Pitetimb

1. NOME DO MEDICAMENTO

Pitetimb 2 mg + 10 mg comprimidos Pitetimb 4 mg + 10 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Pitetimb 2 mg + 10 mg comprimidos Cada comprimido contém 2 mg de pitavastatina e 10 mg de ezetimiba. Pitetimb 4 mg + 10 mg comprimidos Cada comprimido contém 4 mg de pitavastatina e 10 mg de ezetimiba.

Excipiente com efeito conhecido: Pitetimb 2 mg + 10 mg comprimidos Cada comprimido contém 153,34 mg de lactose (sob a forma de lactose mono-hidratada). Pitetimb 4 mg + 10 mg comprimidos Cada comprimido contém 151,35 mg de lactose (sob a forma de lactose mono-hidratada).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido

Pitetimb 2 mg + 10 mg comprimidos Comprimido branco a quase branco, oval, biconvexo, gravado com a marca “B2” num dos lados do comprimido. Diâmetro do comprimido: aproximadamente 13 mm x 6 mm.

Pitetimb 4 mg + 10 mg comprimidos Comprimido branco a quase branco, redondo, biconvexo, gravado com a marca “B4” num dos lados do comprimido. Diâmetro do comprimido: aproximadamente 9 mm de diâmetro.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Pitetimb como um adjuvante da dieta está indicado como terapêutica de substituição e de outros tratamentos não farmacológicos para utilização em doentes adultos com hipercolesterolemia primária, incluindo hipercolesterolemia familiar e não familiar heterozigótica ou dislipidemia combinada (mista), que são adequadamente controlados com pitavastatina e ezetimiba administrados concomitantemente no mesmo nível de dose fixa, mas em comprimidos separados.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Antes do início do tratamento, o doente deverá estar a fazer uma dieta hipolipemiante. É importante que todos os doentes continuem essa mesma dieta durante o tratamento.

A dose diária recomendada de Pitetimb é de um comprimido por dia.

Antes de mudar para Pitetimb, os doentes devem ser controlados com preparações de um único componente tomadas simultaneamente. A dose de Pitetimb deve ser baseada nas doses dos componentes individuais da combinação no momento da mudança.

Pitetimb não é adequado para terapêutica inicial. O início do tratamento ou ajuste posológico, se necessário, devem ser apenas efetuados através da administração dos componentes em monoterapia e, após a determinação da posologia apropriada, é possível considerar a mudança para a combinação de dose fixa na dosagem apropriada.

Idosos Não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes idosos (ver secções 5.1 e 5.2).

Compromisso renal Não é necessário fazer um ajuste posológico em caso de compromisso renal ligeiro, no entanto a pitavastatina deve ser utilizada com precaução. Os dados relativos à dose de pitavastatina 4 mg são limitados para todos os graus de compromisso da função renal. Desta forma, Pitetimb 4 mg + 10 mg deve ser utilizado APENAS sob vigilância rigorosa após ajuste gradual da dose. Nos doentes com compromisso renal grave, a dose de 4 mg + 10 mg não é recomendada (ver secções

4.4. e 5.2).

Não é necessário ajuste posológico de ezetimiba em doentes com compromisso renal (ver secção 5.2).

Compromisso hepático A dose de 4 mg + 10 mg não é recomendada em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Deve administrar-se uma dose diária máxima de 2 mg + 10 mg associada a uma vigilância rigorosa (ver secções 4.4 e 5.2). O tratamento com Pitetimb não é recomendado em doentes com compromisso hepático moderado. Pitetimb está contraindicado em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 4.3).

População pediátrica A segurança e eficácia de Pitetimb em crianças com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas. Pitetimb não é recomendado para utilização em doentes com idade inferior a 18 anos. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos nas secções 4.8, 5.1 e 5.2, mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Modo de administração Administração por via oral. Pitetimb pode ser tomado a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. O comprimido deve ser tomado com um copo de água à mesma hora todos os dias. A terapêutica com estatinas é geralmente mais eficaz à noite devido ao ritmo circadiano do metabolismo lipídico.

4.3. Contraindicações

Pitetimb está contraindicado: − em doentes com hipersensibilidade à pitavastatina, ezetimiba ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. ou outras estatinas, − em doentes com doença hepática ativa incluindo elevações persistentes e inexplicáveis das transaminases séricas e qualquer elevação das transaminases séricas excedendo 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN), − em doentes com miopatia, − em doentes a receberem simultaneamente ciclosporina (ver secções 4.4, 4.5 e 5.2), − durante a gravidez, a amamentação e em mulheres com potencial para engravidar que não estejam a tomar precauções contracetivas adequadas (ver secção 4.6).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Efeitos musculosqueléticos Tal como com outros inibidores da redutase da HMG-CoA (estatinas), existe um potencial para o desenvolvimento de mialgias, miopatia e, em casos raros, rabdomiólise. Deve pedir-se aos doentes que comuniquem quaisquer sintomas musculares. Os níveis de creatina quinase (CK) devem ser medidos em todos os doentes que comuniquem dores musculares, sensibilidade ou fraqueza muscular, especialmente se estes sintomas forem acompanhados de sensação de mal- estar ou febre.

Na experiência pós-comercialização com ezetimiba, foram relatados casos de miopatia e rabdomiólise. A maioria dos doentes que desenvolveu rabdomiólise estava a tomar uma estatina concomitantemente com a ezetimiba. Se houver suspeita de miopatia com base nos sintomas musculares ou se esta for confirmada por um valor de creatina fosfoquinase (CPK) > 10 vezes o LSN, a ezetimiba, qualquer estatina ou qualquer fármaco semelhante que o doente esteja a tomar concomitantemente, deve ser imediatamente interrompido. Todos os doentes a iniciar tratamento com Pitetimb devem ser informados do risco de miopatia e aconselhados a informar imediatamente sobre qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza musculares que ocorram sem explicação (ver secção 4.8).

A CK não deve ser medida após exercício físico intenso ou na presença de quaisquer outras causas prováveis do seu aumento, dado que podem interferir com a interpretação do resultado. Caso se detetem concentrações elevadas da CK (> 5x LSN), deve realizar-se uma análise de confirmação no prazo de 5 a 7 dias.

Houve relatos muito raros de uma miopatia necrotizante imunomediada (IMNM) durante ou após o tratamento com algumas estatinas. A IMNM é caracterizada clinicamente por fraqueza muscular proximal persistente e elevação da creatina quinase sérica, que persistem apesar da interrupção do tratamento com estatinas.

A pitavastatina não deve ser coadministrado com formulações sistémicas de ácido fusídico ou durante 7 dias após a interrupção do tratamento com ácido fusídico. Nos doentes em que a utilização de ácido fusídico sistémico seja considerada essencial, o tratamento com Pitetimb deverá ser descontinuado durante o tratamento com ácido fusídico. Houve relatos de rabdomiólise (incluindo alguns casos fatais) em doentes tratados com ácido fusídico e estatinas em associação (ver secção 4.5). O doente deve ser aconselhado a consultar imediatamente o médico se sentir quaisquer sintomas de fraqueza muscular, dor ou sensibilidade. A terapêutica com Pitetimb pode ser reintroduzida sete dias após a última dose de ácido fusídico. Em circunstâncias excecionais, em que é necessário ácido fusídico sistémico prolongado, por exemplo, para o tratamento de infeções graves, a necessidade de coadministração de Pitetimb e ácido fusídico só deve ser considerada caso a caso e sob supervisão médica apertada.

Em alguns casos, foi notificado que as estatinas induzem ou agravam miastenia grave ou miastenia ocular pré-existente (ver secção 4.8). Pitetimb deve ser descontinuado em caso de agravamento dos sintomas. Foram notificadas recidivas quando foi (re)administrada a mesma estatina ou uma estatina diferente.

Antes do tratamento

Tal como acontece com outras estatinas, a pitavastatina deve ser prescrita com precaução em doentes com fatores que predisponham para rabdomiólise. Os níveis de CK devem ser medidos, de forma a estabelecer uma linha de base de referência, nas seguintes situações: − compromisso renal; − hipotiroidismo; − antecedentes pessoais ou familiares de doenças musculares hereditárias; − antecedentes de toxicidade muscular com um fibrato ou outra estatina; − antecedentes de doença hepática ou abuso de álcool; − doentes idosos (mais de 70 anos) com outros fatores de risco que predisponham para a rabdomiólise.

Nestas situações, recomenda-se a monitorização clínica e a ponderação do risco do tratamento relativamente ao eventual benefício. O tratamento com Pitetimb não deve ser iniciado se os níveis de CK estiverem acima de 5 x LSN.

Durante o tratamento

Os doentes devem ser encorajados a comunicar imediatamente a ocorrência de dores musculares, fraqueza ou cãibras. Os níveis de CK devem ser medidos e o tratamento interrompido se estes estiverem elevados (> 5 x LSN). Deve considerar- se a interrupção do tratamento se os sintomas musculares forem graves, mesmo se os níveis de CK forem ≤ 5 x LSN. Caso os sintomas se resolvam e os níveis de CK voltem ao normal, pode ponderar-se a reintrodução de pitavastatina, com monitorização rigorosa.

Efeitos hepáticos Pitetimb está contraindicado em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 4.3).

Uma vez que se desconhecem os efeitos da exposição aumentada à ezetimiba em doentes com compromisso hepático moderado ou grave, Pitetimb não está recomendado (ver secção 5.2).

Tal como com outras estatinas, a pitavastatina deve ser utilizado com precaução em doentes com antecedentes de doença hepática ou que ingerem regularmente quantidades excessivas de álcool. Devem realizar-se testes da função hepática antes do início do tratamento com Pitetimb e periodicamente durante o tratamento. O tratamento deve ser descontinuado em doentes que apresentem um aumento persistente das transaminases séricas (ALT e AST) excedendo 3 x LSN. Em ensaios controlados de coadministração em doentes que receberam ezetimiba com uma estatina, foram observados aumentos consecutivos das transaminases (≥ 3 vezes o limite superior do normal [LSN]). Efeitos renais A pitavastatina deve ser utilizada com precaução em doentes com compromisso renal moderado ou grave. Os aumentos da dose só devem ser instituídos sob monitorização rigorosa. Nos casos de compromisso renal grave, a dose de 4 mg + 10 mg de Pitetimb não é recomendada (ver secção 4.2).

Diabetes Mellitus Algumas evidências sugerem que as estatinas como uma classe, aumentam os níveis de glicose no sangue e, nalguns doentes, com elevado risco de diabetes futura, podem produzir um nível de hiperglicemia onde o tratamento formal da diabetes se revela apropriado. Este risco, no entanto, é compensado pela redução no risco vascular com as estatinas e, portanto, não deve ser uma razão para a interrupção do tratamento com estatina. Os doentes em risco de hiperglicemia (glicemia de jejum 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, triglicéridos aumentados, hipertensão), devem ser monitorizados clínica e laboratorialmente de acordo com as guidelines nacionais. Contudo, não se observou qualquer sinal confirmado de um risco de diabetes com a pitavastatina, quer nos estudos de farmacovigilância pós-comercialização, quer em estudos prospetivos (ver secção 5.1).

Doença pulmonar intersticial Foram comunicados casos excecionais de doença pulmonar intersticial com algumas estatinas, especialmente na terapêutica a longo prazo (ver secção 4.8). Os sintomas manifestados podem incluir dispneia, tosse não-produtiva e deterioração do estado geral de saúde (cansaço, perda de peso e febre). Caso se suspeite que um doente desenvolveu doença pulmonar intersticial, a terapêutica com estatinas deve ser descontinuada.

Outros efeitos Recomenda-se uma suspensão temporária de pitavastatina durante o tratamento com eritromicina ou outros antibióticos macrólidos ou ácido fusídico (ver secção 4.5). A pitavastatina deve ser utilizada com precaução em doentes que tomam medicamentos que causam miopatia (por exemplo, fibratos ou niacina, ver secção 4.5).

Fibratos Não foram estabelecidas a segurança e eficácia da administração de ezetimiba com fibratos. Se há suspeita de colelitíase num doente a tomar Pitetimb e fenofibrato, é indicada a realização de estudos à vesícula biliar e esta terapêutica deve ser interrompida (ver secções 4.5 e 4.8).

Ciclosporina Deve ter-se precaução quando se iniciar Pitetimb em doentes a tomar ciclosporina. As concentrações de ciclosporina devem ser monitorizadas em doentes a tomar Pitetimb e ciclosporina (ver secção 4.5).

Anticoagulantes Se Pitetimb for adicionado à varfarina, a outro anticoagulante cumarínico ou à fluindiona, o Quociente Normalizado Internacional (INR) deve ser monitorizado de forma apropriada (ver secção 4.5).

Sódio Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Lactose Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Relacionados com pitavastatina

A pitavastatina é ativamente transportada para os hepatócitos humanos por diversos transportadores hepáticos (incluindo transportadores orgânicos aniónicos polipeptídicos (OATP)), os quais podem estar envolvidos nas seguintes interações.

Ciclosporina: a administração concomitante de uma dose única de ciclosporina com pitavastatina, no estado estacionário, resultou num aumento de 4,6 vezes da área sob a curva (AUC) da pitavastatina. Desconhece-se o efeito da ciclosporina no estado estacionário, nos níveis de pitavastatina, também no estado estacionário. Pitavastatina está contraindicada em doentes que tomam concomitantemente ciclosporina (ver secção 4.3).

Eritromicina: a administração concomitante de eritromicina com pitavastatina resultou num aumento de 2,8 vezes da AUC da pitavastatina. Recomenda-se uma suspensão temporária de pitavastatina durante o tratamento com eritromicina ou outros antibióticos macrólidos.

Gemfibrozil e outros fibratos: a utilização isolada de fibratos é, por vezes, associada a miopatia. A administração concomitante de fibratos com estatinas é ocasionalmente associada a um aumento na incidência de miopatia e rabdomiólise. Pitavastatina deve ser administrado com precaução quando utilizado simultaneamente com fibratos (ver secção 4.4). Em estudos de farmacocinética, a administração concomitante de pitavastatina com gemfibrozil resultou num aumento de 1,4 vezes da AUC da pitavastatina e com fenofibrato a AUC aumentou 1,2 vezes.

Niacina: não foram efetuados estudos de interação entre pitavastatina e niacina. A utilização isolada de niacina tem sido associada a miopatia e rabdomiólise quando utilizada em monoterapia. Desta forma, pitavastatina deve ser administrado com precaução quando utilizado concomitantemente com niacina.

Ácido fusídico: o risco de miopatia, incluindo rabdomiólise pode ser aumentado pela administração concomitante de ácido fusídico sistémico com estatinas. O mecanismo desta interação (se é farmacodinâmico ou farmacocinético, ou ambos) é ainda desconhecido. Houve relatos de rabdomiólise (incluindo alguns casos fatais) em doentes tratados com esta associação. Se o tratamento com ácido fusídico sistémico for necessário, o tratamento com pitavastatina deve ser descontinuado durante o tratamento com ácido fusídico (ver secção 4.4).

Rifampicina: a administração concomitante de rifampicina com pitavastatina resultou num aumento de 1,3 vezes da AUC da pitavastatina devido a uma assimilação hepática reduzida.

Inibidores da protease e inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa: a administração concomitante de lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, atazanavir ou efavirenz com pitavastatina pode resultar em pequenas alterações da AUC da pitavastatina.

A ezetimiba e o seu metabolito glucuronado inibem a absorção do colesterol dietético e biliar. A administração concomitante de pitavastatina não teve qualquer efeito na ezetimiba plasmática nem nas concentrações do metabolito glucuronado e a ezetimiba não teve qualquer impacto sobre as concentrações plasmáticas da pitavastatina. Inibidores do CYP3A4: estudos de interação com itraconazol e sumo de toranja, inibidores conhecidos do CYP3A4, não tiveram qualquer efeito clinicamente significativo nas concentrações plasmáticas de pitavastatina.

A digoxina, um substrato conhecido da P-gp, não demonstrou interagir com pitavastatina. Durante a administração concomitante não ocorreu qualquer alteração significativa nas concentrações de pitavastatina ou digoxina.

Varfarina: a farmacocinética e a farmacodinâmica (International Normalized Ratio - INR e tempo de protrombina -TP) da varfarina, no estado estacionário, em voluntários saudáveis não foram afetadas pela administração concomitante diária de pitavastatina 4mg e varfarina. No entanto, tal como com outras estatinas, os doentes a tomar varfarina devem ter os seus tempos de protrombina ou RIN monitorizados ao adicionar-se pitavastatina à sua terapêutica.

Glecaprevir e Pibrentasvir: A administração concomitante de inibidores da HMG-COA redutase e glecaprevir/pibrentasvir pode aumentar as concentrações plasmáticas do inibidor da HMG-COA redutase. A pitavastatina não foi estudada, mas é provável que ocorra a mesma interação. No início do tratamento com glecaprevir/pibrentasvir é recomendada a dose mais baixa de pitavastatina e é recomendada a monitorização clínica dos doentes que recebem essa associação.

População pediátrica Os estudos de interação medicamentosa só foram realizados em adultos. Desconhece-se a extensão das interações na população pediátrica

Relacionados com ezetimiba

Nos estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450. Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os fármacos metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-acetiltransferase.

Em estudos de interação clínica, a ezetimiba não teve qualquer efeito na farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, contracetivos orais (etinilestradiol e levonorgestrel), glipizida, tolbutamida, ou midazolam, durante a administração concomitante com estes fármacos. A cimetidina, quando administrada concomitantemente com ezetimiba, não teve qualquer efeito na biodisponibilidade da ezetimiba.

Antiácidos A administração concomitante de antiácidos diminuiu a velocidade de absorção da ezetimiba, mas não teve qualquer efeito na biodisponibilidade da ezetimiba. Esta diminuição na velocidade de absorção não é considerada clinicamente significativa.

Colestiramina A administração concomitante de colestiramina diminuiu a área sob a curva (AUC) média de ezetimiba total (ezetimiba + glucoronido de ezetimiba) em aproximadamente 55%. A redução adicional das lipoproteínas de baixa densidade do colesterol (C-LDL) resultante da adição de Pitetimb à colestiramina pode ser diminuída por esta interação (ver secção 4.2).

Fibratos Os médicos devem ter conhecimento do possível risco de colelitíase e de doença da vesícula biliar em doentes a tomar fenofibrato e Pitetimb (ver secções 4.4 e 4.8). Se há suspeita de colelitíase num doente a tomar Pitetimb e fenofibrato, é indicada a realização de estudos à vesícula biliar e esta terapêutica deve ser interrompida (ver secção 4.8). A administração concomitante de fenofibrato ou gemfibrozil aumentou de forma ligeira as concentrações totais de ezetimiba (aproximadamente 1,5 e 1,7 vezes, respetivamente). Não foi estudada a administração concomitante de Pitetimb com outros fibratos. Os fibratos podem aumentar a excreção de colesterol para a bílis, conduzindo a colelitíase. Em estudos em animais, a ezetimiba aumentou algumas vezes o colesterol do suco biliar, mas isto não ocorreu em todas as espécies (ver secção 5.3). Não pode ser excluído um risco litogénico associado à utilização terapêutica de Pitetimb.

Estatinas Não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente significativas quando se administrou concomitantemente ezetimiba com atorvastatina, sinvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina ou rosuvastatina.

Ciclosporina Num estudo, realizado em oito doentes após transplante renal, com a depuração da creatinina > 50 mL/min a receber uma dose fixa de ciclosporina, uma dose única de 10 mg de ezetimiba resultou num aumento de 3,4 vezes (intervalo de 2,3 a 7,9 vezes) da AUC média para a ezetimiba total em comparação com a população saudável do grupo controlo, a receber a ezetimiba em monoterapia, de outro estudo (n=17). Num outro estudo, um doente com transplante renal com insuficiência renal grave a receber ciclosporina e outras múltiplas medicações, demonstrou uma exposição à ezetimiba total 12 vezes maior em comparação com os controlos simultâneos a receber ezetimiba em monoterapia. Num estudo cruzado de duas fases em doze indivíduos saudáveis, a administração diária de 20 mg de ezetimiba durante 8 dias com uma dose única de 100 mg de ciclosporina, no Dia 7, resultou num aumento médio de 15% da AUC da ciclosporina (num intervalo de 10% de diminuição a 51% de aumento) em comparação com uma dose única de 100 mg de ciclosporina em monoterapia. Não foi realizado um estudo controlado sobre o efeito da administração concomitante da ezetimiba na exposição à ciclosporina em doentes com transplante renal. Deve-se ter precaução ao iniciar Pitetimb em doentes a receber ciclosporina. As concentrações de ciclosporina devem ser monitorizadas em doentes a receber Pitetimb e ciclosporina (ver secção 4.4).

Anticoagulantes Num estudo em doze indivíduos adultos saudáveis do sexo masculino, a administração concomitante de ezetimiba (10 mg uma vez por dia) não teve efeito significativo na biodisponibilidade da varfarina e no tempo de protrombina. No entanto, houve notificações pós- comercialização do aumento do Quociente Normalizado Internacional (INR) em doentes em que a ezetimiba foi adicionada à varfarina ou fluindiona. Se a Pitetimb for adicionada à varfarina, a outro anticoagulante cumarínico ou à fluindiona, o INR deve ser monitorizado de forma apropriada (ver secção 4.4).

População pediátrica Só foram efetuados estudos de interação em adultos.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Pitetimb é contraindicado durante a gravidez e amamentação (ver secção 4.3). Gravidez As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com Pitetimb. Uma vez que o colesterol e outros produtos resultantes da biossíntese do colesterol são essenciais para o desenvolvimento do feto, o potencial risco de inibição da redutase da HMG-CoA excede a vantagem do tratamento durante a gravidez. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva, mas sem potencial teratogénico (ver Secção 5.3). Se a doente estiver a planear engravidar, o tratamento deve ser interrompido pelo menos um mês antes da conceção. Se uma doente engravidar durante a utilização de Pitetimb, o tratamento tem de ser imediatamente descontinuado.

Amamentação A pitavastatina é excretada no leite dos ratos. Desconhece-se se é excretado no leite materno. Os estudos realizados em ratos demonstraram que a ezetimiba é excretada no leite materno. Desconhece-se se a ezetimiba é excretada no leite materno humano.

Fertilidade Não existem dados atuais sobre a pitavastatina e a fertilidade em humanos. A pitavastatina não teve qualquer efeito na fertilidade ou no desempenho reprodutivo em estudos pré-clínicos. A ezetimiba não teve qualquer efeito na fertilidade de ratos machos ou fêmeas (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não existe nenhum padrão de eventos adversos que sugira que os doentes a tomar pitavastatina terão qualquer comprometimento da capacidade de conduzir e utilizar máquinas perigosas, mas deve ter-se em conta que houve relatos de tonturas e sonolência durante o tratamento com pitavastatina e ezetimiba, bem como sonolência durante o tratamento apenas com pitavastatina.

4.8. Efeitos indesejáveis

− Muito frequentes (≥ 1/10) − Frequentes (≥ 1/100 a <1/10) − Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100) − Raros (≥1/10 000 a <1/1000) − Muito raros (<1/10 000) − Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Resumo do perfil de segurança Em ensaios clínicos controlados, nas doses recomendadas, menos de 4% dos doentes tratados com pitavastatina abandonaram o ensaio devido a acontecimentos adversos. A reação adversa relacionada com a pitavastatina notificada com maior frequência em ensaios clínicos controlados foi a mialgia.

Em estudos clínicos com duração até 112 semanas, administraram-se 10 mg de ezetimiba por dia em monoterapia em 2396 doentes, com uma estatina em 11308 doentes, ou com o fenofibrato em 185 doentes. As reações adversas foram geralmente ligeiras e transitórias. A incidência global de efeitos indesejáveis foi semelhante entre o ezetimiba e o placebo. Similarmente, a taxa de suspensão da terapêutica devido a reações adversas com ezetimiba foi comparável à verificada com placebo.

Lista tabelada de reações adversas MedDRA Efeitos indesejáveis Frequência Classes de sistemas de Pitavastatina Ezetimiba órgãos Doenças do sangue e do Anemia Pouco frequentes - sistema linfático Trombocitopenia - Desconhecido

Doenças do sistema Hipersensibilidade, anafilaxia – Desconhecido imunitário

Doenças do metabolismo Anorexia Pouco frequentes – e da nutrição Diminuição do apetite – Pouco frequentes

Perturbações do foro Insónia Pouco frequentes – psiquiátrico Depressão – Desconhecido

Doenças do sistema Cefaleia Frequentes Frequentes nervoso Parestesia – Pouco frequentes

Tonturas Pouco frequentes Desconhecido

Disgeusia, sonolência, hipoestesia Pouco frequentes –

Miastenia grave Desconhecido –

Afeções oculares Redução na acuidade visual Raro -

Miastenia ocular Desconhecido -

Afeções do ouvido e do Zumbidos (acufenos) Pouco frequentes - labirinto Vasculopatias Afrontamentos, hipertensão – Pouco frequentes

Doenças respiratórias, Tosse - Pouco frequentes torácicas e do mediastino Dispneia - Desconhecido Doenças Diarreia Frequentes Frequentes gastrointestinais Flatulência – Frequentes Dor abdominal Pouco frequentes Frequentes Dispepsia, náuseas Frequentes Pouco frequentes Doença do refluxo – Pouco frequentes gastroesofágico, gastrite Obstipação Frequentes Desconhecido

Boca seca Pouco frequentes Pouco frequentes Vómitos Pouco frequentes -

Glossodinia, desconforto Raros - abdominal Pancreatite Raros Desconhecido

Afeções hepatobiliares Aumento das transaminases Pouco frequentes – (aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase) Icterícia colestática, função Raros – hepática anormal, doença hepática Hepatite, colelitíase, colecistite – Desconhecido

Afeções dos tecidos Prurido, erupção cutânea Pouco frequentes Pouco frequentes cutâneos e subcutâneos Urticária Raros Pouco frequentes

Eritema multiforme Raros Desconhecido

Angioedema Desconhecido Desconhecido

Afeções Mialgia Frequentes Frequentes musculosqueléticas e dos Artralgia Frequentes Pouco frequentes tecidos conjuntivos Espasmos musculares Pouco frequentes Pouco frequentes Dor no pescoço, dor nas costas, – Pouco frequentes fraqueza muscular, dor nas extremidades Miopatia/ rabdomiólise (ver Raros Desconhecido secção 4.4) Miopatia necrotizante Desconhecido – imunomediada Doenças renais e Polaquiúria Pouco frequentes - urinárias Doenças dos órgãos Ginecomastia Raros – genitais e da mama Perturbações gerais e Astenia, edema periférico Pouco frequentes Pouco frequentes alterações no local de administração Mal-estar Pouco frequentes -

Fadiga Pouco frequentes Frequentes Dor torácica, dor – Pouco frequentes

Exames complementares ALT e/ou AST aumentadas – Frequentes de diagnóstico CPK sanguínea aumentada, gama- – Pouco frequentes glutamiltransferase aumentada, testes da função hepática alterados

Valores laboratoriais Ocorreram níveis elevados da CK no sangue > 3 vezes o LSN em 49 doentes de 2800 (1,8%) a receberem pitavastatina, nos ensaios clínicos controlados. Níveis ≥ 10 vezes o LSN em simultâneo com sintomas musculares foram raros e apenas observados num doente em 2406 tratados com 4mg de pitavastatina (0,04%), no programa de ensaios clínicos.

Em estudos clínicos controlados em monoterapia, a incidência de aumentos clinicamente importantes das transaminases séricas (ALT e/ou AST ≥ 3 vezes o LSN, consecutivamente) foi semelhante com ezetimiba (0,5%) e com placebo (0,3%). Nos estudos de administração concomitante, a incidência foi de 1,3% para os doentes tratados com ezetimiba administrado concomitantemente com uma estatina, e de 0,4% para os doentes tratados com uma estatina em monoterapia. Estes aumentos foram geralmente assintomáticos, não foram associados a colestase, tendo voltado ao normal após suspensão da terapêutica ou com o tratamento prolongado. (ver secção 4.4)

Em ensaios clínicos, foi notificada CPK > 10 vezes o LSN em 4 de 1674 (0,2%) doentes aos quais foi administrado ezetimiba em monoterapia vs. 1 de 786 (0,1%) doentes aos quais foi administrado placebo, e 1 de 917 (0,1%) doentes aos quais foi administrado concomitantemente ezetimiba e uma estatina vs. 4 de 929 (0,4%) doentes aos quais foi administrada estatina em monoterapia. Não houve aumento de miopatia ou rabdomiólise associadas ao ezetimiba em comparação com o braço de controlo relevante (placebo ou estatina em monoterapia). (ver secção 4.4)

População pediátrica A base de dados de segurança clínica inclui dados de segurança de 142 doentes pediátricos que receberam pitavastatina, dos quais 87 doentes encontravam-se na faixa etária dos 6 aos 11 anos, e 55 doentes encontravam-se na faixa etária dos 12 aos 17 anos. No total, 91 doentes receberam pitavastatina durante 1 ano, com 12 doentes a receberem pitavastatina durante 2,5 anos e 2 doentes durante 3 anos. Menos de 3% dos doentes tratados com pitavastatina foram retirados devido a acontecimentos adversos. As reações adversas relacionadas com a pitavastatina mais frequentemente notificadas no programa clínico foram cefaleias (4,9%), mialgias (2,1%) e dor abdominal (4,9%). Com base nos dados disponíveis, é de esperar que a frequência, tipo e intensidade das reações adversas sejam semelhantes nas crianças e adolescentes às dos adultos.

Num estudo que envolveu doentes pediátricos (dos 6 aos 10 anos de idade) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou não familiar (n=138), foi observado um aumento da ALT e/ou AST (≥ 3 X LSN, em avaliações consecutivas) em 1,1% (1 doente) dos doentes do grupo que recebeu ezetimiba em comparação com 0% do grupo placebo. Não houve aumento da CPK (≥ 10 X LSN). Não foram notificados casos de miopatia. Num outro estudo envolvendo doentes adolescentes (10 aos 17 anos de idade) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (n=248), foram observados aumentos da ALT e/ou AST (≥ 3 X LSN, consecutivos) em 3% (4 doentes) dos doentes do grupo ezetimiba/sinvastatina em comparação com 2% (2 doentes) do grupo da sinvastatina em monoterapia; Estes números foram respetivamente 2% (2 doentes) e 0% para o aumento da CPK (≥ 10 X LSN). Não foram notificados casos de miopatia. Estes ensaios não foram delineados para comparação de reações adversas ao fármaco raras.

Experiência pós-comercialização Foi efetuado um estudo prospetivo de vigilância pós-comercialização com a duração de dois anos em quase 20000 doentes no Japão. A esmagadora maioria dos 20000 doentes do estudo foi tratada com 1 mg ou 2 mg de pitavastatina e não com 4mg. 10,4% dos doentes relataram acontecimentos adversos para os quais não foi possível excluir uma relação causal com a pitavastatina e 7,4% dos doentes foram retirados da terapêutica devido a acontecimentos adversos. A taxa de mialgias foi de 1,08%. A maioria dos acontecimentos adversos foi ligeira. As taxas de acontecimentos adversos foram mais elevadas ao longo de 2 anos em doentes com antecedentes de alergia a fármacos (20,4%), ou doença hepática ou renal (13,5%).

No estudo de vigilância pós-comercialização houve dois casos de rabdomiólise que necessitaram de hospitalização (0,01% dos doentes).

Adicionalmente, há notificações espontâneas pós-comercialização de efeitos sobre a musculatura esquelética incluindo mialgia e miopatia, em doentes tratados com pitavastatina para todas as doses recomendadas. Foram também notificados casos de rabdomiólise, com e sem insuficiência renal aguda, incluindo rabdomiólise fatal.

As reações adversas pós-comercialização foram obtidas a partir de relatos envolvendo ezetimiba administrada em monoterapia ou administrado concomitantemente com uma estatina. As seguintes reações adversas foram observadas em doentes tratados com ezetimiba (n=2396) e numa incidência superior à do placebo (n=1159) ou em doentes tratados com ezetimiba administrado concomitantemente com uma estatina (n=11 308) e numa incidência superior à da estatina administrada em monoterapia (n=9361).

Efeitos da classe das estatinas Os acontecimentos adversos seguintes foram relatados com algumas estatinas: - Perturbações do sono, incluindo pesadelos. - Perda de memória. - Disfunção sexual. - Depressão. - Casos excecionais de doença pulmonar intersticial, especialmente com a terapêutica a longo prazo (ver secção 4.4). - Diabetes Mellitus: A frequência dependerá da existência ou não de fatores de risco (glicemia de jejum ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, triglicéridos aumentados, história de hipertensão).

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através de:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel.: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Em caso de sobredosagem, devem instituir-se as medidas sintomáticas e de suporte. Relacionados com pitavastatina Não existe tratamento específico em caso de sobredosagem por pitavastatina. Os doentes devem ser tratados sintomaticamente e devem instituir-se as medidas de suporte necessárias. A função hepática e os níveis de CK devem ser monitorizados. É pouco provável que a hemodiálise possa vir a ser útil.

Relacionados com ezetimiba Em estudos clínicos a administração de 50 mg/dia de ezetimiba a 15 indivíduos saudáveis até um período de 14 dias, ou de 40 mg/dia a 18 doentes com hipercolesterolemia primária até um período de 56 dias foi, de modo geral, bem tolerada. Nos animais não foi observada toxicidade após a administração oral de doses únicas de 5000 mg/kg de ezetimiba em ratos e ratinhos e de 3000 mg/kg em cães. Foram notificados alguns casos de sobredosagem com ezetimiba; a maioria não foi associada a reações adversas. As experiências adversas notificadas não foram graves. Em caso de sobredosagem devem usar-se medidas sintomáticas e de suporte.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 3.7 - Aparelho Cardiovascular. Antidislipidémicos; Código ATC: C10BA13.

Mecanismo de ação

A pitavastatina inibe de forma competitiva a redutase da HMG-CoA, a enzima que limita a taxa da biossíntese do colesterol e inibe a síntese de colesterol no fígado. Como resultado, a expressão dos recetores de LDL no fígado aumenta, promovendo a absorção de LDL circulante a partir do sangue, diminuindo as concentrações de colesterol total (CT) e de colesterol-LDL (LDL-C) no sangue. A inibição continuada da síntese hepática de colesterol reduz a secreção de VLDL para o sangue e reduz os níveis plasmáticos de triglicerídeos (TG).

Ezetimiba pertence a uma nova classe de compostos hipolipemiantes que inibem de modo seletivo a absorção intestinal de colesterol e esteróis vegetais relacionados. Ezetimiba é ativa por via oral e possui um mecanismo de ação diferente dos mecanismos das outras classes de compostos hipocolesterolemiantes (p. ex., estatinas, sequestrantes dos ácidos biliares [resinas], derivados do ácido fíbrico e estanóis vegetais). O alvo molecular da ezetimiba é o transportador esterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), que é o responsável pela absorção intestinal do colesterol e de fitoesteróis.

A ezetimiba fixa-se nas vilosidades intestinais do intestino delgado e inibe a absorção de colesterol, conduzindo a uma diminuição do aporte de colesterol intestinal para o fígado; as estatinas diminuem a síntese hepática de colesterol e, em conjunto, estes diferentes mecanismos originam uma redução complementar do colesterol. Num estudo clínico com duração de 2 semanas realizado em 18 doentes hipercolesterolémicos, a ezetimiba inibiu a absorção intestinal de colesterol em cerca de 54%, em comparação com o placebo.

Efeitos farmacodinâmicos A pitavastatina reduz os níveis elevados de LDL-C, colesterol total e triglicerídeos e aumenta os de HDL-colesterol (HDL-C). Reduz a Apo-B e produz um aumento variável na Apo-A1 (ver Tabela 1). Reduz também o colesterol não-HDL e as relações elevadas de CT/HDL-C e Apo- B/Apo-A1.

Tabela 1: Resposta à dose em doentes com hipercolesterolemia primária (alteração percentual média ajustada desde a linha de base ao longo de 12 semanas)

Dose N C-LDL C- C-HDL GT Apo- Apo-A1 Total* B Placebo 51 -4,0 -1,3 2,5 -2,1 0,3 3,2 1 mg 52 -33,3 -22,8 9,4 -14,8 -24,1 8,5 2 mg 49 -38,2 -26,1 9,0 -17,4 -30,4 5,6 4 mg 50 -46,5 -32,5 8,3 -21,2 -36,1 4,7 *não ajustado

Foram realizados vários estudos pré-clínicos para determinar a seletividade da ezetimiba na inibição da absorção de colesterol. A ezetimiba inibiu a absorção de colesterol-[14C], sem qualquer efeito na absorção de triglicéridos, ácidos gordos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol, ou das vitaminas lipossolúveis A e D.

Os estudos epidemiológicos demonstraram que a morbilidade e mortalidade cardiovascular variam diretamente com o nível de C-total e C-LDL e, inversamente, com o nível de C-HDL.

A administração de ezetimiba com uma estatina é eficaz na redução do risco de eventos cardiovasculares em doentes com doença coronária e histórico de eventos SCA.

Eficácia e segurança clínicas

Relacionados com pitavastatina/ezetimiba Um estudo multicêntrico, aleatorizado e com dupla ocultação avaliou a eficácia e a segurança de uma combinação de pitavastatina e ezetimiba em comparação com a monoterapia com pitavastatina em doentes com hipercolesterolemia. Um total de 293 doentes foram aleatoriamente designados para receber pitavastatina 2 mg, pitavastatina 4 mg, pitavastatina 2 mg/ezetimiba 10 mg ou pitavastatina 4 mg/ezetimiba 10 mg durante 12 semanas. A terapêutica combinada resultou em reduções significativamente maiores do LDL-C, colesterol total e colesterol não-HDL em comparação com a pitavastatina isolada, com reduções do LDL-C de 51,4% para a pitavastatina 2 mg/ezetimiba 10 mg e de 57,8% para a pitavastatina 4 mg/ezetimiba 10 mg, em comparação com 39,5% e 45,2% para a pitavastatina 2 mg e pitavastatina 4 mg, respetivamente. A incidência de eventos adversos foi semelhante entre os grupos, e os marcadores laboratoriais relacionados com a função hepática e a miopatia permaneceram dentro dos limites normais.

Um ensaio clínico aleatorizado e com dupla ocultação avaliou a eficácia e a segurança da associação de pitavastatina (2 mg ou 4 mg) com ezetimiba (10 mg), em comparação com a monoterapia com pitavastatina (2 mg ou 4 mg), em 283 doentes com hipercolesterolemia primária. O período de rastreio consistiu num período de washout de 4 semanas e num período de adaptação ao placebo (4 a 8 semanas), após o qual os doentes elegíveis foram aleatorizados em grupos de tratamento. Após 8 semanas de tratamento dupla ocultação, os níveis de LDL-C diminuíram 52,8% no grupo da combinação versus 37,1% no grupo da monoterapia (P < 0,001), com 94,2% a atingir o objetivo de LDL-C em comparação com 69,1%. Os eventos adversos foram semelhantes entre os grupos.

Um estudo multicêntrico, aleatorizado e com dupla ocultação comparou a eficácia e a segurança de uma associação de pitavastatina 2 mg/ezetimiba 10 mg à monoterapia com pitavastatina 2 mg e ezetimiba 10 mg em doentes com hipercolesterolemia ou dislipidemia mista. Um total de 388 doentes foram aleatorizados e tratados diariamente durante 12 semanas. O grupo da combinação apresentou uma redução significativamente maior dos níveis de LDL-C (-50,5%) em comparação com os grupos da pitavastatina (-36,1%) e da ezetimiba (-19,9%) (P < 0,001). Além disso, o tratamento com a combinação de pitavastatina 2 mg/ezetimiba 10 mg resultou em melhorias significativas nos níveis de colesterol total, colesterol não HDL e apolipoproteína B. Uma maior percentagem de doentes no grupo da combinação atingiu o objetivo de LDL-C de <100 mg/dL em comparação com ambos os grupos de monoterapia (P < 0,001). Não se verificaram diferenças significativas na incidência de eventos adversos entre os grupos, indicando perfis de segurança semelhantes.

Relacionados com pitavastatina Em estudos clínicos controlados que recrutaram um total de 1687 doentes com hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista, incluindo 1239 doentes tratados nas doses terapêuticas (LDL-C basal médio de aproximadamente 4,8 mmol/L), pitavastatina reduziu consistentemente as concentrações de LDL-C, CT, colesterol não-HDL, TG e Apo-B e aumentou as de HDL-C e Apo-A1. Foram também reduzidas as relações CT/HDL-C e Apo-B/Apo-A1. O LDL-C sofreu uma redução de 38 a 39% com pitavastatina 2 mg e 44 a 45% com pitavastatina 4mg. A maioria dos doentes a tomar 2mg atingiu o objetivo de tratamento da Sociedade Europeia de Aterosclerose (EAS) para o LDL-C (< 3 mmol/L).

Num ensaio clínico controlado em 942 doentes com idade ≥ 65 anos (434 tratados com pitavastatina 1 mg, 2 mg ou 4 mg) com hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista (LDL- C basal médio de aproximadamente 4,2 mmol/L), os valores de LDL-C diminuíram 31%, 39,0% e 44,3%, respetivamente e, aproximadamente 90% dos doentes atingiram o objetivo de tratamento da EAS. Mais de 80% dos doentes estavam a tomar medicação concomitante, no entanto, a incidência de acontecimento adversos foi semelhante em todos os grupos de tratamento e menos de 5% dos doentes tiveram de abandonar o estudo devido a acontecimentos adversos. Os dados de segurança e de eficácia foram semelhantes nos doentes pertencentes a diferentes subgrupos de idade (65-69, 70-74, e ≥75 anos).

Em ensaios clínicos controlados que recrutaram um total de 761 doentes (507 tratados com pitavastatina 4 mg) com hipercolesterolemia primária ou dislipidemia mista, com 2 ou mais fatores de risco cardiovasculares (LDL-C basal médio de aproximadamente 4,1 mmol/L), ou dislipidemia mista com diabetes tipo 2 (LDL-C basal médio de aproximadamente 3,6 mmol/L), aproximadamente 80% alcançaram o respetivo objetivo da EAS (3 ou 2,5 mmol/L, dependendo do risco). O LDL-C diminuiu 44% e 41%, respetivamente, nos dois grupos de doentes.

Em estudos a longo prazo de até 60 semanas de duração em doentes com hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista, o objetivo da EAS foi atingido e manteve-se com reduções estáveis e persistentes do LDL-C e um aumento contínuo das concentrações de HDL-C. Num estudo com 1346 doentes que tinham completado 12 semanas de terapêutica com estatinas (redução de LDL- C de 42,3%, objetivo da EAS atingido em 69%, elevação do HDL-C de 5,6%), os valores após 52 semanas adicionais de tratamento com pitavastatina 4 mg foram redução do LDL-C de 42,9%, objetivo da EAS atingido em 74% e elevação do HDL-C de 14,3%. Numa extensão do estudo de vigilância de dois anos conduzido no Japão (LIVES-01, ver secção 4.8), 6582 doentes com hipercolesterolemia que tinham recebido tratamento com 1, 2 ou 4 mg de pitavastatina durante 2 anos, foram mantidos em tratamento durante mais 3 anos (5 anos de tratamento no total). Durante este estudo de 5 anos, a redução do LDL-C (-30,5%) manteve-se desde os 3 meses até ao fim do estudo, os valores do HDL-C aumentaram de 1,7% aos 3 meses para 5,7% aos 5 anos, tendo sido observados aumentos superiores do HDL-C em doentes com valores mais baixos do HDL-C (<40 mg/dl) no início do estudo, p. ex., observou-se que os níveis séricos aumentaram de 11,9% aos 3 meses para 28,9% após 5 anos.

Aterosclerose O estudo JAPAN-ACS comparou os efeitos de 8 a 12 meses de tratamento com 4 mg de pitavastatina ou 20 mg de atorvastatina no volume de placas coronárias em 251 doentes submetidos a intervenção coronária percutânea devido a síndrome coronária aguda, guiada por ultrassom intravascular. Este estudo demonstrou uma redução de aproximadamente 17% no volume de placas para ambos os tratamentos (-16,9 ± 13,9% com pitavastatina e -18,1 ± 14,2% com atorvastatina). A não inferioridade foi demonstrada entre a pitavastatina e a atorvastatina e vice-versa. Em ambos os casos, a regressão das placas foi associada a remodelagem vascular negativa (de 113,0 para 105,4 mm3). Não se estabeleceu uma correlação significativa entre a redução do LDL-C e a regressão das placas neste estudo, contrariamente aos dados obtidos em estudos controlados com placebo.

Os efeitos benéficos na mortalidade e morbilidade ainda não foram avaliados.

Diabetes mellitus Num estudo aberto, prospetivo, controlado, em 1269 doentes japoneses com alteração da tolerância à glucose, aleatorizados para uma modificação do estilo de vida com ou sem pitavastatina em doses diárias de 1 mg ou 2 mg, 45,7% dos doentes no grupo de controlo desenvolveu diabetes em comparação com 39,9% no grupo de pitavastatina durante um período de 2,8 anos, razão de risco de 0,82 [IC 95%: 0,68-0,99].

Uma meta-análise de 4815 doentes não diabéticos incluídos em estudos aleatorizados, controlados, em dupla ocultação, com uma duração de pelo menos 12 semanas (média ponderada do seguimento de 17,3 semanas [DP: 17,7 semanas]) demonstrou um efeito neutro de pitavastatina sobre o risco de novos casos de diabetes (0,98% de doentes de controlo e 0,50% de doentes em pitavastatina desenvolveram diabetes, risco relativo de 0,70 [IC 95%: 0,30-1,61]), tendo 6,5% (103/1579) dos doentes de controlo sido tratados com placebo; os restantes foram tratados com estatinas incluindo atorvastatina, pravastatina e sinvastatina.

População com VIH A eficácia da pitavastatina e de outras estatinas no C-LDL é reduzida em doentes com hipercolesterolemia associada à infeção pelo VIH ou ao seu tratamento, em comparação com doentes com hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista sem VIH.

No ensaio clínico INTREPID, um total de 252 doentes infetados pelo VIH com dislipidemia (n=126 por braço) entraram num período de eliminação/dietético introdutório de 4 semanas e, em seguida, foram aleatorizados para a toma de uma dose única diária de pitavastatina 4 mg ou de pravastatina 40 mg, durante 52 semanas. O objetivo de eficácia primário foi avaliado na semana 12.

As concentrações séricas em jejum de C-LDL diminuíram 31% e 30% no grupo de tratamento com pitavastatina e 21% e 20% no grupo de tratamento com pravastatina ao longo de 12 e 52 semanas, respetivamente (diferença média LS de tratamento -9,8%, P <0,0001 na semana 12, e - 8,4% P = 0,0007 na Semana 52). Houve uma diferença de tratamento estatisticamente significativa na variação percentual média da linha de base até as semanas 12 e 52 para os desfechos secundários de eficácia de TC, não-HDL-C e Apo B, com uma diminuição maior no grupo de tratamento com pitavastatina do que no grupo de pravastatina grupo de tratamento para cada parâmetro. Não foram observados novos sinais de segurança ou reações adversas com pitavastatina 4 mg. Na Semana 52, foi relatada falha virológica (definida como um valor de carga viral de RNA de HIV-1 >200 cópias/mL e um aumento de >0,3 log da linha de base) para 4 indivíduos (3,2%) no grupo de pitavastatina e 6 indivíduos (4,8 %) no grupo da pravastatina, sem diferenças estatisticamente significativas entre os tratamentos.

Relacionados com ezetimiba Em estudos clínicos controlados, a ezetimiba em monoterapia ou em administração concomitante com uma estatina, reduziu significativamente o colesterol total (C-total), o colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B), e triglicéridos (TG) e aumentou o colesterol das lipoproteínas de alta densidade (C-HDL) em doentes com hipercolesterolemia.

Hipercolesterolemia primária Num estudo com duração de 8 semanas, em dupla ocultação, controlado com placebo, realizado em 769 doentes com hipercolesterolemia, já a tomar estatina em monoterapia, que não atingiram o alvo de C-LDL (2,6 a 4,1 mmol/L [100 a 160 mg/dL], dependendo dos valores iniciais) definidos pelo National Cholesterol Education Program (NCEP), foram aleatoriamente distribuídos para tomar 10 mg de ezetimiba ou placebo, adicionalmente à terapêutica em curso com estatina.

Dos doentes tratados com estatina, que no início não tinham atingido o alvo de C-LDL (~82 %), significativamente mais doentes distribuídos aleatoriamente para o grupo de ezetimiba atingiram o alvo de C-LDL na avaliação final do estudo em comparação com os doentes distribuídos aleatoriamente para o grupo do placebo, respetivamente, 72% e 19%. As diminuições de C-LDL correspondentes foram significativamente diferentes (25% e 4% para o ezetimiba versus placebo, respetivamente). Além disso, a ezetimiba, adicionada à terapêutica em curso com estatina, diminuiu significativamente o C-total, Apo B, os TG, e aumentou o C-HDL, em comparação com o placebo. A ezetimiba ou o placebo, adicionados à terapêutica com estatina, reduziram a mediana da proteína C-reativa, respetivamente, em cerca de 10 % ou 0 %, relativamente ao valor inicial.

Em dois estudos, com duração de 12 semanas, em dupla ocultação, de distribuição aleatória, controlados por placebo, realizados em 1719 doentes com hipercolesterolemia primária, a ezetimiba 10 mg reduziu significativamente o C-total (13%), C-LDL (19%), Apo B (14%), e os TG (8%) e aumentou o C-HDL (3%) em comparação com o placebo. Além disso, a ezetimiba não interferiu nas concentrações plasmáticas das vitaminas lipossolúveis A, D e E, não afetou o tempo de protrombina, e, como outros fármacos hipolipemiantes, não afetou a produção das hormonas esteroides do córtex suprarrenal.

Num estudo clínico (ENHANCE) multicêntrico, controlado, em dupla ocultação, 720 doentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foram distribuídos aleatoriamente para receber 10 mg de ezetimiba em associação com 80 mg de sinvastatina (n=357) ou 80 mg de sinvastatina isoladamente (n=363) durante dois anos. O objetivo principal do estudo era investigar o efeito da terapêutica de associação ezetimiba/sinvastatina na espessura da íntima-média carotídea (EIM) em comparação com a sinvastatina em monoterapia. Ainda não foi demonstrado o impacto deste marcador substituto na morbilidade e mortalidade cardiovascular.

O parâmetro de avaliação final, a alteração média (EIM de todos os seis segmentos da carótida, não diferiu significativamente (p=0,29) entre os dois grupos de tratamento como avaliado por ultrassonografia modo-B. Com 10 mg de ezetimiba em associação com 80 mg de sinvastatina ou 80 mg de sinvastatina isoladamente, a espessura da íntima-média carotídea aumentou respetivamente, 0,0111 mm e 0,0058 mm, durante o período de dois anos de duração do estudo (valores iniciais médios da (EIM, respetivamente 0,68 mm e 0,69 mm).

Ezetimiba a 10 mg em associação com 80 mg de sinvastatina diminuíram o C-LDL, C-total, Apo B e TG significativamente mais do que sinvastatina a 80 mg. A percentagem de aumento do C- HDL foi idêntica nos dois grupos de tratamento. As reações adversas notificadas para 10 mg de ezetimiba em associação com 80 mg de sinvastatina foram consistentes com o seu perfil de segurança conhecido.

População pediátrica

Relacionados com pitavastatina Num estudo multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo NK-104- 4.01EU (n=106; 48 rapazes e 58 raparigas), crianças e adolescentes (≥6 anos de idade e <17 anos de idade) doentes com hiperlipidemia de alto risco (níveis de LDL-C plasmático em jejum ≥160 mg/dl [4,1 mmol/l], ou LDL-C ≥130 mg/dl [3,4 mmol/l] com fatores de risco adicionais) receberam pitavastatina 1 mg, 2 mg, 4 mg ou placebo diariamente durante 12 semanas. Aquando da entrada no estudo, a maioria dos doentes foram diagnosticados com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, aproximadamente, 41% dos doentes tinham 6 a <10 anos de idade e, aproximadamente, 20%, 9%, 12% e 9% apresentavam estádio de Tanner de II, III, IV e V, respetivamente. O LDL-C médio diminuiu 23,5%, 30,1% e 39,3% com pitavastatina 1 mg, 2 mg e 4 mg, respetivamente, em comparação com 1,0% para o placebo.

Num estudo aberto de 52 semanas, de segurança e de extensão NK-104-4.02EU (n=113, incluindo 87 doentes do estudo de 12 semanas controlado com placebo; 55 rapazes e 58 raparigas) crianças e adolescentes (≥6 anos de idade e <17 anos de idade) doentes com hiperlipidemia de alto risco receberam pitavastatina durante 52 semanas. Todos os doentes iniciaram o tratamento com pitavastatina 1 mg diariamente, e a dose de pitavastatina poderia ser aumentada por titulação para 2 mg e 4 mg para atingir um alvo terapêutico ótimo de LDL-C <110 mg/dl (2,8 mmol/l) com base nos valores do LDL-C na Semana 4 e na Semana 8. Aquando da entrada no estudo, aproximadamente 37% dos doentes tinham 6 a <10 anos de idade e, aproximadamente 22%, 11%, 12% e 13% apresentavam estádio de Tanner de II, III, IV e V, respetivamente. A maioria dos doentes (n=103) recebeu um aumento por titulação da dose para 4 mg de pitavastatina por dia. O LDL-C médio baixou 37,8% no objetivo final da Semana 52. No total, 47 doentes (42,0%) atingiram o alvo mínimo da AHA de LDL-C <130 mg/dl e 23 doentes (20,5%) atingiram o alvo ideal da AHA de LDL-C <110 mg/dl na Semana 52. A diminuição do LDL-C médio no objetivo final da Semana 52 foi de 40,2% para doentes com ≥6 a <10 anos de idade (n=42), de 36,7% para doentes com ≥10 a <16 anos de idade (n=61) e de 34,5% para doentes com ≥16 a <17 anos de idade (n=9). O sexo do doente não pareceu ter um efeito na resposta. Para além disso, o CT médio diminuiu 29,5% e os TG médios diminuíram 7,6% no objetivo final da Semana 52.

Relacionados com ezetimiba Num estudo controlado, multicêntrico, em dupla ocultação, 138 doentes (59 rapazes e 79 raparigas), dos 6 aos 10 anos de idade (idade média 8,3 anos) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HFHe) ou não familiar, com valores iniciais de C-LDL entre 3,74 e 9,92 mmol/L foram distribuídos aleatoriamente para os grupos de ezetimiba 10 mg ou placebo durante 12 semanas.

Na avaliação da semana 12, o grupo que recebeu ezetimiba diminuiu significativamente o C-total (-21% vs. 0%), C-LDL (-28% vs. -1%), Apo B (-22% vs. -1%), e o C-não HDL (-26% vs. 0%) em comparação com o grupo placebo. Os resultados dos dois grupos de tratamento foram idênticos para os TG e C-HDL (-6% vs. +8%, e +2% vs. +1%, respetivamente).

Num estudo controlado, multicêntrico, em dupla ocultação, 142 rapazes (estadio Tanner II e superior) e 106 raparigas pós-menarca, dos 10 aos 17 anos de idade (idade média 14,2 anos) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HFHe), com valores iniciais de C-LDL entre 4,1 e 10,4 mmol/L foram distribuídos aleatoriamente para os grupos de ezetimiba 10 mg administrada concomitantemente com sinvastatina (10, 20 ou 40 mg) ou sinvastatina (10, 20 ou 40 mg) em monoterapia durante 6 semanas, ezetimiba administrada concomitantemente com 40 mg de sinvastatina ou 40 mg de sinvastatina em monoterapia durante as próximas 27 semanas e a partir daí, em extensão aberta, a administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina (10, 20 ou 40 mg) durante 20 semanas.

Na Semana 6, ezetimiba administrada concomitantemente com sinvastatina (todas as dosagens) diminuiu significativamente o C-total (38% vs. 26%), C-LDL (49% vs. 34%), Apo B (39% vs. 27%) e o C-não HDL (47% vs. 33%) em comparação com a sinvastatina em monoterapia (todas as dosagens). Os resultados dos dois grupos de tratamento foram idênticos para os TG e C-HDL (-17% vs. -12% e +7% vs. +6%, respetivamente). Na Semana 33, os resultados foram consistentes com os observados na Semana 6 e significativamente mais doentes a receber ezetimiba e 40 mg de sinvastatina (62%) alcançaram o objetivo ideal do NCEP AAP (<2,8 mmol/l [110 mg/dL]) para o C-LDL em comparação com os que receberam 40 mg de sinvastatina (25%). Na Semana 53, o fim da extensão aberta, foram mantidos os efeitos nos parâmetros lipídicos.

A segurança e eficácia da ezetimiba administrada concomitantemente com doses de sinvastatina superiores a 40 mg por dia não foram estudadas em doentes pediátricos dos 10 aos 17 anos de idade. A segurança e eficácia de ezetimiba administrada concomitantemente com sinvastatina não foram estudadas em doentes pediátricos <10 anos de idade.

A eficácia a longo prazo da terapêutica com ezetimiba em doentes com idade inferior a 17 anos não foi estudada para a redução da morbilidade e mortalidade na idade adulta.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção A pitavastatina é rapidamente absorvida a partir do trato gastrointestinal superior e as concentrações plasmáticas de pico são atingidas no prazo de uma hora após a administração oral. A absorção não é afetada pelos alimentos. O fármaco não-metabolizado é sujeito a circulação entero-hepática e é bem absorvido a partir do jejuno e do íleo. A biodisponibilidade absoluta da pitavastatina é de 51%.

Após administração oral, a ezetimiba é rapidamente absorvida e amplamente conjugada para formar um glucoronido fenólico farmacologicamente ativo (glucuronido de ezetimiba). A média das concentrações plasmáticas máximas (Cmax) ocorre no período de 1 a 2 horas para o glucoronido de ezetimiba e no período de 4 a 12 horas para a ezetimiba. A biodisponibilidade absoluta da ezetimiba não pode ser determinada, uma vez que o composto é virtualmente insolúvel em meio aquoso apropriado para injeção.

Distribuição A pitavastatina circula mais de 99% ligada às proteínas no plasma humano, principalmente à albumina e à glicoproteína ácida alfa-1, e o volume de distribuição médio é de aproximadamente 133 L. A pitavastatina é ativamente transportada para os hepatócitos, o seu local de ação e de metabolismo, por diversos transportadores hepáticos que incluem o OATP1B1 e o OATP1B3. A AUC plasmática é variável com um intervalo de variação de aproximadamente 4 vezes entre os valores mais elevados e os mais baixos. Estudos realizados com SLCO1B1 (o gene que codifica o OATP1B1) sugerem que o polimorfismo deste gene é responsável por grande parte da variabilidade da AUC. A pitavastatina não é um substrato da p-glicoproteína.

Ezetimiba e glucuronido de ezetimiba ligam-se às proteínas plasmáticas humanas, respetivamente, em 99,7% e 88 a 92%.

Biotransformação A pitavastatina inalterada é a fração predominante do fármaco no plasma. O metabolito principal é a lactona inativa a qual é formada por um conjugado do tipo éster de pitavastatina glucuronada através da UDP glucuronosiltransferase (UGT1A3 e 2B7). Estudos in vitro, utilizando 13 isoformas do citocromo P450 (CYP) humano, indicam que a metabolização da pitavastatina pelo CYP é mínima; o CYP2C9 (e em menor extensão o CYP2C8) é responsável pela metabolização da pitavastatina em metabolitos secundários.

A ezetimiba é metabolizada principalmente no intestino delgado e no fígado através da conjugação em glucuronido (reação de fase II) com subsequente excreção biliar. Em todas as espécies estudadas foi observado um metabolismo oxidativo mínimo (reação de fase I). A ezetimiba e o glucuronido de ezetimiba são os principais compostos derivados do fármaco detetados no plasma, constituindo aproximadamente 10 a 20% e 80 a 90% do fármaco total no plasma, respetivamente. Tanto a ezetimiba como o glucuronido de ezetimiba são eliminados lentamente do plasma, evidenciando-se significativa recirculação enterohepática. A semivida da ezetimiba e do glucuronido de ezetimiba é de aproximadamente 22 horas.

Eliminação A pitavastatina inalterada é eliminada rapidamente pelo fígado através da bílis, mas é submetida a recirculação entero-hepática o que contribui para a sua duração de ação. Menos de 5% da pitavastatina é excretada na urina. A semivida de eliminação plasmática varia de 5,7 horas (dose única) a 8,9 horas (estado estacionário) e a depuração oral média geométrica aparente é de 43,4 L/h após uma dose única.

Após administração oral de 14C-ezetimiba (20 mg) a seres humanos, a ezetimiba total representou aproximadamente 93% da radioatividade total no plasma. Durante um período de colheita de 10 dias, aproximadamente 78% e 11% da radioatividade administrada foram detetados, respetivamente, nas fezes e na urina. Após 48 horas, os níveis de radioatividade não eram detetáveis no plasma.

Efeito dos alimentos A concentração plasmática máxima da pitavastatina diminuiu 43% quando o medicamento foi tomado em conjunto com uma refeição de elevado teor em gordura. No entanto, a AUC permaneceu inalterada.

A administração concomitante de alimentos (refeições ricas em gorduras ou sem gorduras) não teve qualquer efeito na biodisponibilidade oral da ezetimiba, quando administrada como comprimidos de 10 mg.

Pitetimb pode ser administrado com ou sem alimentos.

Linearidade/ Não-linearidade A Cmax e a AUC da pitavastatina aumentaram linearmente com a dose, tendo sido confirmada a relação linear. A pitavastatina tem um intervalo de dose terapêutica de 1 a 4 mg, enquanto a ezetimiba é clinicamente administrada numa dose fixa de 10 mg.

Populações especiais

Idosos Num estudo farmacocinético que comparou voluntários saudáveis jovens e idosos (≥ 65 anos), a AUC da pitavastatina foi 1,3 vezes mais elevada em idosos. Este facto não demonstrou ter qualquer efeito na segurança ou eficácia de pitavastatina em doentes idosos nos ensaios clínicos.

As concentrações plasmáticas de ezetimiba total são cerca de 2 vezes superiores nos idosos (≥ 65 anos) em relação às dos jovens (18 a 45 anos). A redução do C-LDL e o perfil de segurança são comparáveis entre os indivíduos idosos e jovens tratados com ezetimiba. Consequentemente, não é necessário qualquer ajuste posológico nos idosos.

Sexo Num estudo farmacocinético que comparou voluntários saudáveis de ambos os sexos, a AUC da pitavastatina foi 1,6 vezes superior nas mulheres. Este facto não demonstrou ter qualquer efeito na segurança ou eficácia de pitavastatina em mulheres nos ensaios clínicos.

As concentrações plasmáticas para a ezetimiba total são ligeiramente superiores (aproximadamente 20%) nas mulheres em relação aos homens. A redução no C-LDL e o perfil de segurança são comparáveis entre homens e mulheres tratados com ezetimiba. Consequentemente, não é necessário ajuste posológico com base no sexo.

Raça Não se verificou qualquer diferença no perfil farmacocinético da pitavastatina entre voluntários saudáveis japoneses e caucasianos tendo em consideração a idade e o peso corporal.

População pediátrica: os dados farmacocinéticos em crianças e adolescentes são limitados. No estudo NK-104-4.01EU (ver secção 5.1) uma amostragem escassa revelou um efeito dependente da dose nas concentrações plasmáticas da pitavastatina 1 hora após a dose. Houve também indicação de que a concentração 1 hora após a dose estava (inversamente) relacionada com o peso corporal e poderá ser mais elevada nas crianças do que nos adultos.

A farmacocinética da ezetimiba é semelhante em crianças com idade ≥ 6 anos e adultos. Não existem dados farmacocinéticos disponíveis da população pediátrica com idade <6 anos. A experiência clínica em doentes pediátricos e adolescentes inclui doentes com HFHo ou HFHe, ou com sitosterolemia. Compromisso renal em doentes com doença renal moderada e doentes a fazerem hemodiálise, os valores de AUC aumentaram, respetivamente, 1,8 e 1,7 vezes (ver secção 4.2).

Após a administração de uma dose única de 10 mg de ezetimiba a doentes com doença renal grave (n=8; ClCr média ≤ 0,5 mL/s/1,73 m2 (30 mL/min/1,73 m2), a AUC média para a ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,5 vezes, em comparação com os indivíduos saudáveis (n=9). Este resultado não é considerado clinicamente significativo. Não é necessário ajuste posológico nos doentes com compromisso renal. Um outro doente envolvido neste estudo (transplantado renal e polimedicado, incluindo ciclosporina) apresentou uma exposição 12 vezes superior a ezetimiba total.

Compromisso hepático em doentes com compromisso hepático ligeiro (classificação Child-Pugh A) a AUC foi 1,6 vezes superior à de voluntários saudáveis, enquanto que em doentes com compromisso hepático moderado (classificação Child-Pugh B) a AUC foi 3,9 vezes superior. São recomendadas restrições na dose em doentes com compromisso hepático ligeiro e moderado (ver secção 4.2). Pitetimb está contraindicado em doentes com compromisso hepático grave.

Após a administração de uma dose única de 10 mg de ezetimiba, a AUC média para a ezetimiba total sofreu um aumento de aproximadamente 1,7 vezes em doentes com insuficiência hepática ligeira (pontuação de 5 ou 6 na escala de Child Pugh), em comparação com os indivíduos saudáveis. Num estudo com duração de 14 dias, com doses múltiplas (10 mg por dia) realizado em doentes com insuficiência hepática moderada (pontuação entre 7 e 9 na escala de Child Pugh), a AUC média para a ezetimiba total sofreu um aumento de aproximadamente 4 vezes no Dia 1 e no Dia 14, em comparação com os indivíduos saudáveis. Devido aos efeitos desconhecidos da exposição aumentada à ezetimiba em doentes com insuficiência hepática moderada ou grave (pontuação > 7 na escala de Child Pugh), a ezetimiba não é recomendado nestes doentes (ver secção 4.4).

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Relacionados com pitavastatina Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo os resultados de estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico. Foram observados indícios de toxicidade renal em macacos com níveis de exposição superiores aos alcançados em humanos adultos aos quais se administrou a dose máxima diária de 4mg. Para além disso, a excreção urinária representa um papel muito mais importante no macaco do que noutras espécies animais. Estudos in vitro com microssomas hepáticos indicam que um metabolito específico do macaco possa estar envolvido. Não é provável que os efeitos renais observados em macacos tenham relevância clínica para a espécie humana, no entanto o potencial para reações adversas renais não pode ser completamente excluído.

A pitavastatina não teve qualquer efeito na fertilidade ou no desempenho reprodutivo e não houve qualquer evidência de potencial teratogénico. No entanto, observou-se toxicidade materna com doses elevadas. Um estudo em ratos indicou mortalidade materna na altura ou próximo do termo acompanhada de mortes fetais e neonatais com doses de 1 mg/kg/dia (aproximadamente 4 vezes superiores à dose mais elevada no ser humano com base na AUC). Não foram efetuados quaisquer estudos em animais juvenis. Relacionados com ezetimiba Os estudos de toxicidade crónica da ezetimiba realizados em animais, não identificaram quaisquer órgãos alvos para efeitos tóxicos. Nos cães tratados durante quatro semanas com ezetimiba (≥ 0,03 mg/kg/dia), a concentração de colesterol na vesícula biliar aumentou entre 2,5 a 3,5 vezes. Contudo, num estudo com duração de um ano em que se administrou a cães uma dose de 300 mg/kg/dia, não se observou aumento da incidência de colelitíase ou outros efeitos hepatobiliares. Desconhece-se a relevância destes resultados para a espécie humana. Não se pode excluir um risco litogénico associado ao uso terapêutico da ezetimiba.

Em estudos de administração concomitante de ezetimiba e estatinas, os efeitos tóxicos observados foram essencialmente os normalmente associados às estatinas. Alguns dos efeitos tóxicos foram mais pronunciados do que os observados durante o tratamento com estatinas isoladamente. Este facto é atribuído às interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas da terapêutica de administração concomitante. Tais interações não ocorreram nos estudos clínicos. Ocorreram miopatias em ratos apenas após exposição a doses várias vezes superiores à dose terapêutica humana (aproximadamente 20 vezes superior ao valor de AUC para as estatinas e 500 a 2000 vezes superior ao valor de AUC dos os metabolitos ativos).

Numa série de ensaios in vivo e in vitro, a ezetimiba administrada isoladamente ou em administração concomitante com estatinas, não evidenciou potencial genotóxico. Os testes de carcinogenicidade a longo prazo da ezetimiba foram negativos. A ezetimiba não afetou a fertilidade de ratos macho ou fêmea, não foi teratogénica em ratos ou coelhos, e não afetou o desenvolvimento pré-natal ou pós-natal. A ezetimiba atravessou a barreira placentária em ratos e coelhos fêmeas grávidas aos quais se administraram doses múltiplas de 1000 mg/kg/dia. A administração concomitante de ezetimiba e estatinas não foi teratogénica em ratos. Em coelhos fêmeas grávidas foi observado um pequeno número de deformações esqueléticas (fusão de vértebras torácicas e caudais, redução do número de vértebras caudais). A administração concomitante de ezetimiba com lovastatina causou efeitos embrioletais.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Pitetimb 2 mg + 10 mg e 4 mg + 10 mg comprimidos Intragranular: Laurilsulfato de sódio Povidona Lactose mono-hidratada Croscarmelose sódica

Extragranular: Lactose mono-hidratada Celulose microcristalina Croscarmelose sódica Estearato de magnésio

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e da humidade. O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Caixas contendo 28, 30, 56, 60, 84, 90 e 100 comprimidos acondicionados em blister OPA/Alumínio/PVC/folha Alumínio. Caixas contendo 28, 56 e 84 comprimidos acondicionados em blister OPA/Alumínio/PVC/folha Alumínio, embalagem calendário.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Krka, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Eslovénia

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Pitetimb 2 mg + 10 mg comprimidos N.º de registo: xxxxxxx – 28 comprimidos, 2 mg + 10 mg, blister OPA/Alumínio/PVC/folha Alumínio N.º de registo: xxxxxxx – 30 comprimidos, 2 mg + 10 mg, blister OPA/Alumínio/PVC/folha Alumínio N.º de registo: xxxxxxx – 56 comprimidos, 2 mg + 10 mg, blister OPA/Alumínio/PVC/folha Alumínio N.º de registo: xxxxxxx – 60 comprimidos, 2 mg + 10 mg, blister OPA/Alumínio/PVC/folha Alumínio N.º de registo: xxxxxxx – 84 comprimidos, 2 mg + 10 mg, blister OPA/Alumínio/PVC/folha Alumínio N.º de registo: xxxxxxx – 90 comprimidos, 2 mg + 10 mg, blister OPA/Alumínio/PVC/folha Alumínio N.º de registo: xxxxxxx – 100 comprimidos, 2 mg + 10 mg, blister OPA/Alumínio/PVC/folha Alumínio N.º de registo: xxxxxxx – 28 comprimidos, 2 mg + 10 mg, blister OPA/Alumínio/PVC/folha Alumínio, embalagem calendário N.º de registo: xxxxxxx – 56 comprimidos, 2 mg + 10 mg, blister OPA/Alumínio/PVC/folha Alumínio, embalagem calendário N.º de registo: xxxxxxx – 84 comprimidos, 2 mg + 10 mg, blister OPA/Alumínio/PVC/folha Alumínio, embalagem calendário

Pitetimb 4mg + 10 mg comprimidos N.º de registo: xxxxxxx – 28 comprimidos, 4 mg + 10 mg, blister OPA/Alumínio/PVC/folha Alumínio N.º de registo: xxxxxxx – 30 comprimidos, 4 mg + 10 mg, blister OPA/Alumínio/PVC/folha Alumínio N.º de registo: xxxxxxx – 56 comprimidos, 4 mg + 10 mg, blister OPA/Alumínio/PVC/folha Alumínio N.º de registo: xxxxxxx – 60 comprimidos, 4 mg + 10 mg, blister OPA/Alumínio/PVC/folha Alumínio N.º de registo: xxxxxxx – 84 comprimidos, 4 mg + 10 mg, blister OPA/Alumínio/PVC/folha Alumínio N.º de registo: xxxxxxx – 90 comprimidos, 4 mg + 10 mg, blister OPA/Alumínio/PVC/folha Alumínio N.º de registo: xxxxxxx – 100 comprimidos, 4 mg + 10 mg, blister OPA/Alumínio/PVC/folha Alumínio N.º de registo: xxxxxxx – 28 comprimidos, 4 mg + 10 mg, blister OPA/Alumínio/PVC/folha Alumínio, embalagem calendário N.º de registo: xxxxxxx – 56 comprimidos, 4 mg + 10 mg, blister OPA/Alumínio/PVC/folha Alumínio, embalagem calendário N.º de registo: xxxxxxx – 84 comprimidos, 4 mg + 10 mg, blister OPA/Alumínio/PVC/folha Alumínio, embalagem calendário

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO