja a idade, Perindopril + Indapamida Mepha exerce um efeito antihipertensor dependente da dose sobre as tensões arteriais diastólica e sistólica quer em decúbito, quer em ortostatismo. Este efeito antihipertensor prolonga-se por 24h. A redução da tensão arterial é obtida em menos de um mês, sem taquifilaxia; a interrupção do tratamento não é acompanhada de efeito rebound. No decurso dos estudos clínicos, a administração concomitante de perindopril e indapamida provocou efeitos antihipertensores de tipo sinérgico, em relação a cada um dos produtos administrados isoladamente. PICXEL, um estudo controlado, multicêntrico, aleatorizado, duplamente cego avaliou por ecocardiografia o efeito da associação perindopril/indapamida versus enalapril em monoterapia, na hipertrofia ventricular esquerda (HVE). No estudo PICXEL, os doentes hipertensos com HVE (definida como índice de massa do ventrículo esquerdo (IMVE)> 120 g/m2 no homem e IMVE> 100 g/m2 na mulher) foram aleatoriamente tratados com perindopril tert-butilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg de perindopril arginina ou perindopril tosilato)/ indapamida 0,625 mg ou 10 mg de enalapril uma vez um dia, durante um ano. A dose foi adaptada de acordo com o controle da tensão arterial, até 8 mg de perindopril tert-butilamina (equivalente a 10 mg de perindopril arginina ou perindopril tosilato) e 2,5 mg indapamida ou 40 mg de enalapril uma vez por dia. Apenas 34% dos individuos tratados permaneceu com perindopril tert-butilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg de perindopril arginina ou perindopril tosilato) /indapamida 0,625 mg (versus 20%, com enalapril 10 mg). No final do tratamento e para toda a população em estudo, o IMVE diminuiu mais significativamente no grupo do perindopril / indapamida (-10,1 g/m2) do que no grupo do enalapril (-1,1 g/m2). A diferença entre os grupos em relação ao IMVE foi de -8,3 (95% CI (-11,5, -5,0), p <0,0001). O melhor efeito sobre o IMVE foi atingido com doses mais altas de perindopril/indapamida do que as autorizadas para o Perindopril + Indapamida Mepha. Relativamente à tensão arterial, as diferenças médias estimadas entre os diferentes grupos da população foi de -5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p <0,0001) para a pressão arterial sistólica e de -2,3 mmHg (95% CI (-3,6, -0,9), P = 0,0004) para a pressão arterial diastólica, a favor do grupo do perindopril / indapamida. Associados ao perindopril Perindopril é ativo em todos os graus de hipertensão: ligeira a moderada ou grave. Observa-se uma redução das pressões arteriais sistólica e diastólica, em decúbito e em ortostatismo. A atividade antihipertensiva é máxima entre 4 e 6 h apos uma toma única e mantém-se pelo menos durante 24 h. O bloqueio residual da enzima de conversão às 24 h é elevado, aproximadamente 80%. Em doentes que respondem, a normalização da tensão arterial é obtida ao fim de um mês de tratamento e mantem-se sem taquifilaxia. 19-09-2024 A interrupção do tratamento não é acompanhada de efeito rebound na hipertensão. O perindopril tem propriedades vasodilatadoras e restaura a elasticidade dos grandes troncos arteriais, corrige alterações histomorfometricas na resistência das artérias e produz uma redução na hipertrofia ventricular esquerda. Se necessário, a adição de um diurético tiazídico provoca uma sinergia aditiva. A combinação de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina com um diurético tiazidico diminui o risco de hipocalémia associada ao diurético isolado. Dados de ensaios clínicos sobre o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina- aldosterona (RAAS) Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II. O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética. Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II. Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética. O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo. Associados à indapamida A indapamida em monoterapia tem um efeito antihipertensor que se prolonga por 24 h. Este efeito manifesta-se com doses em que as propriedades diuréticas são mínimas. 19-09-2024 A sua atividade antihipertensiva é proporcional a uma melhoria da compliance arterial e a uma redução das resistências periféricas totais e arteriolares. A indapamida reduz a hipertrofia ventricular esquerda. Quando a dose do diurético tiazidico e análogos é excedida, o efeito antihipertensor permanece num plateau, ao passo que os efeitos indesejáveis continuam a aumentar. Se o tratamento não for efetivo, a dose não deve ser aumentada. Por outro lado, foi demonstrado, a curto, médio e longo prazo em doentes hipertensos, que a indapamida: - não tem efeito sobre o metabolismo lipídico: triglicéridos, LDL colesterol e HDL colesterol, - não tem efeito sobre o metabolismo dos carbohidratos, mesmo em doentes diabéticos hipertensos. População pediátrica Não existem dados disponíveis da associação de Perindopril/Indapamida em crianças.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Associadas a Perindopril/Indapamida A coadministração de perindopril e indapamida não modifica as suas propriedades farmacocinéticas em comparação com administração separada. Associadas ao perindopril Absorção e biodisponibilidade Após administração oral, a absorção do perindopril é rápida e o pico da concentração é atingido em 1 hora. A semivida plasmática do perindopril é igual a 1 hora. A ingestão de alimentos diminui a conversão em perindoprilato, logo a biodisponibilidade, pelo que o perindopril deve ser administrado por via oral numa toma única diária, de manhã antes de uma refeição. Distribuição O volume de distribuição é aproximadamente 0,2 l/kg para perindoprilato não combinado. A ligação do perindoprilato às proteínas plasmáticas é 20 %, principalmente à enzima de conversão da angiotensina, mas é dependente da concentração. Biotransformação O perindopril é um pró-fármaco. Vinte e sete por cento da dose de perindopril administrada atinge a circulação sanguínea sob a forma de metabolito perindoprilato. Para além do perindoprilato ativo, o perindopril origina cinco metabolitos, todos inativos. O pico de concentração plasmática do perindoprilato é atingido em 3 a 4 horas. Eliminação O perindoprilato é eliminado na urina e a semivida terminal da fração não combinada é aproximadamente 17 horas, provocando um estado de equilíbrio em 4 dias. 19-09-2024

A eliminação do perindoprilato está diminuída no idoso e também nos doentes com insuficiência cardíaca. Linearidade/não-linearidade Foi demonstrada uma relação linear entre a dose de perindopril e a sua exposição plasmática. Populações especiais Idosos A eliminação do perindoprilato é diminuída em idosos e também em doentes com insuficiência cardíaca ou renal. Insuficiência renal O ajuste de dose na insuficiência renal é desejável e dependente do grau da insuficiência (depuração da creatinina). Em caso de diálise A depuração de diálise do perindoprilato é de 70 ml/min. Cirrose Nos doentes com cirrose a cinética do perindopril é modificada: a depuração hepática da molécula mãe é reduzida para metade. Contudo, a quantidade do perindoprilato formado não diminui e portanto não e necessário um ajuste posológico (ver secções

4.2. e 4.4).

Associadas à indapamida Absorção A indapamida é rápida e totalmente absorvida pelo trato digestivo. O pico plasmático máximo é atingido em humanos aproximadamente uma hora após administração oral do produto. Distribuição A ligação às proteínas plasmáticas é 79%. Biotransformação e eliminação A semivida de eliminação está compreendida entre 14 e 24 h (média 18 h). As administrações repetidas não provocam acumulação. A eliminação é essencialmente urinária (70% da dose) e fecal (22%) sob forma de metabolitos inativos. Populações especiais Insuficiência renal A farmacocinética não é alterada em doentes com insuficiência renal.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Perindopril + indapamida tem uma toxicidade ligeiramente mais elevada que a dos seus componentes. As manifestações renais não parecem ser potenciadas no rato. 19-09-2024 Contudo, a combinação provoca uma toxicidade gastrointestinal no cão e os efeitos tóxicos na mãe parecem aumentar no rato (comparado com o perindopril). No entanto, estes efeitos adversos manifestaram-se com níveis de doses correspondentes a uma grande margem de segurança por comparação com as doses usadas em terapêutica. Estudos pré-clínicos realizados separadamente com perindopril e indapamida não mostraram potencial genotóxico ou carcinogénico. Estudos de toxicidade reprodutiva demonstraram não haver embriotoxicidade ou teratogenicidade e a fertilidade não foi comprometida

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo: Lactose mono-hidratada Amido de milho Bicarbonato de sódio Amido de milho pré-gelificado Povidona (K30) Estearato de magnésio Película de revestimento: Álcool polivinílico parcialmente hidrolisado Dióxido de titânio E171 Macrogol/PEG 3350 Talco

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

28 meses Após abertura: usar até 100 dias após abertura

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar o medicamento na embalagem fechada, de forma a proteger da humidade. O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Recipiente branco para comprimidos em polipropileno, com doseador de saída de comprimidos em polietileno e tampa branca opaca contendo exsicante, contendo 30, 60, 90, 90 (3x30) ou 100 comprimidos revestidos por película. 19-09-2024

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais para a eliminação. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Mepha - Investigação, Desenvolvimento e Fabricação Farmacêutica, Lda. Lagoas Park, Edifício 5 A, Piso 2 2740-245 Porto Salvo, Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.º de registo: 5570825 – 30 comprimidos

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 11 de Julho de 2013.

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO