Everolímus Teva MG

19-09-2024

19-09-2024

1. NOME DO MEDICAMENTO

Everolímus Teva 2,5 mg comprimidos Everolímus Teva 5 mg comprimidos Everolímus Teva 7,5 mg comprimidos Everolímus Teva 10 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 2,5 mg everolímus. Cada comprimido contém 5 mg everolímus. Cada comprimido contém 7,5 mg everolímus. Cada comprimido contém 10 mg everolímus. Excipientes com efeito conhecido: Cada comprimido contém 74 mg lactose. Cada comprimido contém 149 mg lactose. Cada comprimido contém 223 mg lactose. Cada comprimido contém 297 mg lactose. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido. 2,5 mg: Comprimidos brancos, oblongos, planos, com bordos biselados, com aproximadamente 10mm de comprimento e 4mm de largura, gravados com “EV” numa das faces e “2,5” na outra. 5 mg: Comprimidos brancos, oblongos, planos, com bordos biselados, com aproximadamente 12mm de comprimento e 5mm de largura, gravados com “EV” numa das faces e “5” na outra. 7,5 mg: Comprimidos brancos, oblongos, planos, com bordos biselados, com aproximadamente 14mm de comprimento e 5,5mm de largura, gravados com “EV” numa das faces e “7,5” na outra. 10 mg: Comprimidos brancos, oblongos, planos, com bordos biselados, com aproximadamente 15mm de comprimento e 6mm de largura, gravados com “EV” numa das faces e “10” na outra.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Cancro da mama avançado positivo para recetores hormonais Everolímus Teva está indicado no tratamento de mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado positivo para recetores hormonais, HER2/neu negativo, em associação com exemestano sem doença visceral sintomática na sequência de recorrência ou progressão após um inibidor da aromatase não esteroide. Tumores neuroendócrinos de origem pancreática Everolímus Teva está indicado para o tratamento de tumores neuroendócrinos de origem pancreática bem- ou moderadamente- diferenciados que não são passíveis de cirurgia ou metastizados, em adultos com doença progressiva. Tumores neuroendócrinos de origem gastrointestinal ou pulmonar Everolímus Teva está indicado para o tratamento de tumores neuroendócrinos de origem gastrointestinal ou pulmonar não funcionantes, bem diferenciados (Grau 1 ou Grau 2) que não são passíveis de cirurgia ou metastizados, em adultos com doença progressiva (ver secções 4.4 e 5.1). 19-09-2024

Carcinoma das células renais Everolímus Teva está indicado para o tratamento de doentes com carcinoma de células renais avançado, cuja doença tenha progredido durante ou após tratamento com terapêutica direcionada para o Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF). Angiomiolipoma renal associado ao complexo de esclerose tuberosa (TSC) Everolimus Teva é indicado para o tratamento de pacientes adultos com angiomiolipoma renal associado a TSC que estão em risco de complicações (com base em fatores como tamanho do tumor ou presença de aneurisma, ou presença de tumores múltiplos ou bilaterais), mas que não necessitam de cirurgia imediata. A evidência é baseada na análise da alteração na soma do volume do angiomiolipoma. Astrocitoma subependimário de células gigantes (SEGA) associado ao TSC Everolimus Teva é indicado para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com SEGA associada a TSC que necessitam de intervenção terapêutica, mas não são passíveis de cirurgia. A evidência é baseada na análise da mudança no volume da SEGA. Não foram demonstrados benefícios clínicos adicionais, tais como melhoria dos sintomas relacionados com a doença.

4.2. Posologia e modo de administração

Cancro da mama/Tumores neuroendócrinos/Cancro renal O tratamento com Everolímus Teva deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de terapêuticas antineoplásicas. Posologia Para os diferentes regimes posológicos, Everolímus Teva encontra-se disponível em comprimidos de 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg e10 mg. A dose recomendada é de 10 mg de everolímus uma vez por dia. O tratamento deve continuar enquanto se observar benefício clínico ou até ocorrer toxicidade inaceitável. Caso seja omitida uma dose, o doente não deve tomar uma dose adicional, mas tomar a dose seguinte conforme prescrito. Ajuste de dose devido a reações adversas A gestão das reações adversas suspeitas graves e/ou intoleráveis poderá requerer redução e/ou interrupção temporária da terapêutica com everolímus. Para as reações adversas de Grau 1, não é geralmente necessário ajuste de dose. Se for necessário reduzir a dose, a dose diária recomendada é de 5 mg e não deve ser inferior a 5 mg por dia. Tabela 1 resume as recomendações para redução de dose na gestão de reações adversas específicas (ver também a secção 4.4). Tabela 1 Recomendações de ajuste de dose de everolímus

Reação adversa Gravidade1 Ajuste de dose de everolímus Pneumonite nãoGrau 2 Considerar interrupção do infeciosa tratamento até melhoria dos sintomas até Grau ≤1. Reiniciar o tratamento com 5 mg por dia. Interromper o tratamento se não houver recuperação dentro de 4 semanas. 19-09-2024

Grau 3 Interromper o tratamento até resolução dos sintomas até Grau ≤1. Considerar reiniciar o tratamento com 5 mg por dia. Se houver recorrência de toxicidade Grau 3, Grau 4 id i ot tratamento. Interromper ã Estomatite Grau 2 Interrupção temporária de dose até recuperação para Grau ≤1. Reiniciar o tratamento com a mesma dose. Se a estomatite recidivar como Grau 2, interromper até recuperação para Grau ≤1. Reiniciar o tratamento com 5 mg por dia. Grau 3 Interrupção temporária de dose até recuperação para Grau ≤1. Reiniciar o tratamento com 5 mg por dia. Grau 4 Descontinuar o tratamento. Outras toxicidadesGrau 2 Se a toxicidade é tolerável, não é não hematológicas necessário ajuste de dose. (excluindo Se a toxicidade se tornar alterações intolerável, interromper metabólicas) temporariamente a dose até recuperação para Grau ≤1. Reiniciar o tratamento com a mesma dose. Se a toxicidade recidivar com Grau 2, interromper o tratamento até recuperação para Grau ≤1. Reiniciar o tratamento com 5 mg por dia Grau 3 Interrupção temporária de dose até recuperação para Grau ≤1. Considerar reiniciar o tratamento com 5 mg por dia. Se houver recorrência de toxicidade Grau 3, considerar a descontinuação. Grau 4 Descontinuar o tratamento. Alterações Grau 2 Não é necessário ajuste de dose. metabólicas (p.ex. hiperglicemia, dislipidemia) Grau 3 Interrupção temporária da dose. Reiniciar o tratamento com 5 mg por dia. Grau 4 Descontinuar o tratamento. Trombocitopenia Grau 2 Interrupção temporária da dose até (<75, ≥50x109/l) recuperação para Grau ≤1 (≥75x109/l). Reiniciar o tratamento na mesma dose. Grau 3 & 4 (<50x109/l) Interrupção temporária da dose até recuperação para Grau ≤1 (≥75x109/l). Reiniciar o tratamento com 5 mg por dia. 19-09-2024

Neutropenia Grau 2 Não é necessário ajuste de dose. (≥1x109/l) Grau 3 Interrupção temporária da dose até (<1, ≥0,5x109/l) recuperação para Grau ≤2 (≥1x109/l). Reiniciar o tratamento na mesma dose. Grau 4 (<0,5x109/l) Interrupção temporária da dose até recuperação para Grau ≤2 (≥1x109/l). Reiniciar o tratamento com 5 mg por dia Neutropenia comGrau 3 Interrupção temporária até febre recuperação para Grau ≤2 (≥1,25x109/l) e sem febre. Reiniciar o tratamento com 5 mg por dia. . Grau 4 Descontinuar o tratamento. 1Graus baseados na Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 do National Cancer Institute (NCI) v3.0

Populações especiais Doentes idosos (≥65 anos) Não são necessários ajustes de dose (ver secção 5.2). Compromisso renal Não são necessários ajustes de dose (ver secção 5.2). Compromisso hepático Insuficiência hepática ligeira (Child-Pugh A) – a dose recomendada é 7,5 mg por dia. Insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) – a dose recomendada é 5 mg por dia. Insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) – everolímus é apenas recomendado se o benefício desejado ultrapassar o risco. Neste caso, não deve ser ultrapassada uma dose diária de 2,5 mg. Deve ser efetuado ajuste posológico se o estado de um doente com compromisso hepático (Child-Pugh) se alterar durante o tratamento (ver também secções 4.4 e 5.2). População pediátrica A segurança e eficácia de Everolímus em crianças com 0 a 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis. Angiomiolipoma do rim/SEGA O tratamento com Everolimus Teva deve ser iniciado por um médico com experiência no tratamento de pacientes com CET e na monitorização terapêutica de medicamentos. Posologia Angiomiolipoma renal associado ao TSC A dose recomendada é de 10 mg de everolímus uma vez ao dia. O tratamento deve continuar enquanto for observado um benefício clínico ou até ocorrer toxicidade inaceitável. Se uma dose for esquecida, o paciente não deve tomar uma dose adicional, mas sim a próxima dose habitual prescrita. SEGA associada ao TSC Pode ser necessária uma titulação cuidadosa para obter o efeito terapêutico ideal. As doses que serão toleradas e eficazes variam entre os pacientes. A terapêutica antiepiléptica concomitante pode afetar o metabolismo do everolímus e pode contribuir para esta variação (ver secção 4.5). 19-09-2024

A dosagem é individualizada com base na Área de Superfície Corporal (BSA) usando a fórmula de Dubois, onde o peso (W) está em quilogramas e a altura (H) está em centímetros: BSA = (W0.425 x H0.725) x 0.007184 A dose inicial recomendada de everolímus para o tratamento de pacientes com SEGA é de 4,5 mg/m2. Recomenda-se uma dose inicial mais elevada de 7 mg/m2 para doentes com idade entre 1 e menos de 3 anos, com base em simulações farmacocinéticas (ver secção 5.2). Diferentes dosagens de Everolimus Teva podem ser combinadas para atingir a dose desejada. As concentrações mínimas de everolímus no sangue total devem ser avaliadas pelo menos 1 semana após o início do tratamento. A dosagem deve ser titulada para atingir concentrações mínimas de 5 a 15 ng/ml. A dose pode ser aumentada para atingir uma concentração mínima mais elevada dentro do intervalo alvo para obter uma eficácia ótima, sujeita à tolerabilidade. A dosagem individualizada deve ser titulada aumentando a dose em incrementos de 2,5 mg para atingir a concentração mínima alvo para uma resposta clínica ideal. A eficácia, segurança, terapia concomitante e a concentração mínima atual devem ser consideradas ao planejar a titulação da dose. A titulação individualizada da dose pode ser baseada em proporção simples: Nova dose de everolimus = dose atual x (concentração alvo/concentração atual) Por exemplo, a dose atual de um paciente com base na ASC é de 2,5 mg com uma concentração no estado estacionário de 4 ng/ml. Para atingir uma concentração alvo acima do limite inferior de Cmin de 5 ng/ml, e. 8 ng/ml, a nova dose de everolimus seria de 5 mg (um aumento de 2,5 mg em relação à dose diária atual). Nos casos em que a dose revista não seja um múltiplo de 2,5 mg, deve ser arredondada para a próxima dosagem disponível do comprimido. As recomendações posológicas para doentes pediátricos com SEGA são consistentes com as da população adulta de SEGA, exceto para doentes com idade entre 1 ano e menos de 3 anos e doentes com compromisso hepático (ver secção “Compromisso hepático” abaixo e secção 5.2 ). O volume de SEGA deve ser avaliado aproximadamente 3 meses após o início da terapia com everolimus, com ajustes de dose subsequentes levando em consideração as alterações no volume de SEGA, concentração mínima correspondente e tolerabilidade. Uma vez atingida uma dose estável, as concentrações mínimas devem ser monitorizadas a cada 3 a 6 meses em doentes com alteração da ASC, ou a cada 6 a 12 meses em doentes com ASC estável, durante o tratamento. O tratamento deve continuar enquanto for observado benefício clínico ou até ocorrer toxicidade inaceitável. Se uma dose for esquecida, o paciente não deve tomar uma dose adicional, mas sim a próxima dose habitual prescrita. Ajustes de dose devido a reações adversas O tratamento de suspeitas de reações adversas graves e/ou intoleráveis pode exigir redução da dose e/ou interrupção temporária da terapia com everolímus. Para reações adversas de Grau 1, geralmente não é necessário ajuste de dose. Se for necessária redução da dose, a dose recomendada é aproximadamente 50% menor que a dose diária administrada anteriormente. Para reduções de dose abaixo da dosagem mais baixa disponível, devem ser consideradas doses em dias alternados. A Tabela 2 resume as recomendações de ajuste posológico para reações adversas específicas (ver também secção 4.4). 19-09-2024

Tabela 2 Recomendações de ajuste de dose de everolímus

Reação adversa Gravidade1 Ajuste de dose de everolímus Pneumonite não Grau 2 Considere a interrupção da terapia até que os infecciosa sintomas melhorem para Grau ≤1. Reinicie o everolimo aproximadamente 50% abaixo da dose diária administrada anteriormente. Interrompa o tratamento se não houver recuperação dentro de 4 semanas. Grau 3 Interromper o everolimo até que os sintomas desapareçam para Grau ≤1. Considere reiniciar o everolimus com uma dose aproximadamente 50% inferior à dose diária administrada anteriormente. Se a toxicidade recorrer no Grau 3, considerar a descontinuação. Grau 4 Suspenda o everolimus. Estomatite Grau 2 Interrupção temporária da dose até recuperação para Grau ≤1. Reinicie o everolimus na mesma dose. Se a estomatite recorrer no Grau 2, interromper a dose até recuperação para Grau ≤1. Reinicie o everolimus com aproximadamente 50% menos do que a dose diária administrada anteriormente. Grau 3 Interrupção temporária da dose até recuperação para Grau ≤1. Reinicie o everolimus com aproximadamente 50% menos do que a dose diária administrada anteriormente. Grau 4 Suspenda o everolimus. Outras toxicidades Grau 2 Se a toxicidade for tolerável, não é necessário não hematológicas ajuste de dose. (excluindo eventos Se a toxicidade se tornar intolerável, interrupção metabólicos) temporária da dose até recuperação para Grau ≤1. Reinicie o everolimus na mesma dose. Se a toxicidade recorrer no Grau 2, interromper o everolimo até recuperação para Grau ≤1. Reinicie o everolimo aproximadamente 50% abaixo da dose diária administrada anteriormente. Grau 3 Interrupção temporária da dose até recuperação para Grau ≤1. Considere reiniciar o everolimus com uma dose aproximadamente 50% inferior à dose diária administrada anteriormente. Se a toxicidade recorrer no Grau 3, considerar a descontinuação. Grau 4 Suspenda o everolimus. Eventos metabólicosGrau 2 Não é necessário ajuste de dose. (por exemplo,Grau 3 Interrupção temporária da dose. hiperglicemia, Reinicie o everolimus com aproximadamente 50% dislipidemia) menos do que a dose diária administrada anteriormente. Grau 4 Suspenda o everolimus. Trombocitopenia Grau 2 Interrupção temporária da dose até recuperação (<75, para Grau ≤1 (≥75x109/l). Reinicie o everolimus ≥50x109/l) na mesma dose. Grau 3 & 4 Interrupção temporária da dose até recuperação (<50x109/l) para Grau ≤1 (≥75x109/l). Reinicie o everolimo aproximadamente 50% abaixo da dose diária administrada anteriormente. Neutropenia Grau 2 Não é necessário ajuste de dose. (≥1x109/l) Grau 3 Interrupção temporária da dose até recuperação 19-09-2024

(<1, para Grau ≤2 (≥1x109/l). Reinicie o everolimus na ≥0.5x109/l) mesma dose. Grau 4 Interrupção temporária da dose até recuperação (<0.5x109/l) para Grau ≤2 (≥1x109/l). Reinicie o everolimo aproximadamente 50% abaixo da dose diária administrada anteriormente. Neutropenia febril Grau 3 Interrupção temporária da dose até recuperação para Grau ≤2 (≥1,25x109/l) e ausência de febre. Reinicie o everolimo aproximadamente 50% abaixo da dose diária administrada anteriormente. Grau 4 Suspenda o everolimus. 1 Classificação baseada nos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) v3.0 do National Cancer Institute (NCI)

Monitorização terapêutica de medicamentos A monitorização terapêutica das concentrações sanguíneas de everolimus, usando um ensaio validado, é necessário para pacientes tratados com SEGA. As concentrações mínimas devem ser avaliadas pelo menos 1 semana após a dose inicial, após qualquer alteração na dose ou na forma farmacêutica, após o início ou alteração na coadministração de inibidores do CYP3A4 (ver secções 4.4 e 4.5) ou após qualquer alteração no estado hepático ( Child-Pugh) (ver “Compromisso hepático” abaixo e secção 5.2). As concentrações mínimas devem ser avaliadas 2 a 4 semanas após o início ou alteração na coadministração de indutores do CYP3A4 (ver secções 4.4 e 4.5), uma vez que o tempo de degradação natural das enzimas induzidas tem de ser tido em consideração. A monitorização terapêutica das concentrações sanguíneas de everolimus, utilizando um ensaio validado, é uma opção a ser considerada para doentes tratados para angiomiolipoma renal associado a TSC (ver secção 5.1) após início ou alteração na coadministração de indutores ou inibidores do CYP3A4 (ver secções 4.4 e 4.5) ou após qualquer alteração no estado hepático (Child-Pugh) (ver secção “Compromisso hepático” abaixo e secção 5.2). Quando possível, o mesmo ensaio e laboratório para monitoramento terapêutico de medicamentos devem ser utilizados durante todo o tratamento. Populações especiais Idoso Não é necessário ajuste posológico (ver secção 5.2). Insuficiência renal Não é necessário ajuste posológico (ver secção 5.2). Insuficiência hepática • Pacientes com angiomiolipoma renal associado a CET: Compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A): A dose recomendada é de 7,5 mg por dia. Compromisso hepático moderado (Child-Pugh B): A dose recomendada é de 5 mg por dia. Insuficiência hepática grave (Child-Pugh C): Everolimus só é recomendado se o benefício desejado superar o risco. Neste caso, não deve ser excedida uma dose diária de 2,5 mg (ver secções 4.4 e 5.2). Devem ser feitos ajustes de dose se o estado hepático (Child-Pugh) de um paciente se alterar durante o tratamento. • Pacientes com SEGA associada a TSC: Pacientes <18 anos de idade: Everolimus não é recomendado para pacientes <18 anos de idade com SEGA e insuficiência hepática. Pacientes ≥18 anos de idade: 19-09-2024

- Insuficiência hepática leve (Child-Pugh A): 75% da dose inicial recomendada calculada com base na ASC (arredondada para a dosagem mais próxima) - Insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B): 50% da dose inicial recomendada calculada com base na ASC (arredondada para a dosagem mais próxima) - Insuficiência hepática grave (Child-Pugh C): Everolimus só é recomendado se o benefício desejado superar o risco. Neste caso, não deve ser excedida 25% da dose calculada com base na ASC (arredondada para a dosagem mais próxima). As concentrações mínimas de everolímus no sangue total devem ser avaliadas pelo menos 1 semana após qualquer alteração no estado hepático (Child-Pugh). População pediátrica • A segurança e eficácia do everolímus em crianças dos 0 aos 18 anos de idade com angiomiolipoma renal associado ao TSC na ausência de SEGA não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis. • A segurança, eficácia e perfil farmacocinético do everolímus em crianças com idade inferior a 1 ano com TSC que tenham SEGA não foram estabelecidos. Não estão disponíveis dados (ver secções 5.1 e 5.2). Os resultados dos estudos clínicos não mostraram impacto do everolímus no crescimento e desenvolvimento puberal. Modo de administração Everolímus deve ser administrado oralmente uma vez por dia, todos os dias à mesma hora, com ou sem alimentos (ver secção 5.2). Os comprimidos de Everolímus Teva devem ser deglutidos inteiros com um copo de água. Os comprimidos não devem ser mastigados nem esmagados. Angiomiolipoma do rim/SEGAInformações relativas ao segundo grupo de indicações Para pacientes com TSC que têm SEGA e não conseguem engolir comprimidos, o(s) comprimido(s) pode(m) ser disperso(s) completamente em um copo com aproximadamente 30 ml de água, agitando suavemente até que o(s) comprimido(s) esteja(m) completamente desintegrado(s) (aproximadamente 8,5 minutos), imediatamente antes de beber. Após a ingestão da dispersão, qualquer resíduo deve ser novamente disperso no mesmo volume de água e engolido.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa, a outros derivados da rapamicina ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Pneumonite não-infeciosa A pneumonite não-infeciosa é um efeito de classe dos derivados da rapamicina, incluindo everolímus. Cancro da mama/Tumores neuroendócrinos/Cancro renal Também tem sido frequentemente notificada pneumonia não-infeciosa (incluindo doença pulmonar intersticial) em doentes a tomar everolímus (ver secção 4.8). Angiomiolipoma do rim/SEGA Pneumonite não infeciosa (incluindo doença pulmonar intersticial) foi descrita muito frequentemente em doentes a tomar everolímus no contexto de carcinoma de células renais (CCR) avançado (ver secção 4.8). Alguns casos foram graves e em raras ocasiões, observou-se um resultado fatal. Deve ser considerado um diagnóstico de pneumonite não-infeciosa em doentes que apresentem sinais e sintomas respiratórios inespecíficos tais como hipóxia, derrame pleural, tosse e dispneia, e em quem as infeções, as neoplasias e outras causas não medicamentosas tenham sido excluídas através dos exames adequados. Devem ser descartadas infeções oportunistas, como pneumonia secundária a Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP) no diagnóstico diferencial de pneumonite não-infeciosa (ver "Infeções" abaixo). Os doentes devem ser aconselhados a notificar imediatamente qualquer sintoma respiratório novo ou que se agrave. 19-09-2024

Os doentes que desenvolvam alterações radiológicas sugestivas de pneumonite não- infeciosa e que tenham poucos ou nenhum sintoma podem continuar a terapêutica com everolímus sem ajuste de dose. Cancro da mama/Tumores neuroendócrinos/Cancro renal Se os sintomas forem moderados (Grau 2) ou graves (Grau 3), a utilização de corticosteroides poderá ser indicada até os sintomas desaparecerem. Angiomiolipoma do rim/SEGASe os sintomas forem moderados, deve considerar-se a interrupção da terapêutica até que os sintomas melhorem. O uso de corticosteróides pode ser indicado. O everolimus pode ser reiniciado com uma dose diária aproximadamente 50% inferior à dose administrada anteriormente. Para os casos em que os sintomas de pneumonite não infecciosa são graves, a terapia com everolimo deve ser descontinuada e o uso de corticosteróides pode ser indicado até a resolução dos sintomas clínicos. O everolimus pode ser reiniciado com uma dose diária aproximadamente 50% inferior à dose administrada anteriormente, dependendo das circunstâncias clínicas individuais. Nos doentes em que seja necessário o uso de corticosteroides para o tratamento de pneumonite não-infeciosa, pode considerar-se a profilaxia da pneumonia por PJP/PCP. Infeções Everolímus tem propriedades imunossupressoras e poderá predispôr os doentes a infeções bacterianas, fúngicas, virais ou por protozoários, incluindo infeções com patogénios oportunistas (ver secção 4.8). Foram descritas infeções localizadas e sistémicas em doentes a tomar everolímus, incluindo pneumonia, outras infeções bacterianas, infeções fúngicas invasivas, como a aspergilose, candidíase ou pneumonia PJP, PCP e infeções virais incluindo a reativação do vírus da hepatite B. Cancro da mama/Tumores neuroendócrinos/Cancro renal Algumas destas infeções foram graves (p.ex. originando sepsis, insuficiência respiratória ou hepática) e ocasionalmente fatais. Angiomiolipoma do rim/SEGAInformações relativas ao segundo grupo de indicações Algumas destas infeções foram graves (por exemplo, conduzindo a sépsis [incluindo choque séptico], insuficiência respiratória ou hepática) e ocasionalmente fatais em doentes adultos e pediátricos (ver secção 4.8). Os médicos e os doentes devem ser alertados para o aumento do risco de infeções com everolímus. As infeções pré-existentes devem ser tratadas adequadamente e devem estar totalmente resolvidas antes do início do tratamento com everolímus. Durante o tratamento com everolímus, vigie os sintomas e sinais de infeção; se for feito um diagnóstico de infeção, institua imediatamente tratamento apropriado e considere a interrupção ou descontinuação do everolímus. Se for feito um diagnóstico de infeção fúngica sistémica invasiva o tratamento com everolímus deve ser imediata e permanentemente descontinuado e o doente deve ser tratado com terapêutica antifúngica apropriada. Foram notificados casos de PJP/PCP, alguns com desfecho fatal, em doentes que receberam everolímus. PJP/PCP pode estar associada ao uso de corticosteroides ou outros agentes imunossupressores. Deve considerar-se profilaxia de (PJP/PCP) quando for necessário o uso concomitante de corticosteroides ou outros agentes imunossupressores. Reações de hipersensibilidade Observaram-se reações de hipersensibilidade com everolímus que se manifestaram através de sintomas incluindo, mas não restritos a anafilaxia, dispneia, rubor, dor no peito ou angioedema (p.ex. edema das vias respiratórias ou da língua, com ou sem insuficiência respiratória) (ver secção 4.3). Utilização concomitante com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) 19-09-2024

Os doentes a tomar inibidores da ECA (p. ex. ramipril) concomitantemente podem ter risco aumentado de angioedema (p. ex. edema das vias respiratórias ou língua, com ou sem insuficiência respiratória) (ver secção 4.5). Estomatite A estomatite, incluindo ulcerações orais e mucosite oral, é a reação adversa mais frequentemente notificada em doentes tratados com everolímus (ver secção 4.8). A estomatite ocorre maioritariamente nas primeiras 8 semanas de tratamento. Um estudo de grupo único em doentes pós-menopáusicas com cancro da mama tratadas com everolímus e com exemestano sugeriu que uma solução oral de corticosteroides sem álcool, administrada como colutório durante as 8 semanas iniciais de tratamento, pode diminuir a incidência e gravidade da estomatite (ver secção 5.1). O tratamento da estomatite pode, assim, incluir a utilização profilática (em adultos) e/ou terapêutica de tratamentos tópicos, como uma solução oral de corticosteroides sem álcool como colutório. Contudo, deve evitar-se o uso de produtos que contenham álcool, peróxido de hidrogénio, iodo e derivados do tomilho uma vez que são suscetíveis de exacerbar a situação. Recomenda-se a monitorização e tratamento da infeção por fungos, especialmente em doentes tratados com medicamentos à base de esteroides. Não devem ser utilizados agentes antifúngicos, exceto se tiver sido diagnosticada uma infeção fúngica (ver secção 4.5). Angiomiolipoma do rim/SEGAInformações relativas ao segundo grupo de indicações Hemorragia Foram notificados casos graves de hemorragia, alguns com resultado fatal, em doentes tratados com everolímus em contexto oncológico. Nenhum caso grave de hemorragia renal foi relatado no cenário do TSC. Recomenda-se precaução em doentes a tomar everolímus, particularmente durante a utilização concomitante com substâncias ativas conhecidas por afetarem a função plaquetária ou que podem aumentar o risco de hemorragia, bem como em doentes com história de distúrbios hemorrágicos. Os profissionais de saúde e os doentes devem estar atentos a sinais e sintomas de hemorragia durante todo o período de tratamento, especialmente se os fatores de risco de hemorragia estiverem combinados. Insuficiência renal Foram observados em doentes tratados com everolímus, casos de insuficiência renal (incluindo insuficiência renal aguda), alguns com resultados fatais (ver secção 4.8). A função renal deve ser monitorizada, em particular quando os doentes têm fatores de riscos adicionais que podem prejudicar ainda mais a função renal. Análises laboratoriais e monitorização Função renal Foram notificados aumentos dos níveis de creatinina sérica, habitualmente ligeiros e proteinúria (ver secção 4.8). Antes do início da terapêutica com everolímus e depois, periodicamente, recomenda-se a monitorização da função renal, nomeadamente através da ureia sérica (BUN), proteína urinária ou da creatinina sérica Glicemia Foi notificada hiperglicemia (ver secção 4.8). Antes do início da terapêutica com everolímus e depois, periodicamente, recomenda-se a monitorização da glicemia em jejum. Recomenda-se monitorização mais frequente quando everolímus é coadministrado com outros medicamentos que possam induzir hiperglicemia. Quando possível, deve obter-se um controlo ótimo da glicemia antes de se iniciar a terapêutica com everolímus. Lípidos Foi notificada dislipidemia (incluindo hipercolestrolemia e hipertrigliceridemia). Antes do início da terapêutica com everolímus e depois, periodicamente, recomenda-se a monitorização do colesterol sérico e dos triglicéridos, bem como gestão com terapêutica apropriada. Parâmetros hematológicos 19-09-2024

Foram notificadas diminuições da hemoglobina, dos linfócitos, dos neutrófilos e das plaquetas (ver secção 4.8). Antes do início da terapêutica com everolímus e depois, periodicamente, recomenda-se a realização de um hemograma completo. Cancro da mama/Tumores neuroendócrinos/Cancro renal Tumores carcinoides funcionantes Num estudo aleatorizado, em dupla ocultação, multicêntrico em doentes com tumores carcinoides funcionantes, everolímus mais octreótido depot foi comparado a placebo mais octreótido depot. Este estudo não atingiu o parâmetro de avaliação primário (sobrevivência livre de progressão) e a análise interina da sobrevivência global (OS) favoreceu numericamente o grupo do placebo mais octreótido depot. Como tal, a segurança e eficácia do Everolímus em doentes com tumores carcinoides funcionantes não foi estabelecida Fatores de prognóstico em doentes com tumores neuroendócrinos de origem gastrointestinal ou pulmonar Em doentes com tumores neuroendócrinos pulmonares ou gastrointestinais não funcionantes e bons fatores de prognóstico iniciais, p.ex.tumor primário com origem no íleo e valores normais de cromogranina A ou sem envolvimento ósseo, deve ser efetuada uma avaliação individual do benefício-risco antes de iniciar a terapêutica com Everolímus Teva. Foi notificada evidência limitada do benefício de sobrevivência livre de progressão no subgrupo de doentes com tumor neuroendócrino de origem primária do íleo (ver secção 5.1). Interações Deve ser evitada a administração concomitante com inibidores e indutores da CYP3A4 e/ou da bomba de efluxo de múltiplos fármacos, a glicoproteína-P (gp-P).Caso não seja possível evitar a coadministração com um inibidor ou indutor moderado da CYP3A4 e/ou da gp-P, o estado clínico do doente deve ser cuidadosamente monitorizado. Cancro da mama/Tumores neuroendócrinos/Cancro renal Os ajustes da dose do Everolímus Teva podem ser tidos em consideração com base na AUC prevista (ver secção 4.5). Angiomiolipoma do rim/SEGAInformações relativas ao segundo grupo de indicações Pode ser necessária a monitorização do everolímus através das concentrações e ajustes posológicos do everolímus (ver secção 4.5). O tratamento concomitante com inibidores potentes da CYP3A4/gp-P provoca um aumento muito marcado das concentrações plasmáticas de everolímus (ver secção 4.5). Atualmente não existem dados suficientes que permitam fazer recomendações de dose nesta situação. Assim, não é recomendado o tratamento concomitante de everolímus com inibidores potentes. Deve ter-se precaução quando everolímus é tomado concomitantemente com substratos da CYP3A4 administrados oralmente que possuem janela terapêutica estreita devido ao potencial de interações medicamentosas. Cancro da mama/Tumores neuroendócrinos/Cancro renal Se o everolímus for tomado com substratos da CYP3A4 administrados oralmente que possuem janela terapêutica estreita (ex. pimozida, terfenadina, astemizol, cisapride, quinidina ou derivados alcaloides da ergotamida), o doente deve ser monitorizado no que diz respeito a efeitos indesejáveis descritos no documento informativo do substrato da CYP3A4 administrado oralmente (secção 4.5). Angiomiolipoma do rim/SEGAInformações relativas ao segundo grupo de indicações Se o everolimo for tomado com substratos do CYP3A4 administrados por via oral com um índice terapêutico estreito (por exemplo, pimozida, terfenadina, astemizol, cisaprida, quinidina, derivados de alcalóides da cravagem do centeio ou carbamazepina), o paciente deve ser monitorado quanto a efeitos indesejáveis descritos na informação do medicamento administrado por via oral. Substrato do CYP3A4 (ver secção 4.5). Compromisso hepático Cancro da mama/Tumores neuroendócrinos/Cancro renal A exposição a everolímus foi aumentada em doentes com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A), moderado (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C) (ver secção 5.2). 19-09-2024

A utilização de everolímus é apenas recomendada em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh C) se o benefício potencial ultrapassar o risco (ver secções 4.2 e 5.2). Não existem atualmente dados de eficácia ou segurança clínica disponíveis para suportar recomendações de ajuste de dose na gestão de reações adversas em doentes com alterações hepáticas. Angiomiolipoma do rim/SEGAInformações relativas ao segundo grupo de indicações Everolimus não é recomendado para uso em pacientes: • ≥18 anos de idade e compromisso hepático grave concomitante (Child-Pugh C), a menos que o benefício potencial supere o risco (ver secções 4.2 e 5.2). • <18 anos de idade com SEGA e compromisso hepático concomitante (Child-Pugh A, B e C) (ver secções 4.2 e 5.2). Vacinação Durante o tratamento com everolímus, deve evitar-se a utilização de vacinas vivas (ver secção 4.5). Angiomiolipoma do rim/SEGAInformações relativas ao segundo grupo de indicações Para pacientes pediátricos com SEGA que não necessitam de tratamento imediato, é aconselhável completar a série recomendada de vacinações com vírus vivos na infância antes do início da terapia, de acordo com as diretrizes de tratamento locais. Complicações na cicatrização de feridas A dificuldade da cicatrização de feridas é um efeito de classe dos derivados da rapamicina, incluindo everolímus. Desta forma, deve ser-se prudente na utilização de everolímus no período peri-operatório. Complicações de tratamento com radioterapia Foram notificadas reações graves (tais como, esofagite por radioterapia, pneumonite por radioterapia e lesão cutânea devido a radioterapia), incluindo casos fatais, quando o everolímus foi tomado durante, ou pouco tempo após tratamento com radioterapia. Assim, deve ter-se precaução quanto à potenciação da toxicidade da radioterapia em doentes a tomar everolímus com uma relação temporal próxima com tratamento com radioterapia. Adicionalmente, foi notificada reação inflamatória local em zona irradiada em doentes a tomar everolímus que tinham feito tratamento com radiação no passado. Caso ocorra reação inflamatória local em zona irradiada, deve ser considerada a interrupção ou paragem do tratamento com everolímus. Excipiente Lactose Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase total ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Everolímus é um substrato da CYP3A4, e também é um substrato e inibidor moderado da gp-P. Por esta razão, a absorção e eliminação subsequente do everolímus pode ser influenciada por produtos que afetem a CYP3A4 e/ou a gp-P. In vitro, o everolímus é um inibidor competitivo da CYP3A4 e um inibidor misto da CYP2D6. Na Tabela 3 abaixo são listadas interações conhecidas e teóricas com inibidores e indutores de CYP3A4 e gp-P. Inibidores da CYP3A4 e da gp-P que aumentam as concentrações de everolímus 19-09-2024

Os inibidores da CYP3A4 ou da gp-P podem aumentar as concentrações sanguíneas de everolímus por diminuição do metabolismo ou do efluxo de everolímus das células intestinais. Indutores da CYP3A4 e da gp-P que diminuem as concentrações de everolímus Os indutores da CYP3A4 ou da gp-P podem diminuir as concentrações sanguíneas de everolímus por aumento do metabolismo ou do efluxo de everolímus das células intestinais Tabela 3 Efeitos de outras substâncias ativas no everolímus Substância ativa por Interação – Alteração na Recomendações interação AUC/Cmax de Everolímus respeitantes à Taxa média geométrica coadministração (intervalo observado) Inibidores potentes da CYP3A4/gp-P Cetoconazol AUC ↑15,3 vezes Não é recomendado o (intervalo 11,2-22,5) tratamento concomitante Cmax ↑4,1 vezes de everolímus com (intervalo 2,6-7,0) inibidores potentes. Itraconazol, posaconazol, Não estudada. É esperado voriconazol um grande aumento na Telitromicina, concentração de claritromicina everolímus. Nefazodona Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Inibidores moderados da CYP3A4/gp-P Eritromicina AUC ↑4,4 vezes Seja prudente quando a (intervalo 2,0-12,6) coadministração de Cmax ↑2,0 vezes inibidores moderados da (intervalo 0,9-3,5) CYP3A4 ou da gp-P não Imatinib AUC ↑ 3,7 vezes puder ser evitada. Cancro Cmax ↑ 2,2 vezes da mama/Tumores Verapamilo AUC ↑3,5 vezes neuroendócrinos/Cancro (intervalo 2,2-6,3) renal Cmax ↑2,3 vezes Se for necessário (intervalo 1,3-3,8) coadministrar um inibidor Ciclosporina oral AUC ↑2,7 vezes moderado da CYP3A4 ou (intervalo 1,5-4,7) da gp-P, pode ser Cmax ↑1,8 vezes considerada uma redução (intervalo 1,3-2,6) de dose para 5 mg por dia Canabidiol (inibidor da gp- AUC ↑ 2,5 vezes ou 2,5 mg por dia. No P) Cmax ↑ 2,5 vezes entanto, não existem Fluconazol Não estudada. É esperado dados clínicos com este Diltiazem um aumento na ajuste de dose. Devido à exposição. variabilidade entre Dronedarona Não estudada. É esperado individuos os ajustes de um aumento na dose recomendados exposição. podem não ser ótimos Amprenavir, Não estudada. É esperado para todos os doentes, fosamprenavir um aumento na pelo que é recomendada a exposição. monitorização atenta dos efeitos indesejáveis (ver secções 4.2 e 4.4). Se o inibidor moderado for interrompido, considerar um período de lavagem de pelo menos 2 a 3 dias 19-09-2024

(tempo de eliminação médio para os inibidores moderados usados mais frequentemente) antes de retomar a dose de everolímus na dose utilizada antes do início da coadministração Para pacientes com angiomiolipoma renal associado a TSC Consulte também “Monitorização terapêutica de medicamentos” na secção 4.2. Angiomiolipoma do rim/SEGAInformações relativas ao segundo grupo de indicações Para pacientes com SEGA associada a TSC Se os pacientes necessitarem de administração concomitante de um inibidor moderado do CYP3A4 ou PgP, reduza a dose diária em aproximadamente 50%. Poderá ser necessária uma redução adicional da dose para gerir as reações adversas (ver secções 4.2 e 4.4). As concentrações mínimas de everolimus devem ser avaliadas pelo menos 1 semana após a adição de um inibidor moderado do CYP3A4 ou PgP. Se o inibidor moderado for descontinuado, considere um período de eliminação de pelo menos 2 a 3 dias (tempo médio de eliminação para os inibidores moderados mais comumente usados) antes que a dose de everolimus seja retornada à dose usada antes do início da administração concomitante. A concentração mínima de everolimus deve ser avaliada pelo menos 1 semana depois (ver secções 4.2 e 4.4). 19-09-2024

Sumo de toranja ou outros Não estudada. É esperado A associação deve ser alimentos que afetem a um aumento na exposição evitada. CYP3A4/gp-P vezes (o efeito é muito variável).

Indutores potentes e moderados da CYP3A4 Rifampicina AUC ↓63% Evite o uso concomitante (intervalo 0-80%) de indutores potentes da Cmax ↓58% CYP3A4. (intervalo 10-70%) Dexametasona Não estudada. É esperada Cancro da mama/Tumores uma diminuição na neuroendócrinos/Cancro exposição. renal Antiepiléticos (ex. Não estudada. É esperada - Se for necessário carbamazepina, uma diminuição na coadministrar um indutor fenobarbital, fenitoína exposição. potente da CYP3A4, deve considerar-se um aumento Efavirenz, nevirapina da dose de everolímus de 10 mg por dia até 20 mg por dia utilizando incrementos de 5 mg ou menos efetuados no 4.º e no 8.º dia após o início do indutor. Esta dose de everolímus é calculada para ajustar a AUC ao intervalo observado sem indutores. No entanto, não existem dados clínicos com este ajuste de dose. Caso o indutor seja descontinuado, considerar um período de lavagem de pelo menos 3 a 5 dias (tempo razoável para eliminação significativa da indução da enzima) antes de restabelecer a dose de everolímus conforme prescrita antes do início da coadministração. Para pacientes com angiomiolipoma renal associado a TSC Consulte também “Monitorização terapêutica de medicamentos” na secção 4.2. Angiomiolipoma do rim/SEGAInformações relativas ao segundo grupo de indicações Para pacientes com SEGA associada a TSC Os pacientes que recebem concomitantemente indutores potentes do CYP3A4 podem necessitar 19-09-2024

de um aumento da dose de everolimus para atingir a mesma exposição que os pacientes que não tomam indutores potentes. A dosagem deve ser titulada para atingir concentrações mínimas de 5 a 15 ng/ml. Se as concentrações forem inferiores a 5 ng/ml, a dose diária pode ser aumentada em 2,5 mg a cada 2 semanas, verificando o nível mínimo e avaliando a tolerabilidade antes de aumentar a dose. A adição concomitante de outro indutor forte do CYP3A4 pode não exigir ajuste adicional da dose. Avalie o nível mínimo de everolimus 2 semanas após iniciar o indutor adicional. Ajuste a dose em incrementos de 2,5 mg conforme necessário para manter a concentração mínima alvo. A descontinuação de um dos múltiplos indutores fortes do CYP3A4 pode não exigir ajuste adicional da dose. Avalie o nível mínimo de everolimus 2 semanas após a descontinuação de um dos vários indutores fortes do CYP3A4. Se todos os indutores potentes forem descontinuados, considere um período de eliminação de pelo menos 3 a 5 dias (período razoável para uma desindução enzimática significativa) antes de a dose de everolimus ser restituída à dose utilizada antes do início da coadministração. As concentrações mínimas de everolímus devem ser avaliadas 2 a 4 semanas mais tarde, uma vez que o tempo de degradação natural das enzimas induzidas deve ser tido em conta (ver secções 4.2 e 4.4). St John’s Wort Não estudada. É esperada As preparações contendo 19-09-2024

(Hypericum perforatum) grande diminuição na hipericão não devem ser exposição. utilizadas durante o tratamento com everolímus. Substâncias ativas cujas concentrações plasmáticas podem ser alteradas pelo everolímus Com base em resultados in vitro, as concentrações sistémicas obtidas após doses diárias orais de 10 mg provavelmente não irão inibir a gp-P, a CYP3A4, e a CYP2D6. No entanto, a inibição da CYP3A4 e da gp-P no intestino não pode ser excluída. Um estudo de interação em doentes saudáveis demonstrou que a coadministração de uma dose oral de midazolam, um pró-fármaco sensível ao CYP3A, com everolímus foi responsável pelo aumento de 25% da Cmax do midazolam e de um aumento de 30% na AUC(0-inf). O efeito é provável que se deva à inibição da CYP3A4 intestinal pelo everolímus. Consequentemente o everolímus pode afetar a biodisponibilidade de substratos da CYP3A4 coadministrados oralmente. No entanto, não é esperado um efeito clínico relevante na exposição de substratos CYP3A4 administrados sistemicamente (ver secção 4.4). Cancro da mama/Tumores neuroendócrinos/Cancro renal A administração concomitante de everolímus e de octreótido depot aumentou a Cmin de octreótido com uma razão média geométrica (everolímus/placebo) de 1,47. Não pode ser estabelecido um efeito clinicamente significativo nas respostas de eficácia ao everolímus em doentes com tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrointestinal ou pulmonar. A coadministração de everolímus e exemestano aumentou a Cmin e C2h de exemestano em 45% e 64%, respetivamente. No entanto, os níveis correspondentes de estradiol no estado estacionário (4 semanas) não foram diferentes entre os dois braços de tratamento. Não foi observado um aumento de reações adversas relacionadas com o exemestano nos doentes com cancro da mama avançado positivo aos recetores hormonais que receberam a associação. Não é provável que o aumento dos níveis de exemestano tenha impacto na eficácia ou na segurança. Angiomiolipoma do rim/SEGAInformações relativas ao segundo grupo de indicações No EXIST-3 (Estudo CRAD001M2304), o everolimus aumentou as concentrações pré-dose dos antiepiléticos carbamazepina, clobazam e do metabólito do clobazam N- desmetilclobazam em cerca de 10%. O aumento nas concentrações pré-dose destes antiepiléticos pode não ser clinicamente significativo, mas os ajustes de dose para antiepiléticos com um índice terapêutico estreito, por ex. carbamazepina, pode ser considerada. O everolimus não teve impacto nas concentrações pré-dose de antiepiléticos que são substratos do CYP3A4 (clonazepam, diazepam, felbamato e zonisamida). Utilização concomitante de inibidoresIECA Os doentes a tomar inibidores da ECA (p. ex. ramipril) concomitantemente podem ter risco aumentado de angioedema (ver secção 4.4). Vacinação A resposta imunitária à vacinação pode ser afetada e, por esta razão, a vacina pode ser menos eficaz durante o tratamento com everolímus. A utilização de vacinas vivas deve ser evitada durante o tratamento com everolímus (ver secção 4.4). Alguns exemplos de vacinas vivas são: vacina intranasal contra a gripe, vacina contra o sarampo, vacina contra a parotidite infeciosa, vacina contra a rubéola, vacina oral contra a poliomielite, vacina BCG (Bacilo Calmette-Guérin), vacina contra a febre-amarela, vacina contra a varicela e vacina tifoide TY21a. Tratamento com radioterapia Foi notificada potenciação da toxicidade da radioterapia em doentes a tomar everolímus (ver secções 4.4 e 4.8).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/Contraceção masculina e feminina 19-09-2024

As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar um método contracetivo altamente eficaz (por exemplo um método hormonal de contraceção oral, injetado ou implantado que não contenha estrogénios, anticoncecionais de progesterona, histerectomia, laqueação de trompas, abstinência completa, métodos de barreira, dispositivo intrauterino (DIU), e/ou esterilização feminina/masculina) durante o tratamento com everolímus e por 8 semanas após o fim do tratamento. Doentes do sexo masculino não devem ser proibidos de tentar ter filhos. Gravidez Não existem dados adequados sobre a utilização de everolímus em mulheres grávidas. Estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva, incluindo a embriotoxicidade e fetotoxicidade (ver secção 5.3). O risco potencial para seres humanos é desconhecido. O everolímus não é recomendado durante a gravidez e as mulheres com potencial para engravidar deverão utilizar um método contracetivo eficaz. Amamentação Desconhece-se se o everolímus é excretado no leite materno humano. No entanto, em ratos, o everolímus ou os seus metabolitos passaram para o leite (ver secção 5.3). Por esta razão, as mulheres a tomar everolímus não devem amamentar durante o tratamento e durante 2 semanas após a última dose. Cancro da mama/Tumores neuroendócrinos/Cancro renalFertilidade O potencial do everolímus para causar infertilidade em doentes do sexo masculino ou feminino é desconhecido, contudo foi observada em doentes do sexo feminino amenorreia (amenorreia secundária e outras irregularidades menstruais) e desequilíbrio associado à hormona luteinizante (LH)/hormona folículo estimulante (FSH). Com base nos resultados de estudos não clínicos, a fertilidade masculina e feminina pode ser comprometida pelo tratamento com everolímus (ver secção 5.3). Angiomiolipoma do rim/SEGAInformações relativas ao segundo grupo de indicações Fertilidade O potencial do everolimus para causar infertilidade em doentes do sexo masculino e feminino é desconhecido, no entanto, foi observada amenorreia secundária e desequilíbrio associado da hormona luteinizante (LH)/hormona folículo-estimulante (FSH) em doentes do sexo feminino (ver também secção 5.3 para observações pré-clínicas sobre o sexo masculino). e sistemas reprodutivos femininos). Com base em resultados não clínicos, a fertilidade masculina e feminina pode ser comprometida pelo tratamento com everolímus (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Everolímus tem efeitos reduzidos ou moderados sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes devem ser aconselhados a serem prudentes ao conduzir ou utilizar máquinas caso sintam fadiga durante o tratamento com Everolímus Teva.

4.8. Efeitos indesejáveis

Cancro da mama/Tumores neuroendócrinos/Cancro renal Resumo do perfil de segurança O perfil de segurança é baseado em dados agregados de 2.879 doentes tratados com everolímus em onze estudos clínicos, sendo seis estudos de fase III, aleatorizados, em dupla ocultação, controlados com placebo e cinco estudos abertos de fase I e estudos de fase II, relacionados com as indicações aprovadas. As reações adversas mais frequentes (incidência ≥ 1/10) dos dados de segurança agregados foram (por ordem decrescente): estomatite, erupção cutânea, fadiga, diarreia, infeções, náuseas, diminuição do apetite, anemia, disgeusia, pneumonite, edema periférico, hiperglicemia, astenia, prurido, diminuição de peso, hipercolesterolemia, epistaxis, tosse e cefaleia 19-09-2024

As reações adversas mais frequentes de Grau 3-4 (incidência ≥1/100 a <1/10) foram estomatite, anemia, hiperglicemia, infeções, fadiga, diarreia, pneumonite, astenia, trombocitopenia, neutropenia, dispneia, proteinúria, linfopenia, hemorragia, hipofosfatemia, erupção cutânea, hipertensão, pneumonia, aumento da alanina aminotransferase (ALT), aumento da aspartato aminotransferase (AST) e diabetes mellitus. Os graus estão de acordo com a versão 3.0 e 4.03 dos Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Lista tabulada das reações adversas A Tabela 4 apresenta a frequência das categorias de reações adversas notificadas na análise agregada considerada para os dados de segurança. As reações adversas são listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos do MedDRA e com a categoria de frequências. As categorias de frequência são definidas utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. Tabela 4 Reações adversas notificadas nos estudos clínicos Infeções e infestações Muito Infeções a, * Doenças do sangue e do sistema linfático Muito Anemia Frequentes Trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia Pouco Pancitopenia Raros Aplasia pura das células vermelhas Doenças do sistema imunitário Pouco Hipersensibilidade Doenças do metabolismo e da nutrição Muito Diminuição do apetite, hiperglicemia, hipercolesterolemia Frequentes Hipertrigliceridemia, hipofosfatemia, diabetes mellitus, hiperlipidemia, hipocaliemia, desidratação, hipocalcemia Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes Insónia Doenças do sistema nervoso Muito Disgeusia, cefaleias Pouco Ageusia Afeções oculares Frequentes Edema das pálpebras Pouco Conjuntivite Cardiopatias Pouco Insuficiência cardíaca congestiva Vasculopatias Frequentes Hemorragia b, hipertensão linfoedemag Pouco Rubor, trombose venosa profunda Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Muito Pneumonite c, epistaxis, tosse 19-09-2024

Frequentes Dispneia Pouco Hemoptise, embolia pulmonar Raros Síndrome de dificuldade respiratória aguda Doenças gastrointestinais Muito Estomatite d, diarreia, náuseas Frequentes Vómitos, xerostomia, dor abdominal, inflamação das mucosas, dor oral, dispepsia, disfagia Afeções hepatobiliares Frequentes Aumento da aspartato aminotransferase, aumento da alanina Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Muito Exantema, prurido Frequentes Pele seca, doenças das unhas, alopecia ligeira, acne, eritema, onicoclase, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, descamação da pele, lesão da Raros Angioedema* Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Frequentes Artralgia Doenças renais e urinárias Frequentes Proteinuria*, aumento da creatinina sérica, insuficiencia renal* Pouco Aumento de urina durante o dia, insuficiência renal aguda* Doenças dos órgãos genitais e da mama Frequentes Menstruação irregular e Pouco Amenorreia e* Perturbações gerais e alterações no local da administração Muito Fadiga, astenia, edema periférico Frequentes Pirexia Pouco Dor no peito não cardíaca, compromisso da cicatrização de feridas Exames complementares de diagnóstico Muito Diminuição do peso Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicaçõesf Desconhecido Desconhecido * Ver também a subsecção “Descrição das reações adversas selecionadas”. a Inclui todas as reações dentro da classe de sistema de órgãos ‘infeções e infestações’ incluindo (frequentes) pneumonia, infeção do trato urinário (pouco frequentes) bronquite, herpes zoster, sepsis, abcesso e casos isolados de infeções oportunistas [p.ex. aspergilose, candidíase, PJP/PCP e hepatite B (ver também a secção 4.4)] e (raros) miocardite viral. b Inclui diferentes episódios de hemorragia de diversas localizações não mencionados individualmente. c Inclui (muito frequentes) pneumonite, (frequentes) doença pulmonar intersticial, infiltrado pulmonar e (raros) hemorragia pulmonar alveolar, toxicidade pulmonar e alveolite. d Inclui (muito frequentes) estomatite, (frequentes) estomatite aftosa, ulceração da boca e da língua e (pouco frequentes) glossodinia, glossite. e Frequência baseada no número de mulheres de 10 a 55 anos de idade nos dados agregados f Reação adversa identificada no contexto pós-comercialização g A reação adversa foi determinada com base em relatórios pós-comercialização. A frequência foi determinada com base no conjunto de resultados de estudos de segurança oncológicos. 19-09-2024

Descrição das reações adversas selecionadas Em estudos clínicos e notificações espontâneas pós-comercialização, o everolímus esteve associado a casos graves de reativação de hepatite B, incluindo casos fatais. A reativação da infeção é um acontecimento esperado durante os períodos de imunossupressão. O everolímus foi associado a casos de insuficiência renal (incluindo resultados fatais) e proteinúria nos ensaios clínicos e nas notificações espontâneas pós-comercialização. É recomendada a monitorização da função renal (ver secção 4.4). Em estudos clínicos e notificações espontâneas após comercialização, everolímus esteve associado a casos de amenorreia (amenorreia secundária e outras irregularidades menstruais). Em estudos clínicos e notificações espontâneas após comercialização, everolímus esteve associado a casos de PJP, PCP, alguns com desfecho fatal (ver secção 4.4). Em estudos clínicos e notificações espontâneas após comercialização, foi notificado angioedema com e sem utilização concomitante de inibidores da ECA (ver secção 4.4). Doentes idosos Nos dados de segurança, 37% dos doentes tratados com everolímus tinham ≥65 anos de idade. O número de doentes com uma reação adversa que conduziu à descontinuação do medicamento foi superior em doentes com ≥65 anos de idade (20% vs. 13%). As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação do tratamento foram pneumonite (incluindo doença pulmonar intersticial), estomatite, fadiga e dispneia. Angiomiolipoma do rim/SEGA Resumo do perfil de segurança Três estudos principais de fase III, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, incluindo períodos de tratamento duplo-cego e aberto, e um estudo de fase II não randomizado, aberto e de braço único contribuem para o perfil de segurança do everolimo (n =612, incluindo 409 pacientes com menos de 18 anos de idade; duração mediana da exposição 36,8 meses [intervalo 0,5 a 83,2]). • EXIST-3 (CRAD001M2304): Este foi um estudo de fase III randomizado, duplo-cego, controlado, comparando o tratamento adjuvante de baixa e alta exposição ao everolimus (intervalo de vale baixo [LT] de 3-7 ng/ml [n=117] e intervalo de vale alto [HT] de 9-15 ng/ml [n=130]) versus placebo (n=119), em pacientes com TSC e crises parciais refratárias recebendo 1 a 3 antiepilépticos. A duração média do período duplo-cego foi de 18 semanas. A duração média cumulativa da exposição ao everolimo (361 pacientes que tomaram pelo menos uma dose de everolimo) foi de 30,4 meses (intervalo de 0,5 a 48,8). • EXIST-2 (CRAD001M2302): Este foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado, de fase III de everolimus (n=79) versus placebo (n=39) em pacientes com TSC mais angiomiolipoma renal (n=113) ou linfangioleiomiomatose esporádica (LAM) mais angiomiolipoma renal (n=5). A duração média do tratamento do estudo cego foi de 48,1 semanas (intervalo de 2 a 115) para pacientes que receberam everolimus e 45,0 semanas (intervalo de 9 a 115) para aqueles que receberam placebo. A duração mediana cumulativa da exposição ao everolimo (112 pacientes que tomaram pelo menos uma dose de everolimo) foi de 46,9 meses (intervalo de 0,5 a 63,9). • EXIST-1 (CRAD001M2301): Este foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado, de fase III de everolimus (n=78) versus placebo (n=39) em pacientes com TSC que têm SEGA, independentemente da idade. A duração média do tratamento do estudo cego foi de 52,2 semanas (intervalo de 24 a 89) para pacientes que receberam everolimus e 46,6 semanas (intervalo de 14 a 88) para aqueles que receberam placebo. A duração mediana cumulativa da exposição ao everolimo (111 pacientes que tomaram pelo menos uma dose de everolimo) foi de 47,1 meses (intervalo de 1,9 a 58,3). 19-09-2024

• CRAD001C2485: Este foi um estudo de fase II prospectivo, aberto e de braço único sobre everolimus em pacientes com SEGA (n=28). A duração média da exposição foi de 67,8 meses (intervalo de 4,7 a 83,2). Os eventos adversos considerados associados ao uso de everolimus (reações adversas), com base na revisão e avaliação médica de todos os eventos adversos relatados nos estudos acima, estão descritos abaixo. As reações adversas mais frequentes (incidência ≥1/10) dos dados de segurança agrupados são (em ordem decrescente): estomatite, pirexia, nasofaringite, diarreia, infecção do trato respiratório superior, vómitos, tosse, erupção cutânea, dor de cabeça, amenorreia, acne, pneumonia, infecção do trato urinário, sinusite, menstruação irregular, faringite, diminuição do apetite, fadiga, hipercolesterolemia e hipertensão. As reações adversas de grau 3-4 mais frequentes (incidência ≥1%) foram pneumonia, estomatite, amenorreia, neutropenia, pirexia, menstruação irregular, hipofosfatemia, diarreia e celulite. As notas seguem CTCAE Versão 3.0 e 4.03. Lista tabelada de reações adversas A Tabela 5 mostra a incidência de reações adversas com base em dados agrupados de pacientes que receberam everolimus nos três estudos TSC (incluindo a fase de extensão duplo-cega e aberta, quando aplicável). As reações adversas estão listadas de acordo com a classe de sistemas de órgãos MedDRA. As categorias de frequência são definidas utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10); incomum (≥1/1.000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); muito raro (<1/10.000); desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Tabela 5 Reações adversas relatadas em estudos de TSC Infecções e infestações Muitos Nasofaringite, infecção do trato respiratório superior, pneumoniaa, frequentes infecção do trato urinário, sinusite, faringite Frequentes Otite média, celulite, faringite estreptocócica, gastroenterite viral, gengivite Incomum Herpes zoster, sepse, bronquite viral Sangue e Doenças do sangue e do sistema linfático e doenças do sistema linfático Muitos Anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, linfopenia frequentes Distúrbios do sistema imunológico Frequentes Hipersensibilidade Distúrbios do metabolismo e da nutrição Muito Diminuição do apetite, hipercolesterolemia frequentes frequentes Hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, hiperglicemia Distúrbios psiquiátricos Frequentes Insônia, agressividade, irritabilidade Distúrbios do sistema nervoso Muito Dor de cabeça frequentes Incomum Disgeusia Distúrbios vasculares Muito Hipertensão frequentes Frequentes Linfedema Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Muito Tosse 19-09-2024

frequentes Frequentes Epistaxe, pneumonia Distúrbios gastrointestinal Muito Estomatite b, diarreia, vomitos frequentes Frequentes Obstipação, nauseas, dor abdominal, flatulência, dor oral, gastrite Distúrbios subcutâneos e da pele Muito Irritação da pele c, acne frequentes Frequentes Pele seca, dermatite acneiforme, prurido, alopecia Incomum Angioedema Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos Incomum Rabdomiólise Distúrbios renais e urinários Frequentes Proteinuria Sistema reprodutivo e distúrbios mamários Muito Amenorreia d, menstruação irregular d frequentes Frequentes Menorragia, cisto ovariano, hemorragia vaginal Incomum Atraso na menstruaçãod Distúrbios gerais e condições no local de administração Muito Pirexia, fadiga frequentes Investigatições Frequentes Aumento da lactato desidrogenase sanguínea, aumento da hormona luteinizante sanguínea, diminuição do peso Incomum Hormona folículo estimulante sanguíneo aumentada Lesões, envenenamento e complicações processuais Desconhecido Síndrome de recall de radiação, potenciação da reação à radiação e a Inclui PJP/PCP b Inclui (muito frequentes) estomatite, ulceração na boca, úlcera aftosa; (frequentes) ulceração da língua, ulceração labial e (incomum) dor gengival, glossite cInclui erupção cutânea (muito frequentes); (frequentes) erupção cutânea eritematosa, eritema e (incomum) erupção cutânea generalizada, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea macular dFrequência baseada no número de mulheres de 10 a 55 anos de idade durante o tratamento nos dados agrupados eReação adversa identificada no ambiente pós-comercialização.

Descrição das reações adversas selecionadas Em estudos clínicos, o everolimus foi associado a casos graves de reativação da hepatite B, incluindo resultados fatais. A reativação da infecção é uma reação esperada durante períodos de imunossupressão. Em estudos clínicos e notificações espontâneas pós-comercialização, o everolimus foi associado a acontecimentos de insuficiência renal (incluindo resultados fatais), proteinúria e aumento da creatinina sérica. Recomenda-se a monitorização da função renal (ver secção 4.4). Em estudos clínicos, o everolimus foi associado a acontecimentos hemorrágicos. Em raras ocasiões, foram observados resultados fatais em contexto oncológico (ver secção 4.4). Nenhum caso grave de hemorragia renal foi relatado no cenário do TSC. 19-09-2024

Em estudos clínicos e notificações espontâneas pós-comercialização, o everolímus foi associado a casos de PJP/PCP, alguns com desfecho fatal (ver secção 4.4). As reações adversas adicionais de relevância observadas em estudos clínicos oncológicos e notificações espontâneas pós-comercialização foram insuficiência cardíaca, embolia pulmonar, trombose venosa profunda, dificuldade na cicatrização de feridas e hiperglicemia. Em estudos clínicos e notificações espontâneas pós-comercialização, foi notificado angioedema com e sem utilização concomitante de inibidores da ECA (ver secção 4.4). População pediátrica No estudo principal de fase II, 22 dos 28 doentes com SEGA estudados tinham menos de 18 anos de idade e no estudo principal de fase III, 101 dos 117 doentes com SEGA estudados tinham menos de 18 anos de idade. No estudo principal de fase III em doentes com CET e convulsões refratárias, 299 dos 366 doentes estudados tinham menos de 18 anos de idade. O tipo global, a frequência e a gravidade das reações adversas observadas em crianças e adolescentes foram geralmente consistentes com as observadas em adultos, com exceção das infeções que foram notificadas com maior frequência e gravidade em crianças com idade inferior a 6 anos. Um total de 49 de 137 pacientes (36%) com idade <6 anos tiveram infecções de Grau 3/4, em comparação com 53 de 272 pacientes (19%) com idade entre 6 e <18 anos e 27 de 203 pacientes (13%) idade ≥18 anos. Dois casos fatais devido a infecção foram relatados em 409 pacientes com idade <18 anos recebendo everolimo. Idosos No pool de segurança oncológica, 37% dos pacientes tratados com everolimus tinham ≥65 anos de idade. O número de pacientes oncológicos com reação adversa que levou à descontinuação do everolimus foi maior em pacientes com idade ≥65 anos (20% versus 13%). As reações adversas mais comuns que levaram à descontinuação foram pneumonite (incluindo doença pulmonar intersticial), fadiga, dispneia e estomatite. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado abaixo.: Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) e-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Cancro da mama/Tumores neuroendócrinos/Cancro renal A notificação de casos de sobredosagem em seres humanos é muito reduzida. Foram administradas doses únicas até 70 mg com uma tolerabilidade aguda aceitável. As medidas gerais de suporte devem ser iniciadas em todos os casos de sobredosagem. Angiomiolipoma do rim/SEGAA experiência relatada com sobredosagem em humanos é muito limitada. Doses únicas de até 70 mg foram administradas com tolerabilidade aguda aceitável na população adulta. 19-09-2024

É essencial avaliar os níveis sanguíneos de everolimus em casos de suspeita de sobredosagem. Devem ser iniciadas medidas gerais de suporte em todos os casos de sobredosagem. O everolimo não é considerado dialisável em nenhum grau relevante (menos de 10% foi removido dentro de 6 horas após a hemodiálise). População pediátrica Um número limitado de pacientes pediátricos foi exposto a doses superiores a 10 mg/m2/dia. Nenhum sinal de toxicidade aguda foi relatado nestes casos.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:16.1.8 - Medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores. Citotóxicos. Inibidores das tirosinacinases, código ATC: L01EG02 Cancro da mama/Tumores neuroendócrinos/Cancro renal Mecanismo de ação O everolímus é um inibidor do mTOR (alvo da rapamicina nos mamíferos). O mTOR é uma cinase serina-treonina essencial cuja atividade se sabe estar desregulada positivamente em determinados cancros humanos. O everolímus liga-se à proteína intracelular FKBP-12, formando um complexo que inibe a atividade do complexo-1 do mTOR (mTORC1). A inibição da via de sinalização do mTORC1 interfere com a translação e síntese de proteínas através da redução da atividade da proteína cinase ribossómica S6 (S6K1) e da proteína de ligação do fator eucariótico de elongação 4E (4EBP-1) que regulam as proteínas envolvidas no ciclo celular, na angiogénese e na glicólise. Pensa-se que S6K1 fosforila o domínio 1 para ativação funcional do recetor de estrogénio, que é responsável pela ativação do recetor independente do ligando. O everolímus reduz os níveis do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que potencia os processos angiogénicos tumorais. O everolímus é um inibidor potente do crescimento e da proliferação das células tumorais, das células endoteliais, dos fibroblastos e das células de músculo liso associadas a vasos sanguíneos e demonstrou-se que reduz a glicólise em tumores sólidos in vitro e in vivo. Eficácia e segurança clínicas Cancro da mama avançado positivo para recetores hormonais O BOLERO-2 (estudo CRAD001Y2301), um estudo aleatorizado, duplamente cego, multicêntrico de fase III com Everolímus + exemestano versus placebo + exemestano, foi realizado em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado positivo para recetores de estrogénio, HER2/neu negativo com recorrência ou progressão após terapêutica anterior com letrozol ou anastrozol. A aleatorização foi estratificada por sensibilidade documentada a terapêutica hormonal prévia e pela presença de metástases viscerais. A sensibilidade à terapêutica hormonal prévia foi definida como (1) benefício clínico documentado (resposta completa [RC], resposta parcial [RP], doença estável ≥24 semanas) de pelo menos uma terapêutica hormonal prévia no contexto de doença avançada ou (2) pelo menos 24 meses de terapêutica hormonal adjuvante antes da recidiva. O objetivo primário do estudo foi a sobrevivência livre de progressão (SLP) avaliada por critérios RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos), com base na avaliação do investigador (radiologia local). Análises de suporte à SLP foram baseadas numa revisão radiológica central independente. Os objetivos secundários incluiram a sobrevivência global (OS, Overall Survival), taxa de resposta objetiva, taxa de benefício clínico, segurança, alteração na qualidade de vida (QoL, quality of life) e tempo para a deterioração da situação de desempenho, ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status, situação de desempenho definida pelo Grupo de Oncologia Cooperativo do Leste). 19-09-2024

Foram aleatorizados um total de 724 doentes, numa proporção 2:1 para receberem everolímus (10 mg diários) + exemestano (25 mg diários) (n=485) ou placebo + exemestano (25 mg diários) (n=239). No momento da análise final de OS, a duração mediana do tratamento de everolímus foi de 24,0 semanas (intervalo 1,0-199,1 semanas). A duração mediana do tratamento com exemestano foi maior no grupo everolímus + exemestano, de 29,5 semanas (1,0-199,1) comparativamente com 14,1 semanas (1,0- 156,0) no grupo placebo + exemestano. Os resultados de eficácia relativos ao objetivo primário foram obtidos da análise final (ver Tabela 4 e Figura 1). Os doentes no grupo tratado com placebo + exemestano não tiveram a possibilidade de receber everolímus aquando da evidência de progressão. Tabela 4 BOLERO-2 resultados de eficácia Análise Everolímusa Placeboa Taxa de risco Valor p n=485 n=239 Mediana da sobrevivência livre de progressão (meses) (95% IC) Revisão radiológica pelo 7,8 3,2 0,45 <0,0001 investigador (6,9 a 8,5) (2,8 a 4,1) (0,38 a 0,54) Revisão radiológica 11,0 4,1 0,38 <0,0001 independente (9,7 a 15,0) (2,9 a 5,6) (0,31 a 0,48) Mediana da sobrevivência global (meses) (95% IC) Mediana da sobrevivência 31,0 26,6 0,89 0,1426 global (28,0 – 34,6) (22,6 – 33,1) (0,73 – 1,10) Melhor resposta global (%) (95% IC) Taxa de resposta objetiva 12,6% b 1,7% (9,8 a 15,9) (0,5 a 4,2) d e

Taxa de benefício clínico c 51,3% 26,4% (46,8 a 55,9) (20,9 a 32,4) d e a Com exemestano b Taxa de resposta objetiva = proporção de doentes com resposta completa ou parcial c Taxa de benefício clínico = proporção de doentes com resposta completa ou parcial ou doença estável ≥24 semanas d Não aplicável e O valor p é obtido a partir do teste exato Cochran-Mantel-Haenszel usando uma 19-09-2024

Figura 1 BOLERO-2 Curvas de Kaplan-Meier da sobrevivência livre de progressão (revisão radiológica pelo investigador)

100 Hazard Ratio = 0,45 IC 95% [0,38; 0,54] Logrank valor p: <0,0001 Medianas de Kaplan-Meier 80 Everolimus 10 mg + exemestano: 7,82 meses Placebo + exemestano: 3,19 meses Tempos de censura Everolimus 10 mg + exemestano (n/N = 310/485) Placebo + exemestano (n/N = 200/239) 60

40

20

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 Tempo (semanas) Número de Doentes ainda em risco Tempo(semanas) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 Everoli 485 436 366 304 257 221 185 158 124 91 66 50 mus 35 24 22 13 10 8 2 1 0 Placeb 239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 o 5 3 1 1 1 0 0 0 0 19-09-2024

O efeito do tratamento estimado na SLP foi suportado por uma análise SLP de subgrupos planeada por avaliação dos investigadores. Para todos os subgrupos analisados (idade, sensibilidade prévia à terapêutica hormonal, número de orgãos envolvidos, situação de lesões ósseas exclusivas de base e presença de metástases viscerais, bem como através dos subgrupos demográficos e de prognóstico principais), foi observado um efeito positivo do tratamento com everolímus + exemestano com uma taxa de risco (HR, Hazard Ratio) estimada versus placebo + exemestano que varia de 0,25 a 0,60. Os tempos medianos de deterioração (≥5%) do domínio global e funcional QLQ-C30 foram semelhantes nos dois braços de tratamento. O BOLERO-6 (Estudo CRAD001Y2201), um estudo com três braços, aleatorizado, sem ocultação, de fase II, com everolímus em associação com exemestano versus everolímus em monoterapia versus capecitabina, no tratamento de mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama localmente avançado, recorrente ou metastático, positivo para recetores de estrogénio, HER2/neu negativo, após recorrência ou progressão com letrozol ou anastrozol anterior. O objetivo primário do estudo foi estimar a HR da SLP para everolímus + exemestano versus everolímus em monoterapia. O principal objetivo secundário foi estimar a HR da SLP para everolímus + exemestano versus capecitabina Outros objetivos secundários incluiram avaliação da SG, taxa de resposta objetiva, taxa de benefício clínico, segurança, tempo até deterioração de desempenho ECOG, tempo até deterioração da QoL e satisfação em relação ao tratamento (TSQM, Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication). Não foram planeadas comparações estatísticas formais. Um total de 309 doentes foram aleatorizadas na razão de 1:1:1 para a associação de everolímus (10 mg por dia) + exemestano (25 mg por dia) (n=104), everolímus em monoterapia (10 mg por dia) (n=103), ou capecitabina (dose de 1250 mg/m2 duas vezes por dia durante 2 semanas, seguida de descanso de uma semana, ciclo de 3 semanas) (n=102). Na data de fecho dos dados, a duração mediana do tratamento foi 27,5 semanas (intervalo 2,0-165,7) no braço everolímus + exemestano, 20 semanas (1,3-145,0) no braço everolímus e 26,7 semanas (1,4-177,1) no braço capecitabina. O resultado da análise final da SLP, com 154 eventos de SLP observados com base em avaliação pelo investigador local, mostrou uma HR estimada de 0,74 (IC 90%: 0,57; 0,97) a favorecer o braço everolímus + exemestano relativamente ao braço everolímus. A SLP mediana foi 8,4 meses (IC 90%: 6,6; 9,7) e 6,8 meses (IC 90%: 5,5; 7,2), respetivamente. Figura 2 BOLERO-6 Curvas de Kaplan-Meier da sobrevivência livre de progressão (revisão radiológica pelo investigator)

Hazard Ratio = 0,74 IC 90% [0,57; 0,97] Medianas de Kaplan-Meier Everolímus/Exemestano: 36,57 [28,71; 42,29] semanas Everolímus: ) % 29,43 [24,00; 31,29] semanas (

e d a d il i b a b o r P

Tempos de censura Everolímus/Exemestano (n/N=80/104) Everolímus (n/N=74/103) 19-09-2024

Nº de doentes ainda Tempo (Semanas) em risco Tempo (semanas) Everolímus/Exe mestan o Everolímus 19-09-2024

Para o principal objetivo secundário SLP, a HR estimada foi 1,26 (IC 90%: 0,96; 1,66) a favorecer a capecitabina em relação ao braço associação everolímus + exemestano, com base num total de 148 eventos de SLP observados. Os resultados do objetivo secundário SG não foram consistentes com o objetivo primário SLP, observando-se uma tendência que favorece o braço everolímus em monoterapia. A HR estimada foi 1,27 (IC 90%: 0,95; 1,70) para a comparação de SG no braço everolímus em monoterapia em relação ao braço associação everolímus + exemestano. A HR estimada para a comparação da SG no braço associação everolímus + exemestano em relação ao braço capecitabina foi 1,33 (IC 90%: 0,99; 1,79). Tumores neuroendócrinos avançados de origem pancreática (pNET) RADIANT-3 (estudo CRAD001C2324), um estudo de fase III, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, de Everolímus mais melhores cuidados de suporte versus placebo mais melhores cuidados de suporte em doentes com pNET avançado, demonstrou um benefício clínico estatisticamente significativo de Everolímus sobre o placebo por um aumento de 2,4 vezes da mediana de sobrevivência livre de progressão (11,04 meses versus 4,6 meses), (HR 0,35; 95% IC: 0,27, 0,45; p<0,0001) (ver Tabela 5 e Figura 3). RADIANT-3 envolveu doentes com pNET bem- e moderadamente- diferenciados avançados, cuja doença tenha progredido nos 12 meses anteriores. O tratamento com análogos da somatostatina foi permitido como parte dos melhores cuidados de suporte. O parâmetro de avaliação primário para o estudo foi a sobrevivência livre de progressão avaliada pelo RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos). Após documentação radiológica da progressão o investigador pôde revelar o tratamento dos doentes. Os que foram aleatorizados para o grupo placebo tiveram então oportunidade de receber everolímus sem ocultação. Os parâmetros de avaliação secundários incluiram segurança, taxa de resposta objetiva, duração da resposta e sobrevivência global (Overall Survival, OS). No total, 410 doentes foram aleatorizados 1:1 para receberem everolímus 10 mg/dia (n=207) ou placebo (n=203). As características demográficas estavam bem equilibradas (mediana da idade 58 anos, 55% homens, 78,5% caucasianos). Cinquenta e oito por cento dos doentes em ambos os grupos receberam terapêutica sistémica prévia. A duração mediana do tratamento do estudo em ocultação foi de 37,8 semanas (intervalo de 1,1- 129,9 semanas) para doentes a receberem everolimus e 16,1 semanas (intervalo 0,4- 147,0 semanas) para os que receberam placebo. Após progressão da doença ou após a desocultação do estudo, 172 dos 203 doentes (84,7%) inicialmente aleatorizados para o grupo placebo receberam tratamento com everolímus sem ocultação. A duração mediana do tratamento sem ocultação foi de 47,7 semanas para todos os doentes no estudo; 67,1 semanas oara os 53 doentes aleatorizados no grupo everolímus e que receberam tratamento com everolímus sem ocultação e 44,1 semanas para os 172 doentes aleatorizados para o grupo placebo e que receberam tratamento com everolímus sem ocultação. Tabela 7 RADIANT-3 – Resultados de eficácia População Everolímus n=207 Placebo n=203 Taxa de risco Valor-p (95% IC) Mediana da sobrevivência livre de progressão (meses) (95% IC) Revisão radiológica pelo 11,04 4,60 (3,06; 5,39) 0,35 (0,27; 0,45) <0,0001 investigador (8,41; 13,86) Revisão radiológica 13,67 5,68 0,38 <0,0001 independente (11,17; 18,79) (5,39; 8,31) (0,28; 0,51) 19-09-2024

Mediana da sobrevivência global (meses) (95% IC) Mediana da 44,02 37,68 0,94 0,300 sobrevivência global (35,61; 51,75) (29,14; 45,77) (0,73; 1,20) 19-09-2024

Figura 3 RADIANT-3 – Curvas de Kaplan-Meier da sobrevivência livre de progressão (revisão radiológica do investigador)

100 Taxa de risco = 0,35 95% IC [0,27, 0,45] 90 Log-rank valor p = <0,001 80 Medianas de Kaplan- Meier Everolímus: 11,04 meses Placebo: 70 4,60 meses Tempos censurados 60 Everolímus (N=207) d a

Placebo (N=203) d il i b a b o 50 r P

40

30

20

10

00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Tempo Nº. de doentes ainda Everolímus 207 126 114 80 49 36 28 21 10 6 2 0 0 0 Placebo 203 117 59 52 24 16 7 4 3 2 1 1 1 1 0 98 19-09-2024

Tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrointestinal ou pulmonar RADIANT-4 (estudo CRAD001T2302), um estudo de fase III, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação de everolímus com melhores cuidados de suporte versus placebo com melhores cuidados de suporte que envolveu doentes com tumores neuroendócrinos avançados, não-funcionantes bem diferenciados (Grau 1 ou Grau 2), de origem gastrointestinal ou pulmonar sem antecedentes e sem sintomas ativos relacionados com síndrome carcinoide. O parâmetro de avaliação primário para o estudo foi a sobrevivência livre de progressão avaliada pelo RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos), com base na avaliação radiológica independente. A análise da sobrevivência livre de progressão de suporte foi baseada na revisão do investigador local. Os parâmetros de avaliação indesejáveis incluíram sobrevivência global (Overall survival,OS), taxa de resposta global, taxa de controlo da doença, segurança, alteração da qualidade de vida (FACT-G) e tempo até deterioração do estado funcional (PS) classificado pela escala de estado de saúde da Organização Mundial de Saúde (WHO). No total, 302 doentes foram aleatorizados à razão de 2:1 para receberem everolímus (10 mg/dia) (n=205) ou placebo (n=97). As características demográficas e da doença foram geralmente equilibradas (mediana de idade 63 anos [intervalo 22 a 86], 76% Caucasianos, utilização prévia de análogos da somatostatina [ASS]). A duração mediana do tratamento em ocultação foi de 40,4 semanas para doentes a receberem everolímus e 19,6 semanas para os que receberam placebo. Após a análise primária de SLP, 6 doentes grupo de placebo passaram para o grupo de tratamento com everolímus sem ocultação. Os resultados de eficácia para o objetivo primário SLP (avaliação radiológica independente) foram obtidos da análise final deSLP (ver Tabela 6 e Figura 4). Os resultados de eficácia para SLP (revisão radiológica pelo investigador) foram obtidos da análise final de sobrevivência global (ver tabela 6). Tabela 8 RADIANT-4 – Resultados de sobrevivência livre de progressão População Everolímus n=205 Placebo n=97 Taxa de risco Valor pa (95% IC) Mediana da sobrevivência livre de progressão (meses) (IC 95%) Revisão radiológica 11,01 3,91 (3,6; 7,4) 0,48 (0,35; <0,0001001 independente (9,2; 13,3) 0,67) Revisão radiológica 13,9614,39 5,45 (3,71; 7; 0,3940 (0,2829; <0,0001001 do investigador (11,224; 17,797) 7,4,39) 0,5455) a Valor p unilateral de teste de log-rank estratificado Figura 4 RADIANT-4 – Curvas de Kaplan-Meier de sobrevivência livre de progressão (revisão radiológica independente) e 100 d Taxa de risco = 0,48 90 )% 95% IC [0,35; 0,67] ( 80 e Medianas de Kaplan-Meier d ) Everolímus + MTS: 11,01 70 adlii %( [9,23;13,31] meses b Placebo + MTS: 3,91 [3,58;7,43] 60 abo ytli meses r i Log-rank valor p = <0,001 b 50 P ab o r 40 P 19-09-2024

30 20 Tempos de censura Everolímus + MTS (n/N = 10 113/205) Placebo + MTS (n/N = 65/97)

0 0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30 Time (meses) Número de Doentes ainda em risco Tempo 0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30 Everolímus 205 168 145 124 101 81 65 52 26 10 3 0 0 Placebo 97 65 39 30 24 21 17 15 11 6 5 1 0 Na análise de suporte, o efeito positivo do tratamento foi observado em todos os subgrupos com exceção do subgrupo de doentes com íleo como local primário de origem do tumor (Íleo: HR=1,22[IC 95%: 0,56 a 2,65]; Não-íleo: HR=0,34 [IC 95%: 0,22 a 0,54]; Pulmão: HR=0,43 [IC 95%: 0,24 a0,79]) (ver Figura 5).

Figura 5 RADIANT-4 – Resultados de Sobrevivência Livre de Progressão de subgrupos de doentes pré-definidos (revisão radiológica independente)

*Não-íleo: estômago, cólon, reto, apêndice, ceco, duodeno, jejuno, carcinoma de origem primária desconhecida e outros de origem gastrointestinal LSN: Limite Superior do Normal CgA: Cromogranina A NSE: Enolase Específica do Neurónio Taxa de risco (IC 95%) do modelo de Cox estratificado. 19-09-2024

A análise final de Sobrevivência não mostrou uma diferença com significado estatístico entre os doentes que receberam Everolímus ou placebo durante o período de tratamento em ocultação (HR= 0,90 [IC 95%: 0,66 a 1,22]). Não se observou diferença entre os dois grupos no tempo de deteorização definitiva do estado funcional (PS) classificado pela WHO (HR=1,02; [IC 95%: 0,65; 1,61]) e tempo até deteorização definitiva da qualidade de vida pontuação total (pontuação total FACT-G HR=0,74; [IC 95%: 0,50; 1,10]. Carcinoma avançado de células renais RECORD-1 (estudo CRAD001C2240), foi realizado um estudo de fase III, internacional, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, para comparar 10 mg de everolímus por dia e placebo, ambos em conjugação com o melhor tratamento de suporte, em doentes com carcinoma das células renais metastático cuja doença tenha progredido durante ou após tratamento com terapêutica VEGFR-TKI (inibidores tirosina cinase do recetor do fator de crescimento endotelial vascular) (sunitinib, sorafenib, ou ambos). A terapêutica anterior com bevacizumab e interferão-α também foi permitida. Os doentes foram estratificados de acordo com a escala de prognóstico do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (grupos de risco favorável vs. intermédio vs. baixo) e com a terapêutica antineoplásica anterior (1 vs. 2 VEGFR-TKIs). O parâmetro de avaliação primário foi a sobrevivência livre de progressão, documentada por utilização do RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos) e avaliada através de uma revisão em ocultação, centralizada e independente. Como parâmetros de avaliação secundários incluiram-se a segurança, a taxa de resposta tumoral objetiva, a sobrevivência global, os sintomas relacionados com a doença, e a qualidade de vida. Os doentes puderam ser desocultados pelo investigador após documentação radiológica da progressão: os que tinham sido aleatorizados para placebo puderam passar a receber 10 mg de everolímus por dia sem ocultação. O Comité Independente de Monitorização dos Dados (Independent Data Monitoring Committee) recomendou a conclusão do estudo por altura da segunda análise interina, uma vez que foi alcançado o parâmetro de avaliação primário. No total, foram aleatorizados 416 doentes na proporção de 2:1 para receber everolímus (n=277) ou placebo (n=139). As características demográficas estavam bem equilibradas (mediana da idade [61 anos; intervalo 27-85], 78% homens, 88% caucasianos, número de terapêuticas VEGFR-TKI anteriores [1-74%, 2-26%]). A duração mediana do tratamento do estudo em ocultação foi de 141 dias (intervalo de 19-451 dias) para doentes a receber everolimus e 60 dias (intervalo 21-295 dias) para os que receberam placebo. Everolímus revelou superioridade em relação ao placebo no parâmetro de avaliação primário, sobrevivência livre de progressão, com 67% estatisticamente significativos na redução do risco de progressão ou morte (ver Tabela 7 e Figura 6). Tabela 9 RECORD-1 – Resultados da sobrevivência livre de progressão População n Everolímusn=277 Placebo n=139 Taxa de Risco Valor-p (95%IC) Mediana da sobrevivência livre de progressão (meses) (95% IC) Análise primária Todos (revisão em 416 4,9 1,9 0,33 <0,0001a ocultação, centralizada e (4,0-5,5) (1,8-1,9) (0,25-0,43) independente) Análises de suporte/sensibilidade Todos (revisão local pelo416 5,5 1,9 0,32 <0,0001a investigador) (4,6-5,8) (1,8-2,2) (0,25-0,41) Escala de prognóstico MSKCC (revisão central independente em ocultação) Risco favorável 120 5,8 1,9 0,31 <0,0001 (4,0-7,4) (1,9-2,8) (0,19-0,50) 19-09-2024

Risco intermédio 235 4,5 1,8 0,32 <0,0001 (3,8-5,5) (1,8-1,9) (0,22-0,44) Baixo risco 61 3,6 1,8 0,44 0,007 (1,9-4,6) (1,8-3,6) (0,22-0,85) a Teste log-rank estratificado

Figura 6 RECORD-1 – Curvas de Kaplan-Meier da sobrevivência livre de progressão (revisão central independente)

Tempos Censurados Everolímus (n/N = 155/277) Placebo (n/N = 111/139) Taxa de Risco = 0,33 95% IC [0,25, 0,43] Medianas de Kaplan-Meier d a Everolímus: 4,90 meses Placebo: 1,87 meses d lii Logrank valor-p = <0,0001 b a b o r P

Tempo (meses) N.º de doentes ainda em risco Tempo (meses) Everolímus Placeb A taxa de sobrevivência livre de progressão aos seis meses foi de 36% para a terapêutica com everolímus e de 9% para o placebo. Observaram-se respostas tumorais objetivas confirmadas em 5 doentes (2%) a receber everolímus, não se observando nenhuma em doentes a receber placebo. Assim, a vantagem na sobrevivência livre de progressão reflete, principalmente, a população com estabilização da doença (correspondente a 67% do grupo de tratamento com everolímus). Não se verificou qualquer diferença estatisticamente significativa na sobrevivência global (taxa de risco 0,87; intervalo de confiança: 0,65–1,17; p=0,177). Nos doentes alocados a placebo, a mudança de tratamento para everolímus sem ocultação, após progressão da doença, foi fator de confundimento na deteção de qualquer diferença relacionada com o tratamento na sobrevivência global. Angiomiolipoma do rim/SEGA Mecanismo de ação Everolimus é um inibidor seletivo de mTOR (alvo da rapamicina em mamíferos). mTOR é uma serina-treonina quinase chave, cuja atividade é conhecida por ser regulada positivamente em vários cânceres humanos. Everolimus se liga à proteína intracelular FKBP-12, formando um complexo que inibe a atividade do complexo mTOR-1 (mTORC1). A inibição da via de sinalização mTORC1 interfere na tradução e síntese de proteínas, reduzindo a atividade da proteína quinase ribossômica S6 (S6K1) e da proteína de ligação ao fator de alongamento eucariótico 4E (4EBP-1) que regulam proteínas envolvidas no ciclo celular, angiogênese e glicolise. Everolimus pode reduzir os níveis do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Em pacientes com CET, o tratamento com everolimo aumenta o VEGF-A e diminui os níveis de VEGF-D. Everolimus é um potente inibidor do crescimento e proliferação de células tumorais, células endoteliais, fibroblastos e células musculares lisas associadas aos vasos sanguíneos e demonstrou reduzir a glicólise em tumores sólidos in vitro e in vivo. Dois reguladores primários da sinalização mTORC1 são os complexos supressores de oncogene tuberina-esclerose 1 e 2 (TSC1, TSC2). A perda de TSC1 ou TSC2 leva a níveis elevados de rheb-GTP, uma GTPase da família ras, que interage com o complexo mTORC1 para causar sua ativação. A ativação do mTORC1 leva a uma cascata de sinalização de quinase a jusante, incluindo a ativação das quinases S6. Na síndrome TSC, mutações inativadoras no gene TSC1 ou TSC2 levam à formação de hamartoma em todo o corpo. Eficácia clínica e segurança Angiomiolipoma renal associado ao TSC EXIST-2 (estudo CRAD001M2302), um estudo de fase III, randomizado e controlado, foi realizado para avaliar a eficácia e segurança do everolimus em pacientes com TSC mais angiomiolipoma renal. A presença de pelo menos um angiomiolipoma ≥3 cm no maior diâmetro usando tomografia computadorizada/ressonância magnética (com base na avaliação radiológica local) foi necessária para a entrada. O objetivo primário de eficácia foi a taxa de resposta do angiomiolipoma com base na revisão radiológica central independente. A análise foi estratificada pelo uso de antiepilépticos indutores de enzimas na randomização (sim/não). Os principais desfechos secundários incluíram o tempo até a progressão do angiomiolipoma e a taxa de resposta às lesões cutâneas. Um total de 118 pacientes foram randomizados, 79 para everolimus 10 mg por dia e 39 para placebo. A idade média foi de 31 anos (variação: 18 a 61 anos; 46,6% tinham <30 anos no momento da inscrição), 33,9% eram do sexo masculino e 89,0% eram caucasianos. Dos pacientes incluídos, 83,1% tinham angiomiolipomas ≥4 cm (28,8% ≥8 cm), 78,0% tinham angiomiolipomas bilaterais e 39,0% haviam sido submetidos a embolização/nefrectomia renal prévia; 96,6% tinham lesões cutâneas no início do estudo e 44,1% tinham SEGAs alvo (pelo menos um SEGA ≥1 cm no diâmetro mais longo). Os resultados mostraram que o objetivo primário relacionado à melhor resposta global ao angiomiolipoma foi alcançado com melhores taxas de resposta global de 41,8% (IC 95%: 30,8, 53,4) para o braço do everolimus em comparação com 0% (IC 95%: 0,0, 9,0) para o braço do everolimus. braço placebo (p<0,0001) (Tabela 10). Os pacientes inicialmente tratados com placebo foram autorizados a passar para everolimus no momento da progressão do angiomiolipoma e após o reconhecimento de que o tratamento com everolimus foi superior ao tratamento com placebo. No momento da análise final (4 anos após a aleatorização do último doente), a duração mediana da exposição ao everolímus foi de 204,1 semanas (intervalo de 2 a 278). A melhor taxa de resposta global do angiomiolipoma aumentou para 58,0% (IC 95%: 48,3, 67,3), com uma taxa de doença estável de 30,4% (Tabela 10). Entre os pacientes tratados com everolimo durante o estudo, não foram relatados casos de nefrectomia relacionada ao angiomiolipoma e apenas um caso de embolização renal. Tabela 10 EXIST-2 - Resposta ao angiomiolipoma

Análise primária3 Análise final4 Everolimus Placebo p-valor Everolimus n=79 n=39 n=112 Análise primária Taxa de resposta do angiomiolipoma1,2 41.8 0 <0.000 58.0 - %1,2 - % 1 95% CI 30.8, 53.4 0.0, 9.0 48.3, 67.3 Melhor resposta geral ao angiomiolipoma - % Resposta 41.8 0 58.0 Doença estável 40.5 79.5 30.4 Progressão 1.3 5.1 0.9 Não avaliado 16.5 15.4 10.7 1De acordo com revisão radiológica central independente 2As respostas do angiomiolipoma foram confirmadas com uma repetição da varredura. A resposta foi definida como: redução ≥50% na soma do volume do angiomiolipoma em relação ao valor basal, mais ausência de novo angiomiolipoma ≥1,0 cm no maior diâmetro, além de nenhum aumento no volume renal >20% do nadir, mais ausência de angiomiolipoma grau ≥2 sangramento relacionado. 3Análise primária para período duplo-cego 4A análise final inclui pacientes que passaram do grupo placebo; duração média da exposição ao everolimus de 204,1 semanas

Foram observados efeitos consistentes do tratamento na taxa de resposta do angiomiolipoma em todos os subgrupos avaliados (ou seja, uso de antiepilépticos indutores de enzimas versus não uso de antiepilépticos indutores de enzimas, sexo, idade e raça) na análise de eficácia primária. Na análise final, a redução do volume do angiomiolipoma melhorou com o tratamento a longo prazo com everolimus. Nas semanas 12, 96 e 192, foram observadas reduções ≥ 30% no volume em 75,0%, 80,6% e 85,2% dos pacientes tratados, respectivamente. Da mesma forma, nos mesmos momentos, foram observadas reduções ≥50% no volume em 44,2%, 63,3% e 68,9% dos pacientes tratados, respectivamente. O tempo mediano até à progressão do angiomiolipoma foi de 11,4 meses no braço placebo e não foi alcançado no braço everolimus (HR 0,08; IC 95%: 0,02; 0,37; p<0,0001). Foram observadas progressões em 3,8% dos pacientes no braço do everolimus em comparação com 20,5% no braço do placebo. As taxas livres de progressão estimadas em 6 meses foram de 98,4% para o braço do everolimus e de 83,4% para o braço do placebo. Na análise final, o tempo médio para progressão do angiomiolipoma não foi alcançado. Progressões do angiomiolipoma foram observadas em 14,3% dos pacientes. As taxas estimadas de ausência de progressão do angiomiolipoma em 24 meses e 48 meses foram de 91,6% e 83,1%, respectivamente. Na análise primária, foram observadas taxas de resposta às lesões cutâneas de 26,0% (IC 95%: 16,6; 37,2) para o braço do everolimus e de 0% (IC 95%: 0,0; 9,5) para o braço do placebo (p=0,0002). Na análise final, a taxa de resposta à lesão cutânea aumentou para 68,2% (IC 95%: 58,5; 76,9), com um paciente relatando uma resposta clínica completa confirmada à lesão cutânea e nenhum paciente apresentando doença progressiva como sua melhor resposta. Em uma análise exploratória de pacientes com TSC com angiomiolipoma que também tinham SEGA, a taxa de resposta de SEGA (proporção de pacientes com redução ≥50% em relação ao valor basal nos volumes alvo da lesão na ausência de progressão) foi de 10,3% no braço de everolimus no tratamento primário. análise (versus nenhuma resposta relatada nos 13 pacientes randomizados para receber placebo com lesão SEGA no início do estudo) e aumentou para 48,0% na análise final. A análise post-hoc de subgrupo do EXIST-2 (estudo CRAD001M2302) realizada no momento da análise primária demonstrou que a taxa de resposta do angiomiolipoma é reduzida abaixo do limiar de 5 ng/ml (Tabela 11). Tabela 11 EXIST-2 - Taxas de resposta do angiomiolipoma por categoria de Cmin média no tempo, na análise primária Média de tempo Cmin Número de Resposta de 95% confidence interval categoria pacientes avaliação ≤5 ng/ml 20 0.300 0.099, 0.501 >5 ng/ml 42 0.524 0.373, 0.675 Diferença1 -0.224 -0.475, 0.027 1 Diferença is “≤5 ng/ml” menos “>5 ng/ml” SEGA associada ao TSC Estudo de fase III em pacientes SEGA EXIST-1 (Estudo CRAD001M2301), um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico de fase III de everolimus versus placebo, foi realizado em pacientes com SEGA, independentemente da idade. Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 2:1 para receber everolimus ou placebo correspondente. A presença de pelo menos uma lesão SEGA ≥1,0 cm no maior diâmetro usando ressonância magnética (com base na avaliação radiológica local) foi necessária para a entrada. Além disso, foram necessárias evidências radiológicas seriadas de crescimento de SEGA, presença de uma nova lesão de SEGA ≥1 cm no maior diâmetro ou hidrocefalia nova ou agravada para entrada. O objetivo primário de eficácia foi a taxa de resposta SEGA com base na revisão radiológica central independente. A análise foi estratificada pelo uso de antiepilépticos indutores de enzimas na randomização (sim/não). Os principais desfechos secundários em ordem hierárquica de testes incluíram a mudança absoluta na frequência de eventos convulsivos totais por EEG de 24 horas desde o início até a semana 24, tempo para progressão de SEGA e taxa de resposta de lesões cutâneas. Um total de 117 pacientes foram randomizados, 78 para everolimus e 39 para placebo. Os dois braços de tratamento foram geralmente bem equilibrados no que diz respeito às características demográficas e basais da doença e ao histórico de terapias anti-SEGA anteriores. Na população total, 57,3% dos pacientes eram do sexo masculino e 93,2% eram caucasianos. A idade mediana para a população total foi de 9,5 anos (faixa etária para o braço everolimus: 1,0 a 23,9; faixa etária para o braço placebo: 0,8 a 26,6), 69,2% dos pacientes tinham idade entre 3 e <18 anos e 17,1% tinham idade entre 3 e <18 anos. <3 anos na inscrição. Dos pacientes inscritos, 79,5% tinham SEGAs bilaterais, 42,7% tinham ≥2 lesões alvo de SEGA, 25,6% tinham crescimento inferior, 9,4% tinham evidência de invasão parenquimatosa profunda, 6,8% tinham evidência radiográfica de hidrocefalia e 6,8% tinham sido submetidos a SEGA anteriormente. cirurgia relacionada. 94,0% apresentavam lesões cutâneas no início do estudo e 37,6% apresentavam lesões alvo de angiomiolipoma renal (pelo menos um angiomiolipoma ≥1 cm no maior diâmetro). A duração média do tratamento do estudo cego foi de 9,6 meses (intervalo: 5,5 a 18,1) para pacientes que receberam everolimus e 8,3 meses (intervalo: 3,2 a 18,3) para aqueles que receberam placebo. Os resultados mostraram que o everolimus foi superior ao placebo no objetivo primário de melhor resposta global do SEGA (p<0,0001). As taxas de resposta foram de 34,6% (IC 95%: 24,2; 46,2) para o braço do everolimus em comparação com 0% (IC 95%: 0,0; 9,0) para o braço do placebo (Tabela 12). Além disso, todos os 8 pacientes no braço do everolimus que apresentavam evidência radiográfica de hidrocefalia no início do estudo tiveram uma diminuição no volume ventricular. Os pacientes inicialmente tratados com placebo foram autorizados a passar para everolimus no momento da progressão do SEGA e após o reconhecimento de que o tratamento com everolimus foi superior ao tratamento com placebo. Todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose de everolimo foram acompanhados até a descontinuação do medicamento ou conclusão do estudo. No momento da análise final, a duração mediana da exposição entre todos esses pacientes foi de 204,9 semanas (intervalo: 8,1 a 253,7). A melhor taxa de resposta geral da SEGA aumentou para 57,7% (IC 95%: 47,9, 67,0) na análise final. Nenhum paciente necessitou de intervenção cirúrgica para SEGA durante todo o estudo. Tabela 12 EXIST-1 – Resposta SEGA Primeira análise3 Análise final4 Everolimus Placebo p-valor Everolimus N=78 N=39 N=111 SEGA avaliação da resposta1,2 - 34.6 0 <0.0001 57.7 (%) 95% CI 24.2, 46.2 0.0, 9.0 47.9, 67.0 Melhor resposta SEGA - (%) Resposta 34.6 0 57.7 Doença estável 62.8 92.3 39.6 Progreção 0 7.7 0 Não avaliado 2.6 0 2.7

1 De acordo com revisão radiológica central independente 2 respostas da SEGA foram confirmadas com uma repetição da varredura. A resposta foi definida como: redução ≥50% na soma do volume de SEGA em relação à linha de base, além de ausência de piora inequívoca de lesões não-alvo de SEGA, além de ausência de nova SEGA ≥1 cm no diâmetro mais longo, além de ausência de hidrocefalia nova ou piora. 3 Análise primária para período duplo-cego 4 A análise final inclui pacientes que passaram do grupo placebo; duração média da exposição ao everolimus de 204,9 semanas Foram observados efeitos consistentes do tratamento em todos os subgrupos avaliados (ou seja, uso de antiepilépticos indutores de enzimas versus não uso de antiepilépticos indutores de enzimas, sexo e idade) na análise primária. Durante o período duplo-cego, a redução do volume de SEGA foi evidente nas primeiras 12 semanas de tratamento com everolimus: 29,7% (22/74) dos pacientes tiveram reduções ≥50% no volume e 73,0% (54/74) tiveram ≥30%. reduções de volume. Reduções sustentadas foram evidentes na semana 24, 41,9% (31/74) dos pacientes tiveram reduções ≥50% e 78,4% (58/74) dos pacientes tiveram reduções ≥30% no volume de SEGA. Na população tratada com everolimus (N = 111) do estudo, incluindo pacientes que passaram do grupo placebo, a resposta do tumor, começando logo após 12 semanas de tratamento com everolimus, foi mantida em momentos posteriores. A proporção de pacientes que alcançaram reduções de pelo menos 50% no volume de SEGA foi de 45,9% (45/98) e 62,1% (41/66) nas semanas 96 e 192 após o início do tratamento com everolimus. Da mesma forma, a proporção de pacientes que alcançaram reduções de pelo menos 30% no volume de SEGA foi de 71,4% (70/98) e 77,3% (51/66) nas semanas 96 e 192 após o início do tratamento com everolimus. A análise do primeiro objetivo secundário principal, alteração na frequência das crises, foi inconclusiva; assim, apesar de terem sido observados resultados positivos para os dois parâmetros de avaliação secundários subsequentes (tempo até à progressão do SEGA e taxa de resposta às lesões cutâneas), não puderam ser declarados formalmente estatisticamente significativos. O tempo mediano para a progressão do SEGA com base na revisão radiológica central não foi alcançado em nenhum dos braços de tratamento. Progressões foram observadas apenas no braço placebo (15,4%; p=0,0002). As taxas livres de progressão estimadas em 6 meses foram de 100% para o braço do everolimus e de 85,7% para o braço do placebo. O acompanhamento a longo prazo de pacientes randomizados para everolimus e pacientes randomizados para placebo que posteriormente passaram para everolimus demonstrou respostas duradouras. No momento da análise primária, o everolimus demonstrou melhorias clinicamente significativas na resposta às lesões cutâneas (p=0,0004), com taxas de resposta de 41,7% (IC 95%: 30,2; 53,9) para o braço do everolimus e 10,5% (IC 95%: 2,9, 24,8) para o braço placebo. Na análise final, a taxa de resposta às lesões cutâneas aumentou para 58,1% (IC 95%: 48,1; 67,7). Estudo de fase II em pacientes com SEGA Um estudo prospectivo, aberto e de braço único de fase II (Estudo CRAD001C2485) foi conduzido para avaliar a segurança e eficácia do everolimus em pacientes com SEGA. Evidências radiológicas de crescimento em série da SEGA eram necessárias para a entrada. A alteração no volume de SEGA durante a fase principal de tratamento de 6 meses, avaliada através de uma revisão radiológica central independente, foi o objetivo primário de eficácia. Após a fase principal do tratamento, os pacientes puderam ser inscritos em uma fase de extensão, onde o volume de SEGA foi avaliado a cada 6 meses. No total, 28 pacientes receberam tratamento com everolimus; a idade média foi de 11 anos (variação de 3 a 34), 61% do sexo masculino, 86% caucasianos. Treze pacientes (46%) apresentaram SEGA secundária menor, incluindo 12 no ventrículo contralateral. O volume primário de SEGA foi reduzido no mês 6 em comparação com o valor basal (p<0,001 [ver Tabela 13]). Nenhum paciente desenvolveu novas lesões, piora da hidrocefalia ou aumento da pressão intracraniana, e nenhum necessitou de ressecção cirúrgica ou outra terapia para SEGA. Tabela 13 Mudança no volume primário da SEGA ao longo do tempo

SEGA Revisão central independente volume (cm3) Baseline Mês 6 Mês 12 Mês 24 Mês 36 Mês 48 Mês 60 n=28 n=27 n=26 n=24 n=23 n=24 n=23 Volume do tumor primário Significa 2.45 1.33 1.26 1.19 1.26 1.16 1.24 desvio (2.813) (1.497) (1.526) (1.042) (1.298) (0.961) (0.959) padrão Média 1.74 0.93 0.84 0.94 1.12 1.02 1.17 Intervalo 0.49 - 14. 0.31 - 0.29 - 8.1 0.20 - 4.6 0.22 - 6.5 0.18 - 4.1 0.21 - 4.3 23 7.9 8 3 2 9 9 8 Redução da linha de base Significa 1.19 1.07 1.25 1.41 1.43 1.44 desvio (1.433) (1.276) (1.994) (1.814) (2.267) (2.230) padrão Mediana 0.83 0.85 0.71 0.71 0.83 0.50 Intervalo 0.06 - 0.02 - 6.0 -0.55 - 0.15 - 7.7 0.00 - 10. -0.74 - 9.8 6.2 5 9.6 1 96 4 5 0 Redução percentual da linha de base, n (%) ≥50% 9 (33.3) 9 (34.6) 12 (50.0) 10 (43.5) 14 (58.3) 12 (52.2) ≥30% 21 20 (76.9) 19 (79.2) 18 (78.3) 19 (79.2) 14 (60.9) (77.8) >0% 27 26 23 23 23 21 (100.0) (100.0) (95.8) (100.0) (95.8) (91.3) Sem 0 0 0 0 1 (4.2) 0 alteração Aumento 0 0 1 (4.2) 0 0 2 (8.7)

A robustez e consistência da análise primária foram apoiadas por: • alteração no volume primário de SEGA de acordo com a avaliação do investigador local (p<0,001), com 75,0% e 39,3% dos pacientes apresentando reduções de ≥30% e ≥50%, respectivamente • alteração no volume total de SEGA conforme revisão central independente (p<0,001) ou avaliação do investigador local (p<0,001). Um paciente atendeu aos critérios pré-especificados para sucesso do tratamento (redução> 75% no volume de SEGA) e foi temporariamente retirado da terapia experimental; no entanto, o novo crescimento do SEGA foi evidente na avaliação seguinte aos 4,5 meses e o tratamento foi reiniciado. O acompanhamento a longo prazo com uma duração média de 67,8 meses (intervalo: 4,7 a 83,2) demonstrou eficácia sustentada. Outros estudos A estomatite é a reação adversa mais frequentemente notificada em doentes tratados com everolímus (ver secções 4.4 e 4.8). Num estudo pós-comercialização de grupo único em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado (N=92), o tratamento tópico com solução oral de dexametasona 0,5 mg/5 ml sem álcool foi administrada como colutório (4 vezes por dia durante as 8 semanas iniciais de tratamento) aos doentes no momento do início do tratamento com everolímus (10 mg/dia) com exemestano (25 mg/dia) para reduzir a incidência e gravidade da estomatite. A incidência de estomatite de Grau ≥2 às 8 semanas foi de 2,4% (n=2/85 doentes avaliáveis), que foi inferior ao notificado historicamente. A incidência de estomatite de Grau 1 foi de 18,8% (n=16/85) e não foram notificados casos de estomatite de Grau 3 ou 4. O perfil geral de segurança deste estudo foi consistente com o estabelecido para o everolímus nas configurações de oncologia e complexo da esclerose tuberosa (TSC), com exceção de uma frequência ligeiramente aumentada de candidíase oral, que foi notificada em 2,2% (n=2/92) dos doentes. Cancro da mama/Tumores neuroendócrinos/Cancro renal População pediátrica A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com o medicamento de referência em todos os subgrupos da população pediátrica, tumores neuroendócrinos de origem torácica (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica). Angiomiolipoma do rim/SEGAPopulação pediátrica A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com o RefMP em todos os subgrupos da população pediátrica no angiomiolipoma (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção Em doentes com tumores sólidos avançados, as concentrações máximas de everolímus (Cmax) são obtidas num tempo mediano de 1 hora após administração diária de 5 e 10 mg de everolímus em jejum ou com uma refeição ligeira sem gorduras. A Cmax é proporcional à dose entre 5 e 10 mg. O everolímus é um substrato e inibidor moderado da gp-P. Efeito dos alimentos Cancro da mama/Tumores neuroendócrinos/Cancro renal Em indivíduos saudáveis, as refeições ricas em gorduras reduziram em 22% a exposição sistémica a everolímus 10 mg (tal como medido pela AUC), e em 54% a concentração máxima plasmática Cmax. As refeições pobres em gorduras reduziram em 32% a AUC e em 42% a Cmax. No entanto, aparentemente, os alimentos não têm efeito na fase pós-absorção do perfil concentração/tempo. Angiomiolipoma do rim/SEGAEm indivíduos saudáveis, as refeições ricas em gordura reduziram a exposição sistémica aos comprimidos de everolimus 10 mg (conforme medido pela AUC) em 22% e a concentração sanguínea máxima Cmax em 54%. Refeições leves e gordurosas reduziram a AUC em 32% e a Cmax em 42%. Em indivíduos saudáveis que tomaram uma dose única de 9 mg (3 x 3 mg) de comprimidos dispersíveis de everolimus em suspensão, as refeições ricas em gordura reduziram a AUC em 11,7% e a concentração sanguínea máxima Cmax em 59,8%. Refeições leves e gordurosas reduziram a AUC em 29,5% e a Cmax em 50,2%. Os alimentos, no entanto, não tiveram efeito aparente no perfil concentração-tempo da fase pós-absorção 24 horas após a dose de qualquer forma farmacêutica. Distribuição A taxa sangue/plasma do everolímus, que é dependente da concentração no intervalo de 5 a 5.000 ng/ml, é de 17% a 73%. Aproximadamente 20% da concentração de everolímus no sangue total está confinada ao plasma nos doentes oncológicos a tomar everolímus 10 mg/dia. A ligação às proteínas plasmáticas é aproximadamente 74% tanto em indivíduos saudáveis como em doentes com compromisso hepático moderado. Em doentes com tumores sólidos avançados o Vd foi 191 l no compartimento central aparente e 517 l no compartimento periférico aparente. Angiomiolipoma do rim/SEGAEstudos não clínicos em ratos indicam: • Uma rápida absorção de everolimus no cérebro seguida de um efluxo lento. • Os metabólitos radioativos do [3H]everolimo não atravessam significativamente a barreira hematoencefálica. • Penetração cerebral do everolimus dependente da dose, o que é consistente com a hipótese de saturação de uma bomba de efluxo presente nas células endoteliais dos capilares cerebrais. • A coadministração do inibidor da PgP, ciclosporina, aumenta a exposição do everolimo no córtex cerebral, o que é consistente com a inibição da PgP na barreira hematoencefálica. Não existem dados clínicos sobre a distribuição do everolimus no cérebro humano. Estudos não clínicos em ratos demonstraram distribuição no cérebro após administração por via intravenosa e oral. Biotransformação O everolímus é um substrato do CYP3A4 e da gp-P. Após administração oral, o everolímus é o componente principal em circulação no sangue humano. Foram detetados seis metabolitos principais de everolímus no sangue humano, incluindo três metabolitos mono-hidroxilados, dois produtos hidrolíticos de anel aberto, e um conjugado fosfatidilcolina de everolímus. Estes metabolitos foram também identificados em espécies animais utilizadas em estudos de toxicidade, e revelaram aproximadamente 100 vezes menos atividade que o próprio everolímus. Logo, considera-se que o everolímus contribui maioritariamente para a atividade farmacológica global. Eliminação A depuração oral (Cl/F) média do everolímus após uma dose diária de 10 mg em doentes com tumores sólidos avançados foi 24,5 l/h. O tempo de semivida médio do everolímus é de aproximadamente 30 horas. Não foram realizados estudos de excreção em doentes oncológicos, no entanto, estão disponíveis dados de estudos em doentes transplantados. Após a administração de uma dose única de everolímus radiomarcado em conjunto com ciclosporina, foi recuperada 80% de radioatividade nas fezes, enquanto 5% foi excretada na urina. A substância inicial não foi detetada na urina nem nas fezes. Farmacocinética no estado estacionário Após administração do everolímus em doentes com tumores sólidos avançados, o estado estacionário AUC0-τ foi proporcional à dose no intervalo de dose de 5 a 10 mg diárias. O estado estacionário foi alcançado em duas semanas. A Cmax é proporcional à dose entre 5 e 10 mg. O tmax obtém-se de 1 a 2 horas após a dose. Observou-se uma correlação significativa entre a AUC0-τ e a pré-dose através da concentração no estado estacionário. Populações especiais Compromisso hepático A segurança, tolerabilidade e farmacocinética de everolímus foram avaliadas em dois estudos de dose única oral de everolímus comprimidos em 8 e 34 indivíduos adultos com compromisso da função hepática relativamente a indivíduos com função hepática normal. No primeiro estudo, a AUC média de everolímus em 8 indivíduos com compromisso hepático moderado (Child-Pugh B) foi o dobro da observada em 8 indivíduos com função hepática normal. No segundo estudo de 34 indivíduos com diferentes compromissos da função hepática comparativamente aos indivíduos normais, houve um aumento de 1,6- vezes, 3,3-vezes e 3,6-vezes na exposição (i.e. AUC0-inf) para indivíduos com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A), moderado (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C), respetivamente. Simulações de farmacocinética de administração de doses repetidas suportam as recomendações em doentes com compromisso hepático baseado no seu estádio Child-Pugh. Com base nos resultados dos dois estudos, é recomendado o ajuste de dose em doentes com compromisso hepático (ver secções 4.2 e 4.4). Compromisso renal Numa análise farmacocinética de população em 170 doentes com tumores sólidos avançados, não foi detetada qualquer influência significativa da depuração da creatinina (25-178 ml/min) na Cl/F do everolímus. O compromisso renal pós- transplante (intervalo de depuração da creatinina: 11-107 ml/min) não afetou a farmacocinética do everolímus em doentes transplantados. Angiomiolipoma do rim/SEGAPopulação pediátrica Nos pacientes com SEGA, a Cmin do everolimus foi aproximadamente proporcional à dose no intervalo de doses de 1,35 mg/m2 a 14,4 mg/m2. Em pacientes com SEGA, os valores médios geométricos de Cmin normalizados para dose de mg/m2 em pacientes com idade <10 anos e 10-18 anos foram inferiores em 54% e 40%, respectivamente, aos observados em adultos (>18 anos de idade) , sugerindo que a depuração do everolimus foi maior em pacientes mais jovens. Dados limitados em doentes com menos de 3 anos de idade (n=13) indicam que a depuração normalizada da ASC é cerca de duas vezes superior em doentes com ASC baixa (ASC de 0,556 m2) do que em adultos. Portanto, presume-se que o estado de equilíbrio possa ser alcançado mais cedo em doentes com menos de 3 anos de idade (ver secção 4.2 para recomendações posológicas). A farmacocinética do everolimus não foi estudada em doentes com menos de 1 ano de idade. É relatado, no entanto, que a atividade do CYP3A4 é reduzida no nascimento e aumenta durante o primeiro ano de vida, o que pode afetar a depuração nesta população de pacientes. Uma análise farmacocinética populacional incluindo 111 pacientes com SEGA com idades entre 1,0 e 27,4 anos (incluindo 18 pacientes de 1 a menos de 3 anos de idade com ASC de 0,42 m2 a 0,74 m2) mostrou que a depuração normalizada pela ASC é geralmente maior em pacientes mais jovens. Simulações de modelos farmacocinéticos populacionais mostraram que seria necessária uma dose inicial de 7 mg/m2 para atingir Cmin dentro do intervalo de 5 a 15 ng/ml em doentes com menos de 3 anos de idade. Recomenda-se, portanto, uma dose inicial mais elevada de 7 mg/m2 para doentes com 1 a menos de 3 anos de idade tratados com SEGA (ver secção 4.2).

Doentes idosos Numa avaliação farmacocinética de população em doentes oncológicos, não foi detetada qualquer influência significativa da idade (27-85 anos) na depuração oral do everolímus. Etnia A depuração oral (Cl/F) é idêntica em doentes oncológicos japoneses e caucasianos com funções hepáticas semelhantes. Com base numa análise farmacocinética populacional, a Cl/F é em média 20% superior nos doentes negros transplantados.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

O perfil de segurança pré-clínica do everolímus foi avaliado em ratinhos, ratos, mini- porco, macacos e coelhos. Os principais órgãos-alvo foram os sistemas reprodutivos dos machos e das fêmeas (degeneração tubular testicular, redução do conteúdo em espermatozoides nos epidídimos e atrofia uterina) em várias espécies; os pulmões (aumento dos macrófagos alveolares) em ratos e ratinhos; pâncreas (desgranulação e vacuolização das células exócrinas, em macacos e porquinhos, respetivamente, e degeneração das células dos ilhéus, em macacos), e os olhos (opacidades do cristalino da linha de sutura anterior) apenas em ratos. Foram observadas pequenas alterações renais no rato (exacerbação da lipofuscina no epitélio tubular relacionada com a idade, aumento da hidronefrose), e no ratinho (exacerbação de lesões prévias). Não houve indicação de toxicidade renal em macacos ou porquinhos. O everolímus pareceu exacerbar espontaneamente doenças prévias (miocardite crónica em ratos, infeção por vírus coxsackie plasmática e cardíaca em macacos, infestação coccídica do trato gastrointestinal em porquinhos, lesões da pele em ratinhos e macacos). Estes factos foram geralmente observados com níveis de exposição sistémica dentro ou acima do intervalo terapêutico, com exceção dos observados em ratos, que ocorreram abaixo da exposição terapêutica devido a uma elevada distribuição nos tecidos. Cancro da mama/Tumores neuroendócrinos/Cancro renal Num estudo de fertilidade em ratos macho, a morfologia testicular foi afetada com 0,5 mg/kg e acima, e a motilidade e o número dos espermatozoides e os níveis de testosterona plasmática diminuíram com 5 mg/kg, o que causou uma redução na fertilidade nos machos. Houve evidência de reversibilidade. Angiomiolipoma do rim/SEGAEm um estudo de fertilidade masculina em ratos, a morfologia testicular foi afetada com 0,5 mg/kg e acima, e a motilidade espermática, a contagem de espermatozoides e os níveis plasmáticos de testosterona diminuíram com 5 mg/kg, o que está dentro da faixa de exposição terapêutica e que causou uma redução na fertilidade masculina. Havia evidências de reversibilidade. Em estudos de reprodução em animais a fertilidade feminina não foi afetada. Contudo, doses orais de everolímus em ratos fêmeas a ≥0,1 mg/kg (aproximadamente 4% da AUC0-24h em doentes a receber 10 mg por dia resultaram num aumento das perdas pré-implantação. Everolímus atravessou a placenta verificando-se toxicidade para o feto. Em ratos, o everolímus provocou embriofetotoxicidade com exposição sistémica abaixo do nível terapêutico. Isto manifestou-se com mortalidade e redução do peso fetais. A incidência de alterações do esqueleto e malformações (p.ex. esterno bífido) aumentou com 0,3 a 0,9 mg/kg. Em coelhos, a embriotoxicidade foi evidenciada pelo aumento de absorções tardias. Angiomiolipoma do rim/SEGAEm estudos de toxicidade em ratos juvenis, a toxicidade sistémica incluiu diminuição do ganho de peso corporal, consumo de alimentos e atraso na obtenção de alguns marcos de desenvolvimento, com recuperação total ou parcial após interrupção da administração. Com a possível excepção da descoberta específica do cristalino do rato (onde os animais jovens pareciam ser mais susceptíveis), parece não haver diferença significativa na sensibilidade dos animais jovens às reacções adversas do everolímus em comparação com os animais adultos. O estudo de toxicidade com macacos jovens não revelou qualquer toxicidade relevante. Os estudos de genotoxicidade que abrangeram parâmetros de avaliação relevantes não evidenciaram atividade clastogénica ou mutagénica. A administração de everolímus durante até 2 anos não indicou qualquer potencial oncogénico em ratinhos e ratos até às doses mais elevadas, correspondendo respetivamente a 3,9 e 0,2 vezes a exposição clínica esperada.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Butil-hidroxitolueno (E321) Hipromelose Lactose mono-hidratada Lactose Crospovidona Estearato de magnésio

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

30 meses.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

7.5. mgO medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de

conservação.

2.5. mg/5 mg/10 mg

Não conservar acima de 25°C.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de OPA/Alu/PVC – Alumínio contendo 10, 30, 30x1, 50x1, 60 ou 90 comprimidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Teva B.V. Swensweg 5, 2031GA Haarlem Países Baixos

8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Everolímus Teva, 2,5 mg, comprimidos: N.º de registo: XXXXXXX – 10 comprimidos, 2,5 mg, blisters de OPA/Alu/PVC – Alu N.º de registo: XXXXXXX – 30 comprimidos, 2,5 mg, blisters de OPA/Alu/PVC – Alu N.º de registo: XXXXXXX – 30x1 comprimidos, 2,5 mg, blisters de OPA/Alu/PVC – Alu N.º de registo: XXXXXXX – 50x1 comprimidos, 2,5 mg, blisters de OPA/Alu/PVC – Alu N.º de registo: XXXXXXX – 60 comprimidos, 2,5 mg, blisters de OPA/Alu/PVC – Alu N.º de registo: XXXXXXX – 90 comprimidos, 2,5 mg, blisters de OPA/Alu/PVC – Alu Everolímus Teva, 5 mg, comprimidos: N.º de registo: XXXXXXX – 10 comprimidos, 5 mg, blisters de OPA/Alu/PVC – Alu N.º de registo: XXXXXXX – 30 comprimidos, 5 mg, blisters de OPA/Alu/PVC – Alu N.º de registo: XXXXXXX – 30x1 comprimidos, 5 mg, blisters de OPA/Alu/PVC – Alu N.º de registo: XXXXXXX – 50x1 comprimidos, 5 mg, blisters de OPA/Alu/PVC – Alu N.º de registo: XXXXXXX – 60 comprimidos, 5 mg, blisters de OPA/Alu/PVC – Alu N.º de registo: XXXXXXX – 90 comprimidos, 5 mg, blisters de OPA/Alu/PVC – Alu Everolímus Teva, 7,5 mg, comprimidos: N.º de registo: XXXXXXX – 10 comprimidos, 7,5 mg, blisters de OPA/Alu/PVC – Alu N.º de registo: XXXXXXX – 30 comprimidos, 7,5 mg, blisters de OPA/Alu/PVC – Alu N.º de registo: XXXXXXX – 30x1 comprimidos, 7,5 mg, blisters de OPA/Alu/PVC – Alu N.º de registo: XXXXXXX – 50x1 comprimidos, 7,5 mg, blisters de OPA/Alu/PVC – Alu N.º de registo: XXXXXXX – 60 comprimidos, 7,5 mg, blisters de OPA/Alu/PVC – Alu N.º de registo: XXXXXXX – 90 comprimidos, 7,5 mg, blisters de OPA/Alu/PVC – Alu Everolímus Teva, 10 mg, comprimidos: N.º de registo: XXXXXXX – 10 comprimidos, 10 mg, blisters de OPA/Alu/PVC – Alu N.º de registo: XXXXXXX – 30 comprimidos, 10 mg, blisters de OPA/Alu/PVC – Alu N.º de registo: XXXXXXX – 30x1 comprimidos, 10 mg, blisters de OPA/Alu/PVC – Alu N.º de registo: XXXXXXX – 50x1 comprimidos, 10 mg, blisters de OPA/Alu/PVC – Alu N.º de registo: XXXXXXX – 60 comprimidos, 10 mg, blisters de OPA/Alu/PVC – Alu N.º de registo: XXXXXXX – 90 comprimidos, 10 mg, blisters de OPA/Alu/PVC – Alu

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 21 de setembro de 2017

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO