Methofill

1. NOME DO MEDICAMENTO

Methofill 7,5 mg/0,15 ml solução injetável em injetor pré-cheio Methofill 10 mg/0,20 ml solução injetável em injetor pré-cheio Methofill 12,5 mg/0,25 ml solução injetável em injetor pré-cheio Methofill 15 mg/0,30 ml solução injetável em injetor pré-cheio Methofill 17,5 mg/0,35 ml solução injetável em injetor pré-cheio Methofill 20 mg/0,40 ml solução injetável em injetor pré-cheio Methofill 22,5 mg/0,45 ml solução injetável em injetor pré-cheio Methofill 25 mg/0,50 ml solução injetável em injetor pré-cheio Methofill 27,5 mg/0,55 ml solução injetável em injetor pré-cheio Methofill 30 mg/0,60 ml solução injetável em injetor pré-cheio

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 injetor pré-cheio com 0,15 ml de solução contém 7,5 mg de metotrexato 1 injetor pré-cheio com 0,20 ml de solução contém 10 mg de metotrexato 1 injetor pré-cheio com 0,25 ml de solução contém 12,5 mg de metotrexato 1 injetor pré-cheio com 0,30 ml de solução contém 15 mg de metotrexato 1 injetor pré-cheio com 0,35 ml de solução contém 17,5 mg de metotrexato 1 injetor pré-cheio com 0,40 ml de solução contém 20 mg de metotrexato 1 injetor pré-cheio com 0,45 ml de solução contém 22,5 mg de metotrexato 1 injetor pré-cheio com 0,50 ml de solução contém 25 mg de metotrexato 1 injetor pré-cheio com 0,55 ml de solução contém 27,5 mg de metotrexato 1 injetor pré-cheio com 0,60 ml de solução contém 30 mg de metotrexato

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável em injetor pré-cheio.

Solução límpida, amarelada a acastanhada.

pH: entre 7,0 e 9,0

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

O metotrexato é indicado para o tratamento de:

− artrite reumatoide ativa em doentes adultos. − formas poliartríticas de artrite idiopática juvenil (AIJ) ativa grave quando a resposta aos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) tiver sido inadequada. − psoríase grave incapacitante e refratária ao tratamento, que não responde suficientemente a outras formas de tratamento, tais como fototerapia, PUVA e retinoides, e artrite psoriática grave em doentes adultos. − doença de Crohn ligeira a moderada, quer em monoterapia quer em associação com corticosteróides em doentes adultos refratários ou intolerantes às tiopurinas.

4.2. Posologia e modo de administração

O metotrexato apenas deve ser prescrito por médicos com experiência na utilização de metotrexato e um conhecimento absoluto dos riscos da terapêutica com metotrexato. A administração deve ser efetuada por rotina por profissionais de saúde. Se considerar apropriado, o médico pode, em determinados casos, delegar a administração subcutânea ao próprio doente. Os doentes têm de ser educados e treinados na técnica de injeção para a autoadministração de metotrexato. A primeira administração de metotrexato deve ser efetuada sob supervisão médica direta. O metotrexato é injetado uma vez por semana. Deve ser explicitamente explicado ao doente que o metotrexato é administrado apenas uma vez por semana. É aconselhável determinar qual o dia da semana fixo apropriado que deve ser utilizado para a injeção.

Advertência importante sobre a posologia de metotrexato:

No tratamento da artrite reumatoide, artrite idiopática juvenil, psoríase e artrite psoriática e doença de Crohn, o metotrexato tem que ser utilizado apenas uma vez por semana. Os erros posológicos na utilização de metotrexato podem resultar em reações adversas graves, incluindo a morte. Esta secção do Resumo das Características do Medicamento deve ser lida muito cuidadosamente.

A eliminação do metotrexato está reduzida em doentes com um terceiro espaço de distribuição (ascite, derrame pleural). Estes doentes requerem monitorização especial cuidadosa para toxicidade e requerem redução da dose e, nalguns casos, pode ser necessário descontinuar o tratamento (ver secção 5.2 e 4.4).

Posologia

Posologia em doentes adultos com artrite reumatoide

A dose inicial recomendada é de 7,5 mg de metotrexato uma vez por semana, administrado por via subcutânea. Dependendo da atividade individual da doença e da tolerabilidade pelo doente, a dose inicial pode ser aumentada gradualmente em 2,5 mg por semana. Normalmente, não se deve exceder a dose semanal de 25 mg. Contudo, doses que excedem 20 mg/semana estão associadas com aumento significativo de toxicidade, especialmente supressão da medula óssea. Pode esperar-se uma resposta ao tratamento após cerca de 4-8 semanas. Uma vez alcançado o resultado terapêutico pretendido, a dose deve ser reduzida gradualmente até à menor dose de manutenção eficaz possível.

Posologia em crianças e adolescentes abaixo dos 16 anos de idade com formas poliartríticas de artrite idiopática juvenil

As crianças com área de superfície corporal abaixo de 0,75 m2 não podem ser tratadas com este medicamento. Se forem necessárias doses abaixo de 7,5 mg, deve ser utilizado outro medicamento.

A dose recomendada é de 10-15 mg/m² de área de superfície corporal (ASC)/uma vez por semana. Nos casos refratários à terapia, a posologia semanal pode ser aumentada para 20 mg/m² de ASC/uma vez por semana. No entanto, está indicado um aumento da frequência de monitorização se a posologia for aumentada.

Devido aos dados limitados sobre a utilização intravenosa em crianças e adolescentes, a administração parentérica está limitada a injeção subcutânea. Os doentes com AIJ devem sempre ser reencaminhados para um reumatologista especializado no tratamento de crianças/adolescentes.

A utilização em crianças < 3 anos de idade não é recomendada, dado que não há dados suficientes sobre a eficácia e segurança nesta população (ver secção 4.4).

Posologia em doentes com psoríase vulgar e artrite psoriática

É recomendada a administração parentérica de uma dose de teste de 5 - 10 mg, uma semana antes do início do tratamento, de modo a detetar reações adversas idiosincráticas. A dose inicial recomendada é 7,5 mg de metotrexato uma vez por semana, administrada subcutaneamente. A dose deve ser aumentada gradualmente, não devendo, em geral, exceder uma dose semanal de 25 mg de metotrexato. Doses superiores a 20 mg por semana podem estar associadas a um aumento significativo de toxicidade, em particular supressão da medula óssea. Geralmente, pode esperar-se uma resposta ao tratamento após cerca de 2 - 6 semanas. Uma vez alcançado o resultado terapêutico pretendido, a dose deve ser reduzida gradualmente até à menor dose de manutenção eficaz possível.

Dose semanal máxima

A dose deve ser aumentada, se necessário, mas geralmente não deve exceder a dose semanal recomendada de 25 mg. Em alguns casos excecionais, pode ser clinicamente justificada uma dose mais alta, mas esta não deve exceder a dose semanal máxima de 30 mg de metotrexato, pois a toxicidade aumentará acentuadamente.

Posologia em doentes com doença de Crohn

• Tratamento de indução: 25 mg/semana administrado subcutaneamente. A resposta ao tratamento pode ser esperada após aproximadamente 8 a 12 semanas.

• Tratamento de manutenção: 15 mg/semana administrado subcutaneamente.

Não há experiência suficiente na população pediátrica para a recomendação de metotrexato para o tratamento da doença de Crohn nesta população.

Doentes com compromisso renal

O metotrexato deve ser utilizado com precaução em doentes com função renal comprometida. A dose deve ser ajustada de acordo com o seguinte:

Depuração da creatinina (ml/min) Dose > 60 100 % 30 – 59 50 % < 30 Metotrexato não pode ser utilizado

Ver secção 4.3.

Doentes com compromisso hepático

Metotrexato deve ser administrado com muita precaução, ou mesmo evitado, a doentes com doença hepática atual ou passada significativa, especialmente se for devido a álcool. O metotrexato está contraindicado nos casos em que a bilirrubina > 5 mg/dl (85,5 µmol/l).

Para a lista completa de contraindicações, ver secção 4.3.

Utilização em doentes idosos

Deve ser considerada uma redução da dose em doentes idosos devido à diminuição das funções hepática e renal, bem como às baixas reservas de ácido fólico que ocorrem com o avançar da idade.

Utilização em doentes com um terceiro espaço de distribuição (derrame pleural, ascite)

Dado que a semivida do metotrexato pode ser prolongada até quatro vezes em doentes com um terceiro espaço de distribuição, pode ser necessário reduzir a dose e inclusive, nalguns casos, descontinuar o metotrexato (ver secções 4.4 e 5.2).

Duração e modo de administração

O medicamento é apenas para utilização única. Methofill apenas pode ser administrado por via subcutânea.

A duração total do tratamento é decidida pelo médico.

Na secção 6.6 encontram-se instruções sobre a utilização de Methofill. Todos os componentes têm de ser utilizados.

Nota: pode ser necessário redução da dose se se mudar da via oral para a via parentérica. Isto é devido à biodisponibilidade variável do metotrexato após administração oral.

Pode ser considerada suplementação com ácido fólico de acordo com as diretrizes atuais de tratamento.

4.3. Contraindicações

O metotrexato está contraindicado no caso de:

− hipersensibilidade ao metotrexato ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1; − compromisso hepático grave (ver secção 4.2); − alcoolismo; − compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min, ver secção 4.2 e 4.4); − antecedentes de discrasias sanguíneas, como hipoplasia da medula óssea, leucopenia, trombocitopenia ou anemia significativa; − infeções crónicas ou agudas graves tais como tuberculose, VIH ou outras síndromes de imunodeficiência; − úlceras na cavidade oral e úlceras gastrointestinais ativas conhecidas; − gravidez, amamentação (ver secção 4.6); − vacinação concomitante com vacinas vivas.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Os doentes têm de ser claramente informados que o tratamento tem de ser administrado uma vez por semana, e não todos os dias. Os doentes devem ser adequadamente monitorizados durante o tratamento, para que os sinais de possíveis efeitos tóxicos ou reações adversas possam ser prontamente detetados e avaliados. Por conseguinte, o metotrexato apenas deve ser administrado sob supervisão médica ou por médicos com conhecimentos e experiência no tratamento com antimetabolitos. Devido à possibilidade de reações tóxicas graves ou mesmo fatais, os doentes devem ser amplamente informados pelo médico responsável pelo tratamento dos riscos envolvidos e das medidas de segurança recomendadas.

Exames e medidas de segurança recomendados

Antes de iniciar o tratamento ou retomar o tratamento após um período de suspensão

Hemograma completo com fórmula leucocitária e plaquetas, enzimas hepáticas, bilirrubina, albumina sérica, radiografia ao tórax e análises da função renal. Em caso de indicação clínica, deve excluir-se a presença de tuberculose e hepatites.

Durante o tratamento

Os testes abaixo devem ser efetuados todas as semanas durante as primeiras duas semanas, depois de duas semanas em duas semanas durante o mês seguinte; posteriormente, dependendo da contagem de leucócitos e da estabilidade do doente pelo menos uma vez por mês durante os próximos seis meses e, depois, pelo menos a cada três meses.

Quando a dose é aumentada, deve ser considerado também um aumento da frequência de monitorização. Os doentes particularmente idosos devem ser examinados em intervalos curtos para detetar sinais precoces de toxicidade.

1. Exame da cavidade oral e garganta para alterações nas mucosas.

2. Hemograma completo com contagem diferencial do sangue e plaquetas. A

supressão hematopoiética induzida pelo metotrexato pode ocorrer abruptamente e com posologias aparentemente seguras. Qualquer diminuição acentuada da contagem leucocitária ou plaquetária indica a imediata descontinuação do tratamento e a instituição de terapia de suporte apropriada. Os doentes devem ser encorajados a notificar todos os sinais e sintomas sugestivos de infeção ao seu médico. Nos doentes que se encontrem a tomar concomitantemente medicamentos hematotóxicos (por ex., leflunomida), as contagens do sangue e as plaquetas devem ser alvo de monitorização apertada.

3. Análises da função hepática:

O tratamento não deve ser iniciado, ou deve ser descontinuado, se aparecerem anormalidades persistentes ou significativas nos testes da função hepática que não exames não invasivos de fibrose hepática, ou biópsias hepáticas.

Foram notificados aumentos temporários das transaminases em duas ou três vezes acima do limite superior normal em doentes, com uma frequência de 13-20%. O aumento persistente das enzimas hepáticas e/ou a diminuição da albumina sérica podem ser indicativos de hepatotoxicidade grave. Na eventualidade de um aumento persistente das enzimas hepáticas, deve ter-se em consideração que poderá ter que se reduzir a dose ou descontinuar a terapêutica.

Alterações histológicas, fibrose e, mais raramente, cirrose hepática, podem não ser precedidas por testes da função hepática anormais. Há casos de cirrose em que as transaminases estão normais. Por conseguinte, devem ser considerados métodos de diagnóstico não invasivos para a monitorização da condição do fígado caso a caso, tendo em consideração as comorbilidades, histórico médico e os riscos relativos da biópsia de cada doente. Os fatores de risco para hepatotoxicidade incluem o consumo excessivo de álcool, aumento persistente das enzimas hepáticas, histórico de doença hepática, histórico familiar de distúrbios hepáticos, diabetes mellitus, obesidade e contacto prévio com outros medicamentos ou químicos hepatotóxicos ou tratamento prolongado com metotrexato.

Não devem ser administrados outros medicamentos hepatotóxicos durante o tratamento com metotrexato, a não ser que seja claramente necessário. O consumo de álcool deve ser evitado (ver secções 4.3 e 4.5). Deve ser efetuada uma monitorização mais de perto em doentes que estão a tomar outros medicamentos hepatotóxicos.

Deve ter-se precaução acrescida em doentes com diabetes mellitus insulinodependente dado que, durante a terapêutica com metotrexato, desenvolveu- se cirrose hepática em casos isolados, sem qualquer aumento das transaminases.

4. A função renal deve ser monitorizada através de análises da função renal e

de análises à urina (ver secções 4.2 e 4.3).

Como o metotrexato é eliminado maioritariamente pela via renal, em doentes com compromisso renal são esperados aumentos das concentrações séricas, o que pode resultar em efeitos indesejáveis graves.

Quando a função renal possa estar comprometida (por exemplo, nos idosos), a monitorização deve ser efetuada mais frequentemente. Isto aplica-se, em particular, quando medicamentos são administrados concomitantemente, o que afeta a eliminação do metotrexato, podem causar danos nos rins (por exemplo, anti- inflamatórios não esteroides) ou que podem potencialmente levar a danos na formação de sangue. A desidratação também pode intensificar a toxicidade do metotrexato.

5. Avaliação do sistema respiratório – os doentes devem ser monitorizados

relativamente a sintomas de perturbação da função pulmonar e, se necessário, devem ser efetuados testes da função pulmonar. A afeção pulmonar requer um diagnóstico rápido e descontinuação do metotrexato. Os sintomas pulmonares (em particular, uma tosse seca não produtiva) ou pneumonite não específica que ocorram durante o tratamento com metotrexato podem ser um sinal de danos potencialmente perigosos e exigem a descontinuação do tratamento e monitorização atenta. Pode ocorrer pneumonite intersticial aguda ou crónica, normalmente associada a eosinofilia, e já foram notificadas mortes. Apesar de clinicamente variáveis, o típico doente com doença pulmonar induzida por metotrexato apresenta febre, tosse, dispneia, hipoxemia e infiltração no raio-x ao tórax, a infeção tem de ser excluída. As doenças pulmonares induzidas pelo metotrexato nem sempre são completamente reversíveis. Esta lesão pode ocorrer com todas as doses.

Adicionalmente, tem sido notificada hemorragia pulmonar alveolar com metotrexato utilizado em indicações reumatológicas e outras relacionadas. Este acontecimento pode também estar associado com vasculite e outras comorbilidades. Quando se suspeita de hemorragia pulmonar alveolar, deve ser considerada imediatamente a realização de exames complementares para confirmar o diagnóstico.

6. O metotrexato pode, devido aos seus efeitos a nível do sistema imunitário,

comprometer a resposta a vacinações e afetar os resultados de testes imunológicos. Também é necessária precaução particular na presença de infeções crónicas inativas (por exemplo, herpes zoster, tuberculose, hepatite B ou C) devido ao risco de eventual ativação. Não deve ser efetuada vacinação concomitante utilizando vacinas vivas.

Podem ocorrer linfomas malignos em doentes que estejam a receber doses reduzidas de metotrexato; nesse caso, a terapia tem de ser descontinuada. Na ausência de sinais que mostrem a regressão espontânea dos linfomas é necessário iniciar a terapêutica citotóxica.

A administração concomitante de antagonistas dos folatos tais como o trimetoprim/sulfametoxazol tem sido notificada, em casos raros, como uma causa de pancitopenia megaloblástica aguda.

Fotossensibilidade Foi observada fotossensibilidade manifestada por uma reação exagerada a queimaduras solares em alguns indivíduos que tomam metotrexato (ver secção 4.8). A exposição à luz solar intensa ou aos raios UV deve ser evitada, exceto por indicação médica. Os doentes devem utilizar proteção solar adequada para se protegerem da luz solar intensa.

A dermatite induzida pela radiação e as queimaduras solares podem reaparecer durante a terapia com metotrexato (reações de memória). As lesões psoriáticas podem agravar-se com a exposição a radiação UV e a coadministração do metotrexato.

A eliminação do metotrexato está reduzida em doentes com um terceiro espaço de distribuição (derrames pleurais, ascite). Estes doentes requerem monitorização cuidadosa para toxicidade e redução da dose ou, nalguns casos, descontinuação da administração do tratamento. Os derrames pleurais e as ascites devem ser drenados antes de iniciar o tratamento com metotrexato (ver secção 5.2).

A diarreia e a estomatite ulcerativa podem ser efeitos tóxicos e requerem interrupção do tratamento, caso contrário a situação pode evoluir para enterite hemorrágica e morte por perfuração intestinal.

Os preparados vitamínicos ou outros produtos que contenham ácido fólico, ácido folínico ou seus derivados podem diminuir a eficácia do metotrexato.

Para o tratamento da psoríase, o metotrexato deve estar restrito à psoríase recalcitrante e incapacitante grave, que não responde a outras formas de tratamento, mas apenas quando o diagnóstico foi estabelecido por biópsia e/ou após consulta dermatológica.

Foram notificados casos de encefalopatia/leucoencefalopatia em doentes oncológicos tratados com metotrexato, e estes não podem ser excluídos em doentes com indicações não oncológicas.

Fertilidade e reprodução

Fertilidade

Tem sido notificado que o metotrexato causa oligospermia, disfunção menstrual e amenorreia em seres humanos, durante o tratamento e por um curto período após a sua descontinuação, afetando a espermatogénese e oogénese durante o período da sua administração - efeitos estes que parecem ser reversíveis com a descontinuação da terapêutica. Teratogenicidade – risco reprodutivo

O metotrexato provoca embriotoxicidade, aborto e malformações fetais em seres humanos. Por conseguinte, os possíveis efeitos na reprodução, aborto espontâneo e malformações congénitas devem ser discutidos com as doentes do sexo feminino com potencial para engravidar (ver secção 4.6). A ausência de uma gravidez tem de ser confirmada antes de Methofill ser utilizado. Se forem tratadas mulheres sexualmente maduras, devem ser utilizados métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e durante, pelo menos, seis meses após o mesmo.

Para conselhos sobre contraceção para os homens, ver secção 4.6.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)

Foram notificados casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) em doentes a receber metotrexato, principalmente em associação com outros medicamentos imunossupressores. A LMP pode ser fatal e deve ser tida em consideração no diagnóstico diferencial em doentes imunodeprimidos que apresentem aparecimento ou agravamento de sintomas neurológicos.

Sódio

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

População pediátrica

A utilização em crianças < 3 anos de idade não é recomendada porque existem dados insuficientes de eficácia e segurança para esta população (ver secção 4.2).

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Álcool, medicamentos hepatotóxicos e medicamentos hematotóxicos

A probabilidade de o metotrexato provocar um efeito hepatotóxico aumenta com o consumo regular de álcool e quando outros medicamentos hepatotóxicos estão a ser tomados concomitantemente (ver secção 4.4). Os doentes que se encontrem a tomar outros medicamentos hepatotóxicos concomitantemente (por ex., leflunomida) devem ser monitorizados de perto. O mesmo deve ser tido em conta com a administração de medicamentos hematotóxicos adicionais (por ex., leflunomida, azatioprina, retinoides, sulfassalazina). Pode ocorrer um aumento na incidência de pancitopenia e hepatotoxicidade quando a leflunomida é combinada com o metotrexato. A administração de outros medicamentos hematotóxicos aumenta a probabilidade de reações adversas hematotóxicas graves ao metotrexato. A administração simultânea de metamizol e metotrexato pode aumentar o efeito hematotóxico do metotrexato, especialmente em doentes idosos. Por conseguinte, a coadministração deve ser evitada.

A utilização de protóxido de azoto potencia o efeito do metotrexato sobre o metabolismo dos folatos, produzindo uma toxicidade acrescida tal como mielossupressão grave imprevisível e estomatite. Embora este efeito possa ser reduzido com a administração de folinato de cálcio, a utilização concomitante de protóxido de azoto e metotrexato deve ser evitada.

O tratamento de associação com metotrexato e retinoides como acitretina ou etretinato aumenta o risco de hepatotoxicidade. Antibióticos orais

Os antibióticos orais, como as tetraciclinas, cloranfenicol e os antibióticos de largo espetro não absorvíveis, podem reduzir a absorção intestinal do metotrexato ou interferir com a circulação entero-hepática através da inibição da flora intestinal ou da supressão do metabolismo bacteriano.

Antibióticos

Os antibióticos como penicilinas, glicopéptidos, sulfonamidas, ciprofloxacina e cefalotina podem, em casos individuais, reduzir a depuração renal do metotrexato, pelo que podem ocorrer concentrações séricas aumentadas de metotrexato, acompanhadas por toxicidade hematológica e gastrointestinal.

Medicamentos com grande ligação às proteínas plasmáticas

O metotrexato liga-se às proteínas plasmáticas e pode ser deslocado por outros medicamentos que se ligam às proteínas plasmáticas tais como salicilatos, hipoglicemiantes, diuréticos, sulfonamidas, difenil-hidantoínas, tetraciclinas, cloranfenicol, ácido p-aminobenzóico e agentes anti-inflamatórios acídicos. Isto pode levar a toxicidade aumentada quando são utilizados concomitantemente.

Probenecida, ácidos orgânicos fracos, pirazóis e agentes anti-inflamatórios não esteroides

A probenecida, os ácidos orgânicos fracos tais como os diuréticos da ansa e os pirazóis (fenilbutazona) podem reduzir a eliminação do metotrexato, e pode-se assumir que estas concentrações séricas mais elevadas podem induzir toxicidade hematológica mais elevada. Também existe a possibilidade de toxicidade aumentada quando o metotrexato em baixas doses é combinado com medicamentos anti- inflamatórios não esteroides ou salicilatos.

Medicamentos com reações adversas na medula óssea

No caso de tratamento com medicamentos que possam ter efeitos adversos na medula óssea (por ex., sulfonamidas, trimetoprim/sulfametoxazol, cloranfenicol, pirimetamina), deve ser dada atenção à possibilidade de diminuição acentuada da hematopoiese.

Medicamentos que causam deficiência de folatos

O tratamento concomitante com medicamentos que causam deficiência de folatos (por ex., sulfonamidas, trimetoprim/sulfametoxazol) pode resultar em aumento da toxicidade do metotrexato. Por conseguinte, deve ser tomado especial cuidado em doentes com deficiência preexistente de ácido fólico.

Produtos que contêm ácido fólico ou ácido folínico

Os preparados vitamínicos ou outros medicamentos que contenham ácido fólico, ácido folínico ou os seus derivados podem comprometer a eficácia do metotrexato. Outros medicamentos antirreumáticos

Não é de esperar, de uma forma geral, um aumento na toxicidade do metotrexato quando Methofill é administrado em simultâneo com outros medicamentos antirreumáticos (por ex., compostos de ouro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfassalazina, azatioprina, ciclosporina). Ciclosporina

A ciclosporina pode potenciar a eficácia e a toxicidade do metotrexato. Existe um risco acrescido de disfunção renal. Além disso, existe uma plausibilidade biológica de imunossupressão excessiva e das complicações associadas.

Sulfassalazina

Embora a associação de metotrexato e sulfassalazina possa causar um aumento da eficácia do metotrexato e, como resultado, um aumento nos efeitos indesejáveis devido à inibição da síntese do ácido fólico através da sulfassalazina, estes efeitos indesejáveis foram apenas observados em casos individuais raros no decurso de diversos estudos.

Mercaptopurina

O metotrexato aumenta os níveis plasmáticos de mercaptopurina. A combinação de metotrexato e mercaptopurina poderá, por isso, necessitar de ajuste de dose.

Inibidores da bomba de protões

A administração em simultâneo de inibidores de bomba de protões tais como o omeprazol ou pantoprazol pode levar à ocorrência de interações. A administração concomitante de metotrexato e omeprazol provocou um atraso na eliminação renal do metotrexato. Em combinação com pantoprazol, inibiu a eliminação renal do metabolito 7-hidroximetotrexato tendo sido notificado num caso a ocorrência de mialgia e calafrios.

Teofilina

O metotrexato pode reduzir a depuração da teofilina. Por conseguinte, os níveis séricos de teofilina devem ser monitorizados durante a terapia concomitante com metotrexato.

Bebidas que contêm cafeína ou teofilina

Deve ser evitado o consumo excessivo de bebidas com cafeína ou teofilina (café, bebidas cafeinadas, chá preto) durante a terapia com metotrexato.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/contraceção em mulheres

As mulheres não podem engravidar durante o tratamento com metotrexato e têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com metotrexato e, pelo menos, até 6 meses após o tratamento (ver secção 4.4). Antes de iniciar o tratamento, as mulheres com potencial para engravidar têm de ser informadas do risco de malformações associadas ao metotrexato e deve excluir-se definitivamente qualquer hipótese de gravidez, tomando as medidas adequadas, por ex. um teste de gravidez. Durante o tratamento, os testes de gravidez devem ser repetidos conforme clinicamente necessário (por ex. após qualquer intervalo na contraceção). As doentes com potencial reprodutivo devem ser aconselhadas relativamente à prevenção e ao planeamento da gravidez.

Contraceção em homens Desconhece-se se o metotrexato está presente no sémen. O metotrexato demonstrou ser genotóxico em estudos em animais, pelo que o risco de efeitos genotóxicos nos espermatozoides não pode ser completamente excluído. A evidência clínica limitada não indica um risco aumentado de malformações ou de aborto após a exposição paterna a doses baixas de metotrexato (menos de 30 mg/semana). Relativamente a doses mais elevadas, não existem dados suficientes para estimar os riscos de malformações ou de aborto após a exposição paterna.

Como medidas de precaução, recomenda-se que os doentes do sexo masculino sexualmente ativos ou as suas parceiras utilizem métodos contracetivos eficazes durante o tratamento do doente do sexo masculino e durante, pelo menos, 3 meses após a cessação do tratamento com metotrexato. Os homens não devem doar esperma durante o tratamento nem durante 3 meses após a descontinuação do tratamento com metotrexato.

Gravidez

O metotrexato é contraindicado durante a gravidez em indicações não oncológicas (ver secção 4.3). Se ocorrer uma gravidez durante o tratamento com metotrexato e até seis meses após o mesmo, deve ser fornecido aconselhamento médico relativamente ao risco de efeitos nocivos no bebé associados ao tratamento e devem ser efetuados exames ecográficos para confirmar um desenvolvimento fetal normal.

Em estudos em animais, o metotrexato revelou toxicidade reprodutiva, especialmente durante o primeiro trimestre (ver secção 5.3). O metotrexato demonstrou ter efeitos teratogénicos em seres humanos; foram notificados casos de morte fetal, abortos e/ou anomalias congénitas (por ex. craniofaciais, cardiovasculares, do sistema nervoso central e relacionadas com os membros).

O metotrexato é um potente agente teratogénico nos seres humanos, indutor de um risco aumentado de abortos espontâneos, da restrição do crescimento intrauterino e de malformações congénitas em caso de exposição durante a gravidez.

• Foram notificados abortos espontâneos em 42,5% das mulheres grávidas expostas ao tratamento com doses baixas de metotrexato (menos de 30 mg/semana), em comparação com uma taxa de 22,5% notificada no grupo comparativo de mulheres com a doença tratadas com medicamentos que não o metotrexato. • Ocorreram anomalias congénitas major em 6,6% dos nados vivos em mulheres expostas ao tratamento com doses baixas de metotrexato (menos de 30 mg/semana) durante a gravidez, em comparação com aproximadamente 4% dos nados vivos no grupo comparativo de mulheres com a doença tratadas com medicamentos que não o metotrexato.

Não existem dados suficientes relativamente à exposição a doses de metotrexato superiores a 30 mg/semana durante a gravidez, mas prevê-se que as taxas de abortos espontâneos e de malformações congénitas sejam mais elevadas.

Foram descritas gravidezes normais quando o metotrexato foi descontinuado antes da conceção.

Amamentação

O metotrexato é excretado no leite humano. Devido ao risco de reações adversas graves nos lactentes, metotrexato é contraindicado durante a amamentação (ver secção 4.3). Por conseguinte, a amamentação tem de ser descontinuada antes e durante a administração. Fertilidade

O metotrexato afeta a espermatogénese e a oogénese e pode diminuir a fertilidade. Nos seres humanos, foi notificado que o metotrexato causa oligospermia, disfunção menstrual e amenorreia. Na maioria dos casos, estes efeitos parecem ser reversíveis após a descontinuação da terapia.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Podem ocorrer durante o tratamento sintomas relacionados com o sistema nervoso central tais como cansaço e tonturas. Os efeitos de metotrexato sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos ou moderados.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais graves do metotrexato incluem mielossupressão, toxicidade pulmonar, hepatotoxicidade, toxicidade renal, neurotoxicidade, acontecimentos tromboembólicos, choque anafilático e síndrome de Stevens- Johnson.

As reações adversas do metotrexato observadas mais frequentemente (muito frequentes) incluem doenças gastrointestinais, p. ex., estomatite, dispepsia, dor abdominal, náuseas, perda de apetite e testes da função hepática anormais, p. ex., aumento da ALT, AST, bilirrubina, fosfatase alcalina. As outras reações adversas que ocorrem frequentemente (frequentes) são leucopenia, anemia, trombopenia, cefaleias, cansaço, sonolência, pneumonia, alveolite/pneumonite intersticial muitas vezes associada a eosinofilia, úlceras da boca, diarreia, exantema, eritema e prurido.

Lista tabelada de reações adversas

Os efeitos indesejáveis mais relevantes são a supressão do sistema hematopoiético e as perturbações gastrointestinais.

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem de frequência:

Muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)

Infeções e infestações

Pouco frequentes: Faringite. Raros: Infeção (incl. reativação de infeção crónica inativa), sépsis, conjuntivite.

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo quistos e pólipos)

Muito raros: foram notificados casos individuais de linfoma, que se resolveram em um número de casos com a descontinuação do tratamento.

Doenças do sangue e do sistema linfático

Frequentes: Leucopenia, anemia, trombopenia. Pouco frequentes: Pancitopenia. Muito raros: Agranulocitose, depressão grave da medula óssea, doenças linfoproliferativas (ver “descrição” abaixo). Desconhecido: Eosinofilia.

Doenças do sistema imunitário

Raros: Reações alérgicas, choque anafilático, hipogamaglobulinemia.

Doenças do metabolismo e da nutrição

Pouco frequentes: Precipitação da diabetes mellitus.

Perturbações do foro psiquiátrico

Pouco frequentes: Depressão, confusão. Raros: Alterações do humor.

Doenças do sistema nervoso

Frequentes: Cefaleias, cansaço, sonolência. Pouco frequentes: Tonturas. Muito raros: Dor, astenia muscular ou parestesia/hipostesia, alteração do paladar (sabor metálico), convulsões, meningismo, meningite assética aguda, paralisia. Desconhecido: Encefalopatia/leucoencefalopatia.

Afeções oculares

Raros: Perturbações da visão. Muito raros: Visão diminuída, retinopatia.

Cardiopatias

Raros: Pericardite, derrame pericárdio, tamponamento pericárdico.

Vasculopatias

Raros: Hipotensão, acontecimentos tromboembólicos.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Frequentes: Pneumonia, alveolite/pneumonite intersticial frequentemente associada a eosinofilia. Sintomas indicativos de lesão pulmonar potencialmente grave (pneumonite intersticial) são: tosse seca não produtiva, febre e falta de ar. Raros: Fibrose pulmonar, pneumonia por Pneumocystis jirovecii, falta de ar e asma brônquica, derrame pleural. Desconhecido: Epistaxe, hemorragia pulmonar alveolar.

Doenças gastrointestinais

Muito frequentes: Estomatite, dispepsia, náuseas, perda de apetite, dor abdominal. Frequentes: Úlceras orais, diarreia. Pouco frequentes: Úlceras e hemorragia gastrointestinais, enterite, vómitos, pancreatite. Raros: Gengivite. Muito raros: Hematémese, hematorreia, megacólon tóxico.

Afeções hepatobiliares (ver secção 4.4) Muito frequentes: Testes da função hepática anormais (aumento da ALT, AST, fosfatase alcalina e bilirrubina). Pouco frequentes: Cirrose, fibrose e degenerescência gorda do fígado, diminuição da albumina sérica. Raros: Hepatite aguda. Muito raros: Insuficiência hepática.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes: Exantema, eritema, prurido. Pouco frequentes:Perda de cabelo, aumento de nódulos reumatoides, úlcera cutânea, herpes zoster, vasculite, erupção herpetiforme da pele, urticária, reações de fotossensibilidade. Raros: Aumento da pigmentação, acne, petéquias, equimose, vasculite alérgica. Muito raros: Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), aumento das alterações pigmentares das unhas, paroníquia aguda, furunculose, telangiectasia. Desconhecido: Exfoliação cutânea/dermatite exfoliativa.

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Pouco frequentes: Artralgia, mialgia, osteoporose. Raros: Fratura de esforço. Desconhecido: Osteonecrose do maxilar (secundária a doenças linfoproliferativas)

Doenças renais e urinárias

Pouco frequentes: Inflamação e ulceração da bexiga, compromisso renal, perturbação da micção. Raros: Insuficiência renal, oligúria, anúria, alterações nos eletrólitos. Desconhecido: Proteinúria.

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Pouco frequentes: Inflamação e ulceração da vagina. Muito raros: Perda da libido, impotência, ginecomastia, oligospermia, perturbações na menstruação, corrimento vaginal.

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Raros: Febre, complicações na cicatrização das feridas. Muito raros: Danos locais (formação de abcesso estéril, lipodistrofia) no local da injeção após administração intramuscular ou subcutânea. Desconhecido: Astenia, necrose no local da injeção, edema.

A aparência e o grau de gravidade dos efeitos indesejáveis dependem do nível de dosagem e da frequência de administração. No entanto, podem ocorrer graves efeitos indesejáveis mesmo com baixas doses. É imprescindível que os doentes sejam acompanhados de forma regular, pelo médico em curtos intervalos de tempo.

A administração de metotrexato por via subcutânea é bem tolerada localmente. Foram observadas apenas reações na pele locais ligeiras (tais como sensação de queimadura, eritema, inchaço, descoloração, prurido, comichão intensa, dor), que diminuem ao longo do tratamento.

Descrição das reações adversas selecionadas Linfoma/doenças linfoproliferativas: têm sido notificados casos individuais de linfoma e de outras doenças linfoproliferativas que se resolveram numa série de casos depois de descontinuado o tratamento com metotrexato.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P., através dos contactos abaixo:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) e-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

a) Sintomas de sobredosagem

A toxicidade de metotrexato afeta principalmente o sistema hematopoiético.

b) Medidas de tratamento em caso de sobredosagem

O folinato de cálcio é o antídoto específico para neutralizar os efeitos tóxicos indesejáveis do metotrexato.

Em casos de sobredosagem acidental, deve ser administrada na primeira hora por via intravenosa ou intramuscular uma dose de folinato de cálcio igual ou superior à dose de metotrexato que originou a sobredosagem continuando o doseamento até que os níveis séricos do metotrexato se encontrem abaixo 10-7 mol/l.

Em casos de sobredosagem massiva, pode ser necessário proceder à hidratação e à alcalinização urinária de forma a impedir a precipitação de metotrexato e/ou dos seus metabolitos nos túbulos renais. Nem a hemodiálise nem a diálise peritoneal demonstraram melhorar a eliminação do metotrexato. Foi comunicada uma depuração efetiva do metotrexato com a utilização aguda de hemodiálise intermitente utilizando um dialisador de elevado fluxo.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Classificação farmacoterapêutica: 9.2 - Modificadores da evolução da doença reumatismal, 16.1.3 – Antimetabolitos. Código ATC: L04AX03

Medicamento antirreumático para o tratamento de doenças reumáticas inflamatórias crónicas e formas poliartríticas de artrite idiopática juvenil. Agente imunomodulador e anti-inflamatório para o tratamento da doença de Crohn.

Mecanismo de ação O metotrexato é um antagonista de ácido fólico, que pertence à classe dos agentes citotóxicos conhecidos como antimetabolitos. Atua através da inibição competitiva da enzima dihidrofolato reductase inibindo, assim, a síntese de DNA. Não foi ainda esclarecido se a eficácia do metotrexato na gestão de psoríase, artrite psoriática, poliartrite crónica e doença de Crohn, se deve a um efeito anti-inflamatório ou imunossupressor e em que medida o aumento induzido pelo metotrexato na concentração da adenosina extracelular nos locais de inflamação contribui para estes efeitos.

As diretrizes clínicas internacionais refletem a utilização de metotrexato como segunda escolha para doentes com doença de Crohn que são intolerantes ou que não responderam a agentes imunomoduladores de primeira linha como a azatioprina (AZA) ou 6-mercaptopurina (6-MP).

Os acontecimentos adversos observados nos estudos efetuados com metotrexato para a doença de Crohn, em doses cumulativas, não demonstraram haver um perfil de segurança diferente do metotrexato em relação ao perfil já conhecido. Assim, devem tomar-se precauções semelhantes com a utilização de metotrexato no tratamento da doença de Crohn, como noutras indicações reumatoides e não reumatoides do metotrexato (ver secções 4.4 e 4.6).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção Após administração oral, o metotrexato é absorvido a partir do trato gastrointestinal. Em caso de administração de doses baixas (doses entre 7,5 mg/m² e 80 mg/m² de superfície corporal), a biodisponibilidade média é de aproximadamente 70 %, apesar de serem possíveis variações interindividuais e intraindividuais consideráveis (25 – 100 %). As concentrações séricas máximas são alcançadas após 1 – 2 horas. A biodisponibilidade após injeção subcutânea, intravenosa e intramuscular são comparáveis e são quase de 100 %

Distribuição Aproximadamente 50 % do metotrexato encontra-se ligado às proteínas séricas. Após distribuição pelos tecidos corporais, são encontradas concentrações elevadas sob a forma de poliglutamatos em particular no fígado, rins e baço, podendo ser aí retidas durante semanas ou meses. Quando administrado em pequenas doses, o metotrexato passa para o líquido cefalorraquidiano em quantidades mínimas.

Biotransformação Aproximadamente 10 % da dose de metotrexato administrada é metabolizada por via hepática. O principal metabolito é o 7-hidroximetotrexato.

Eliminação A excreção ocorre sobretudo na forma inalterada, principalmente por via renal por filtração glomerular e secreção ativa no tubo proximal. Aproximadamente 5 – 20 % do metotrexato e 1 – 5 % do 7-hidroximetotrexato são eliminados por via biliar. Verifica-se uma pronunciada circulação enterohepática. A semivida terminal é, em média, de 6 – 7 horas e apresenta uma considerável variação (3 – 17 horas). A semivida pode ser prolongada até 4 vezes o valor normal em doentes que possuam um terceiro espaço de distribuição (derrame pleural, ascite).

Populações especiais Em caso de compromisso renal, a eliminação é significativamente retardada. O impacto do compromisso hepático no processo de eliminação não é ainda conhecido.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Estudos com animais demostraram que o metotrexato prejudica a fertilidade e é embriotóxico, fetotóxico e teratogénico. O metotrexato demonstrou ser mutagénico in vivo e in vitro. Uma vez que não foram ainda realizados estudos convencionais de carcinogenicidade e os dados dos estudos de toxicidade crónica em roedores são inconsistentes o metotrexato é considerado inclassificável quanto à sua carcinogenicidade para o ser humano.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Cloreto de sódio Hidróxido de sódio (para ajuste do pH) Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos.

6.3. Prazo de validade

3 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar abaixo de 30ºC. Manter o injetor pré-cheio na embalagem exterior para proteger da luz.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Natureza do recipiente: Injetor pré-cheio que contém uma seringa pré-cheia de vidro incolor (tipo I), com uma rolha (borracha elastomérica de clorobutilo) e agulha de injeção embutida. A seringa está externamente equipada com o dispositivo para auto injeção (injetor pré- cheio).

Apresentações: Para 0,15 ml, 0,20 ml, 0,25 ml, 0,30 ml, 0,35 ml, 0,40 ml, 0,45 ml, 0,50 ml, 0,55 ml e 0,60 ml: embalagens de 1 ou 12 injetores pré-cheios, embalagens múltiplas de 4 (4 embalagens de 1), 6 (6 embalagens de 1) ou 12 (12 embalagens de 1) injetores pré-cheios numa embalagem exterior.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

A forma de manuseamento e eliminação deve ser consistente com a de outras preparações citotóxicas, de acordo com as exigências locais. Profissionais de saúde que estejam grávidas não devem manipular e/ou administrar metotrexato.

O metotrexato não deve entrar em contacto com a pele ou as mucosas. Em caso de contaminação, a área afetada deve ser imediatamente lavada com uma quantidade abundante de água. Apenas para utilização única. Todos os componentes devem ser utilizados.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Instruções para utilização subcutânea

Os melhores locais para a injeção são: Abdómen ou coxa se o doente se estiver a injetar a si próprio, com a opção adicional da parte de trás do braço se um profissional de saúde o estiver a assistir.

1. Lavar as mãos com água morna corrente e sabão.

2. Escolher o local de injeção.

3. Limpar o local de injeção: utilizar uma compressa embebida em álcool para

limpar o local. Deixar secar ao ar.

4. Inspecionar o líquido na janela. Verificar a cor, turvação e partículas visíveis.

5. Remover a cápsula de fecho inferior: rodar e puxar a cápsula de fecho inferior

para remover. Manter as mãos afastadas da proteção da agulha depois da cápsula de fecho estar removida. Não voltar a colocar a cápsula de fecho. Descartar a cápsula de fecho imediatamente. Não injetar se deixar cair o injetor pré-cheio depois de removida a cápsula de fecho. Injetar dentro de 5 minutos depois de removida a cápsula de fecho inferior.

6. Colocar na pele: posicionar o injetor a direito sobre a pele (cerca de 90 graus).

Injetar dentro de 5 minutos depois de removida a cápsula de fecho inferior.

7. Pressionar o manípulo perpendicularmente para a pele: o medicamento será

injetado à medida que o manípulo é pressionado. Isto deve ser feito a uma velocidade que seja confortável. Não levantar o injetor durante a injeção.

8. A injeção ficará completa quando o manípulo for premido completamente,

ouvir-se-á um clique e o corpo laranja já não estará visível.

9. Levantar a direito na vertical: a faixa amarela indica que a proteção da agulha

está bloqueada.

Para instruções ilustrativas da utilização subcutânea, consultar o folheto informativo.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Espanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo 5828934: 1 injetor pré-cheio (7.5 mg/0.15 ml) Nº de registo 5828942: 1 injetor pré-cheio (10 mg/0.2 ml) Nº de registo 5828959: 1 injetor pré-cheio (12.5 mg/0.25 ml) Nº de registo 5828967: 1 injetor pré-cheio (15 mg/0.3 ml) Nº de registo 5828975: 1 injetor pré-cheio (17.5 mg/0.35 ml) Nº de registo 5829007: 1 injetor pré-cheio (20 mg/0.4 ml) Nº de registo 5829015: 1 injetor pré-cheio (22.5 mg/0.45 ml) Nº de registo 5829049: 1 injetor pré-cheio (25 mg/0.5 ml) Nº de registo 5829056: 1 injetor pré-cheio (27.5 mg/0.55 ml) Nº de registo 5829064: 1 injetor pré-cheio (30 mg/0.6 ml) Nº de registo 5835335: 4 injetores pré-cheios (7.5 mg/0.15 ml) Nº de registo 5835343: 4 injetores pré-cheios (10 mg/0.2 ml) Nº de registo 5835442: 4 injetores pré-cheios (12.5 mg/0.25 ml) Nº de registo 5835350: 4 injetores pré-cheios (15 mg/0.3 ml) Nº de registo 5835368: 4 injetores pré-cheios (17.5 mg/0.35 ml) Nº de registo 5835376: 4 injetores pré-cheios (20 mg/0.4 ml) Nº de registo 5835400: 4 injetores pré-cheios (22.5 mg/0.45 ml) Nº de registo 5835418: 4 injetores pré-cheios (25 mg/0.5 ml) Nº de registo 5835426: 4 injetores pré-cheios (27.5 mg/0.55 ml) Nº de registo 5835434: 4 injetores pré-cheios (30 mg/0.6 ml)

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO

Data da primeira autorização: 30 de janeiro de 2022

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO