Metotrexato Generis MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Metotrexato Generis 2,5 mg comprimidos Metotrexato Generis 10 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 2,5 mg de metotrexato. Cada comprimido contém 10 mg de metotrexato.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido.

Metotrexato Generis 2,5 mg comprimidos: Comprimido amarelo, biconvexo, redondo, gravado com "2,5" numa face e liso na outra face.

Metotrexato Generis 10 mg comprimidos: Comprimido amarelo, biconvexo, em forma de cápsula, com uma ranhura de um lado e marcado com "10" abaixo da ranhura e liso do outro lado. O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

- Artrite reumatoide ativa em doentes adultos - Formas poliartríticas de Artrite idiopática juvenil (AIJ) ativa e grave em crianças com idade igual ou superior a 3 anos e adolescentes quando a resposta aos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) tem sido inadequada. - Psoríase incapacitante recalcitrante grave, que não responde adequadamente a outras formas de terapia, como fototerapia, PUVA e retinoides, e artrite psoriática grave em doentes adultos - Tratamento de manutenção da Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) em adultos, adolescentes e crianças com idade igual ou superior a 3 anos

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

O metotrexato só deverá ser prescrito por médicos com experiência na utilização de metotrexato e um conhecimento total dos riscos da terapêutica com metotrexato.

Advertência importante sobre a posologia de Metotrexato Generis (metotrexato) No tratamento de artrite reumatoide, psoríase ou artrite psoriática grave, e no tratamento de manutenção da Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) e na Artrite idiopática juvenil (AIJ). Metotrexato Generis (metotrexato) só pode ser tomado uma vez por semana. Os erros posológicos com a utilização de Metotrexato Generis (metotrexato) podem resultar em reações adversas graves, incluindo morte. Leia esta secção do Resumo das Características do Medicamento com muito cuidado.

1 O médico prescritor deve assegurar que os doentes ou os seus cuidadores serão capazes de cumprir com o regime semanal.

Deve ser explicitamente indicado ao doente que, para a terapêutica de artrite reumatoide, psoríase ou artrite psoriática grave, no tratamento de manutenção da leucemia linfoblástica aguda (LLA) e na Artrite idiopática juvenil (AIJ), o metotrexato é administrado apenas uma vez por semana. O médico prescritor deverá especificar o dia da toma na receita médica.

Artrite reumatoide A dose habitual é de 7,5 - 20 mg uma vez por semana. Dependendo da atividade individual da doença e da tolerância do doente, a dose pode ser aumentada gradualmente em 2,5 mg por semana. O esquema pode ser ajustado gradualmente para atingir uma resposta ótima, mas não deve exceder uma dose semanal total de 20 mg. Doses superiores a 20 mg por semana podem estar associadas a um aumento significativo da toxicidade, especialmente supressão da medula óssea. Posteriormente, a dose deve ser reduzida para a dose eficaz mais baixa possível, que na maioria dos casos é alcançada dentro de 6 semanas.

Formas poliartríticas da Artrite idiopática juvenil(AIJ) A dose inicial recomendada é de 10 mg/m2 de superfície corporal uma vez por semana numa dose única. Nos casos em que a terapêutica não é totalmente eficaz, a dose semanal pode ser gradualmente aumentada para 20 mg/m2 de superfície corporal/uma vez por semana. No entanto, é indicado um maior número de controlos quando a dose é aumentada. Alguns doentes com AIJ podem necessitar de continuação do tratamento com metotrexato na idade adulta.

Psoríase e artrite psoriática grave Antes de iniciar o tratamento, é aconselhável dar ao doente uma dose de teste de 2,5–5,0 mg para excluir efeitos tóxicos inesperados. Se, uma semana mais tarde, os testes laboratoriais apropriados estiverem normais, o tratamento pode ser iniciado. A dose habitual é de 7,5–15 mg tomada uma vez por semana. Se necessário, a dose semanal total pode ser aumentada até 25 mg. Doses superiores a 20 mg por semana podem estar associadas a um aumento significativo da toxicidade, especialmente supressão da medula óssea. Posteriormente, a dose deve ser reduzida para a dose eficaz mais baixa, de acordo com a resposta terapêutica que, na maioria dos casos, é atingida dentro de 4 a 8 semanas.

O doente deve ser totalmente informado dos riscos envolvidos e o médico deve prestar especial atenção ao aparecimento de toxicidade hepática, através da realização de testes da função hepática, antes de iniciar o tratamento com metotrexato e repetindo-os durante a terapêutica, conforme detalhado na secção 4.4 em "Exames recomendados e medidas de segurança". O objetivo da terapêutica deve ser reduzir a dose para o nível mais baixo possível com o período de repouso mais longo possível. O uso de metotrexato pode permitir o retorno à terapia tópica convencional, que deve ser incentivada.

Oncologia

Posologia na leucemia linfoblástica aguda O metotrexato em doses baixas é utilizado no tratamento de manutenção da LLA em crianças com idade igual ou superior a 3 anos, adolescentes e adultos, dentro de protocolos complexos em combinação com outros medicamentos citostáticos. O tratamento deve seguir os protocolos terapêuticos atuais. As doses únicas frequentemente aceites situam-se no intervalo de 20-40 mg/m² de área de superfície corporal e são geralmente administradas uma vez por semana.

Se o metotrexato for administrado em associação com regimes de quimioterapia, a dose deve ter em consideração qualquer toxicidade sobreposta dos outros componentes do medicamento. Doses mais elevadas devem ser administradas por via parentérica.

Populações Especiais População pediátrica O metotrexato deve ser utilizado com precaução em doentes pediátricos. O tratamento deve seguir os protocolos terapêuticos atualmente válidos para crianças. As doses são geralmente baseadas na área de superfície corporal do doente e o tratamento de manutenção representa um tratamento a longo prazo. A utilização em crianças com menos de 3 anos de idade não é recomendada, uma vez que os dados disponíveis sobre eficácia e segurança para esta população são insuficientes (ver secção 4.4).

Utilização em doentes idosos O metotrexato deve ser utilizado com extrema precaução em doentes idosos (65 anos de idade ou mais), deve ser considerada uma redução da dose devido à redução da função hepática e renal, bem como as reservas mais baixas de folatos que ocorrem com o aumento da idade.

Doentes com compromisso renal: O metotrexato deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso renal (ver secções 4.3 e 4.4). A dose deve ser ajustada da seguinte forma para doentes com artrite reumatoide, artrite juvenil, psoríase e artrite psoriática. Para a indicação oncológica, devem também aplicar-se as recomendações dos protocolos publicados.

Recomendações posológicas Depuração de creatinina (ml/min) Dose ≥ 60 100% 30 - 59 50% < 30 O metotrexato não pode ser utilizado

Doentes com compromisso hepático: O metotrexato deve ser administrado com grande precaução, se for caso disso, a doentes com doença hepática significativa atual ou prévia, especialmente se devida ao álcool. O metotrexato está contraindicado em doentes com compromisso hepático significativo, ver secções 4.3 e 4.4.

Utilização em doentes com um terceiro espaço de distribuição (derrames pleurais, ascite) Uma vez que a semivida do metotrexato pode ser prolongada até 4 vezes o comprimento normal em doentes que possuam um terceiro espaço de distribuição, estes requerem uma monitorização especialmente cuidadosa quanto à toxicidade ou, em alguns casos, pode ser necessária a descontinuação da administração de metotrexato (ver secções 5.2 e 4.4).

Nota especial Se a aplicação oral for alterada para administração parentérica, poderá ser necessária uma redução da dose devido à biodisponibilidade variável do metotrexato após administração oral.

A suplementação com ácido fólico ou ácido folínico deve ser considerada, de acordo com as orientações do tratamento atual (ver secção 4.4).

Modo de administração Via oral

Este medicamento pode ser tomado com ou sem alimentos

4.3. Contraindicações

- Hipersensibilidade ao metotrexato ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 - Compromisso significativo da função hepática - Alcoolismo - Compromisso renal significativo (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min, ver secção 4.2) - Discrasias sanguíneas pré-existentes, tais como hipoplasia da medula óssea, leucopenia, trombocitopenia ou anemia significativa - Infeções agudas ou crónicas graves - Síndromes de imunodeficiência - Estomatite, úlceras da cavidade oral e úlcera gastrointestinal ativa conhecida - Amamentação (ver secção 4.6) - Durante a terapêutica com metotrexato, não deve ser efetuada a vacinação concomitante com vacinas vivas. Adicionalmente para indicações não oncológicas - Gravidez (ver secção 4.6).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Posologia no tratamento da artrite reumatoide, leucemia linfoblástica aguda, psoríase e artrite psoriática grave, Artrite Idiopática Juvenil(AIJ): Os doentes devem ser claramente informados de que, no tratamento da artrite reumatoide, psoríase ou artrite psoriática grave, Artrite Idiopática Juvenil (AIJ), a administração é uma vez por semana.

O médico prescritor deverá especificar o dia da toma na receita médica.

O médico prescritor deve certificar-se que os doentes compreendem que os comprimidos de metotrexato só devem ser tomados uma vez por semana. Os doentes devem ser instruídos acerca da importância de aderir às tomas uma vez por semana.

Advertências O metotrexato tem de ser utilizado sob supervisão de médicos com experiência em quimioterapia anti metabolito.

Administração concomitante de DMARDs hepatotóxicos ou hematotóxicos (fármacos modificadores da doença reumatismal, por exemplo, leflunomida) não é aconselhável.

Dado à possibilidade de ocorrência de reações tóxicas fatais ou graves, o doente deve ser plenamente informado pelo médico dos riscos envolvidos e estar sob supervisão constante. Os doentes devem ser adequadamente monitorizados durante o tratamento para que os sinais de possíveis efeitos tóxicos ou reações adversas possam ser detetados e avaliados com o mínimo atraso.

É indicada uma monitorização especialmente rigorosa do doente após radioterapia prévia (especialmente da pélvis), compromisso funcional do sistema hematopoiético (por exemplo, após radioterapia ou quimioterapia prévia), estado geral debilitado, bem como idade avançada e em crianças muito pequenas.

Devido à possibilidade de reações tóxicas graves ou mesmo fatais, os doentes devem ser extensivamente informados pelo médico dos riscos envolvidos (incluindo os primeiros sinais e sintomas de toxicidade) e das medidas de segurança recomendadas. Os doentes devem ser informados de que devem notificar imediatamente o médico se ocorrerem quaisquer sintomas de sobredosagem e que os sintomas de sobredosagem devem ser monitorizados (incluindo análises laboratoriais regulares).

Doses superiores a 20 mg/semana podem estar associadas a um aumento substancial da toxicidade, especialmente depressão da medula óssea.

Devido ao atraso na excreção do metotrexato em doentes com compromisso renal, estes devem ser tratados com especial precaução e apenas com doses baixas de metotrexato (ver secção 4.2).

O metotrexato só deve ser utilizado com grande precaução, se for caso disso, em doentes com uma doença hepática significativa, particularmente se esta/esteve relacionada com álcool (ver secções 4.2 e 4.3).

Fertilidade e reprodução Fertilidade Tem sido relatado que o metotrexato causa compromisso da fertilidade, oligospermia, disfunção menstrual e amenorreia em seres humanos, durante a administração e por um curto período após a descontinuação do tratamento, ao afetar a espermatogénese e oogénese durante o período de administração — efeitos estes que parecem ser reversíveis após a descontinuação da terapia.

Teratogenicidade – Risco reprodutivo O metotrexato provoca embriotoxicidade, aborto e malformações fetais em seres humanos. Por isso, os possíveis efeitos na reprodução, perda da gravidez e malformações congénitas devem ser discutidos com as doentes em idade fértil (ver secção 4.6). Em indicações não oncológicas, deve ser confirmada a ausência de gravidez antes da utilização de Metotrexato Generis. Se forem tratadas mulheres em idade fértil, devem ser utilizados métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e durante, pelo menos, seis meses após o mesmo.

Para aconselhamento contracetivo em homens, ver secção 4.6.

Exames recomendados e medidas de segurança

Antes de iniciar o tratamento ou retomar o tratamento após um período de recuperação Hemograma completo com contagem de células sanguíneas e plaquetas, enzimas hepáticas, bilirrubina, albumina sérica, radiografia de tórax e testes de função renal. Se clinicamente indicado, a tuberculose e as hepatites B e C devem ser excluídas.

Durante o tratamento Os testes abaixo devem ser realizados semanalmente nas duas primeiras semanas, depois a cada duas semanas durante um mês; posteriormente, dependendo da contagem leucocitária e da estabilidade do doente, pelo menos uma vez por mês durante os seis meses seguintes e, em seguida, pelo menos de três em três meses.

Deve ser considerada uma frequência de monitorização aumentada quando a dose é aumentada. Em particular, os doentes idosos devem ser monitorizados a intervalos curtos para deteção de sinais precoces de toxicidade (ver secção 4.2).

- Exame da boca e garganta para alterações da mucosa.

- Hemograma completo com contagem de células sanguíneas e plaquetas. A supressão hematopoiética induzida pelo metotrexato pode ocorrer abruptamente e com doses aparentemente seguras. Qualquer diminuição grave na contagem leucocitária ou plaquetária indica a descontinuação imediata da terapêutica de suporte adequada. Os doentes devem ser encorajados a notificar todas os sinais e sintomas sugestivos de infeção ao seu médico. Em doentes em simultâneo a tomar medicamentos hepatotóxicos (por exemplo, leflunomida), hemograma e plaquetas devem ser cuidadosamente monitorizados.

- Testes de função hepática - O tratamento não deve ser iniciado ou deve ser descontinuado se houver persistência ou anormalidades significativas nos testes de função hepática, outras investigações não invasivas da fibrose hepática ou biópsias hepáticas.

Foram comunicados aumentos temporários das transaminases para duas ou três vezes o limite normal superior, com uma frequência de 13%-20%. A elevação persistente das enzimas hepáticas e/ou a diminuição da albumina sérica poderão ser indicadores de hepatotoxicidade grave. No caso de um aumento persistente das enzimas hepáticas, deve considerar-se a redução da dose ou a descontinuação da terapêutica.

Alterações histológicas, fibrose e, mais raramente, cirrose hepática poderão não ser precedidas de valores anormais nos testes da função hepática. Existem casos de cirrose com valores normais das transaminases. Por conseguinte, devem ser considerados métodos de diagnóstico não invasivos para a monitorização do estado hepático, para além dos testes da função hepática. Deve ser considerada uma biopsia hepática caso a caso, tendo em conta as comorbilidades e a história clínica do doente, bem como os riscos relacionados com a biopsia. Os fatores de risco para hepatotoxicidade incluem consumo anterior de álcool em excesso, elevação persistente das enzimas hepáticas, antecedentes de doença hepática, história familiar de doenças hepáticas hereditárias, diabetes mellitus, obesidade, administração prévia de medicamentos ou produtos químicos hepatotóxicos e tratamento prolongado com metotrexato.

Não devem ser administrados medicamentos hepatotóxicos adicionais durante o tratamento com metotrexato, a menos que que seja manifestamente necessário. O consumo de álcool deve ser evitado (ver secções 4.3 e 4.5). Deve proceder-se a uma monitorização mais apertada das enzimas hepáticas em doentes a tomar outros medicamentos hepatotóxicos concomitantemente.

Deve-se proceder com maior vigilância no caso de doentes com diabetes mellitus insulinodependente, pois durante a terapêutica com metotrexato ocorreram casos isolados de desenvolvimento de cirrose hepática, sem qualquer elevação das transaminases.

- A função renal deve ser monitorizada através de testes de função renal e análises à urina. Se os níveis séricos da creatinina estiverem aumentados, a dose deve ser reduzida. Se a depuração da creatinina for inferior a 30 ml/min, o tratamento com metotrexato não deve ser administrado (ver secções 4.2 e 4.3).

O tratamento com doses moderadamente elevadas e elevadas de metotrexato não deve ser iniciado com valores de pH urinário inferiores a 7,0. A alcalinização da urina deve ser testada por monitorização do pH repetidamente (valor igual ou superior a 6,8) durante, pelo menos, as primeiras 24 horas após a administração de metotrexato ser iniciada.

- Exame do trato respiratório – Os doentes devem ser monitorizados quanto aos sintomas de um distúrbio da função pulmonar e devem ser realizados testes da função pulmonar se necessário. A existência de sinais e sintomas pulmonares (particularmente tosse seca não produtiva) ou pneumonite inespecífica que ocorra durante a terapêutica com metotrexato, podem ser indicativas de uma lesão potencialmente perigosa, exigindo a interrupção do tratamento bem como uma monitorização cuidadosa. Embora a apresentação clínica seja variável, os doentes com doenças pulmonares induzidas pelo metotrexato sofrem frequentemente de febre, tosse, dispneia ou hipoxemia. É necessário fazer uma radiografia ao tórax para poder excluir uma infeção. Pneumonia intersticial aguda ou crónica, frequentemente associada a eosinofilia sanguínea pode ocorrer e foram notificadas mortes. Os doentes devem ser informados dos riscos de pneumonia e aconselhados a contactar imediatamente o seu médico se desenvolverem uma tosse persistente ou dispneia persistente.

Adicionalmente, tem sido notificada hemorragia pulmonar alveolar com metotrexato utilizado em indicações reumatológicas e outras relacionadas. Este acontecimento pode também estar associado com vasculite e outras comorbilidades. Quando se suspeita de hemorragia pulmonar alveolar, deve ser considerada imediatamente a realização de exames complementares para confirmar o diagnóstico.

O metotrexato deve ser descontinuado em doentes com sintomas pulmonares e um exame imediato (incluindo radiografia de tórax) deve ser realizado para excluir infeção e tumores. Se houver suspeita de doença pulmonar induzida pelo metotrexato, o tratamento com corticosteroides deve ser iniciado e o tratamento com metotrexato não deve ser reiniciado.

Os sintomas pulmonares requerem um diagnóstico rápido e a descontinuação do metotrexato durante a terapêutica. As doenças pulmonares induzidas pelo metotrexato, como a pneumonite, podem ocorrer de forma aguda e a qualquer altura durante o tratamento, nem sempre são completamente reversíveis e já foram observadas em todas as doses (incluindo doses baixas de 7,5 mg/semana).

Podem ocorrer infeções oportunistas durante o tratamento com metotrexato, incluindo pneumonia por Pneumocystis jiroveci, que também pode ter um desfecho fatal. Se um doente desenvolver sintomas pulmonares, a possibilidade de pneumonia por Pneumocystis jiroveci deve ser considerada.

É necessária precaução especial em doentes com compromisso da função pulmonar.

É também necessária precaução especial na presença de infeções crónicas inativas (por exemplo, herpes zoster, tuberculose, hepatite B ou C), uma vez que é possível a ativação destas infeções. Compromisso renal e doentes em risco de compromisso renal Como o metotrexato é eliminado principalmente através dos rins, é de esperar um aumento das concentrações na presença de compromisso renal, que pode resultar em reações adversas graves.

Se existir a possibilidade de compromisso renal (por exemplo, em indivíduos idosos), a monitorização deve ser efetuada em intervalos mais curtos. Isto aplica-se, em particular, quando os medicamentos que afetam a eliminação ou que causem danos nos rins (por exemplo, AINEs) ou que possam potencialmente levam ao compromisso da hematopoiese, são administrados concomitantemente (ver secção 4.5).

Se estiverem presentes fatores de risco tais como perturbações da função renal, incluindo compromisso renal ligeiro, a administração combinada com AINEs não é recomendada. A desidratação pode também intensificar a toxicidade do metotrexato. (Ver monitorização da função renal)

Sistema imunitário Devido ao seu efeito no sistema imunitário, o metotrexato pode prejudicar a resposta às vacinações e afetar os resultados dos testes imunológicos. A vacinação concomitante com vacinas vivas deve não ser dada.

Linfomas malignos Linfomas malignos podem ocorrer em doentes a receber doses baixas de metotrexato, caso em que a terapia deve ser descontinuada. Se os linfomas não regredirem espontaneamente, o tratamento deve ser iniciado.

Derrames pleurais ou ascite Os derrames pleurais e a ascite devem ser drenados antes do início do tratamento com metotrexato (ver secção 4.2).

Condições que causam desidratação, tais como vómitos, diarreia ou estomatite As doenças que causam desidratação, tais como vómitos, diarreia ou estomatite, podem aumentar a toxicidade como resultado do aumento dos níveis de substância ativa. Neste caso, o tratamento com metotrexato deve ser descontinuado até que os sintomas desapareçam.

É importante determinar qualquer aumento dos níveis da substância ativa nas 48 horas seguintes à terapêutica, caso contrário, pode ocorrer toxicidade irreversível do metotrexato.

A diarreia e a estomatite ulcerativa podem ser sinais de efeitos tóxicos e requerer a sua descontinuação do tratamento, caso contrário, pode ocorrer enterite hemorrágica e morte por perfuração intestinal. Após a ocorrência de hematémese, fezes negras ou sangue nas fezes, O tratamento deve ser descontinuado.

Suplementação com ácido fólico Se ocorrer toxicidade aguda do metotrexato, os doentes podem necessitar de tratamento com ácido folínico. Em doentes com artrite reumatoide ou psoríase, a suplementação de ácido fólico ou ácido folínico pode reduzir toxicidade do metotrexato, tal como sintomas gastrointestinais, estomatite, alopecia e elevação do fígado enzimas.

Antes de se iniciar a suplementação de ácido fólico é recomendável verificar os níveis de vitamina B12, especialmente em adultos com mais de 50 anos, uma vez que a administração de ácido fólico pode mascarar os sintomas de deficiência em vitamina B12.

Produtos vitamínicos Os preparados vitamínicos ou outros produtos que contenham ácido fólico, ácido folínico ou seus derivados podem diminuir a eficácia do metotrexato (ver secções 4.2 e 4.5).

Fotossensibilidade Foi observada fotossensibilidade manifestada por uma reação exagerada de queimadura solar em determinadas pessoas que tomam metotrexato (consulte a secção 4.8). A exposição à luz solar intensa ou aos raios UV deve ser evitada, exceto por indicação médica. Os doentes devem usar proteção solar adequada para se protegerem da luz solar intensa.

A dermatite induzida por radiação e as queimaduras solares podem reaparecer durante a terapêutica com metrotrexato (reações de memória). As lesões psoriáticas podem exacerbar-se com a exposição a radiação UV e a administração simultânea de metotrexato.

Toxicidade cutânea Reações dermatológicas graves, ocasionalmente fatais, incluindo necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) ou síndrome de Stevens-Johnson foram notificados após doses únicas ou múltiplas de metotrexato.

Encefalopatia/leucoencefalopatia Uma vez que ocorreram casos de encefalopatia/leucoencefalopatia em doentes oncológicos tratados com metotrexato, tal também não pode ser excluído em doentes com indicações não cancerígenas.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) Foram notificados casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) em doentes com cancro do pulmão a receber metotrexato, principalmente em associação com outros medicamentos imunossupressores. LMP pode ser fatal e deve ser considerada no diagnóstico diferencial em doentes imunodeprimidos, com aparecimento ou agravamento dos sintomas neurológicos.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interações farmacodinâmicas Agentes hepatotóxicos Devido ao seu efeito potencialmente tóxico no fígado, não devem ser tomados medicamentos hepatotóxicos adicionais durante o tratamento com metotrexato. Se a administração concomitante não puder ser evitada, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais e sintomas de toxicidade hepática, incluindo uma monitorização mais rigorosa das enzimas hepáticas. O consumo de álcool deve ser evitado ou minimizado (ver secção 4.4).

Os agentes potencialmente hepatotóxicos incluem, por exemplo, retinoides (por exemplo, acitretina, etrenitato), azatioprina, sulfassalazina e leflunomida.

Agentes hematotóxicos Os medicamentos hematotóxicos não devem ser tomados durante o tratamento com metotrexato. Se a administração concomitante não pode ser evitada, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais, incluindo monitorização rigorosa do hemograma e das plaquetas (ver secção 4.4).

A administração de medicamentos hematotóxicos adicionais aumenta a probabilidade de ocorrência de reações adversas hemotóxicas ao metotrexato. A administração concomitante de metamizol e metotrexato pode aumentar o efeito hemotóxico do metotrexato, principalmente em doentes idosos. Consequentemente, a coadministração deve ser evitada.

No caso do (pré-)tratamento com medicamentos, que pode ter reações adversas na medula óssea (por exemplo, sulfonamidas, sulfametoxazol-trimetoprim, cloranfenicol, pirimetamina), deve ser prestada atenção à possibilidade de compromisso pronunciado da formação de sangue. A administração concomitante de antagonistas do folato, tais como trimetoprim/sulfametoxazol, foi notificada como causa de uma pancitopenia megaloblástica aguda em casos raros.

Medicamentos que afetam os níveis de folato e produtos vitamínicos contendo ácido fólico A administração concomitante de medicamentos que causam deficiência de folato (p. ex., sulfonamidas, sulfametoxazol-trimetoprim) pode levar a um aumento da toxicidade do metotrexato. É aconselhável um cuidado especial na presença de deficiência existente de ácido fólico. O uso de óxido nitroso potencializa o efeito do metotrexato no metabolismo do folato, produzindo toxicidade aumentada, tal como mielossupressão e estomatite imprevisíveis e no caso de administração intratecal aumentou a neurotoxicidade grave e imprevisível. Embora este efeito possa ser reduzido através da administração de folinato de cálcio, a utilização concomitante de óxido nitroso e metotrexato deve ser evitada.

Embora a associação de metotrexato e sulfassalazina possa causar um aumento na eficácia de metotrexato e, como resultado, mais efeitos indesejáveis devido à inibição da síntese de ácido fólico através da sulfassalazina, estes efeitos indesejáveis só foram observados em casos individuais raros no decurso de vários estudos.

Os preparados vitamínicos ou outros produtos que contenham ácido fólico, ácido folínico ou seus derivados podem diminuir a eficácia do metotrexato (ver secção 4.4).

Olaparib Risco de aumento do efeito mielossupressor do citotóxico

Ciclosporina A ciclosporina pode potenciar a eficácia e toxicidade do metotrexato. Existe o risco de imunossupressão excessiva com risco de linfoproliferação quando a associação é utilizada.

Interações farmacocinéticas Interações que podem aumentar os níveis de metotrexato É necessária a monitorização frequente dos doentes, especialmente se forem administradas doses elevadas de metotrexato concomitantemente com medicamentos, que reduzem a ligação ao metotrexato às proteínas, ou causar danos nos rins. Se a utilização concomitante não puder ser evitada, considera-se o ajuste da dose de metotrexato. A monitorização dos níveis séricos de metotrexato pode ser útil. A probenecida reduz o transporte tubular renal; por conseguinte, a administração concomitante de metotrexato com este medicamento deve ser monitorizada de perto. Probenecida, ácidos orgânicos fracos como os pirazois (fenilbutazona) podem reduzir a eliminação do metotrexato e concentrações séricas mais elevadas, induzindo concentrações mais elevadas de toxicidade hematológica.

O metotrexato está ligado às proteínas plasmáticas e certos medicamentos (como salicilatos, hipoglicemiantes orais, diuréticos tiazídicos, sulfonamidas, fenitoína, barbitúricos, tranquilizantes, contracetivos orais, derivados da amidopirina, doxorrubicina, ácido p-aminobenzoico, alguns antibióticos como a penicilina, tetraciclinas, cloranfenicol) diminuem esta ligação, o que pode levar a um aumento da toxicidade quando utilizados simultaneamente.

Existe também a possibilidade de toxicidade aumentada quando se combinam doses baixas de metotrexato e medicamentos anti-inflamatórios não esteroides ou salicilatos. Os AINEs podem causar danos nos rins.

A administração concomitante de inibidores da bomba de protões, como o omeprazol ou o pantoprazol, pode levar a interações. A administração concomitante de metotrexato e omeprazol levou a atraso na eliminação renal do metotrexato. Em associação com pantoprazol, inibiu a eliminação renal do metabolito 7-hidroximetotrexato com mialgia e tremores tendo sido notificado num caso.

Penicilinas, glicopeptídeos, sulfonamidas, ciprofloxacina e cefalotina podem, em casos individuais, reduzir a depuração renal do metotrexato, aumentando as concentrações séricas de metotrexato, podendo ocorrer toxicidade hematológica e gastrointestinal simultâneas.

A aplicação de procarbazina durante a terapia com altas doses de metotrexato aumenta o risco de comprometimento da função renal. O atraso na depuração do metotrexato também deve ser considerado com outros medicamentos citostáticos.

Interações que podem reduzir os níveis de metotrexato A utilização concomitante de anticonvulsivantes indutores enzimáticos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) pode diminuir a exposição ao metotrexato e prejudicar o seu efeito terapêutico. Se utilizado concomitantemente, deve ser considerado o ajuste posológico do metotrexato. Monitorização dos níveis séricos do metotrexato pode ser útil.

A colestiramina pode aumentar a eliminação não renal do metotrexato interrompendo a circulação entero-hepática. Se a administração de colestiramina não puder ser evitada, as doses de colestiramina e o metotrexato devem ser separadas, tanto quanto possível.

Antibióticos orais como tetraciclinas, cloranfenicol e antibióticos de largo espectro não absorvíveis pode interferir com a circulação entero-hepática, por inibição da flora intestinal ou supressão do metabolismo bacteriano.

Efeitos do metotrexato noutros medicamentos O metotrexato aumenta os níveis plasmáticos de mercaptopurina. A associação de metotrexato e da mercaptopurina pode, portanto, requerer ajuste da dose.

Deve-se estar ciente das interações farmacocinéticas entre o metotrexato e o 5-fluorouracilo (aumento de t1/2 de 5-fluorouracilo). Se for necessária a coadministração, o doente deve ser monitorizado para a toxicidade do 5-fluorouracilo e ajustes posológicos.

Teofilina e cafeína Um consumo excessivo de bebidas contendo cafeína ou teofilina (café, refrigerantes contendo cafeína, chá preto) deve ser evitado durante a terapia com metotrexato, uma vez que a eficácia do metotrexato pode ser reduzida, devido à possível interação entre o metotrexato e as metilxantinas, no caso de recetores da adenosina. O metotrexato pode diminuir a depuração da teofilina; os níveis de teofilina devem ser monitorizados quando utilizada concomitantemente com metotrexato.

Risco de infeção e vacinação A vacinação com uma vacina viva em doentes a receber agentes quimioterapêuticos pode resultar em reações graves e infeções fatais (ver secção 4.3). Devido ao seu possível efeito no sistema imunitário, o metotrexato pode falsificar resultados vacinais e de testes (procedimentos imunológicos para registar a reação imunitária). Durante a experiência terapêutica com metotrexato não deve ser efetuada vacinação concomitante com vacinas vivas (ver secções 4.3 e 4.4).

Particularmente no caso de cirurgia ortopédica, onde a suscetibilidade à infeção é alta, uma combinação de metotrexato com medicamentos imunomoduladores deve ser utilizada com precaução.

Radioterapia A radioterapia durante a utilização de metotrexato pode aumentar o risco de necrose óssea ou dos tecidos moles.

Interações específicas do metotrexato com Ácido acetilsalicílico utilizado em doses analgésicas, antipiréticas ou anti-inflamatórias Toxicidade aumentada, particularmente hematológica, do metotrexato (redução da sua depuração renal pelo ácido acetilsalicílico).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/contraceção em mulheres As mulheres não devem engravidar durante o tratamento com metotrexato e devem utilizar-se métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com metotrexato e, pelo menos, até 6 meses após o tratamento (ver secção 4.4). Antes de iniciar a terapia, as mulheres com potencial para engravidar devem ser informadas do risco de malformações associadas ao metotrexato e deve excluir-se definitivamente qualquer hipótese de gravidez, tomando as medidas adequadas, por ex. um teste de gravidez. Durante o tratamento, os testes de gravidez devem ser repetidos conforme clinicamente necessário (por ex. após qualquer intervalo na contraceção). As doentes com potencial reprodutivo devem ser aconselhadas relativamente à prevenção e ao planeamento da gravidez.

Contraceção em homens Desconhece-se se o metotrexato está presente no sémen. O metotrexato demonstrou ser genotóxico em estudos em animais, pelo que o risco de efeitos genotóxicos nos espermatozoides não pode ser completamente excluído. A evidência clínica limitada não indica um risco aumentado de malformações ou de aborto espontâneo após a exposição paterna a doses baixas de metotrexato (menos de 30 mg/semana). Relativamente a doses mais elevadas, não existem dados suficientes para estimar os riscos de malformações ou de aborto espontâneo após a exposição paterna.

Como medidas de precaução, recomenda-se que os doentes do sexo masculino sexualmente ativos ou as suas parceiras utilizem métodos contracetivos eficazes durante o tratamento do doente do sexo masculino e durante, pelo menos, 3 meses após a cessação do tratamento com metotrexato. Os homens não devem doar esperma durante o tratamento nem durante 3 meses após a descontinuação do tratamento com metotrexato.

Gravidez O metotrexato é contraindicado durante a gravidez em indicações não oncológicas (ver secção 4.3). Se ocorrer uma gravidez durante o tratamento com metotrexato e até seis meses depois, deve ser dado aconselhamento médico relativamente ao risco de efeitos nocivos na criança associados a tratamento e exames de ultrassonografia devem ser realizados para confirmar um desenvolvimento fetal normal.

Em estudos em animais, o metotrexato demonstrou toxicidade reprodutiva, especialmente durante o primeiro trimestre (ver secção 5.3). O metotrexato demonstrou ser teratogénico para o ser humano; tem sido notificado como causa de morte fetal, abortos espontâneos e/ou anomalias congénitas (por exemplo, craniofacial, cardiovascular, sistema nervoso central e relacionadas com extremidades). O metotrexato é um teratogénico humano potente, com um risco acrescido de abortos espontâneos, restrição do crescimento intrauterino e malformações congénitas em caso de exposição durante a gravidez.

- Abortos espontâneos foram relatados em 42,5% das mulheres grávidas expostas ao tratamento com doses baixas de metotrexato (menos de 30 mg/semana), em comparação com uma taxa notificada de 22,5% em doentes com doença compatível tratados com outros medicamentos que não o metotrexato. - Ocorreram malformações congénitas graves em 6,6% dos nados-vivos em mulheres expostas a baixas doses de metotrexato (menos de 30 mg/semana) durante a gravidez, em comparação com aproximadamente 4% dos nados-vivos em doentes compatíveis com a doença tratados com outros medicamentos que não o metotrexato. Os dados disponíveis para uma exposição ao metotrexato durante a gravidez superior a 30 mg/semana são insuficientes, mas são esperadas taxas mais elevadas de abortos espontâneos e malformações congénitas, em particular com doses comumente usadas em indicações oncológicas.

Quando o metotrexato foi descontinuado antes da conceção, gravidezes normais foram relatadas.

Quando utilizado em indicações oncológicas, o metotrexato não deve ser administrado durante a gravidez, em particular durante o primeiro trimestre da gravidez. Em cada caso individual, o benefício do tratamento deve ser avaliado em relação aos possíveis riscos para o feto. Caso o medicamento seja utilizado durante a gravidez, ou se a doente engravidar enquanto esteja a tomar metotrexato, esta deverá ser informada dos riscos potenciais para o feto.

Amamentação Uma vez que o metotrexato passa para o leite materno e pode causar toxicidade nos lactentes, o tratamento é contraindicado durante o período de aleitamento (ver secção 4.3). Por conseguinte, a amamentação deve ser interrompida antes do tratamento.

Fertilidade O metotrexato afeta a espermatogénese e a oogénese e pode diminuir a fertilidade. Nos seres humanos, foi notificado que o metotrexato causa oligospermia, disfunção menstrual e amenorreia. Na maioria dos casos, estes efeitos parecem ser reversíveis após a descontinuação da terapia. Em indicações oncológicas, todas as mulheres que estejam a planear engravidar devem ser aconselhadas a consultar um centro de aconselhamento genético, se possível, antes da terapia, e os homens devem procurar aconselhamento acerca da possibilidade de recorrerem à preservação de esperma antes de iniciarem a terapia, uma vez que o metotrexato pode ser genotóxico em doses elevadas (ver secção 4.4).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Durante o tratamento com metotrexato podem ocorrer sintomas do sistema nervoso central, tais como fadiga e tonturas, que os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos ou moderados.

4.8. Efeitos indesejáveis

Regra geral, a incidência e gravidade das reações adversas medicamentosas estão relacionadas com a posologia e frequência de administração. Para informações sobre as reações adversas com metotrexato, consultar as secções relevantes.

No tratamento antineoplásico, a mielossupressão e a mucosite são, predominantemente, os efeitos tóxicos limitantes da dose do metotrexato. A gravidade destas reações depende da dose, modo e duração da aplicação do metotrexato. A mucosite surge geralmente cerca de 3 a 7 dias após a aplicação do metotrexato, a leucopenia e a trombocitopenia surgem alguns dias depois. Em doentes com mecanismos de eliminação não comprometidos, a mielossupressão e a mucosite são geralmente reversíveis dentro de 14 a 28 dias.

A maioria das reações adversas graves do metotrexato incluem supressão da medula óssea, toxicidade pulmonar, hepatotoxicidade, toxicidade renal, neurotoxicidade, acontecimentos tromboembólicos, choque anafilático e síndrome de Stevens-Johnson.

As reações adversas notificadas com maior frequência (Muito frequentes) incluem doenças gastrointestinais (por exemplo, estomatite, dispepsia, dor abdominal, náuseas, perda de apetite) e alterações nos testes da função hepática (por exemplo, aumento da alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), bilirrubina, fosfatase alcalina). Outros efeitos adversos referidos frequentemente são leucopenia, anemia, trombocitopenia, cefaleias, cansaço, sonolência, pneumonia, alveolite/pneumonite intersticial frequentemente associada a eosinofilia, úlceras orais, diarreia, exantema, eritema e prurido. A ocorrência e gravidade das reações adversas dependem do nível posológico e da frequência de administração de metotrexato. Contudo, como podem ocorrer reações adversas graves mesmo com doses baixas, é essencial que o médico assistente monitorize cuidadosamente os doentes (ver secção 4.4).

Tabela de reações adversas As frequências das reações adversas são classificadas da seguinte forma: Muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raros (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muito raros (<1/10 000), desconhecido (não podem ser calculados a partir dos dados disponíveis).

Classe de Muito Frequent Pouco Raros Muito raros Desconheci sistema frequentes es frequentes do de órgãos Infeções e Infeções Infeções Herpes zoster Pneumonia por Sépsis fatal infestaçõe oportunistas Sépsis Pneumocystis s Reativação do jiroveci infeção crónica inativa Neoplasia Linfoma1 s benignas, malignas e não especifica das (incl. quistos e pólipos) Doenças Macrocito Leucope Depressão da Anemia Hipogamaglob Eosinofilia do sangue se nia medula óssea Megaloblástic ulinemia e do Tromboc Pancitopenia a Anemia sistema itopenia Agranulocito aplástica, linfático Anemia se Doenças Afeções linfoproliferati Hematopoiéti vas, cas Neutropenia, Linfoadenopati as

Doenças Reação tipo Imunossupress do anafilático, ão sistema Reação imunitári alérgica, o Choque anafilático Doenças Diabetes do metabolis mo e da nutrição Perturbaç Depressão Alteração de Insónia ões do Confusão humor foro psiquiátri co Doenças Cefaleia Convulsões Hemiparesia Edema Encefalopat do Tonturas Vertigens Paresia cerebral, ia/Leucoen sistema Fadiga Meningite cefalopatia nervoso Sonolênc asséptica Aumento ia aguda com da pressão meningismo do LCR, (paralisia, aracnoidite, vómitos) ataxia, Irritação demência Disartria Afasia Letargia Disfunção cognitiva subtil transitória Sensações cranianas invulgares Dor, Astenia muscular, Parestesia/ hipoestesia Alterações no paladar (sabor metálico) Afeções Alterações Conjuntivite oculares visuais graves Insuficiência visual Retinopatia Cardiopat Derrame ias pericárdico Pericardite Tamponamen to pericárdico Vasculop Hemorragia Hipotensão Vasculite atias nasal Tromboembo lia Doenças Pneumon Fibrose Paralisia Doença Alveolite respiratóri ite intersticial respiratória pulmonar Hemorragia as, interstici Dispneia intersticial pulmonar torácicas al Faringite2 crónica alveolar3, e do (incluind Asma Pleurite dor no mediastin o casos brônquica Tosse seca peito, o fatais) Derrame hipoxia pleural Doenças Estomatit Úlceras Ulceração Pancreatite Megacólon gastrointe e orais gastrointestin Gengivite tóxico stionais4 Anorexia Diarreia al e Enterite Hematémese Náusea Peritonite Hemorragia Melena Vómitos não Dispepsia infeciosa Dor Glossite abdomina l Afeções Fosfatase Cirrose, Hepatotoxicid Reativação da hepatobili alcalina e Fibrose e ade hepatite ares bilirrubin degeneração Hepatite crónica a elevadas gordurosa do aguda Insuficiência Elevada fígado hepática concentra Diminuição ção das da albumina transamin sérica ase (ALT, AST) Afeções Erupção Vasculite Aumento das Paroníquia Exfoliação dos eritemato alérgica alterações da aguda cutânea / tecidos sa Erupção pigmentação Telangiectasia Dermatite cutâneos Exantem herpetiforme das unhas, Furunculose exfoliativa e a da pele Acne Equimoses Síndrome subcutâne Prurido Síndrome de Petéquias Hidradenite de os Alopecia Stevens- Despigmenta hipersensib Johnson ção ilidade Urticária Necrólise Eritema epidérmica multiforme tóxica Danos (Síndrome de dolorosos na Lyell) lesão Aumento dos psoriática nódulos Ulceração reumatoides cutânea Alteração Onicólise da pigmentação Dificuldade na cicatrização Fotossensibil idade Afeções Osteoporose Fratura de Osteonecro musculos Artralgia fadiga se do queléticas Mialgia maxilar e dos (secundária tecidos a doenças conjuntiv linfoprolife os rativas) Doenças Perturbação Oligúria Disúria renais e da micção, Anúria Azotemia urinárias Inflamação e Perturbação Cistite ulceração da dos eletrólitos Hematúria bexiga Proteinúria (possivelmen te com hematúria) Insuficiência renal Nefropatia Doenças Inflamação e Impotência Perda da líbido dos ulceração Disfunção Defeitos na órgãos vaginal menstrual ovogénese/esp genitais e ermatogénese da mama Oligospermia transitória Infertilidade Disfunção urogenital Corrimento vaginal Ginecomastia Perturbaç Arrepios Febre, Morte Astenia ões gerais súbita Edema e alterações no local de administr ação Complica Aumento ções de do risco de intervenç reações ões tóxicas relaciona (necrose das com dos tecidos lesões e moles, intoxicaç osteonecros ões e) durante a radioterapia As lesões psoriáticas podem agravar-se com exposição simultânea ao metotrexato e radiação ultravioleta 1 Pode ser reversível (ver 4.4). 2 Ver secção 4.4. 3 Foi notificado para o metotrexato utilizado em indicações reumatológicas e relacionadas. 4 As reações adversas gastrointestinais graves requerem frequentemente uma redução da dose. Estomatite ulcerativa e diarreia requerem a descontinuação da terapêutica com metotrexato devido ao risco de enterite ulcerosa e perfuração.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sintomas: A toxicidade do metotrexato afeta principalmente os sistemas hematopoiético e gastrointestinal. Os sintomas incluem leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, depressão da medula óssea, mucosite, estomatite, ulceração oral, náuseas, vómitos, ulceração gastrointestinal e hemorragia. Alguns doentes não apresentaram sinais de sobredosagem. Existem notificações de morte devido a sépsis, choque séptico, insuficiência renal e anemia aplástica.

Foram notificados casos de sobredosagem, por vezes fatal, devido a uma dose diária errónea, em vez da toma semanal de metotrexato. Nestes casos, os sintomas que foram frequentemente notificados são reações hematológicas e gastrointestinais.

Tratamento: O folinato de cálcio é o antídoto específico para neutralizar os efeitos tóxicos indesejáveis do metotrexato. Em casos de sobredosagem acidental, uma dose de folinato de cálcio igual ou superior à dose agressora de metotrexato deve ser administrado por via intravenosa ou intramuscular no espaço de uma hora. A observação das concentrações séricas de metotrexato é relevante para determinar a dose correta de folinato de cálcio e a duração da terapia.

Nos casos de sobredosagem maciça, poderá ser necessário proceder a uma hidratação e alcalinização urinária para prevenir a precipitação de metotrexato e/ou dos seus metabolitos nos túbulos renais. Não foi demonstrado que a hemodiálise padrão, nem a diálise peritoneal aumentam a eliminação de metotrexato. No entanto, foi referida uma depuração efetiva de metotrexato por hemodiálise aguda e intermitente, utilizando um aparelho de diálise de fluxo elevado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 9.2 Aparelho locomotor. Modificadores da evolução da doença reumatismal. 16.1.3 – Medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores. Citotóxicos. Antimetabolitos Código ATC: L04AX03

O metotrexato (ácido 4-amino-10-metilfólico) é um antagonista do ácido fólico que inibe a redução do ácido fólico, levando à diminuição da proliferação celular. O metotrexato entra na célula através de um ativo mecanismo de transporte de folatos reduzidos. Como resultado da poliglutamilação do metotrexato causada pela enzima folilpoliglutamato sintetase, a duração do efeito citotóxico da substância na célula aumenta. O metotrexato é uma substância de fase específica cuja ação principal é dirigida à fase S da mitose celular. Atua geralmente de forma mais eficaz nos tecidos que proliferam ativamente, tais como células malignas, medula óssea, células fetais, epitélio cutâneo, mucosa oral e intestinal, bem como células da bexiga. Como a proliferação de células malignas é mais rápida do que a da maioria das células normais, o metotrexato pode retardar a proliferação de células malignas sem causar danos irreversíveis ao tecido normal.

O folinato de cálcio é um ácido folínico que é utilizado para proteger as células normais dos efeitos tóxicos do metotrexato. O folinato de cálcio entra na célula através de um mecanismo de transporte específico, é convertido na célula em folatos ativos e reverte a inibição da síntese de precursores de DNA e RNA.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção O efeito do metotrexato administrado por via oral depende do tamanho da dose. Os picos das concentrações séricas são atingidos dentro de 1 – 2 horas. Geralmente, uma dose de metotrexato de 30 mg/m2 ou menos é absorvida rápida e completamente. A biodisponibilidade do metotrexato administrado por via oral é elevada (80–100%) em doses de 30 mg/m2 ou inferiores. Em doses superiores a 30 mg/m2, a absorção torna-se não linear e em doses superiores a 80 mg/m2 é incompleta.

Distribuição Aproximadamente 50 % do metotrexato está ligado às proteínas séricas. Ao ser distribuído pelos tecidos corporais, altas concentrações na forma de poliglutamatos são encontradas no fígado, rins e baço em particular, que podem ser retidas por semanas ou meses. Quando administrado em pequenas doses, o metotrexato passa em pequenas quantidades para o fluido hemato-cerebrospinal.

Biotransformação Aproximadamente 10% da dose administrada de metotrexato é metabolizada no fígado. O principal metabolito é o 7-hidroximetotrexato. Eliminação A excreção ocorre, principalmente na forma inalterada, por filtração glomerular e secreção ativa no túbulo proximal.

Aproximadamente 5 – 20 % de metotrexato e 1 – 5 % de 7-hidroximetotrexato são eliminados por via biliar com circulação entero-hepática pronunciada

A semivida terminal é em média de 6 – 7 horas e demonstra uma variação considerável (3 – 17 horas). A semivida pode ser prolongada para 4 vezes o comprimento normal em doentes que possuem um terceiro espaço de distribuição (derrame pleural, ascite).

Populações especiais No caso de insuficiência renal, a eliminação é retardada significativamente.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Estudos de toxicidade crónica em murganhos, ratos e cães revelaram efeitos tóxicos sob a forma de lesões gastrointestinais, mielossupressão e hepatotoxicidade. Estudos em animais mostram que o metotrexato prejudica a fertilidade, e é embrionária e fetotóxica. Foram identificados efeitos teratogénicos em quatro espécies (ratos, murganhos, coelhos, gatos). Em macacos rhesus não ocorreram malformações. O metotrexato é mutagénico in vivo e in vitro. Existe evidência de que o metotrexato causa aberrações cromossómicas em células animais e em células da medula óssea humana, mas o significado clínico destes resultados não foi estabelecido. Os estudos de carcinogenicidade em roedores não indicam um aumento da incidência de tumores.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Celulose microcristalina (Grau 101 e Grau 102) Amido de milho Amido pré-gelificado Sílica coloidal anidra Estearato de magnésio Polissorbato 80

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Este medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Metotrexato Generis comprimidos estão disponíveis em blister branco opaco de PVC - folha de alumínio e blister branco opaco de PVC / PVdC - folha de alumínio.

Tamanhos de embalagens blister: 10, 12, 20, 24, 25, 30 e 100 comprimidos

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Devem ser administrados procedimentos adequados para o manuseamento seguro de agentes citotóxicos. Qualquer pessoa que manuseie o metotrexato deve lavar as mãos antes e depois de administrar uma dose. Luvas descartáveis devem ser utilizadas durante o manuseamento de comprimidos de metotrexato. As mulheres grávidas, que planeiam ser ou amamentam devem evitar manusear comprimidos de metotrexato, se possível.

O contacto com a pele ou membranas mucosas deve ser evitado. Se o metotrexato entrar em contacto com pele ou mucosas, devem ser lavadas imediata e cuidadosamente com água e sabão.

Os pais, prestadores de cuidados e doentes devem ser aconselhados a manter o metotrexato fora do alcance das crianças, de preferência num armário trancado.

A ingestão acidental pode ser letal para as crianças.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais relativas aos agentes citotóxicos.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Eugia Pharma (Malta) Limited Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN-1914, Malta

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo: XXXXXXX – 10 unidades, blister Nº de registo: XXXXXXX – 12 unidades, blister Nº de registo: XXXXXXX – 20 unidades, blister Nº de registo: XXXXXXX – 24 unidades, blister Nº de registo: XXXXXXX – 25 unidades, blister Nº de registo: XXXXXXX – 30 unidades, blister Nº de registo: XXXXXXX – 100 unidades, blister

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO