Tryngolza

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Tryngolza 80 mg solução injetável em caneta pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada caneta pré-cheia de dose única contém 80 mg de olezarsen (na forma de olezarsen sódico) em 0,8 ml de solução.

Cada ml contém 100 mg de olezarsen (na forma de olezarsen sódico).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável.

Solução límpida, incolor a amarela, com um pH de aproximadamente 7,4 e uma osmolalidade de, aproximadamente, 290 mOsm/kg.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Tryngolza é indicado como adjuvante da dieta em doentes adultos, para o tratamento da síndrome de quilomicronemia familiar (SQF) geneticamente confirmada.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

A dose recomendada de olezarsen é de 80 mg administrados por injeção subcutânea, uma vez por mês.

Dose omissa Se houver omissão de uma dose, Tryngolza deve ser administrado assim que possível. A administração da dose em intervalos mensais deve ser retomada a partir da data da dose administrada mais recentemente.

Populações especiais

População idosa Não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes com ≥ 65 anos de idade (ver secção 5.2).

Compromisso renal Não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado (taxa de filtração glomerular estimada [TFGe] de ≥ 30 a < 90 ml/min/1,73 m2) (ver secção 5.2).

O olezarsen não foi estudado em doentes com compromisso renal grave ou com doença renal em fase terminal e só deve ser utilizado nestes doentes se o benefício clínico previsto superar o risco.

Compromisso hepático Não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro (bilirrubina total ≤ limite superior do normal [LSN] com uma aspartato aminotransferase [AST] > LSN ou uma bilirrubina total > 1,0-1,5 x LSN com qualquer AST) (ver secção 5.2).

O olezarsen não foi estudado em doentes com compromisso hepático moderado ou grave e só deve ser utilizado nestes doentes se o benefício clínico esperado superar o risco.

População pediátrica A segurança e eficácia deste medicamento em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis (ver secção 5.1).

Modo de administração

Este medicamento destina-se apenas a ser utilizado por via subcutânea. Não deve ser administrado por via intramuscular.

Cada caneta pré-cheia é para utilização única apenas.

Os doentes e/ou prestadores de cuidados deverão receber formação sobre a administração deste medicamento, de acordo com as instruções de utilização detalhadas fornecidas no final do folheto informativo.

Este medicamento deve ser administrado no abdómen ou na parte anterior da coxa. A zona posterior do braço também pode ser utilizada como local de injeção, se a injeção for administrada por um profissional de saúde ou um prestador de cuidados. Não deve ser injetado em pele com contusões, sensível, com rubor, ou endurecida, em cicatrizes ou em pele lesionada; deve evitar-se a área em redor do umbigo.

Alguns doentes poderão não responder ao tratamento após 6 meses, nesse caso, deve considerar-se a descontinuação de olezarsen numa base individual pelo médico prescritor.

Para instruções acerca do manuseamento do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Reações de hipersensibilidade

Foram notificadas reações de hipersensibilidade (incluindo sintomas de eritema difuso e arrepios) em doentes tratados com Tryngolza (ver secção 4.8). Se ocorrer uma reação de hipersensibilidade grave, Tryngolza tem de ser descontinuado imediatamente e iniciar-se terapêutica apropriada.

Geral

Existem dados de segurança limitados sobre a utilização do olezarsen em doentes com SQF aquando da autorização de introdução no mercado. Apesar de não terem sido identificados quaisquer riscos graves de trombocitopenia, hepatotoxicidade ou toxicidade renal durante o desenvolvimento clínico, estas reações adversas foram observadas com alguns oligonucleótidos antisentido e não podem ser completamente excluídas.

Utilização em doentes com uma contagem de plaquetas baixa

Alguns doentes com SQF são suscetíveis a uma variabilidade da contagem de plaquetas ao longo do tempo, como parte da história natural e progressão da doença. Os dados disponíveis sobre a utilização de olezarsen em doentes com SQF com uma contagem de plaquetas < 100 000/mm3 são limitados.

Excipiente com efeito conhecido

Sódio Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose de 80 mg, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação .

Estudos in vitro mostram que o olezarsen não é um substrato ou inibidor de transportadores, não interage com medicamentos com uma elevada ligação às proteínas do plasma e não é um inibidor ou indutor das enzimas do citocromo P450 (CYP). As terapêuticas com oligonucleótidos, incluindo o olezarsen, não são tipicamente substratos das enzimas do CYP. Por conseguinte, não se prevê que o olezarsen cause, ou seja afetado, por interações mediadas através de transportadores, por ligação às proteínas do plasma ou por enzimas do CYP.

Tryngolza pode ser utilizado com outros hipolipemiantes, por exemplo estatinas e fibratos.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados com a utilização de olezarsen em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de Tryngolza durante a gravidez e as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contracetivos eficazes.

Amamentação

Não existe informação sobre a excreção de olezarsen/metabolitos no leite humano, os efeitos do olezarsen em recém-nascidos/lactentes amamentados ou os efeitos do olezarsen na produção de leite nas mulheres tratadas (ver secção 5.3).

O oligonucleótido antisentido não conjugado (antisense oligonucleotide - ASO) que partilha a mesma sequência nucleotídica, mas que não possui N-acetilgalactosamina (GalNAc), estava presente no leite de ratinhos lactantes em níveis muito baixos. Normalmente, os produtos à base de oligonucleótidos apresentam uma biodisponibilidade oral fraca. Dada a fraca biodisponibilidade oral deste medicamento, considera-se pouco provável que os baixos níveis presentes no leite humano levarão a níveis clinicamente relevantes em recém-nascidos/lactentes amamentados.

Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes.

Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Não existem dados clínicos sobre o efeito deste medicamento na fertilidade humana.

Não foram observados efeitos adversos do olezarsen na fertilidade em ratinhos (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos do olezarsen sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Em doentes com SQF, as reações adversas mais frequentemente notificadas durante o tratamento com olezarsen foram eritema no local de injeção (17%), cefaleia (16%), artralgia (15%) e vómitos (10%).

Lista tabelada de reações adversas

Os dados de segurança descritos abaixo refletem as exposições ao olezarsen em 89 doentes com SQF em ensaios clínicos que receberam, pelo menos, uma dose de olezarsen. Destes, 77 doentes receberam, pelo menos, 6 meses de tratamento e 65 doentes receberam, pelo menos, 12 meses de tratamento. A duração média do tratamento para estes doentes foi de 521 dias (intervalo: 28 a 1080 dias).

As reações adversas estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos MedDRA. A frequência das reações adversas é definida de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100, < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1000, < 1/100); raros (≥ 1/10 000, < 1/1000); muito raros (< 1/10 000); desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). As reações adversas estão apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada grupo de frequência.

Tabela 1: Reações adversas Classes de sistemas de órgãos Muito frequentes Frequentes Doenças do sistema imunitário Hipersensibilidade Doenças do sistema nervoso Cefaleias Doenças gastrointestinais Vómitos Afeções musculosqueléticas e dos Artralgia Mialgia tecidos conjuntivos Perturbações gerais e alterações Eritema no local de injeção Descoloração do local de no local de administração injeção Arrepios Dor no local de injeção Tumefação do local de injeção

Descrição de reações adversas selecionadas

Hipersensibilidade Foi observada hipersensibilidade com o olezarsen. Foram observadas reações de hipersensibilidade graves (incluindo sintomas de broncoespasmo, eritema difuso, edema facial, urticária, arrepios e mialgias) em 2 doentes em ensaios clínicos. Em ambos os doentes o acontecimento foi agudo, exigiu tratamento e resultou em descontinuação do tratamento.

Reações no local de injeção Ocorreram reações no local de injeção em doentes com SQF tratados com olezarsen. Estas reações locais foram na sua maioria ligeiras e consistiram em eritema (17%), descoloração (9%), dor (6%) e

tumefação (5%) no local da injeção. Estes acontecimentos são auto-limitantes ou podem, em geral, ser geridos com tratamento sintomático.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

No caso de uma sobredosagem, os doentes devem ser cuidadosamente observados e devem administrar-se medidas de suporte, conforme apropriado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: agentes modificadores de lípidos, outros agentes modificadores de lípidos, código anatómico terapêutico químico (ATC): ainda não atribuído

Mecanismo de ação

O olezarsen é um oligonucleótido triantenário N-acetilgalactosamina (GalNAc3) antisentido conjugado que causa a degradação do ácido ribonucleico mensageiro (ARNm) da apolipoproteína C3 (apoC-III), através da ligação seletiva ao seu ARNm, levando à clivagem do ARNm da apoC-III mediada pela ribonuclease H1 (RNase H1). O olezarsen é perfeitamente complementar ao local no cromossoma 11, posições 116 833 046 até 116 833 065, correspondentes ao gene apoC-III, de acordo com o Ensembl versão 109 (GRCh38 build) do genoma do Homo sapiens. Isto resulta em reduções específicas da proteína apoC-III sérica, o que leva a reduções plasmáticas dos triglicéridos. Os estudos sugerem que a apoC-III regula o metabolismo dos triglicéridos e a depuração hepática dos quilomicra e de outras lipoproteínas ricas em triglicéridos.

Efeitos farmacodinâmicos

Efeitos do olezarsen nos parâmetros lipídicos Num ensaio clínico de fase 3 em doentes com SQF (ensaio Balance), a administração de olezarsen diminuiu a apoC-III, os triglicéridos (TG), os triglicéridos nos quilomicra, a apolipoproteína B-48 (apoB-48), o colesterol total (CT) e o colesterol de lipoproteína não de alta densidade (C-não-HDL). Também aumentou o colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL), a apolipoproteína B (apoB) total e o colesterol de lipoproteína de baixa densidade (C-LDL). Os níveis médios de C-LDL permaneceram dentro do intervalo normal (i.e., < 70 mg/dl) para 74% dos doentes.

Eletrofisiologia cardíaca Não se observou um prolongamento do intervalo QT corrigido, clinicamente significativo, com uma dose 1,5 vezes superior à dose máxima recomendada para o olezarsen.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia e a segurança do olezarsen foram estudadas num ensaio clínico multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo (ensaio Balance) que incluiu 66 doentes adultos com SQF. Os doentes foram rastreados e incluídos com base em variantes com perda de função documentada em vários genes, conhecidos por causarem deficiência completa ou parcial na função da lipase lipoproteica, uma enzima que hidroliza os TG transportados por lipoproteínas ricas em TG dando origem a ácidos gordos livres. Após um período de indução ≥ 4 semanas, durante o qual os

doentes continuaram a seguir uma dieta com ≤ 20 g de gordura por dia, os doentes foram alocados de forma aleatória numa razão de 1:1 para a coorte A (50 mg) ou para a coorte B (80 mg) e cada coorte foi novamente aleatorizada numa razão de 2:1, de modo a receberem olezarsen ou placebo, respetivamente, por injeção subcutânea ao longo de um período de tratamento de 53 semanas.

Os principais critérios de inclusão no ensaio eram: um diagnóstico de SQF confirmada por documentação de homozigosidade, heterozigosidade composta ou dupla heterozigosidade para as mutações com perda de função nos genes causadores do tipo 1 (tais como lipoproteína lipase [LPL], proteína 1 de ligação à lipoproteína de alta densidade ancorada ao glicosilfosfatidilinositol [GPIHBP1], apolipoproteína A5 [APOA5], apolipoproteína C2 [APOC2], glicerol-3-fosfato desidrogenase 1 [GPD1] ou fator de maturação da lipase 1 [LMF1]); e com ou sem antecedentes de pancreatite. Os antecedentes de pancreatite são definidos como um registo do diagnóstico de pancreatite aguda ou hospitalização devida a dor abdominal intensa consistente com pancreatite aguda sem diagnóstico alternativo, nos 10 anos anteriores ao rastreio. O recrutamento de doentes sem antecedentes de pancreatite foi limitado a 35% (i.e., ≤ 21 dos 60 doentes planeados).

A demografia dos doentes e as características no início do estudo eram geralmente semelhantes nos 3 grupos de tratamento. No total, foram incluídos 66 doentes. A idade média era de 45 anos, 38 (58%) eram mulheres, 56 (85%) eram caucasianas e 59 (89%) eram de etnia não hispânica ou sul americana. De um total de 66 doentes, 55 (83%) tinham uma mutação com perda de função no gene LPL, incluindo 40 (61%) com mutação LPL homozigótica e 11 (17%) tinham outras variantes causadoras nos genes APOA5, GPIHBP1, LMF1 e APOC2. A proporção de doentes com diabetes aquando do recrutamento foi de 32% no grupo de 80 mg de olezarsen e de 14% no grupo de 50 mg de olezarsen, em comparação com 26% no grupo do placebo. Em todos os grupos de tratamento, os doentes recrutados estavam a ser tratados com estatinas (24%), ácidos gordos omega-3 (38%), fibratos (46%) ou outras terapêuticas hipolipemiantes (9%) aquando da entrada no ensaio. Os doentes a receberem terapêutica hipolipemiante tinham de manter doses estáveis durante, pelo menos, 4 semanas antes do rastreio e continuar a fazer terapêutica estável durante o ensaio. Além disso, todos os doentes tinham de aderir à dieta prescrita durante toda a duração do ensaio. Setenta e um por cento (71%) de todos os doentes tinham antecedentes documentados de pancreatite aguda nos 10 anos anteriores. O nível médio de TG em jejum (desvio padrão [DP]) no início do estudo era de 2.629,5 (1.315,45) mg/dl.

O olezarsen levou a uma redução estatisticamente significativa dos níveis de triglicéridos no grupo de 80 mg, em comparação com o placebo, no parâmetro de avaliação primário da eficácia, definido como uma alteração percentual dos triglicéridos em jejum, desde o início do estudo até ao mês 6 (média das semanas 23, 25 e 27), ver Tabela 2 abaixo. O olezarsen 50 mg não está aprovado como regime posológico para a SQF e as análises adicionais não estão apresentadas.

Tabela 2: Alterações no valor inicial médio e alterações percentuais médias dos mínimos quadrados (%) nos parâmetros lipídicos/lipoproteicos em doentes com SQF nos meses 6 e 12 em relação aos valores no início do estudo (ensaio Balance) Parâmetro Olezarsen Placebo Olezarsen (mg/dl) 80 mg N = 23 80 mg N = 22 vs. Placebo Valor Alteraç Alteraç Valor Alteraç Alteraç Diferença entre tratamentos inicial ão % ão % inicial ão % ão % (IC 95%) no no no no no mês 6 no mês 12 mês 6 mês 12 mês 6 mês 12 Triglicéridos 2613,1 -32 -39 2595,7 +12 +21 -43,5* -59,4† (-69,1; -17,9) (-90,7; -28,1) ApoC-III 27,5 -66 -64 27,7 +8 +17 -73,7† -81,3† (-94,6; -52,8) (-104,7; -57,9) ApoB-48 11,6 -59 -79 14,2 +25 -4 -84,0† -75,6 (-137,0; -31,0) (-153,2; +1,9)

Parâmetro Olezarsen Olezarsen Placebo (mg/dl) 80 mg 80 mg N = 23 N = 22 vs. Placebo Alteraç Valor Valor Alteraç Alteraç Alteraç Diferença entre tratamentos ão % inicial ão % inicial ão % ão % (IC 95%) no no no nono mês 6 no mês 12 mês 12 mês 6 mês 12 mês 6 C-não-HDL -28 271,3 +5 262,9 +12 -24,2† -19 -39,7† (-40,5; -7,9) (-63,1; -16,3) Abreviaturas: apoB-48 = apolipoproteína B-48; apoC-III = apolipoproteína CIII; C-não-HDL = colesterol lipoproteína não de alta densidade; N = número de doentes; IC = intervalo de confiança; BL = valor inicial. Nota: Os resultados das análises basearam-se numa análise de um modelo de covariância com o tratamento, os dois fatores de estratificação da aleatorização, antecedentes de pancreatite nos 10 anos anteriores ao rastreio (sim vs. não), tratamento anterior com o ASO não conjugado (sim vs. não) como os efeitos fixos e o valor inicial log- transformado como covariante. A omissão de dados foi imputada utilizando a imputação de eliminação do placebo. Os IC de 95% das diferenças entre tratamentos foram calculados utilizando um estimador robusto de variância. * Atingiu significância estatística (valor de p < 0,05). † Atingiram significância nominal (valor de p < 0,05).

A alteração percentual ajustada em função do placebo dos níveis de TG, desde o início do estudo até ao mês 12, no grupo tratado com 80 mg de olezarsen, foi nominalmente significativa (Tabela 2). Após a administração da dose de 80 mg de olezarsen, em intervalos de 4 semanas, observou-se uma diminuição da apoC-III em jejum na primeira avaliação (semana 5). A alteração percentual corrigida em função do placebo foi de −57%, −69%, −74% e −81% nos meses 1, 3, 6 e 12, respetivamente, em relação ao início do estudo. Foram demonstradas reduções nos níveis de apoB-48 e C-não-HDL no grupo tratado com 80 mg de olezarsen no mês 6 e os mesmos mantiveram-se até ao mês 12. As alterações percentuais Figura 1 dos níveis de TG desde o início do estudo e ao longo do tempo, demonstraram um efeito redutor consistente durante o período de tratamento de 12 meses (Figura 1).

Figura 1: Alteração percentual dos triglicéridos em jejum ao longo do tempo (ensaio Balance) Média (± EPM) da alteração percentual do nível de triglicéridos em jejum

Valor inicial

Semana

Placebo Olezarsen 80 mg

Placebo

Olezarsen 80 mg

Ao longo do período de tratamento de 12 meses, a incidência numérica de pancreatite em doentes tratados com olezarsen 80 mg foi mais baixa em comparação com o placebo (1 doente teve 1 acontecimento de pancreatite aguda adjudicado no grupo do olezarsen 80 mg em comparação com 11 acontecimentos sofridos por 7 doentes no grupo do placebo). O tempo até ao primeiro acontecimento de pancreatite foi mais longo no grupo do olezarsen 80 mg (357 dias) em comparação com o placebo (9 dias). A taxa média de acontecimentos de pancreatite por 100 anos-doente foi de 4,37 para o grupo total do olezarsen (grupo de 80 mg e 50 mg) em comparação com 36,31 para o

grupo do placebo. A razão da taxa média de acontecimentos de pancreatite para o olezarsen total em relação ao placebo foi de 0,12 (IC 95%: 0,022; 0,656).

População idosa Nos ensaios clínicos, 111 (38%) doentes tratados com olezarsen tinham ≥ 65 anos de idade. Não se observaram quaisquer diferenças globais na segurança ou eficácia entre estes doentes e doentes adultos mais jovens.

Imunogenicidade

No ensaio Balance, com uma duração do tratamento de até 53 semanas, foram detetados anticorpos antifármaco (AcFx) com muita frequência, sendo que 18 em 43 (42%) doentes tratados com olezarsen desenvolveram AcFx emergentes do tratamento. Não se observou qualquer evidência do impacto dos AcFx na farmacodinâmica, segurança ou eficácia; contudo, os dados são limitados.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com olezarsen em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da SQF (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas (PK) do olezarsen foram avaliadas após a administração subcutânea de doses únicas e múltiplas (uma vez por semana e uma vez em intervalos de 4 semanas) em indivíduos saudáveis e de doses múltiplas (uma vez em intervalos de 4 semanas) em doentes com SQF.

A concentração máxima (Cmax) e a área sob a curva (AUC) do olezarsen mostraram um aumento ligeiramente maior do que proporcional à dose, após doses únicas subcutâneas que variaram entre 10 a 120 mg (i.e., 0,13 a 1,5 vezes a dose recomendada) em voluntários saudáveis.

As estimativas populacionais (média ± DP) da Cmax no estado estacionário e da AUC ao longo do intervalo posológico (AUCτ) foram de 883 ± 662 ng/ml e de 7440 ± 3880 ng*h/ml, respetivamente, após a administração de doses mensais de 80 mg em doentes com SQF. Não se observou uma acumulação da Cmax e da AUC do olezarsen após a administração repetida da dose (em intervalos de 4 semanas).

Absorção

Após a administração subcutânea, o olezarsen é rapidamente absorvido, com um tempo até à concentração plasmática máxima de, aproximadamente, 2 horas pós-dose, com base em estimativas populacionais.

Distribuição

Prevê-se que o olezarsen se distribua primariamente no fígado e no córtex renal após a administração subcutânea da dose. O olezarsen liga-se às proteínas do plasma humano (> 99%) in vitro. A estimativa populacional para o volume de distribuição central aparente é de 91,9 l e o volume de distribuição periférico aparente é de 2960 l.

Biotransformação

O olezarsen não é um substrato do metabolismo por CYP e é metabolizado por endo e exonucleases em fragmentos curtos de oligonucleótidos de vários tamanhos.

Eliminação

A semivida de eliminação terminal é de, aproximadamente, 4 semanas. A fração média de ASO inalterado eliminado na urina foi inferior a 1% da dose administrada no período de 24 horas.

Imunogenicidade

A incidência de AcFx observada é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. No ensaio Balance, a presença de AcFx não afetou a Cmax plasmática do olezarsen, mas aumentou as concentrações de vale (Ctrough).

Populações especiais

Compromisso renal Não foram realizados ensaios clínicos formais para investigar o efeito do compromisso renal na PK do olezarsen. Uma análise da farmacocinética populacional e farmacodinâmica não mostraram qualquer diferença clinicamente significativa na farmacocinética ou farmacodinâmica do olezarsen, com base no compromisso renal ligeiro e moderado (TFGe ≥ 30 a < 90 ml/min/1,73 m2).

O olezarsen não foi estudado em doentes com compromisso renal grave ou com doença renal em fase terminal.

Compromisso hepático Não foram realizados ensaios clínicos formais para investigar o efeito do compromisso hepático na PK do olezarsen. Uma análise da farmacocinética populacional e farmacodinâmica não mostraram qualquer diferença clinicamente significativa na farmacocinética ou farmacodinâmica do olezarsen, com base no compromisso hepático ligeiro (bilirrubina total ≤ LSN com uma AST > LSN; ou uma bilirrubina total > 1,0-1,5 × LSN com qualquer AST).

O olezarsen não foi estudado em doentes com compromisso hepático moderado ou grave.

Idade, género, peso e raça Com base numa análise da farmacocinética populacional e farmacodinâmica, o peso corporal (com um intervalo de 45 a 131 kg), género e raça não têm um efeito clinicamente significativo na exposição do olezarsen ou nas reduções de apoC-III e de triglicéridos no estado estacionário.

Não foram observadas diferenças globais na farmacocinética entre doentes adultos e idosos (idade ≥ 65 anos).

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

Em estudos em animais com a forma não conjugada de olezarsen, volanesorsen, os dados disponíveis demonstraram a excreção de quantidades muito baixas de volanesorsen no leite. Dada a fraca biodisponibilidade oral do volanesorsen, considera-se pouco provável que estas concentrações baixas no leite resultem em exposição sistémica resultante da amamentação.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Di-hidrogenofosfato de sódio (E339) Hidrogenofosfato dissódico (E339) Cloreto de sódio Água para preparações injetáveis Hidróxido de sódio (para ajuste do pH) (E524) Ácido clorídrico (para ajuste do pH) (E507)

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos.

6.3. Prazo de validade

4 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C – 8 °C).

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Tryngolza pode ser conservado na embalagem de origem, fora do frigorífico (até 30 °C), durante um máximo de 6 semanas. Caso não seja utilizado no período de 6 semanas, deve ser eliminado.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

0,8 ml de solução injetável numa seringa de vidro tipo I, com uma agulha de aço inoxidável, proteção da agulha rígida e rolha do êmbolo de clorobutilo siliconisado. A seringa é montada numa caneta pré- cheia de dose única, descartável.

Apresentação de uma caneta pré-cheia.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

A caneta pré-cheia de dose única deve ser retirada do frigorífico (2 °C a 8 °C), pelo menos, 30 minutos antes da utilização para permitir que atinja a temperatura ambiente (até 30 °C) antes da injeção. Não devem ser utilizados outros métodos de aquecimento (p. ex., água quente ou micro-ondas).

O medicamento deve ser visualmente inspecionado antes da administração. A solução deve ser um líquido límpido e incolor a amarelo. É normal ver bolhas de ar na solução. Se a solução estiver turva ou contiver partículas visíveis, o conteúdo não pode ser injetado e o medicamento deverá ser devolvido à farmácia. Não utilizar se a solução parecer estar congelada.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm

Suécia

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/25/1969/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 17 de setembro de 2025.

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.