Koselugo

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Koselugo 10 mg cápsulas Koselugo 25 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Koselugo 10 mg cápsulas Cada cápsula contém 10 mg de selumetinib (como sulfato de hidrogénio).

Koselugo 25 mg cápsulas Cada cápsula contém 25 mg de selumetinib (como sulfato de hidrogénio).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.

Koselugo 10 mg cápsulas Cápsula branca a esbranquiçada, opaca, de tamanho 4 (aproximadamente 14 mm x 5 mm), com uma banda central, marcada com “SEL 10” em tinta preta.

Koselugo 25 mg cápsulas Cápsula azul, opaca, de tamanho 4 (aproximadamente 14 mm x 5 mm), com uma banda central, marcada com “SEL 25” em tinta preta.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Koselugo em monoterapia é indicado para o tratamento de neurofibromas plexiformes (NP) sintomáticos e inoperáveis em doentes adultos e pediátricos com neurofibromatose tipo 1 (NF1), com idade igual ou superior a 3 anos.

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento com Koselugo deve ser iniciado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento de doentes com tumores relacionados com NF1.

Posologia A dose recomendada de Koselugo é de 25 mg/m2 de área de superfície corporal (ASC), administrada por via oral duas vezes ao dia (aproximadamente a cada 12 horas).

A dose em doentes adultos e pediátricos é individualizada com base na ASC (mg/m2) e arredondada para a dose mais próxima possível de 5 mg ou 10 mg (até uma dose única máxima de 50 mg). Podem ser combinadas diferentes doses das cápsulas de Koselugo para atingir a dose desejada (Tabela 1).

Tabela 1. Dose de cápsulas recomendada com base na área de superfície corporal Área de superfície corporal (ASC) a Dose recomendada 0,55 – 0,69 m 2 20 mg de manhã e 10 mg à noite 0,70 – 0,89 m2 20 mg duas vezes ao dia 0,90 – 1,09 m2 25 mg duas vezes ao dia 1,10 – 1,29 m 2 30 mg duas vezes ao dia 1,30 – 1,49 m2 35 mg duas vezes ao dia 1,50 – 1,69 m2 40 mg duas vezes ao dia 1,70 – 1,89 m2 45 mg duas vezes ao dia ≥ 1,90 m2 50 mg duas vezes ao dia a A dose de cápsulas recomendada para doentes com ASC inferior a 0,55 m2 não foi estabelecida.

O tratamento com Koselugo deve continuar enquanto for observado benefício clínico ou até progressão do NP ou desenvolvimento de toxicidade inaceitável.

Dose esquecida Se uma dose de Koselugo for esquecida, a dose apenas deve ser tomada se faltarem mais de 6 horas até à dose seguinte programada.

Vómitos Se ocorrerem vómitos após a administração de Koselugo, não deve ser tomada uma dose adicional. O doente deve continuar com a dose seguinte programada.

Ajustes de dose Pode ser necessária a interrupção e/ou a redução da dose ou a descontinuação permanente de selumetinib com base na segurança e tolerabilidade individual (ver secções 4.4 e 4.8). As reduções de dose recomendadas estão apresentadas na Tabela 2 e podem exigir que a dose diária seja dividida em duas administrações de doses diferentes ou que o tratamento seja administrado como uma dose diária.

Tabela 2. Reduções de dose de cápsulas recomendadas para reações adversas Área de superfície Dose inicial de Primeira redução da Segunda redução da corporal (ASC) Koselugoa dose (mg/dose) dose (mg/dose)b (mg/duas vezes ao Manhã Noite Manhã Noite dia) 20 mg de manhã e 0,55 – 0,69 m2 10 10 10 mg uma vez ao dia 10 mg à noite 0,70 – 0,89 m2 20 20 10 10 10 0,90 – 1,09 m2 25 25 10 10 10 1,10 – 1,29 m2 30 25 20 20 10 1,30 – 1,49 m2 35 25 25 25 10 1,50 – 1,69 m2 40 30 30 25 20 1,70 – 1,89 m2 45 35 30 25 20 ≥ 1,90 m2 50 35 35 25 25 a Com base na ASC como apresentado na Tabela 1. b Descontinuar permanentemente o tratamento em doentes que não conseguem tolerar Koselugo após duas reduções de dose.

As alterações de dose para a gestão de reações adversas associadas com este medicamento estão apresentadas na Tabela 3. Tabela 3. Alterações de dose recomendadas para reações adversas Grau CTCAE* Alteração de dose recomendada Grau 1 ou 2 (tolerável – Continuar o tratamento e monitorizar conforme indicado clinicamente pode ser gerido com cuidados de suporte) Grau 2 (intolerável – não Interromper o tratamento até que a toxicidade seja de grau 0 ou 1 e pode ser gerido com reduzir um nível de dose quando retomar a terapêutica (ver Tabela 2) cuidados de suporte) ou Grau 3 Grau 4 Interromper o tratamento até que a toxicidade seja de grau 0 ou 1, e reduzir um nível de dose quando retomar a terapêutica (ver Tabela 2). Considerar a descontinuação * Critérios de Terminologia Comum para Acontecimentos Adversos (CTCAE)

Recomendação de alteração da dose na redução da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) Nos casos de redução da FEVE assintomática ≥ 10 pontos percentuais desde a linha de base e abaixo do nível institucional inferior do normal (LLN) padrão, o tratamento com selumetinib deve ser interrompido até resolução. Uma vez resolvido, selumetinib deve ser reduzido em um nível de dose ao retomar a terapêutica (ver Tabela 2).

Em doentes que desenvolvem redução da FEVE sintomática ou redução da FEVE de grau 3 ou 4, selumetinib deve ser descontinuado e o doente referenciado para uma consulta de cardiologia (ver secção 4.4).

Recomendação de alteração da dose com toxicidades oculares O tratamento com selumetinib deve ser interrompido em doentes diagnosticados com descolamento epitelial do pigmento da retina (RPED) ou retinopatia serosa central (CSR) com acuidade visual reduzida, até resolução; reduzir um nível de dose de selumetinib ao retomar o tratamento (ver Tabela 2). Em doentes diagnosticados com RPED ou CSR sem acuidade visual reduzida, deve ser realizada uma avaliação oftalmológica a cada 3 semanas até resolução. Em doentes com diagnóstico de oclusão de veia da retina (RVO), o tratamento com selumetinib deve ser descontinuado de forma permanente (ver secção 4.4).

Ajustes de dose para a administração concomitante com inibidores da CYP3A4 ou CYP2C19 Não é recomendada a utilização concomitante de inibidores potentes ou moderados da CYP3A4 ou CYP2C19 e devem ser considerados agentes alternativos. Se um inibidor potente ou moderado da CYP3A4 ou CYP2C19 tiver que ser administrado concomitantemente, é recomendada a seguinte redução de dose de Koselugo: • Se um doente estiver a tomar 25 mg/m2 duas vezes ao dia, reduzir a dose para 20 mg/m2 duas vezes ao dia. • Se o doente estiver a tomar 20 mg/m2 duas vezes ao dia, reduzir a dose para 15 mg/m2 duas vezes ao dia (ver Tabela 4 e secção 4.5).

Tabela 4. Dose de cápsulas recomendada para atingir o nível de dose de 20 mg/m2 ou 15 mg/m2 duas vezes ao dia Área de superfície 20 mg/m2 duas vezes ao dia 15 mg/m2 duas vezes ao dia corporal (mg/dose) (mg/dose) Manhã Noite Manhã Noite 0,55 – 0,69 m2 10 10 10 mg uma vez ao dia 0,70 – 0,89 m2 20 10 10 10 0,90 – 1,09 m2 20 20 20 10 1,10 – 1,29 m2 25 25 25 10 1,30 – 1,49 m2 30 25 25 20 1,50 – 1,69 m 2 35 30 25 25 1,70 – 1,89 m2 35 35 30 25 ≥ 1,90 m2 40 40 30 30

Populações especiais Compromisso renal Com base nos estudos clínicos, não é recomendado ajuste de dose em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado, grave ou que apresentam doença renal em fase terminal (ESRD) (ver secção 5.2).

Compromisso hepático Com base nos estudos clínicos, não é recomendado ajuste de dose em doentes com compromisso hepático ligeiro. A dose inicial deve ser reduzida em doentes com compromisso hepático moderado para 20 mg/m2 ASC, duas vezes ao dia (ver Tabela 4). A utilização de Koselugo é contraindicada em doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4.3 e 5.2).

Etnia Foi observado um aumento na exposição sistémica em doentes Asiáticos adultos, embora exista uma sobreposição considerável com doentes Ocidentais com correção para peso corporal. Não se recomenda ajuste específico da dose inicial para doentes Asiáticos, no entanto, estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para acontecimentos adversos (ver secção 5.2).

População pediátrica A segurança e eficácia de Koselugo cápsulas em crianças com menos de 3 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

População idosa A segurança e a eficácia de Koselugo em adultos com NF1-NP com mais de 65 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem atualmente dados disponíveis em doentes com NF1-NP com idade igual ou superior a 65 anos.

Modo de administração Koselugo é para utilização por via oral. Pode ser tomado com ou sem alimentos (ver secção 5.2).

As cápsulas devem ser engolidas inteiras com água. As cápsulas não devem ser mastigadas, dissolvidas ou abertas, dado que pode dificultar a libertação do medicamento e afetar a absorção de selumetinib.

Koselugo não deve ser administrado a doentes que não conseguem ou não querem engolir a cápsula inteira. Os doentes devem ser avaliados quanto à sua capacidade para engolir a cápsula antes de iniciar o tratamento. Espera-se que as técnicas padrão de deglutição do medicamento sejam suficientes para engolir as cápsulas de selumetinib. Para doentes com dificuldades em engolir a cápsula, o

encaminhamento para um profissional de saúde adequado, como um terapeuta da fala e linguagem, pode ser considerado para identificar métodos adequados que possam ser ajustados ao doente específico. Koselugo está também disponível na forma de granulado. Poderão ser prescritas doses apropriadas de Koselugo em granulado a doentes com idades entre 1 ano e menos de 7 anos, e em doentes de idade superior com dificuldades de deglutição (ver RCM de Koselugo granulado).

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Compromisso hepático grave (ver secções 4.2 e 5.2).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Redução da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) No estudo clínico SPRINT, 26% dos doentes pediátricos tiveram reduções assintomáticas da fração de ejeção, com um tempo de início mediano de 232 dias. A redução da FEVE foi notificada em ambos os doentes pediátricos e adultos. Foi notificado um pequeno número de casos graves de redução da FEVE associada a selumetinib em doentes pediátricos que participaram num programa de acesso expandido (ver secção 4.8).

Os doentes com história de comprometimento da função ventricular esquerda alterada ou FEVE na linha de base inferior ao LLN padrão não foram estudados. A FEVE deve ser avaliada por ecocardiograma antes do início do tratamento para estabelecer os valores da linha de base. Antes de iniciar o tratamento com selumetinib, os doentes devem ter uma fração de ejeção superior ao LLN padrão.

A FEVE deve ser avaliada em intervalos de aproximadamente 3 meses, ou com mais frequência, conforme indicado clinicamente, durante o tratamento. A redução da FEVE pode ser gerida através da interrupção do tratamento, redução da dose ou descontinuação do tratamento (ver secção 4.2).

Toxicidade ocular Os doentes devem ser aconselhados a notificar quaisquer novas perturbações visuais. Foram notificadas reações adversas de visão turva em doentes a receber selumetinib. Foram observados casos isolados de RPED, CSR e RVO em doentes adultos com diversos tipos de tumores, a receber tratamento com selumetinib em monoterapia e em associação com outros agentes anticancerígenos, e num único doente pediátrico com astrocitoma pilocítico a fazer selumetinib em monoterapia (ver secção 4.8).

Em conformidade com a prática clínica, recomenda-se uma avaliação oftalmológica antes do início do tratamento e em qualquer altura em que um doente notifique novas perturbações visuais. Em doentes com diagnóstico de RPED ou CSR sem redução da acuidade visual, o exame oftalmológico deve ser realizado a cada 3 semanas até resolução. Se for diagnosticado RPED ou CSR e a acuidade visual for afetada, a terapêutica com selumetinib deve ser interrompida e a dose reduzida quando for retomado o tratamento (ver secção 4.2). Se RVO for diagnosticado, o tratamento com selumetinib deve ser descontinuado de forma permanente (ver secção 4.2).

Alterações laboratoriais hepáticas Podem ocorrer alterações laboratoriais hepáticas, especificamente aumento da AST e ALT, com selumetinib (ver secção 4.8). Os valores laboratoriais hepáticos devem ser monitorizados antes de iniciar selumetinib e pelo menos mensalmente durante os primeiros 6 meses de tratamento e, posteriormente, conforme indicado clinicamente. As alterações laboratoriais hepáticas devem ser controladas com interrupção da dose, redução ou descontinuação do tratamento (ver Tabela 2 na secção 4.2).

Afeções cutâneas e subcutâneas Foram notificadas muito frequentemente erupções cutâneas (incluindo erupção cutânea maculopapular e exantema acneiforme), paroníquia e alterações capilares nos estudos clínicos principais (ver secção 4.8). Xerose cutânea, alterações da cor do cabelo, paroníquia e erupção maculopapular foram observadas com mais frequência em crianças mais jovens (3-11 anos de idade) e exantema acneiforme foi observado com mais frequência em crianças pós puberdade (12-16 anos de idade) no estudo clínico SPRINT.

Suplementos de vitamina E Os doentes devem ser aconselhados a não tomar qualquer suplemento de vitamina E. As cápsulas de Koselugo 10 mg contêm 32 mg de vitamina E como excipiente, succinato de D-alfa-tocoferil polietilenoglicol 1000 (TPGS). As cápsulas de Koselugo 25 mg contêm 36 mg de vitamina E como TPGS. Doses elevadas de vitamina E podem aumentar o risco de hemorragia em doentes a tomar medicamentos anticoagulantes ou anti-agregantes plaquetários concomitantemente (p.ex. varfarina ou ácido acetilsalicílico). Devem ser realizadas avaliações de anticoagulação, incluindo a relação normalizada internacional ou tempo de protrombina, com mais frequência para detetar a necessidade de ajustes de dose dos medicamentos anticoagulantes ou anti-agregantes plaquetários (ver secção 4.5).

Risco de engasgamento O selumetinib está disponível em cápsula, que deve ser engolida inteira. Alguns doentes, em particular crianças com < 6 anos de idade, podem apresentar um risco de engasgamento com uma formulação em cápsula devido a razões de desenvolvimento, anatómicas ou psicológicas. Deste modo, as cápsulas de selumetinib não devem ser administradas em doentes que não conseguem ou não querem engolir a cápsula inteira. (ver secção 4.2). Koselugo está também disponível na forma de granulado. Poderão ser prescritas doses apropriadas de Koselugo em granulado a doentes com idades entre 1 ano e menos de 7 anos, e em doentes de idade superior com dificuldades de deglutição (ver RCM de Koselugo granulado).

Mulheres com potencial para engravidar Koselugo não é recomendado em mulheres com potencial para engravidar que não estejam a utilizar métodos contracetivos (ver secção 4.6).

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Apenas foram realizados estudos de interação em adultos saudáveis (idade ≥ 18 anos).

Substâncias ativas que podem aumentar as concentrações plasmáticas de selumetinib A administração concomitante com um inibidor potente da CYP3A4 (200 mg itraconazol duas vezes ao dia durante 4 dias) aumentou a Cmax de selumetinib em 19% (IC 90% 4; 35) e a AUC em 49% (IC 90% 40; 59) em adultos saudáveis.

A administração concomitante com um inibidor potente da CYP2C19/moderado da CYP3A4 (200 mg fluconazol uma vez ao dia durante 4 dias) aumentou a Cmax de selumetinib em 26% (IC 90% 10; 43) e a AUC em 53% (IC 90% 44; 63) em adultos saudáveis, respetivamente.

Prevê-se que a utilização concomitante de eritromicina (inibidor moderado da CYP3A4) ou fluoxetina (inibidor potente da CYP2C19/CYP2D6) aumente a AUC de selumetinib em ~30-40% e Cmax em ~20%.

A administração concomitante com inibidores potentes da CYP3A4 (p.ex. claritromicina, sumo de toranja, cetoconazol oral) ou da CYP2C19 (p.ex. ticlopidina) deve ser evitada.

A administração concomitante com inibidores moderados da CYP3A4 (p.ex. eritromicina e fluconazol) e da CYP2C19 (p.ex. omeprazol) deve ser evitada.

Se a administração concomitante não puder ser evitada, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para acontecimentos adversos e a dose de selumetinib deve ser reduzida (ver secção 4.2 e Tabela 4).

Substâncias ativas que podem diminuir as concentrações plasmáticas de selumetinib A administração concomitante com um indutor potente da CYP3A4 (600 mg rifampicina uma vez ao dia durante 8 dias) diminuiu a Cmax de selumetinib em 26% (IC 90% -17; -34) e a AUC em 51% (IC 90% -47; -54).

Deve-se evitar a utilização concomitante de indutores potentes da CYP3A4 (p.ex. fenitoína, rifampicina, carbamazepina, hipericão) ou indutores moderados da CYP3A4 com Koselugo.

Substâncias ativas cujas concentrações plasmáticas podem ser alteradas por selumetinib In vitro, selumetinib é um inibidor do OAT3. Não se pode excluir o potencial para um efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de substratos de OAT3 (p.ex. metotrexato e furosemida) administrados concomitantemente (ver secção 5.2).

O TPGS é um inibidor da glicoproteína-P (gp-P) in vitro e não se pode ser excluir que possa causar interações medicamentosas clinicamente relevantes com substratos da gp-P (p.ex., digoxina ou fexofenadina).

O efeito do selumetinib na exposição de contracetivos orais não foi avaliado. Portanto, a utilização de um método de barreira adicional deve ser recomendado às mulheres que utilizam contracetivos hormonais (ver secção 4.6).

Efeito dos agentes redutores do ácido gástrico no selumetinib As cápsulas de selumetinib não apresentam dissolução dependente do pH. Koselugo pode ser utilizado concomitantemente com agentes modificadores do pH gástrico (i.e., antagonistas dos recetores H2 e inibidores da bomba de protões) sem restrições, exceto para omeprazol que é um inibidor da CYP2C19.

Vitamina E As cápsulas de Koselugo contêm vitamina E, sob a forma do excipiente TPGS. Deste modo, os doentes devem evitar tomar suplementos de vitamina E, e devem ser realizadas avaliações de anticoagulação com mais frequência em doentes a tomar concomitantemente medicamentos anticoagulantes ou anti-agregantes plaquetários (ver secção 4.4).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/Contraceção feminina e masculina As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidar enquanto estiverem a receber Koselugo. Recomenda-se a realização de um teste de gravidez em mulheres com potencial para engravidar antes de iniciar o tratamento.

Os doentes do sexo masculino e feminino (com potencial para engravidar) devem ser aconselhados a utilizar métodos contracetivos eficazes durante e pelo menos 1 semana após a conclusão do tratamento com Koselugo. Não se pode excluir que selumetinib possa reduzir a eficácia dos contracetivos orais, pelo que as mulheres que utilizam contracetivos hormonais devem ser recomendadas a adicionar um método de barreira (ver secção 4.5).

Gravidez A quantidade de dados sobre a utilização de selumetinib em mulheres grávidas é inexistente. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva incluindo morte embriofetal, defeitos estruturais e peso fetal reduzido (ver secção 5.3). Koselugo não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos (ver secção 4.4).

Se uma doente do sexo feminino ou uma parceira de um doente do sexo masculino a receber Koselugo engravidar, deve ser informada do risco potencial para o feto.

Amamentação Desconhece-se se selumetinib, ou os seus metabolitos, são excretados no leite humano. Selumetinib e o seu metabolito ativo são excretados no leite de ratos lactantes (ver secção 5.3). Não pode ser excluído qualquer risco para a criança amamentada, pelo que a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Koselugo.

Fertilidade A quantidade de dados sobre o efeito de Koselugo na fertilidade humana é inexistente. Selumetinib não teve impacto na fertilidade e no desempenho de acasalamento no rato macho e fêmea, embora tivesse sido observada um redução na sobrevivência embrionária no rato fêmea (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Koselugo pode ter uma influência reduzida na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram notificadas fadiga, astenia e perturbações visuais durante o tratamento com selumetinib e os doentes que apresentam estes sintomas devem ter cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança A segurança do selumetinib em monoterapia foi avaliada numa população de segurança agrupada de 126 doentes pediátricos (20-30 mg/m2 duas vezes ao dia, cápsulas) de 4 estudos com NF1 e NP inoperável (grupo pediátrico com NF1-PN, que inclui dados de segurança do estudo SPRINT de Fase I [N = 24], SPRINT de Fase II, estrato 1 [N = 50], do estudo de Fase I na China; coorte pediátrica [N = 16], do estudo de Fase I no Japão [N = 12] e do estudo de Fase I sobre o efeito dos alimentos [estudo 15, N = 24]).

Além disso, a segurança do selumetinib com a formulação em granulado foi avaliada em 36 doentes pediátricos (dose equivalente a 25 mg/m2 duas vezes ao dia, granulado) com NF1 e NP sintomático inoperável, do estudo SPRINKLE de Fase I/II.

A segurança do selumetinib em monoterapia em doentes adultos foi avaliada em 137 doentes adultos com NF1 e NP inoperável (25 mg/m2 duas vezes ao dia, cápsulas) do estudo KOMET de Fase III.

A duração total mediana do tratamento com selumetinib no grupo pediátrico com NF1-PN foi de 27 meses (intervalo: < 1 – 97 meses), 57% dos doentes foram expostos ao tratamento com selumetinib durante > 24 meses e 40% durante > 36 meses. A duração total mediana do tratamento com selumetinib em doentes adultos com NF1-NP foi de, aproximadamente, 12 meses (intervalo: < 1 – 32 meses). Destes doentes, 50,4% foram expostos ao tratamento com selumetinib durante < 12 meses e os restantes 49,6% foram expostos a selumetinib durante > 12 meses.

As reações adversas mais frequentes de qualquer grau (incidência ≥ 40%), no grupo pediátrico com NF1-PN, foram vómitos (62%), exantemas acneiformes (60%), diarreia (56%), creatinafosfoquinase no sangue aumentada (54%), náuseas (52%), paroníquia (50%) e pele seca e pirexia (44% cada). Os acontecimentos adversos que levaram a interrupções e reduções da dose foram notificados em 61,9% e 27,8% dos doentes, respetivamente. Um total de 47,6% de doentes tiveram reações adversas medicamentosas (RAM) que levaram a modificações da dose de selumetinib (interrupções ou reduções da dose). As RAM que levaram à modificação da dose (incidência ≥ 5%) de selumetinib foram vómitos (19,8%), paroníquia (15,9%), náuseas (11,1%), diarreia (8,7%), pirexia (6,3%) e exantemas (acneiformes e não acneiformes; 5,6% cada). Quaisquer RAM que levaram à descontinuação do tratamento foram notificadas em 4,8% dos doentes.

No estudo SPRINKLE, na altura do primeiro corte de dados (data cut-off - DCO1), a duração total mediana do tratamento com selumetinib foi de 11 meses (intervalo: < 3 – < 26 meses). Trinta e seis doentes pediátricos foram tratados com selumetinib granulado, equivalente a 25 mg/m2 duas vezes ao dia. As reações adversas mais frequentes de qualquer grau (incidência ≥ 40%) foram pirexia e pele seca (cada uma em 47% dos doentes); e paroníquia (44%). Os acontecimentos adversos (AA) que levaram a interrupções da dose foram notificados em 30,6% dos doentes, sendo que nenhum doente teve AA que levaram a reduções da dose. Um total de 22,2% doentes tiveram RAM que levaram à modificação da dose (interrupções ou reduções da dose). As RAM que levaram à modificação da dose (incidência ≥ 5%) foram vómitos e pirexia (cada uma em 11,1% dos doentes) e diarreia (5,6%). Nenhum doente teve RAM que levaram à descontinuação do tratamento.

O perfil de segurança observado com selumetinib granulado, no estudo SPRINKLE, foi comparável aos dados de segurança agrupados em doentes pediátricos tratados com cápsulas de selumetinib (grupo pediátrico com NF1-PN).

Nos doentes adultos com NF1-NP, as reações adversas mais frequentes de qualquer grau (incidência ≥ 20%) foram exantemas acneiformes (55%), creatinafosfoquinase no sangue aumentada (37%), diarreia (30%), exantemas não acneiformes (27%) e vómitos (20%). Um total de 25,5% dos doentes apresentaram reações adversas que levaram à modificação da dose de selumetinib (interrupções ou reduções da dose). A reação adversa ao medicamento (RAM) que levou à modificação da dose (incidência ≥ 5%) de selumetinib foi creatinafosfoquinase no sangue aumentada (5,8%). As reações adversas que levaram à descontinuação do tratamento foram notificadas em 1,5% dos doentes.

O perfil de segurança foi também comprovado por um conjunto de dados de segurança de 7 estudos clínicos em doentes adultos com diversos tipos de tumores (N = 347) que receberam 75 a 100 mg de selumetinib duas vezes ao dia.

Lista tabelada de reações adversas

A Tabela 5 apresenta as reações adversas identificadas na população pediátrica e adulta com NF1 que apresentam NP inoperável e também em doentes adultos com diversos tipos de tumores (ver nota de rodapé da Tabela 5). A frequência é determinada a partir do grupo de doentes pediátricos (N = 126) e doentes adultos (N = 137), conforme definido acima. As reações adversas a medicamentos (RAMs) estão organizadas por classes de sistemas de órgãos (CSO) MedDRA. Dentro de cada CSO, os termos preferenciais são apresentados por ordem decrescente de frequência e depois por ordem decrescente de gravidade. As frequências da ocorrência de reações adversas são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raros (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muito raros (< 1/10 000) e desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis), incluindo relatórios isolados.

Tabela 5. Reações adversas a medicamentos notificadas nos estudos de selumetinib com NF1-NP e em outros ensaios clínicos identificados em doentes adultos com diversos tipos de tumores CSO MedDRA e termo Grupo de Doentes Pediátricos a Estudo KOMET b MedDRA (N = 126) (N = 137) Frequência Frequência de Frequência Frequência de Global Grau 3 e acima Global Grau 3 e acima (Todos os Graus CTCAE d (Todos os Graus CTCAE e CTCAE) c CTCAE) c Afeções oculares

Visão turva ^ Frequentes (9%) - Frequentes (4%) - Descolamento epitelial do - - Pouco - pigmento da retina (RPED)/ frequentes Retinopatia serosa central (0,6%) (CSR) * ††

CSO MedDRA e termo Grupo de Doentes Pediátricos a Estudo KOMET b MedDRA (N = 126) (N = 137) Frequência Frequência de Frequência Frequência de Global Grau 3 e acima Global Grau 3 e acima (Todos os Graus CTCAE d (Todos os Graus CTCAE e CTCAE) c CTCAE) c Oclusão de veia da retina - - Pouco - (RVO) * †† frequentes (0,3%) Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Dispneia * Frequentes (6%) - Frequentes (3%) Frequentes (1%) Doenças gastrointestinais

Vómitos ^ Muito frequentes Frequentes (7%) Muito frequentes - (62%) (20%) Diarreia ^ Muito frequentes Muito frequentes Muito frequentes - (56%) (10%) (30%) Náuseas ^ Muito frequentes Frequentes (2%) Muito frequentes - (52%) (17%) Estomatite ^* Muito frequentes Frequentes Muito frequentes Frequentes (1%) (40%) (1%) (14%) Obstipação - - Muito frequentes - (10%) Boca seca Frequentes (4%) - Frequentes (6%) - Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Exantemas (acneiformes) ^* Muito frequentes Muito frequentes Frequentes (2%) Frequentes (2%) (60%) (55%) Paroníquia^ Muito frequentes Muito frequentes Muito frequentes Frequentes (3%) (50%) (10%) (17%) Pele seca Muito frequentes Frequentes (1%) Muito frequentes - (44%) (13%) Exantemas (não Muito frequentes Frequentes (2%) Muito frequentes Frequentes (1%) acneiformes) ^* (39%) (27%) Alterações capilares ^* Muito frequentes - Muito frequentes - (29%) (18%) Perturbações gerais

Pirexia Muito frequentes Frequentes (5%) Frequentes (5%) Frequentes (1%) (44%) Acontecimentos asténicos * Muito frequentes - Muito frequentes - (37%) (15%) Edema periférico * Muito frequentes - Muito frequentes - (18%) (16%) Edema facial * Frequentes - Frequentes - (8%) (4%) Exames complementares de diagnóstico f

CPK no sangue aumentada ^ Muito frequentes Frequentes (6%) Muito frequentes Frequentes (7%) (54%) (37%) AST aumentada Muito frequentes Frequentes (2%) Muito frequentes Frequentes (1%) (37%) (12%)

CSO MedDRA e termo Grupo de Doentes Pediátricos a Estudo KOMET b MedDRA (N = 126) (N = 137) Frequência Frequência de Frequência Frequência de Global Grau 3 e acima Global Grau 3 e acima (Todos os Graus CTCAE d (Todos os Graus CTCAE e CTCAE) c CTCAE) c Hemoglobina diminuída * Muito frequentes Frequentes (2%) Muito frequentes Frequentes (2%) (35%) (11%) Albuminemia diminuída * Muito frequentes - Frequentes (2%) - (35%) ALT aumentada Muito frequentes Frequentes (2%) Muito frequentes Frequentes (1%) (29%) (11%) Fração de ejeção diminuída ^ Muito frequentes Frequentes (1%) Frequentes (7%) Frequentes (1%) (21%) Creatininemia aumentada Muito frequentes Frequentes (1%) Frequentes (2%) - (19%) Tensão arterial aumentada * Muito frequentes - Frequentes (4%) Frequentes (2%) (11%) a Os dados do Grupo de Doentes Pediátricos com NF1-NP (N = 126) foram agrupados a partir do SPRINT de Fase I (N = 24), SPRINT de Fase II, Estrato 1 (N = 50), estudo de Fase I na China; coorte pediátrica (N = 16), estudo de Fase I no Japão (N = 12) e estudos de Fase I sobre o efeito dos alimentos (N = 24). Os números percentuais de frequência são arredondados para o número inteiro mais próximo. b Os dados de doentes adultos com NF1-NP são do estudo KOMET (N = 137). Os números percentuais de frequência são arredondados para o número inteiro mais próximo. c Segundo os Critérios de Terminologia Comum do Instituto Nacional do Cancro para Acontecimentos Adversos (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE), todos os estudos utilizaram os CTCAE v5.0, exceto para o estudo pediátrico SPRINT que utilizou os CTCAE v4.03. d Todos os acontecimentos foram de grau 3 CTCAE, exceto para dois acontecimentos de grau 4 CTCAE de CPK no sangue aumentada e um acontecimento de grau 4 CTCAE de creatininemia aumentada. Não houve mortes. e Todos os acontecimentos foram de grau 3 CTCAE, exceto para um acontecimento de grau 4 CTCAE de pirexia e quatro acontecimentos de grau 4 CTCAE de CPK no sangue aumentada. Não houve mortes. f No estudo SPRINT, todas as alterações laboratoriais foram notificadas como Acontecimentos Adversos (AAs). Em outros estudos incluídos nos doentes pediátricos e adultos com NF1-NP, as alterações laboratoriais só foram notificadas como AAs quando cumpriam o critério para Acontecimentos Adversos Graves (SAE), resultando em descontinuação ou eram clinicamente relevantes, de acordo com a avaliação do investigador. CPK = creatinofosfoquinase; AST = aspartato aminotransferase; ALT = alaninaminotransferase ^ Ver Descrição de reações adversas selecionadas †† RAMs identificadas a partir de outros ensaios clínicos em doentes adultos (N = 347), com diversos tipos de tumores, a receber tratamento com selumetinib (75 mg duas vezes ao dia). Estas RAMs não foram notificadas em doentes pediátricos ou adultos com NF1 com NP inoperável. * RAMs agrupadas com base nos Termos Preferenciais (TP) individuais: Acontecimentos asténicos: fadiga, astenia Albuminemia diminuída: hipoalbuminemia, albuminemia diminuída CSR/RPED: descolamento macular do epitélio pigmentar da retina, coriorretinopatia Dispneia: dispneia de esforço, dispneia, dispneia em repouso Edema facial: edema periorbitário, edema facial, tumefação labial, edema palpebral, cara inchada Hemoglobina diminuída: anemia, hemoglobina diminuída Alterações capilares: alopecia, alterações da cor do cabelo Tensão arterial aumentada: tensão arterial aumentada, hipertensão Edema periférico: edema periférico, edema, edema localizado, tumefação periférica Exantemas (acneiformes): dermatite acneiforme, acne, foliculite Exantemas (não acneiformes): erupção pruriginosa, erupção maculopapular, erupção papulosa, erupção cutânea, erupção eritematosa, erupção maculosa RVO: anomalia vascular retiniana, oclusão de veia da retina, trombose das veias retinianas Estomatite: estomatite, ulceração da boca, úlcera aftosa, tumefação gengival

Descrição de reações adversas selecionadas

Redução da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) No grupo pediátrico com NF1-PN (N = 126), foi notificada uma redução da FEVE (Termo Preferido [TP]: fração de ejeção diminuída) em 26 (21%) doentes; entre eles, em 25 (19,8%) doentes, as RAM notificadas foram de grau 2 CTCAE e em 1 (0,8%) doente, a RAM notificada foi de grau 3 CTCAE. Em 4 (3,2%) doentes, a diminuição da FEVE levou a uma redução da dose e em 2 (1,6%) doentes, a diminuição da FEVE levou à interrupção da dose. Na altura da análise, dos 26 doentes, 20 doentes tinham recuperado. O tempo mediano até à primeira ocorrência de redução da FEVE foi de 283 dias (duração mediana de 110,5 dias).

Nos doentes adultos com NF1-NP (N = 137), foi notificada redução da FEVE (TP: fração de ejeção diminuída) em 10 (7%) doentes; entre eles, em 1 (0,7%) doente, a RAM notificada foi de grau 3 CTCAE. Em 2 (1,5%) doentes, a diminuição da FEVE levou à interrupção da dose. No momento da análise, 7 dos 10 doentes tinham recuperado. O tempo mediano até à primeira ocorrência de redução da FEVE foi de 342 dias (aproximadamente 11 meses) (duração mediana de 112,5 dias [aproximadamente 4 meses]).

Os doentes com FEVE inferior ao LLN padrão na linha de base não foram incluídos nos estudos principais. Adicionalmente, foram notificados um pequeno número de casos graves de redução da FEVE associada ao selumetinib em doentes pediátricos que participaram num programa de acesso expandido. Para a gestão clínica da redução da FEVE (ver secções 4.2 e 4.4).

Toxicidade ocular No grupo pediátrico com NF1-PN (N = 126), foram notificados acontecimentos de visão turva de grau 1 e 2 CTCAE em 11 (9%) doentes. Dois doentes (1,6%) tiveram de interromper a dose. Na altura da análise, dos 11 doentes, 10 tinham recuperado.

Nos doentes adultos com NF1-NP (N = 137), foi notificado um acontecimento de grau 1 CTCAE de visão turva em 5 (4%) doentes. Um doente (0,7%) necessitou de interrupção da dose. Todos os acontecimentos foram tratados sem redução da dose e, no momento da análise, todos os 5 doentes tinham recuperado.

Para a gestão clínica de novas perturbações visuais (ver secções 4.2 e 4.4).

Além disso, foi notificado um único acontecimento de RPED num doente pediátrico a receber selumetinib em monoterapia (25 mg/m2 duas vezes ao dia) para astrocitoma pilocítico, envolvendo a via ótica num estudo pediátrico patrocinado externamente (ver secções 4.2 e 4.4).

Paroníquia No grupo pediátrico com NF1-PN (N = 126), foi notificada paroníquia em 63 (50%) doentes. O tempo mediano até ao primeiro aparecimento do acontecimento adverso de paroníquia de grau máximo foi de 375 dias (aproximadamente, 12 meses) e a duração mediana dos acontecimentos foi de 55 dias (aproximadamente, 2 meses). A maioria (51 doentes, 40,5% do grupo pediátrico com NF1-PN) teve um grau máximo, dos CTCAE, de 1 ou 2. Ocorreram acontecimentos ≥ grau 3 em 12 (10%) doentes. Dezoito doentes (14,3%) tiveram de interromper a dose devido ao acontecimento adverso de paroníquia e 9 doentes (7,1%) tiveram um AA de paroníquia que levou a uma redução da dose. Num doente (0,8%), o acontecimento deu origem a descontinuação do tratamento.

Nos doentes adultos com NF1-NP (N = 137), a paroníquia foi notificada em 23 (17%) doentes. O tempo mediano até à primeira ocorrência de paroníquia de grau máximo foi de 390 dias (aproximadamente 13 meses) e a duração mediana do acontecimento de grau máximo foi de 63 dias (aproximadamente 2 meses). Dezanove (13,9%) doentes tiveram um grau 1 ou 2 máximo CTCAE. Os acontecimentos de grau 3 ocorreram em 4 (3%) doentes. Um doente (0,7%) necessitou de interrupção da dose devido a um acontecimento adverso de paroníquia e 3 doentes (2,2%) tiveram um

acontecimento de paroníquia que levou à redução da dose. A paroníquia não levou à descontinuação da dose em nenhum dos doentes. No momento da análise, 11 dos 23 doentes tinham recuperado.

Creatinafosfoquinase (CPK) no sangue aumentada Ocorreram RAM de elevação da CPK no sangue em 68 (54%) doentes no grupo pediátrico com NF1- PN (N = 126). O tempo mediano até ao primeiro aparecimento de elevação da CPK de grau máximo, de acordo com os CTCAE, foi de 112 dias (aproximadamente, 4 meses) e a duração mediana do acontecimento de grau máximo, de acordo com os CTCAE, foi de 126 dias (aproximadamente, 4 meses). A maioria (61 casos, 48,4% do grupo pediátrico com NF1-PN) teve um acontecimento de grau máximo, de acordo com os CTCAE, o qual foi de grau 1 ou 2. Ocorreram acontecimentos de grau máximo, de acordo com os CTCAE, de 3 em 5 (4%) doentes e ocorreu um acontecimento de grau 4 CTCAE em 2 (1,6%) doentes. Cinco doentes tiveram um AA de elevação da CPK no sangue que levou a interrupções do tratamento e exigiu uma redução da dose.

Nos doentes adultos com NF1-NP (N = 137), ocorreram RAMs de aumento da CPK no sangue em 51 (37%) doentes. O tempo mediano para o primeiro aparecimento do aumento da CPK no sangue de grau máximo CTCAE foi de 167 dias (aproximadamente 6 meses), e a duração mediana dos acontecimentos de grau máximo foi de 122 dias (aproximadamente 4 meses). Quarenta e dois doentes (30,7%) tiveram grau 1 ou 2 máximo CTCAE. Ocorreram acontecimentos de grau 3 máximo CTCAE em 5 (3,6%) doentes, e acontecimentos de grau 4 CTCAE ocorreram em 4 (2,9%) doentes. Seis doentes apresentaram um acontecimento de aumento da CPK no sangue que levou à interrupção da dose e foi necessária a redução da dose em 3 doentes. Na altura da análise, 21 dos 51 doentes tinham recuperado.

Toxicidades gastrointestinais Os acontecimentos gastrointestinais (GI) mais frequentemente notificados no grupo pediátrico com NF1-PN (N = 126) foram vómitos (78 doentes, 62%), diarreia (71 doentes, 56%), náuseas (66 doentes, 52%) e estomatite (50 doentes, 40%). A maioria destes casos foram de grau 1 ou 2 CTCAE. Foram notificados acontecimentos de grau ≥ 3 CTCAE de diarreia (10%), vómitos (7%), náuseas (2%) e estomatite (1%). Foi necessária modificação da dose em 25 (19,8%) doentes com vómitos, 14 (11,1%) com náuseas, 11 (8,7%) com diarreia e 6 (4,8%) com estomatite. Um doente cada notificou um acontecimento de diarreia, náuseas e estomatite que levou à descontinuação do tratamento. Ocorreu redução da dose em 1 doente com uma RAM de diarreia e em 2 doentes com uma RAM de estomatite. Não foram notificados acontecimentos de grau ≥ 4 CTCAE.

Nos doentes adultos com NF1-NP (N = 137), os acontecimentos gastrointestinais (GI) mais notificados foram diarreia (41 doentes, 30%), vómitos (27 doentes, 20%), náuseas (23 doentes, 17%), estomatite (19 doentes, 14%) e obstipação (13 doentes, 10%). A maioria destes acontecimentos foi de grau 1 ou 2 CTCAE. Em 1 doente (0,7%), foi notificado um acontecimento de grau 3 CTCAE para estomatite. A interrupção da dose foi necessária em 2 doentes (1,5%) cada um com náuseas e vómitos, e em 1 doente (0,7%) cada um com diarreia e estomatite. A redução da dose ocorreu em 1 doente (0,7%) cada um com uma RAM de náuseas e estomatite. Um doente notificou um acontecimento de náuseas que levou à interrupção do tratamento.

Toxicidades cutâneas Observaram-se exantemas acneiformes em 76 (60%) doentes no grupo pediátrico com NF1-PN (N = 126) (tempo mediano até ao início da reação de 29 dias; duração mediana de 176 dias [aproximadamente, 6 meses] para o grau máximo para o acontecimento, de acordo com os CTCAE). A maioria (73 doentes, 58% do grupo pediátrico com NF1-PN) destas RAM foram notificadas com um grau máximo, dos CTCAE, de 1 ou 2. Em 4 doentes (3,2%), os exantemas acneiformes levaram a interrupção da dose e em 3 doentes (2,4%), os exantemas acneiformes levaram a reduções da dose. Foram notificados acontecimentos de grau 3 CTCAE em 3 (2,4%) doentes. Foram observados outros exantemas (não acneiformes) em 49 (39%) doentes no grupo pediátrico com NF1-PN e estes foram predominantemente de grau 1 ou 2 CTCAE (46 doentes, 36,5% no grupo pediátrico com NF1-PN). Nos doentes adultos com NF1-NP (N = 137), foram observados exantemas acneiformes em 75 (55%) doentes (tempo mediano até ao início da reação de 19 dias; duração mediana de 124 dias [aproximadamente 4 meses] para o acontecimento de grau máximo CTCAE). Setenta e dois (53%) doentes notificaram RAMs com grau 1 ou 2 máximo CTCAE. Foram notificados acontecimentos de grau 3 CTCAE em 3 (2,2%) doentes. Em 3 doentes (2,2%) os exantemas acneiformes levaram à interrupção da dose, e em 2 doentes (1,5%) cada exantema acneiforme levou à redução da dose e à descontinuação da dose. Os exantemas (não acneiformes) foram observados em 37 (27%) doentes e eram predominantemente (36 doentes, 26,3%) de grau 1 ou 2 CTCAE.

Alterações capilares No grupo pediátrico com NF1-PN (N=126), 37 (29%) doentes tiveram acontecimentos adversos de alterações capilares (notificados como [TP: alterações da cor do cabelo] em 21 doentes (16,7%) e enfraquecimento do cabelo [TP: alopecia] em 30 doentes (23,8%)). Todos os casos foram de grau 1 CTCAE (33 doentes, 26,2%) ou 2 (4 doentes, 3,2%) e foi notificada interrupção da dose em 1 (0,8%) doente.

Nos doentes adultos com NF1-NP (N = 137), 24 (18%) doentes sofreram um acontecimento adverso de alterações capilares [notificado como (TP: alterações da cor do cabelo) em 6 (4,4%) doentes e enfraquecimento do cabelo (TP: alopecia) em 20 (14,6%) doentes]. Todos os casos foram de grau 1 ou 2 CTCAE. A interrupção da dose foi notificada em 1 (0,7%) doente e a redução da dose em 2 (1,5%) doentes.

Notificação de suspeitas de reação adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Não existe tratamento específico para a sobredosagem. Se ocorrer sobredosagem, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para sinais e sintomas de reações adversas e tratados com medidas de suporte com monitorização adequada conforme necessário. A diálise não é eficaz no tratamento de sobredosagem.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, inibidores da proteína cinase, código ATC: L01EE04

Mecanismo de ação Selumetinib é um inibidor seletivo das cinases da proteína cinase 1 e 2 ativada por mitogénio (MEK 1/2). O selumetinib bloqueia a atividade da MEK e da via RAF-MEK-ERK. Deste modo, a inibição da MEK pode bloquear a proliferação e sobrevivência de células tumorais nas quais a via RAF-MEK-ERK é ativada.

Eficácia clínica

A eficácia de selumetinib em doentes pediátricos e adultos com NF1-NP foi avaliada nos estudos descritos abaixo.

SPRINT A eficácia de Koselugo foi avaliada num estudo aberto, multicêntrico, e de braço único (SPRINT) de Fase II, Estrato 1, com 50 doentes pediátricos com NF1 e NP inoperável que causou morbilidade significativa. NP inoperável foi definido como um NP não passível de remoção cirúrgica completa sem risco de morbilidade substancial devido a encapsulamento ou proximidade de estruturas vitais, invasividade ou elevada vascularização do NP. Os doentes com as seguintes toxicidades oculares foram excluídos: qualquer história atual ou anterior de CSR, história atual ou anterior de RVO, pressão intraocular conhecida > 21 mmHg (ou limite superior do normal ajustado por idade) ou glaucoma não controlado. Os doentes receberam cápsulas de selumetinib, 25 mg/m2 (ASC), duas vezes ao dia, durante 28 dias (1 ciclo de tratamento), com um esquema de administração continuada. O tratamento foi descontinuado sempre que um doente não apresentava benefício clínico, apresentava toxicidade inaceitável ou progressão do NP, ou conforme o critério do investigador.

O NP alvo, o NP que causava sintomas clínicos relevantes ou complicações (morbilidades relacionadas com o NP), foi avaliado quanto à taxa de resposta através de uma análise de imagiologia de ressonância magnética (MRI) volumétrica com leitura central, segundo os critérios de Avaliação de Resposta em Neurofibromatose e Schwannomatose (REiNS). A resposta do tumor foi avaliada na linha de base e durante o tratamento após cada 4 ciclos durante 2 anos e, posteriormente, a cada 6 ciclos.

Os doentes foram submetidos a avaliações por MRI volumétrica do NP e avaliações de resultados clínicos, que incluíram avaliações funcionais e resultados notificados pelo doente.

Na inclusão, a idade mediana dos doentes foi de 10,2 anos (intervalo: 3,5 a 17,4 anos), 60% eram do sexo masculino e 84% Caucasianos.

A mediana do volume do NP alvo na linha de base foi de 487,5 ml (intervalo: 5,6 - 3820 ml). As morbilidades relacionadas ao NP que estavam presentes em ≥ 20% dos doentes incluíram desfiguramento, disfunção motora, dor, disfunção das vias aéreas, insuficiência visual e disfunção bexiga/intestino.

O parâmetro primário de avaliação de eficácia foi a taxa de resposta objetiva (ORR), definida como a percentagem de doentes com resposta completa (definida como desaparecimento do NP alvo) ou resposta parcial confirmada (definida como redução ≥ 20% no volume do NP, confirmada numa avaliação subsequente do tumor em 3-6 meses), com base na revisão centralizada do National Cancer Institute (NCI). A duração da resposta (DoR) foi igualmente avaliada.

Os resultados de eficácia são apresentados com base nos dados de corte até março de 2021, salvo indicação em contrário.

Tabela 6. Resultados de eficácia do estudo SPRINT de Fase II, Estrato 1 Parâmetro de eficácia SPRINT (N = 50) Taxa de resposta objetiva a, b Taxa de resposta objetiva, n (%) (IC 95%) 34 (68%) (53,3 - 80,5) Resposta completa 0 Resposta parcial confirmada, n (%)b 34 (68%) Duração da resposta DoR ≥ 12 meses, n (%) 31 (91,2%) DoR ≥ 24 meses, n (%) 26 (76,5%) DoR ≥ 36 meses, n (%) 21 (61,8%) IC – intervalo de confiança, DoR – duração da resposta. a As repostas implicavam confirmação pelo menos 3 meses após o cumprimento dos critérios para a primeira resposta parcial. b Resposta completa: desaparecimento da lesão alvo; resposta parcial: diminuição do volume do NP alvo em ≥ 20% em comparação com a linha de base.

Uma revisão centralizada independente da resposta tumoral de acordo com os critérios de REiNs (dados de corte até junho de 2018) resultou em uma ORR de 44% (IC 95%: 30,0; 58,7).

O tempo mediano até início da resposta foi de 7,2 meses (intervalo: 3,3 meses a 3,2 anos). O tempo mediano (min-máx) até à redução máxima do NP desde a linha de base foi de 15,1 meses (intervalo: 3,3 meses a 5,2 anos). A DoR mediana desde o início da resposta não foi alcançada; na data limite para inclusão de dados o tempo de seguimento mediano foi de 41,3 meses. O tempo mediano desde o início do tratamento até progressão da doença em tratamento não foi alcançado.

Na data limite para inclusão de dados ou da última avaliação do tratamento para doentes que descontinuaram o tratamento, 25 (50%) doentes mantinham resposta parcial confirmada, 1 (2%) apresentavam resposta parcial não confirmada, 12 (24%) doença estável e 10 (20%) progressão da doença.

KOMET A eficácia de Koselugo em doentes adultos foi avaliada num estudo internacional multicêntrico de Fase III, com desenho paralelo, aleatorizado 1:1, em dupla ocultação, controlado por placebo e com 2 braços. Um total de 145 doentes adultos foram aleatorizados para receber selumetinib 25 mg/m2 (ASC) ou placebo duas vezes ao dia durante 12 ciclos (ciclos de 28 dias). Após o final do Ciclo 12, os doentes que receberam placebo passaram a receber selumetinib em regime aberto, ou mais cedo, se a progressão da doença fosse confirmada pela Revisão Central Independente (ICR). O tratamento foi descontinuado sempre que um doente não apresentava benefício clínico, apresentava toxicidade inaceitável, por decisão do doente, se progressão do NP, ou conforme o critério do investigador.

O estudo KOMET incluiu doentes adultos do sexo masculino e feminino (≥ 18 anos de idade na inclusão) com um diagnóstico de NF1 que têm NP sintomático e inoperável; pelo menos um NP alvo mensurável por análise de MRI volumétrica; pontuação de dor crónica para NP alvo documentada por um período mínimo (pelo menos 4 dias em 7 dias por pelo menos 2 semanas durante o período de triagem); utilização estável de medicação para dor crónica para NP no momento da inclusão.

O NP alvo, o NP clinicamente mais relevante, que é mensurável por análise de MRI volumétrica e, se relevante, um NP adicional não-alvo, foi avaliado quanto à taxa de resposta através de uma análise de MRI volumétrica com leitura central, segundo os critérios de REiNS. A resposta tumoral foi avaliada na linha de base e durante o tratamento, após cada 4 ciclos durante 2 anos e, posteriormente, a cada 6 ciclos. Os doentes foram submetidos a avaliações por MRI volumétrica do NP alvo e não-alvo e avaliações de resultados clínicos.

As características demográficas na linha de base da doença estavam geralmente bem equilibradas entre os braços de tratamento com selumetinib e placebo. As características demográficas na linha de base nos grupos selumetinib e placebo foram os seguintes: a idade mediana no momento da inclusão foi de 29 anos (intervalo: 18 a 60 anos), sexo masculino (51,7%), Caucasianos (55,9%) e Asiáticos (31%). O volume mediano do NP alvo foi de 110,18 ml para o grupo selumetinib e 221,85 ml para o grupo placebo. As morbilidades mais comuns relacionadas com o NP foram dor, disfunção motora e desfiguramento, afetando 23% ou mais dos doentes em ambos os grupos. As morbilidades das vias respiratórias, da visão e do intestino/bexiga foram menos frequentes, afetando 4,2% ou menos dos doentes, em ambos os grupos selumetinib e placebo.

O parâmetro primário de avaliação de eficácia foi a ORR para selumetinib no final do Ciclo 16. A ORR foi definida como a percentagem de doentes com resposta completa confirmada (desaparecimento do NP alvo, confirmado por avaliação consecutiva entre 3-6 meses após a primeira resposta) ou resposta parcial confirmada (diminuição do volume do NP alvo ≥ 20%, em comparação com a linha de base, confirmada por uma avaliação consecutiva entre 3-6 meses após a primeira resposta) até o final do Ciclo 16, conforme determinado pelo ICR de acordo com os critérios de REiNS.

Na análise primária planeada, o estudo cumpriu o seu objetivo primário, demonstrando uma ORR estatisticamente significativa versus placebo. No momento do cut-off de dados (DCO), a duração total mediana da exposição foi de 749 dias (aproximadamente 25 meses) nos doentes aleatorizados para selumetinib; a mediana da DoR desde o início da resposta não foi alcançada. Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 7 abaixo.

Tabela 7. Resultados de eficácia do estudo KOMET Parâmetros de Eficácia Selumetinib (N = 71) Placebo (N = 74) Taxa de Resposta Objetiva no final do Ciclo 16 (ORR) a, b, c ORR % (IC 95%) 19,7 (11,2; 30,9) 5,4 (1,5; 13,3) Valor-p d 0,0112 Melhor resposta objetiva (BOR) até ao final do Ciclo 16, n (%)a, b, c, e Resposta Completa Confirmada 0 0 Resposta Parcial Confirmada 14 (19,7%) 4 (5,4%) Tempo de resposta (TTR) a

Mediana (IC 95%) meses 3,7 (3,61; 11,07) ND Duração da Resposta (DoR) f, g, h

Mediana (IC 95%) meses NA (11,5; NE) ND Número e percentagem restante em resposta ≥ 6 meses, n (%) 14 (100%) ND ≥ 12 meses, n (%) 9 (64,3%) ND IC – intervalo de confiança, NE – não estimado, NA – não alcançado, ND – Não determinado para o braço de tratamento com placebo. a Os resultados baseiam-se na análise primária planeada (DCO: 05 de agosto de 2024), que ocorreu quando todos os doentes tiveram a oportunidade de completar o Ciclo 16. b Cada ciclo de tratamento no estudo é de 28 dias de calendário (o Ciclo 16 corresponde a aproximadamente 15 meses). c Doentes com resposta completa ou resposta parcial confirmada por revisão central independente (ICR) de acordo com os critérios de REiNS. A confirmação da resposta foi efetuada através de uma avaliação consecutiva entre 3 a 6 meses após a primeira resposta, conforme determinado pela ICR de acordo com os critérios de REiNS. d Valor-p bilateral calculado utilizando o método exato de Fisher (alfa de 0,047) por comparação de Selumetinib vs Placebo. e Resposta completa: desaparecimento da lesão alvo; Resposta Parcial: diminuição do volume do NP alvo em ≥ 20% em comparação com a linha de base; Doença Estável: alteração de volume insuficiente em relação à linha de base para se qualificar para resposta parcial ou doença progressiva; Doença Progressiva: aumento do volume do NP alvo em ≥ 20% em comparação com a linha de base ou com o momento documentado da melhor resposta. f Duração da Resposta desde a data da primeira resposta documentada (posteriormente confirmada) até à data da progressão documentada pela ICR de acordo com os critérios de REiNS. g Calculado utilizando o método de Kaplan-Meier. h Calculado para doentes aleatorizados para o braço selumetinib que alcançaram uma resposta parcial confirmada (RPc) até ao final do Ciclo 16 e incluindo dados até ao DCO final (17 de março de 2025, que ocorreu quando todos os doentes tiveram a oportunidade de completar o Ciclo 24).

Foi concedida a este medicamento uma “Autorização de Introdução no Mercado condicional”. Isto significa que se aguarda evidência adicional sobre este medicamento. A Agência Europeia de Medicamentos procederá, pelo menos anualmente, à análise da nova informação sobre este medicamento e, se necessário, à atualização deste RCM.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos (PK) em doentes pediátricos (3 a ≤ 18 anos de idade) com NF1-NP e em doentes adultos (≥ 18 anos de idade) com NF1-NP são comparáveis.

Após a administração de cápsulas de selumetinib, com a dose recomendada de 25 mg/m2 duas vezes ao dia em doentes pediátricos (3 a ≤ 18 anos), a média geométrica (coeficiente de variação [CV%]) da concentração plasmática máxima (Cmax) foi de 731 (62%) ng/ml e a área sob a curva de concentração

plasmática do fármaco (AUC0-12) após a primeira dose foi de 2009 (35%) ng·h/ml. Foi observada acumulação mínima de ~1,1 vezes no estado estacionário após administração duas vezes ao dia.

No estudo KOMET, na dose recomendada de 25 mg/m2 duas vezes ao dia em doentes adultos (≥ 18 anos de idade), a média geométrica (coeficiente de variação geométrico [CVg%]) da concentração plasmática máxima (Cmax) foi de 789 (47%) ng/ml e a área sob a curva de concentração plasmática do fármaco (AUC0-12) após a primeira dose foi de 2986 (43%) ng h/ml no estado estacionário.

Em todas as idades, o intervalo de acumulação mínima foi de 1,2 a 1,5 após a administração de selumetinib.

Em doentes pediátricos (3 a ≤ 18 anos de idade), com uma dose de 25 mg/m2, selumetinib tem uma depuração oral aparente de 8,8 l/h, um volume de distribuição aparente médio no estado estacionário de 78 l e uma semivida de eliminação média de ~6,2 horas.

Em doentes adultos (≥ 18 anos de idade), com uma dose de 25 mg/m2, selumetinib tem uma depuração oral aparente de 14,1 l/h, um volume de distribuição aparente médio no estado estacionário de 126,1 l e uma semivida de eliminação média de ~9,0 horas.

Absorção Em indivíduos saudáveis adultos, a biodisponibilidade oral absoluta média de selumetinib foi de 62%. Após administração oral, selumetinib é rapidamente absorvido, produzindo o pico das concentrações plasmáticas no estado estacionário (tmax) 2 horas pós dose.

Efeito dos alimentos Em estudos clínicos individuais, em indivíduos saudáveis adultos e em doentes adultos com neoplasias sólidas avançadas com uma dose de 75 mg, a administração concomitante de cápsulas de selumetinib com uma refeição de alto teor lipídico resultou numa diminuição média na Cmax de 50% e 62%, respetivamente, em comparação com a administração em jejum. A AUC média de selumetinib diminuiu em 16% e 19%, respetivamente, e o tempo até alcançar a concentração máxima (tmax) foi atrasado em cerca de 1,5 a 3 horas (ver secção 4.2).

Em indivíduos saudáveis adultos com uma dose de 50 mg, a administração concomitante de cápsulas de selumetinib com uma refeição com baixo teor lipídico resultou numa redução de 60% na Cmax em comparação com a administração em jejum. A AUC de selumetinib diminuiu em 38%, e o tempo até alcançar a concentração máxima (tmax) foi atrasado em cerca de 0,9 horas (ver secção 4.2). De forma análoga, em indivíduos saudáveis do sexo masculino, após uma refeição com baixo teor de gordura (400 a 500 calorias, 25% de gordura), a Cmax e a AUC do granulado de selumetinib diminuíram 39% e 4%, respetivamente, e o tmax atrasou, aproximadamente, 1,3 horas.

Em doentes adolescentes com NF1 e NP inoperável tratados com doses múltiplas de 25 mg/m2 duas vezes ao dia, a administração concomitante de cápsulas de selumetinib com uma refeição com baixo teor de gordura resultou numa Cmax 24% inferior quando comparada com a administração em jejum. A AUC de selumetinib foi reduzida em 8% e o tmax sofreu um atraso de aproximadamente 0,57 horas (ver secção 4.2).

Uma análise farmacocinética (PK) populacional mostrou também que a administração concomitante de uma refeição com baixo ou alto teor de gordura resultou numa diminuição média na exposição (AUC) de selumetinib quando comparado com a administração em jejum (23,1% e 20,7%, respetivamente), o que não foi considerado clinicamente relevante.

Com base nos resultados acima, não é previsível que o efeito dos alimentos (elevado teor de gordura, baixo teor de gordura e sem consideração pelos alimentos) com ambas as formulações (cápsulas e granulado) resulte num impacto clinicamente relevante na AUC do selumetinib, uma vez que a magnitude do efeito da administração oral na biodisponibilidade (F1) é inferior a 30%.

Distribuição O volume aparente médio de distribuição no estado estacionário de selumetinib entre 20 a 30 mg/m2 variou entre 78 e 171 l em doentes pediátricos. Foram observados valores comparáveis em doentes adultos com 25 mg/m2 e variaram entre 40 e 3710 l. Estes valores indicam uma distribuição moderada nos tecidos.

A ligação às proteínas plasmáticas in vitro é de 98,4% em humanos. Selumetinib liga-se principalmente à albumina sérica (96,1%) do que à glicoproteína ácida α-1 (< 35%).

Biotransformação In vitro, selumetinib sofre reações metabólicas de fase 1 incluindo oxidação na cadeia lateral, N-desmetilação e perda da cadeia lateral para formar metabolitos amida e ácidos. CYP3A4 é a isoforma predominante responsável pelo metabolismo oxidativo de selumetinib com envolvimento de CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 e de CYP3A5 em menor extensão. Estudos in vitro indicam que selumetinib sofre igualmente reações metabólicas diretas de fase 2 para formar conjugados de glucuronídeo envolvendo principalmente as enzimas UGT1A1 e UGT1A3. A glucuronidação é uma via de eliminação significativa para os metabolitos de fase 1 de selumetinib, envolvendo várias isoformas UGT.

Após administração oral de 14C-selumetinib a indivíduos saudáveis do sexo masculino, selumetinib inalterado (~40% da radioatividade) com outros metabolitos incluindo glucuronídeo do metabolito imidazoindazol (M2; 22%), selumetinib glucuronídeo (M4; 7%), N-desmetil selumetinib (M8; 3%), e N-desmetil ácido carboxílico (M11; 4%) representaram a maioria da radioatividade em circulação no plasma humano. N-desmetil selumetinib representa menos de 10% dos níveis de selumetinib no plasma humano, mas é aproximadamente 3 a 5 vezes mais potente que o composto original, contribuindo para cerca de 21% a 35% da atividade farmacológica global.

Interações In vitro, selumetinib não é um inibidor da CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 e CYP2E1. In vitro, selumetinib não é um indutor da CYP1A2 e CYP2B6. O selumetinib é um indutor do CYP3A4 in vitro, no entanto, não se espera que seja clinicamente relevante.

In vitro, selumetinib inibe a UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 e UGT1A9, no entanto, não se espera que estes efeitos sejam clinicamente relevantes.

Interações com proteínas de transporte Com base em estudos in vitro, selumetinib é um substrato dos transportadores BCRP e gp-P mas não é provável que seja sujeito a interações medicamentosas clinicamente relevantes. Estudos in vitro sugerem que selumetinib não inibe a proteína de resistência do cancro da mama (BCRP), glicoproteína-P (gp-P), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 e MATE2K na dose pediátrica recomendada. Não pode ser excluído um efeito clinicamente relevante na farmacocinética de substratos de OAT3 administrados concomitantemente.

Eliminação Em indivíduos saudáveis adultos, após uma única toma de 75 mg por via oral de selumetinib radiomarcado, 59% da dose foi recuperada nas fezes (19% inalterada) e 33% da dose administrada (< 1% com original) foi detetada na urina durante 9 dias de recolha de amostras.

Populações especiais Compromisso renal A exposição de 50 mg de selumetinib oral foi investigada em adultos com função renal normal (N = 11) e doentes com ESRD (N = 12). O grupo ESRD apresentou Cmax e AUC inferior em 16% e 28%, respetivamente, com uma fração de selumetinib não ligado 35% superior em doentes com ESRD. Como resultado, as relações Cmax e AUC não ligados foram de 0,97 e 1,13 no grupo ESRD em comparação com o grupo com função renal normal. Foi observado um ligeiro aumento, aproximadamente 20% na AUC, no metabolito N-desmetil em relação ao composto original no grupo ESRD quando comparado com o grupo função renal normal. Como a exposição em doentes com ESRD foi semelhante aos que apresentavam função renal normal, não foram realizados estudos no compromisso renal ligeiro, moderado e grave. Prevê-se que o compromisso renal não tenha influência significativa na exposição a selumetinib (ver secção 4.2).

Compromisso hepático Indivíduos adultos com função hepática normal (N = 8) e compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A, N = 8) receberam 50 mg de selumetinib, doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh B, N = 8) receberam uma dose de 50 ou 25 mg, e indivíduos com compromisso hepático grave (Child-Pugh C, N = 8) receberam uma dose de 20 mg. A AUC normalizada com a dose total de selumetinib e AUC não ligada foram de 86% e 69%, respetivamente, em doentes com compromisso hepático ligeiro, em comparação com os valores de AUC para indivíduos com função hepática normal. A exposição a selumetinib (AUC) foi maior em doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C); os valores de AUC total e AUC não ligada foram de 159% e 141% (Child-Pugh B) e de 157% e 317% (Child-Pugh C), respetivamente, dos indivíduos com função hepática normal (ver secção 4.2). Houve uma tendência de menor ligação às proteínas em indivíduos com compromisso hepático grave, embora a ligação à proteína se tenha mantido > 99% (ver secção 4.3).

Etnia Após uma dose única, a exposição a selumetinib parece ser maior em indivíduos saudáveis adultos Japoneses, Asiáticos não Japoneses e Indianos em comparação com indivíduos adultos Ocidentais; no entanto, há uma sobreposição considerável com indivíduos Ocidentais quando corrigido para peso corporal ou ASC (ver secção 4.2).

Outros doentes adultos (> 18 anos de idade) Os parâmetros farmacocinéticos (PK) em indivíduos saudáveis adultos e em doentes adultos com neoplasias sólidas avançadas, são semelhantes aos observados em doentes pediátricos (1 a ≤ 18 anos de idade) com NF1.

Em doentes adultos, a Cmax e a AUC aumentaram de forma proporcional à dose num intervalo de doses entre 25 mg e 100 mg.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Genotoxicidade Selumetinib foi positivo no estudo de micronúcleo no rato através de um modo de ação aneugénico. A exposição livre média (Cmax) no nível de efeitos não observados (NOEL) foi cerca de 27 vezes maior face à exposição clínica livre na dose máxima recomendada em humanos (MRHD) de 25 mg/m2.

Carcinogenicidade Selumetinib não foi carcinogénico em ratos ou em ratinhos transgénicos.

Toxicidade de dose repetida Em estudos de toxicidade de dose repetida em ratinhos, ratos e macacos, os principais efeitos observados após a exposição a selumetinib foram na pele, no trato gastrointestinal (GI) e nos ossos. Foram observadas crostas associadas a erosões microscópicas e ulceração durante a exposição livre semelhante à exposição clínica (AUC livre) na MRHD em ratos. Foram observados resultados inflamatórios e ulcerativos do trato GI associados a alterações secundárias no fígado e no sistema linforreticular na exposição livre aproximadamente 28 vezes a exposição clínica livre na MRHD nos ratinhos. Foi observada displasia da placa de crescimento (fisária) em ratos machos tratados até 3 meses com selumetinib com uma exposição livre 11 vezes a exposição clínica livre na MRHD. Os resultados GI demonstraram evidência na reversibilidade após um período de recuperação. Não foi avaliada a reversibilidade das toxicidades cutâneas e da displasia fisária. O ingurgitamento vascular do corpo cavernoso do músculo bulbocavernoso foi observado em ratinhos machos num estudo de 26 semanas, com uma dose de 40 mg/kg/dia (28 vezes a AUC livre em

humanos na MRHD), levando a obstrução significativa do trato urinário, bem como inflamação e hemorragia luminal da uretra levando à morte precoce em ratinhos machos.

Toxicidade reprodutiva Foram realizados estudos de toxicidade de desenvolvimento e reprodução em ratinhos. A fertilidade não foi afetada em ratinhos machos até 40 mg/kg/dia (correspondendo a 22 vezes a AUC livre em humanos na MRHD). Nas fêmeas, o desempenho de acasalamento e a fertilidade não foram afetados até 75 mg/kg/dia, mas foi observada uma diminuição reversível no número de fetos vivos com esta dose; o NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) para efeitos no desempenho reprodutivo foi de 5 mg/kg/dia (aproximadamente 3,5 vezes a AUC livre em humanos na MRHD). Foi notificado um aumento relacionado com o tratamento da incidência de malformações externas (olho aberto, fenda palatina) na ausência de toxicidade materna em estudos de desenvolvimento embriofetal a > 5 mg/kg/dia, e no estudo de desenvolvimento pré e pós-natal a ≥ 1 mg/kg/dia (correspondente a 0,4 vezes a Cmax livre em humanos na MRHD). Os outros efeitos relacionados com o tratamento observados nos níveis de dose não maternotóxica nestes estudos consistiram em embrioletalidade e na diminuição do peso fetal a ≥ 25 mg/kg/dia (correspondendo a 22 vezes a AUC livre em humanos na MRHD), reduções no crescimento pós-natal da ninhada e no desmame, menos crias responderam ao critério de constrição da pupila a 15 mg/kg/dia (correspondendo a 3,6 vezes a Cmax livre em humanos na MRHD). Selumetinib e o seu metabolito ativo foram excretados no leite de ratinhos lactantes em concentrações aproximadamente equivalentes às do plasma.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula Tocofersolano (Vitamina E succinato de polietilenoglicol /succinato de D α-tocoferil polietilenoglicol).

Invólucro da cápsula Koselugo 10 mg cápsulas Hipromelose (E464) Carragenina (E407) Cloreto de potássio (E508) Dióxido de titânio (E171) Cera de Carnaúba (E903)

Koselugo 25 mg cápsulas Hipromelose (E464) Carragenina (E407) Cloreto de potássio (E508) Dióxido de titânio (E171) Laca de alumínio índigo carmim (E132) Óxido de ferro amarelo (E172) Cera de Carnaúba (E903) Amido de milho

Tinta de impressão Koselugo 10 mg cápsulas Verniz de goma-laca, padrão (E904) Óxido de ferro preto (E172) Propilenoglicol (E1520) Hidróxido de amónio (E527)

Koselugo 25 mg cápsulas Óxido de ferro vermelho (E172) Óxido de ferro amarelo (E172) Laca de alumínio índigo carmim (E132) Cera de Carnaúba (E903) Goma-laca, padrão (E904) Monoleato de glicerilo

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C. Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade e da luz. Manter o frasco bem fechado.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Koselugo 10 mg cápsulas Frasco de plástico de polietileno de alta densidade (PEAD) com fecho de polipropileno branco resistente a crianças.

Koselugo 25 mg cápsulas Frasco de plástico de polietileno de alta densidade (PEAD) com fecho de polipropileno azul resistente a crianças.

Cada frasco contém 60 cápsulas e um exsicante de sílica gel. Cada embalagem contém um frasco.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Os doentes devem ser instruídos a não remover o exsicante do frasco.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suécia

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/21/1552/001 10 mg cápsulas EU/1/21/1552/002 25 mg cápsulas

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 17 de junho de 2021 Data da última renovação: 25 de abril de 2025

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Koselugo 5 mg granulado em cápsula para abrir Koselugo 7,5 mg granulado em cápsula para abrir

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Koselugo 5 mg granulado em cápsula para abrir Cada cápsula contém 5 mg de selumetinib (como sulfato de hidrogénio).

Koselugo 7,5 mg granulado em cápsula para abrir Cada cápsula contém 7,5 mg de selumetinib (como sulfato de hidrogénio).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Granulado em cápsula para abrir (granulado).

Koselugo 5 mg granulado em cápsula para abrir Cápsula de hipromelose, de tamanho 0, com tampa amarela e corpo branco. A tampa tem a impressão “sel 5” e o corpo tem a impressão de uma imagem com uma cápsula com polvilhado para indicar a abertura.

Koselugo 7,5 mg granulado em cápsula para abrir Cápsula de hipromelose, de tamanho 0, com tampa cor-de-rosa e corpo branco. A tampa tem a impressão “sel 7.5” e o corpo tem a impressão de uma imagem com uma cápsula com polvilhado para indicar a abertura.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Koselugo em monoterapia é indicado para o tratamento de neurofibromas plexiformes (NP) sintomáticos e inoperáveis em doentes com neurofibromatose tipo 1 (NF1) com idades entre 1 ano e menos de 7 anos, e em doentes de idade superior com dificuldades de deglutição.

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento com Koselugo deve ser iniciado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento de doentes com tumores relacionados com NF1.

Posologia A dose recomendada de Koselugo granulado é equivalente a 25 mg/m2 de área de superfície corporal (ASC), administrada duas vezes ao dia (aproximadamente a cada 12 horas).

A dose em doentes adultos e pediátricos é individualizada com base na ASC (mg/m2) e arredondada para a dose mais próxima possível de 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg (até uma dose única máxima de 50 mg). Podem ser combinadas diferentes doses do granulado de Koselugo para atingir a dose desejada (Tabela 1).

Tabela 7. Dose de granulado recomendada com base na área de superfície corporal Área de superfície corporal (ASC) a Dose recomendada 0,40 – 0,49 b m2 10 mg duas vezes ao dia 0,50 – 0,59 m2 12,5 mg duas vezes ao dia 0,60 – 0,69 m2 15 mg duas vezes ao dia 0,70 – 0,89 c m2 20 mg duas vezes ao dia 0,90 – 1,09 m 2 25 mg duas vezes ao dia 1,10 – 1,29 d m2 30 mg duas vezes ao dia 1.30 – 1,49 m2 35 mg duas vezes ao dia 1.50 – 1,69 m 2 40 mg duas vezes ao dia 1.70 – 1,89 m2 45 mg duas vezes ao dia ≥ 1,90 m2 50 mg duas vezes ao dia a A dose de granulado recomendada para doentes com ASC inferior a 0,40 m2 não foi estabelecida. b Um aumento gradual de uma dose inicial de 10 mg para 12,5 mg, duas vezes ao dia, poderá ser implementado em doentes que toleram a dose de 10 mg, duas vezes ao dia, tendo-se em consideração a segurança. c Nos doentes com uma ASC de 0,70 m2 ou mais, as recomendações posológicas para o granulado estão em linha com as recomendações posológicas das cápsulas. d Se um doente não for capaz de transitar para as cápsulas quando atingir uma ASC ≥ 1,29 m2, os doentes podem continuar a receber o granulado.

O tratamento com Koselugo deve continuar enquanto for observado benefício clínico ou até à progressão do NP ou ao desenvolvimento de toxicidade inaceitável.

Dose esquecida Se uma dose de Koselugo for esquecida, a dose apenas deve ser tomada se faltarem mais de 6 horas até à dose seguinte programada.

Vómitos Se ocorrerem vómitos após a administração de Koselugo, não deve ser tomada uma dose adicional. O doente deve continuar com a dose seguinte programada.

Ajustes de dose Pode ser necessária a interrupção e/ou a redução da dose ou a descontinuação permanente de selumetinib com base na segurança e tolerabilidade individual (ver secções 4.4 e 4.8). As reduções de dose recomendadas para o granulado estão apresentadas na Tabela 2.

Tabela 8. Reduções de dose de granulado recomendadas para reações adversas Área de superfície Dose iniciala Primeira redução da Segunda redução da corporal (ASC) (mg/duas vezes ao dose (mg/dose) dose (mg/dose)b dia) Manhã Noite Manhã Noite 0,40 – 0,49 m2 10 7,5 7,5 5 5 0,50 – 0,59 m 2 12,5 10 10 7,5 7,5 0,60 – 0,69 m2 15,0 12,5 12,5 10 10 0,70 – 0,89 m2 20 15 15 12,5 12,5 0,90 – 1,09 m2 25 20 20 15 15 1,10 – 1,29 m c 2 30 22,5 22,5 15 15 1.30 – 1,49 m2 35 25 25 25 10 1.50 – 1,69 m2 40 30 30 25 20 1.70 – 1,89 m2 45 35 30 25 20 ≥ 1,90 m 2 50 35 35 25 25 a Com base na ASC como apresentado na Tabela 1. b Descontinuar permanentemente o tratamento em doentes que não conseguem tolerar Koselugo após duas reduções de dose. c Se um doente não for capaz de transitar para as cápsulas quando atingir uma ASC ≥ 1,29 m2, os doentes podem continuar a receber o granulado.

As alterações de dose para a gestão de reações adversas associadas com este medicamento são apresentadas na Tabela 3.

Tabela 9. Alterações de dose recomendadas para reações adversas Grau CTCAE* Alteração de dose recomendada Grau 1 ou 2 (tolerável – Continuar o tratamento e monitorizar conforme indicado clinicamente. pode ser gerido com cuidados de suporte) Grau 2 (intolerável – não Interromper o tratamento até que a toxicidade seja de grau 0 ou 1 e pode ser gerido com reduzir um nível de dose quando retomar a terapêutica (ver Tabela 2). cuidados de suporte) ou Grau 3 Grau 4 Interromper o tratamento até que a toxicidade seja de grau 0 ou 1, e reduzir um nível de dose quando retomar a terapêutica (ver Tabela 2). Considerar a descontinuação. * Critérios de Terminologia Comum para Acontecimentos Adversos (CTCAE)

Recomendação de alteração da dose na redução da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) Nos casos de redução da FEVE assintomática ≥ 10 pontos percentuais desde a linha de base e abaixo do nível institucional inferior do normal (LLN) padrão, o tratamento com selumetinib deve ser interrompido até resolução. Uma vez resolvido, selumetinib deve ser reduzido em um nível de dose ao retomar a terapêutica (ver Tabela 2).

Em doentes que desenvolvem redução da FEVE sintomática ou redução da FEVE de grau 3 ou 4, selumetinib deve ser descontinuado e o doente referenciado para uma consulta de cardiologia (ver secção 4.4).

Recomendação de alteração da dose com toxicidades oculares O tratamento com selumetinib deve ser interrompido em doentes diagnosticados com descolamento epitelial do pigmento da retina (RPED) ou retinopatia serosa central (CSR) com acuidade visual reduzida, até resolução; reduzir um nível de dose de selumetinib ao retomar o tratamento (ver Tabela 2). Em doentes diagnosticados com RPED ou CSR sem acuidade visual reduzida, deve ser realizada uma avaliação oftalmológica a cada 3 semanas até resolução. Em doentes com diagnóstico de oclusão de veia da retina (RVO), o tratamento com selumetinib deve ser descontinuado de forma permanente (ver secção 4.4).

Ajustes de dose para a administração concomitante com inibidores da CYP3A4 ou CYP2C19 Não é recomendada a utilização concomitante de inibidores potentes ou moderados da CYP3A4 ou CYP2C19 e devem ser considerados agentes alternativos. Se um inibidor potente ou moderado da CYP3A4 ou CYP2C19 tiver que ser administrado concomitantemente, é recomendada a seguinte redução de dose de Koselugo: • Se um doente estiver a tomar uma dose equivalente a 25 mg/m2 duas vezes ao dia, reduzir a dose para 20 mg/m2 duas vezes ao dia. • Se um doente estiver a tomar uma dose equivalente a 20 mg/m2 duas vezes ao dia, reduzir a dose para 15 mg/m2 duas vezes ao dia (ver Tabela 4 e secção 4.5).

Tabela 10. Dose de granulado recomendada para atingir o nível de dose de 20 mg/m2 ou 15 mg/m2 duas vezes ao dia Área de superfície 20 mg/m2 duas vezes ao dia 15 mg/m2 duas vezes ao dia corporal (mg/dose) (mg/dose) Manhã Noite Manhã Noite 0,40 – 0,49 m2 7,5 7,5 7,5 5 0,50 – 0,59 m2 10 10 7,5 7,5 0,60 – 0,69 m2 12,5 12,5 10 7,5 0,70 – 0,89 m2 15 15 10 10 0,90 – 1,09 m2 20 20 15 15 1,10 – 1,29 m2 25 25 25 10 1,30 – 1,49 m 2 30 25 25 20 1,50 – 1,69 m2 35 30 25 25 1,70 – 1,89 m2 35 35 30 25 ≥ 1,90 m2 40 40 30 30

Populações especiais Compromisso renal Com base nos estudos clínicos, não é recomendado ajuste de dose em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado, grave ou que apresentam doença renal em fase terminal (ESRD) (ver secção 5.2).

Compromisso hepático Com base nos estudos clínicos, não é recomendado ajuste de dose em doentes com compromisso hepático ligeiro. A dose inicial deve ser reduzida em doentes com compromisso hepático moderado para 20 mg/m2 ASC, duas vezes ao dia (ver Tabela 4). A utilização de Koselugo é contraindicada em doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4.3 e 5.2).

Etnia Foi observado um aumento na exposição sistémica em doentes Asiáticos adultos, embora exista uma sobreposição considerável com doentes Ocidentais com correção para peso corporal. Não se

recomenda ajuste específico da dose inicial para doentes Asiáticos, no entanto, estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para acontecimentos adversos (ver secção 5.2).

População pediátrica A segurança de Koselugo granulado em crianças com menos de 1 ano de idade não foi estabelecida. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração Koselugo granulado em cápsula para abrir é para utilização por via oral.

Koselugo granulado tem de ser administrado abrindo as cápsulas cuidadosamente e polvilhando todo o seu conteúdo numa pequena quantidade (aproximadamente 1 a 3 colheres de chá) de alimentos moles (p. ex., iogurte cremoso, molho de fruta, puré de fruta ou compota de fruta). O granulado não pode ser misturado com água, leite, puré de vegetais, toranja ou qualquer sumo, puré ou compota de fruta que contenha laranjas de Sevilha (laranja amarga).

Este medicamento polvilhado ou misturado com alimentos tem de ser engolido no período de 30 minutos e não pode ser conservado para utilização futura.

Os invólucros vazios das cápsulas de Koselugo têm de ser eliminados após a utilização. Estes não devem ser engolidos, mastigados ou dissolvidos.

No folheto informativo estão apresentados pictogramas detalhados sobre como administrar o granulado.

Koselugo está também disponível na forma de cápsulas. Poderão ser prescritas doses apropriadas de Koselugo em cápsulas a doentes pediátricos com mais de 3 anos de idade, que sejam capazes de engolir cápsulas (ver RCM de Koselugo cápsulas).

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Compromisso hepático grave (ver secções 4.2 e 5.2).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Redução da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) No estudo clínico SPRINT, 26% dos doentes pediátricos tiveram reduções assintomáticas da fração de ejeção, com um tempo de início mediano de 232 dias. A redução da FEVE foi notificada em ambos os doentes pediátricos e adultos. Foi notificado um pequeno número de casos graves de redução da FEVE associada a selumetinib em doentes pediátricos que participaram num programa de acesso expandido (ver secção 4.8).

Os doentes com história de comprometimento da função ventricular esquerda alterada ou FEVE na linha de base inferior ao LLN padrão não foram estudados. A FEVE deve ser avaliada por ecocardiograma antes do início do tratamento para estabelecer os valores da linha de base. Antes de iniciar o tratamento com selumetinib, os doentes devem ter uma fração de ejeção superior ao LLN padrão.

A FEVE deve ser avaliada em intervalos de aproximadamente 3 meses, ou com mais frequência, conforme indicado clinicamente, durante o tratamento. A redução da FEVE pode ser gerida através da interrupção do tratamento, redução da dose ou descontinuação do tratamento (ver secção 4.2).

Toxicidade ocular Os doentes devem ser aconselhados a notificar quaisquer novas perturbações visuais. Foram notificadas reações adversas de visão turva em doentes a receber selumetinib. Foram observados casos isolados de RPED, CSR e RVO em doentes adultos com diversos tipos de tumores, a receber tratamento com selumetinib em monoterapia e em associação com outros agentes anticancerígenos, e num único doente pediátrico com astrocitoma pilocítico a fazer selumetinib em monoterapia (ver secção 4.8).

Em conformidade com a prática clínica, recomenda-se uma avaliação oftalmológica antes do início do tratamento e em qualquer altura em que um doente notifique novas perturbações visuais. Em doentes com diagnóstico de RPED ou CSR sem redução da acuidade visual, o exame oftalmológico deve ser realizado a cada 3 semanas até resolução. Se for diagnosticado RPED ou CSR e a acuidade visual for afetada, a terapêutica com selumetinib deve ser interrompida e a dose reduzida quando for retomado o tratamento (ver secção 4.2). Se RVO for diagnosticado, o tratamento com selumetinib deve ser descontinuado de forma permanente (ver secção 4.2).

Alterações laboratoriais hepáticas Alterações laboratoriais hepáticas, especificamente aumento da AST e ALT, podem ocorrer com selumetinib (ver secção 4.8). Os valores laboratoriais hepáticos devem ser monitorizados antes de iniciar selumetinib e pelo menos mensalmente durante os primeiros 6 meses de tratamento, e posteriormente conforme indicado clinicamente. As alterações laboratoriais hepáticas devem ser controladas com interrupção da dose, redução ou descontinuação do tratamento (ver Tabela 2 na secção 4.2).

Afeções cutâneas e subcutâneas Foram notificadas muito frequentemente erupções cutâneas (incluindo erupção cutânea maculopapular e exantema acneiforme), paroníquia e alterações capilares nos estudos clínicos principais (ver secção 4.8). Xerose cutânea, alterações da cor do cabelo, paroníquia e erupção maculopapular foram observadas com mais frequência em crianças mais jovens (3-11 anos de idade) e exantema acneiforme foi observado com mais frequência em crianças pós puberdade (12-16 anos de idade) no estudo clínico SPRINT.

Mulheres com potencial para engravidar Koselugo não é recomendado em mulheres com potencial para engravidar que não estejam a utilizar métodos contracetivos (ver secção 4.6).

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Apenas foram realizados estudos de interação em adultos saudáveis (idade ≥ 18 anos).

Substâncias ativas que podem aumentar as concentrações plasmáticas de selumetinib A administração concomitante com um inibidor potente da CYP3A4 (200 mg itraconazol duas vezes ao dia durante 4 dias) aumentou a Cmax de selumetinib em 19% (IC 90% 4; 35) e a AUC em 49% (IC 90% 40; 59) em adultos saudáveis.

A administração concomitante com um inibidor potente da CYP2C19/moderado da CYP3A4 (200 mg fluconazol uma vez ao dia durante 4 dias) aumentou a Cmax de selumetinib em 26% (IC 90% 10; 43) e a AUC em 53% (IC 90% 44; 63) em adultos saudáveis, respetivamente.

Prevê-se que a utilização concomitante de eritromicina (inibidor moderado da CYP3A4) ou fluoxetina (inibidor potente da CYP2C19/CYP2D6) aumente a AUC de selumetinib em ~30-40% e Cmax em ~20%.

A administração concomitante com inibidores potentes da CYP3A4 (p.ex. claritromicina, sumo de toranja, cetoconazol oral) ou da CYP2C19 (p.ex. ticlopidina) deve ser evitada. A administração concomitante com inibidores moderados da CYP3A4 (p.ex. eritromicina e fluconazol) e da CYP2C19 (p.ex. omeprazol) deve ser evitada.

Se a administração concomitante não puder ser evitada, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para acontecimentos adversos e a dose de selumetinib deve ser reduzida (ver secção 4.2 e Tabela 4).

Substâncias ativas que podem diminuir as concentrações plasmáticas de selumetinib A administração concomitante com um indutor potente da CYP3A4 (600 mg rifampicina uma vez ao dia durante 8 dias) diminuiu a Cmax de selumetinib em 26% (IC 90% -17; -34) e a AUC em 51% (IC 90% -47; -54).

Deve-se evitar a utilização concomitante de indutores potentes da CYP3A4 (p.ex. fenitoína, rifampicina, carbamazepina, hipericão) ou indutores moderados da CYP3A4 com Koselugo.

Substâncias ativas cujas concentrações plasmáticas podem ser alteradas por selumetinib In vitro, selumetinib é um inibidor do OAT3. Não se pode excluir o potencial para um efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de substratos de OAT3 (p.ex. metotrexato e furosemida) administrados concomitantemente (ver secção 5.2).

O efeito do selumetinib na exposição de contracetivos orais não foi avaliado. Portanto, a utilização de um método de barreira adicional deve ser recomendado às mulheres que utilizam contracetivos hormonais (ver secção 4.6).

Efeito dos agentes redutores do ácido gástrico no selumetinib O granulado de selumetinib não apresentam dissolução dependente do pH. Koselugo pode ser utilizado concomitantemente com agentes modificadores do pH gástrico (i.e., antagonistas dos recetores H2 e inibidores da bomba de protões) sem restrições, exceto para omeprazol que é um inibidor da CYP2C19.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/Contraceção feminina e masculina As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidar enquanto estiverem a receber Koselugo. Recomenda-se a realização de um teste de gravidez em mulheres com potencial para engravidar antes de iniciar o tratamento.

Os doentes do sexo masculino e feminino (com potencial para engravidar) devem ser aconselhados a utilizar métodos contracetivos eficazes durante e pelo menos 1 semana após a conclusão do tratamento com Koselugo. Não se pode excluir que selumetinib possa reduzir a eficácia dos contracetivos orais, pelo que as mulheres que utilizam contracetivos hormonais devem ser recomendadas a adicionar um método de barreira (ver secção 4.5).

Gravidez A quantidade de dados sobre a utilização de selumetinib em mulheres grávidas é inexistente. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva incluindo morte embriofetal, defeitos estruturais e peso fetal reduzido (ver secção 5.3). Koselugo não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos (ver secção 4.4).

Se uma doente do sexo feminino ou uma parceira de um doente do sexo masculino a receber Koselugo engravidar, deve ser informada do risco potencial para o feto.

Amamentação Desconhece-se se selumetinib, ou os seus metabolitos, são excretados no leite humano. Selumetinib e o seu metabolito ativo são excretados no leite de ratos lactantes (ver secção 5.3). Não pode ser excluído qualquer risco para a criança amamentada, pelo que a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Koselugo.

Fertilidade A quantidade de dados sobre o efeito de Koselugo na fertilidade humana é inexistente. Selumetinib não teve impacto na fertilidade e no desempenho de acasalamento no rato macho e fêmea, embora tivesse sido observada um redução na sobrevivência embrionária no rato fêmea (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Koselugo pode ter uma influência reduzida na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram notificadas fadiga, astenia e perturbações visuais durante o tratamento com selumetinib e os doentes que apresentam estes sintomas devem ter cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança A segurança do selumetinib em monoterapia foi avaliada numa população de segurança agrupada de 126 doentes pediátricos (20-30 mg/m2 duas vezes ao dia, cápsulas) de 4 estudos com NF1 e NP inoperável (grupo pediátrico com NF1-PN, que inclui dados de segurança do estudo SPRINT de Fase I [N = 24], SPRINT de Fase II, estrato 1 [N = 50], do estudo de Fase I na China; coorte pediátrica [N = 16], do estudo de Fase I no Japão [N = 12] e do estudo de Fase I sobre o efeito dos alimentos [estudo 15, N = 24]).

Além disso, a segurança do selumetinib com a formulação em granulado foi avaliada em 36 doentes pediátricos (dose equivalente a 25 mg/m2 duas vezes ao dia, granulado) com NF1 e NP sintomático inoperável, do estudo SPRINKLE de Fase I/II.

A segurança do selumetinib em monoterapia em doentes adultos foi avaliada em 137 doentes adultos com NF1 e NP inoperável (25 mg/m2 duas vezes ao dia, cápsulas) do estudo KOMET de Fase III.

A duração total mediana do tratamento com selumetinib no grupo pediátrico com NF1-PN foi de 27 meses (intervalo: < 1 – 97 meses), 57% dos doentes foram expostos ao tratamento com selumetinib durante > 24 meses e 40% durante > 36 meses. A duração total mediana do tratamento com selumetinib em doentes adultos com NF1-NP foi de, aproximadamente, 12 meses (intervalo: < 1 – 32 meses). Destes doentes, 50,4% foram expostos ao tratamento com selumetinib durante < 12 meses e os restantes 49,6% foram expostos a selumetinib durante > 12 meses.

As reações adversas mais frequentes de qualquer grau (incidência ≥ 40%), no grupo pediátrico com NF1-PN, foram vómitos (62%), exantemas acneiformes (60%), diarreia (56%), creatinafosfoquinase no sangue aumentada (54%), náuseas (52%), paroníquia (50%) e pele seca e pirexia (44% cada). Os acontecimentos adversos que levaram a interrupções e reduções da dose foram notificados em 61,9% e 27,8% dos doentes, respetivamente. Um total de 47,6% de doentes tiveram reações adversas medicamentosas (RAM) que levaram a modificações da dose de selumetinib (interrupções ou reduções da dose). As RAM que levaram à modificação da dose (incidência ≥ 5%) de selumetinib foram vómitos (19,8%), paroníquia (15,9%), náuseas (11,1%), diarreia (8,7%), pirexia (6,3%) e exantemas (acneiformes e não acneiformes; 5,6% cada). Quaisquer RAM que levaram à descontinuação do tratamento foram notificadas em 4,8% dos doentes.

No estudo SPRINKLE, na altura do primeiro corte de dados (data cut-off - DCO1), a duração total mediana do tratamento com selumetinib foi de 11 meses (intervalo: < 3 – < 26 meses). Trinta e seis doentes pediátricos foram tratados com selumetinib granulado, equivalente a 25 mg/m2 duas vezes ao dia. As reações adversas mais frequentes de qualquer grau (incidência ≥ 40%) foram pirexia e pele seca (cada uma em 47% dos doentes); e paroníquia (44%). Os acontecimentos adversos (AA) que levaram a interrupções da dose foram notificados em 30,6% dos doentes, sendo que nenhum doente teve AA que levaram a reduções da dose. Um total de 22,2% doentes tiveram RAM que levaram à modificação da dose (interrupções ou reduções da dose). As RAM que levaram à modificação da dose (incidência ≥ 5%) foram vómitos e pirexia (cada uma em 11,1% dos doentes) e diarreia (5,6%). Nenhum doente teve RAM que levaram à descontinuação do tratamento. O perfil de segurança observado com selumetinib granulado, no estudo SPRINKLE, foi comparável aos dados de segurança agrupados em doentes pediátricos tratados com cápsulas de selumetinib (grupo pediátrico com NF1-PN).

Nos doentes adultos com NF1-NP, as reações adversas mais frequentes de qualquer grau (incidência ≥ 20%) foram exantemas acneiformes (55%), creatinafosfoquinase no sangue aumentada (37%), diarreia (30%), exantemas não acneiformes (27%) e vómitos (20%). Um total de 25,5% dos doentes apresentaram reações adversas que levaram à modificação da dose de selumetinib (interrupções ou reduções da dose). A reação adversa ao medicamento (RAM) que levou à modificação da dose (incidência ≥ 5%) de selumetinib foi creatinafosfoquinase no sangue aumentada (5,8%). As reações adversas que levaram à descontinuação do tratamento foram notificadas em 1,5% dos doentes.

O perfil de segurança foi também comprovado por um conjunto de dados de segurança de 7 estudos em doentes adultos com diversos tipos de tumores (N = 347) que receberam 75 a 100 mg de selumetinib duas vezes ao dia.

Lista tabelada de reações adversas A Tabela 5 apresenta as reações adversas identificadas na população pediátrica e adulta com NF1 que apresentam NP inoperável e também em doentes adultos com diversos tipos de tumores (ver nota de rodapé da Tabela 5). A frequência é determinada a partir do grupo de doentes pediátricos (N = 126) e doentes adultos (N = 137), conforme definido acima. As reações adversas a medicamentos (RAMs) estão organizadas por classes de sistemas de órgãos (CSO) MedDRA. Dentro de cada CSO, os termos preferenciais são apresentados por ordem decrescente de frequência e depois por ordem decrescente de gravidade. As frequências da ocorrência de reações adversas são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raros (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muito raros (< 1/10 000) e desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis), incluindo relatórios isolados.

Tabela 11. Reações adversas a medicamentos notificadas nos estudos de selumetinib com NF1-NP e em outros ensaios clínicos identificados em doentes adultos com diversos tipos de tumores CSO MedDRA e termo Grupo de Doentes Pediátricos a Estudo KOMET b MedDRA (N = 126) (N = 137) Frequência Frequência de Frequência Frequência de Global Grau 3 e acima Global Grau 3 e acima (Todos os Graus CTCAE d (Todos os Graus CTCAE e CTCAE) c CTCAE) c Afeções oculares

Visão turva ^ Frequentes (9%) - Frequentes (4%) - Descolamento epitelial do - - Pouco - pigmento da retina (RPED)/ frequentes Retinopatia serosa central (0,6%) (CSR) * †† Oclusão de veia da retina - - Pouco - (RVO) * †† frequentes (0,3%) Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Dispneia * Frequentes (6%) - Frequentes (3%) Frequentes (1%) Doenças gastrointestinais

Vómitos ^ Muito frequentes Frequentes (7%) Muito frequentes - (62%) (20%)

CSO MedDRA e termo Grupo de Doentes Pediátricos a Estudo KOMET b MedDRA (N = 126) (N = 137) Frequência Frequência de Frequência Frequência de Global Grau 3 e acima Global Grau 3 e acima (Todos os Graus CTCAE d (Todos os Graus CTCAE e CTCAE) c CTCAE) c Diarreia ^ Muito frequentes Muito frequentes Muito frequentes - (56%) (10%) (30%) Náuseas ^ Muito frequentes Frequentes (2%) Muito frequentes - (52%) (17%) Estomatite ^* Muito frequentes Frequentes (1%) Muito frequentes Frequentes (1%) (40%) (14%) Obstipação - - Muito frequentes - (10%) Boca seca Frequentes (4%) - Frequentes (6%) - Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Exantemas (acneiformes) ^* Muito frequentes Muito frequentes Frequentes (2%) Frequentes (2%) (60%) (55%) Paroníquia^ Muito frequentes Muito frequentes Muito frequentes Frequentes (3%) (50%) (10%) (17%) Pele seca Muito frequentes Frequentes (1%) Muito frequentes - (44%) (13%) Exantemas (não Muito frequentes Frequentes (2%) Muito frequentes Frequentes (1%) acneiformes) ^* (39%) (27%) Alterações capilares ^* Muito frequentes - Muito frequentes - (29%) (18%) Perturbações gerais

Pirexia Muito frequentes Frequentes (5%) Frequentes (5%) Frequentes (1%) (44%) Acontecimentos asténicos * Muito frequentes - Muito frequentes - (37%) (15%) Edema periférico * Muito frequentes - Muito frequentes - (18%) (16%) Edema facial * Frequentes (8%) - Frequentes (4%) - Exames complementares de diagnóstico f

CPK no sangue aumentada ^ Muito frequentes Frequentes (6%) Muito frequentes Frequentes (7%) (54%) (37%) AST aumentada Muito frequentes Frequentes (2%) Muito frequentes Frequentes (1%) (37%) (12%) Hemoglobina diminuída * Muito frequentes Frequentes (2%) Muito frequentes Frequentes (2%) (35%) (11%) Albuminemia diminuída * Muito frequentes - Frequentes (2%) - (35%) ALT aumentada Muito frequentes Frequentes (2%) Muito frequentes Frequentes (1%) (29%) (11%) Fração de ejeção diminuída ^ Muito frequentes Frequentes (1%) Frequentes (7%) Frequentes (1%) (21%) Creatininemia aumentada Muito frequentes Frequentes (1%) Frequentes (2%) - (19%)

CSO MedDRA e termo Grupo de Doentes Pediátricos a Estudo KOMET b MedDRA (N = 126) (N = 137) Frequência Frequência de Frequência Frequência de Global Grau 3 e acima Global Grau 3 e acima (Todos os Graus CTCAE d (Todos os Graus CTCAE e CTCAE) c CTCAE) c Tensão arterial aumentada * Muito frequentes - Frequentes (4%) Frequentes (2%) (11%) a Os dados do Grupo de Doentes Pediátricos com NF1-NP (N = 126) foram agrupados a partir do SPRINT de Fase I (N = 24), SPRINT de Fase II, Estrato 1 (N = 50), estudo de Fase I na China; coorte pediátrica (N = 16), estudo de Fase I no Japão (N = 12) e estudos de Fase I sobre o efeito dos alimentos (N = 24). Os números percentuais de frequência são arredondados para o número inteiro mais próximo. b Os dados de doentes adultos com NF1-NP são do estudo KOMET (N = 137). Os números percentuais de frequência são arredondados para o número inteiro mais próximo. c Segundo os Critérios de Terminologia Comum do Instituto Nacional do Cancro para Acontecimentos Adversos (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE), todos os estudos utilizaram os CTCAE v5.0, exceto para o estudo pediátrico SPRINT que utilizou os CTCAE v4.03. d Todos os acontecimentos foram de grau 3 CTCAE, exceto para dois acontecimentos de grau 4 CTCAE de CPK no sangue aumentada e um acontecimento de grau 4 CTCAE de creatininemia aumentada. Não houve mortes. e Todos os acontecimentos foram de grau 3 CTCAE, exceto para um acontecimento de grau 4 CTCAE de pirexia e quatro acontecimentos de grau 4 CTCAE de CPK no sangue aumentada. Não houve mortes. f No estudo SPRINT, todas as alterações laboratoriais foram notificadas como Acontecimentos Adversos (AAs). Em outros estudos incluídos nos doentes pediátricos e adultos com NF1-NP, as alterações laboratoriais só foram notificadas como AAs quando cumpriam o critério para Acontecimentos Adversos Graves (SAE), resultando em descontinuação ou eram clinicamente relevantes, de acordo com a avaliação do investigador. CPK = creatinofosfoquinase; AST = aspartato aminotransferase; ALT = alaninaminotransferase ^ Ver Descrição de reações adversas selecionadas †† RAMs identificadas a partir de outros ensaios clínicos em doentes adultos (N = 347), com diversos tipos de tumores, a receber tratamento com selumetinib (75 mg duas vezes ao dia). Estas RAMs não foram notificadas em doentes pediátricos ou adultos com NF1 com NP inoperável. * RAMs agrupadas com base nos Termos Preferenciais (TP) individuais: Acontecimentos asténicos: fadiga, astenia Albuminemia diminuída: hipoalbuminemia, albuminemia diminuída CSR/RPED: descolamento macular do epitélio pigmentar da retina, coriorretinopatia Dispneia: dispneia de esforço, dispneia, dispneia em repouso Edema facial: edema periorbitário, edema facial, tumefação labial, edema palpebral, cara inchada Hemoglobina diminuída: anemia, hemoglobina diminuída Alterações capilares: alopecia, alterações da cor do cabelo Tensão arterial aumentada: tensão arterial aumentada, hipertensão Edema periférico: edema periférico, edema, edema localizado, tumefação periférica Exantemas (acneiformes): dermatite acneiforme, acne, foliculite Exantemas (não acneiformes): erupção pruriginosa, erupção maculopapular, erupção papulosa, erupção cutânea, erupção eritematosa, erupção maculosa RVO: anomalia vascular retiniana, oclusão de veia da retina, trombose das veias retinianas Estomatite: estomatite, ulceração da boca, úlcera aftosa, tumefação gengival

Descrição de reações adversas selecionadas Redução da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) No grupo pediátrico com NF1-PN (N = 126), foi notificada uma redução da FEVE (Termo Preferido [TP]: fração de ejeção diminuída) em 26 (21%) doentes; entre eles, em 25 (19,8%) doentes, as RAM notificadas foram de grau 2 CTCAE e em 1 (0,8%) doente, a RAM notificada foi de grau 3 CTCAE. Em 4 (3,2%) doentes, a diminuição da FEVE levou a uma redução da dose e em 2 (1,6%) doentes, a diminuição da FEVE levou à interrupção da dose. Na altura da análise, dos 26 doentes, 20 doentes tinham recuperado. O tempo mediano até à primeira ocorrência de redução da FEVE foi de 283 dias (duração mediana de 110,5 dias).

Nos doentes adultos com NF1-NP (N = 137), foi notificada redução da FEVE (TP: fração de ejeção diminuída) em 10 (7%) doentes; entre eles, em 1 (0,7%) doente, a RAM notificada foi de grau 3 CTCAE. Em 2 (1,5%) doentes, a diminuição da FEVE levou à interrupção da dose. No momento da análise, 7 dos 10 doentes tinham recuperado. O tempo mediano até à primeira ocorrência de redução da FEVE foi de 342 dias (aproximadamente 11 meses) (duração mediana de 112,5 dias [aproximadamente 4 meses]).

Os doentes com FEVE inferior ao LLN padrão na linha de base não foram incluídos nos estudos principais. Adicionalmente, foram notificados um pequeno número de casos graves de redução da FEVE associada ao selumetinib em doentes pediátricos que participaram num programa de acesso expandido. Para a gestão clínica da redução da FEVE (ver secções 4.2 e 4.4).

Toxicidade ocular No grupo pediátrico com NF1-PN (N = 126), foram notificados acontecimentos de visão turva de grau 1 e 2 CTCAE em 11 (9%) doentes. Dois doentes (1,6%) tiveram de interromper a dose. Na altura da análise, dos 11 doentes, 10 tinham recuperado.

Nos doentes adultos com NF1-NP (N = 137), foi notificado um acontecimento de grau 1 CTCAE de visão turva em 5 (4%) doentes. Um doente (0,7%) necessitou de interrupção da dose. Todos os acontecimentos foram tratados sem redução da dose e, no momento da análise, todos os 5 doentes tinham recuperado.

Para a gestão clínica de novas perturbações visuais (ver secções 4.2 e 4.4).

Além disso, foi notificado um único acontecimento de RPED num doente pediátrico a receber selumetinib em monoterapia (25 mg/m2 duas vezes ao dia) para astrocitoma pilocítico, envolvendo a via ótica num estudo pediátrico patrocinado externamente (ver secções 4.2 e 4.4).

Paroníquia No grupo pediátrico com NF1-PN (N = 126), foi notificada paroníquia em 63 (50%) doentes. O tempo mediano até ao primeiro aparecimento do acontecimento adverso de paroníquia de grau máximo foi de 375 dias (aproximadamente, 12 meses) e a duração mediana dos acontecimentos foi de 55 dias (aproximadamente, 2 meses). A maioria (51 doentes, 40,5% do grupo pediátrico com NF1-PN) teve um grau máximo, dos CTCAE, de 1 ou 2. Ocorreram acontecimentos ≥ grau 3 em 12 (10%) doentes. Dezoito doentes (14,3%) tiveram de interromper a dose devido ao acontecimento adverso de paroníquia e 9 doentes (7,1%) tiveram um AA de paroníquia que levou a uma redução da dose. Num doente (0,8%), o acontecimento deu origem a descontinuação do tratamento.

Nos doentes adultos com NF1-NP (N = 137), a paroníquia foi notificada em 23 (17%) doentes. O tempo mediano até à primeira ocorrência de paroníquia de grau máximo foi de 390 dias (aproximadamente 13 meses) e a duração mediana do acontecimento de grau máximo foi de 63 dias (aproximadamente 2 meses). Dezanove (13,9%) doentes tiveram um grau 1 ou 2 máximo CTCAE. Os acontecimentos de grau 3 ocorreram em 4 (3%) doentes. Um doente (0,7%) necessitou de interrupção da dose devido a um acontecimento adverso de paroníquia e 3 doentes (2,2%) tiveram um acontecimento de paroníquia que levou à redução da dose. A paroníquia não levou à descontinuação da dose em nenhum dos doentes. No momento da análise, 11 dos 23 doentes tinham recuperado.

Creatinafosfoquinase (CPK) no sangue aumentada Ocorreram RAM de elevação da CPK no sangue em 68 (54%) doentes no grupo pediátrico com NF1- PN (N = 126). O tempo mediano até ao primeiro aparecimento de elevação da CPK de grau máximo, de acordo com os CTCAE, foi de 112 dias (aproximadamente, 4 meses) e a duração mediana do acontecimento de grau máximo, de acordo com os CTCAE, foi de 126 dias (aproximadamente, 4 meses). A maioria (61 casos, 48,4% do grupo pediátrico com NF1-PN) teve um acontecimento de grau máximo, de acordo com os CTCAE, o qual foi de grau 1 ou 2. Ocorreram acontecimentos de grau máximo, de acordo com os CTCAE, de 3 em 5 (4%) doentes e ocorreu um acontecimento de grau 4

CTCAE em 2 (1,6%) doentes. Cinco doentes tiveram um AA de elevação da CPK no sangue que levou a interrupções do tratamento e exigiu uma redução da dose.

Nos doentes adultos com NF1-NP (N = 137), ocorreram RAMs de aumento da CPK no sangue em 51 (37%) doentes. O tempo mediano para o primeiro aparecimento do aumento da CPK no sangue de grau máximo CTCAE foi de 167 dias (aproximadamente 6 meses), e a duração mediana dos acontecimentos de grau máximo foi de 122 dias (aproximadamente 4 meses). Quarenta e dois doentes (30,7%) tiveram grau 1 ou 2 máximo CTCAE. Ocorreram acontecimentos de grau 3 máximo CTCAE em 5 (3,6%) doentes, e acontecimentos de grau 4 CTCAE ocorreram em 4 (2,9%) doentes. Seis doentes apresentaram um acontecimento de aumento da CPK no sangue que levou à interrupção da dose e foi necessária a redução da dose em 3 doentes. Na altura da análise, 21 dos 51 doentes tinham recuperado.

Toxicidades gastrointestinais Os acontecimentos gastrointestinais (GI) mais frequentemente notificados no grupo pediátrico com NF1-PN (N = 126) foram vómitos (78 doentes, 62%), diarreia (71 doentes, 56%), náuseas (66 doentes, 52%) e estomatite (50 doentes, 40%). A maioria destes casos foram de grau 1 ou 2 CTCAE. Foram notificados acontecimentos de grau ≥ 3 CTCAE de diarreia (10%), vómitos (7%), náuseas (2%) e estomatite (1%). Foi necessária modificação da dose em 25 (19,8%) doentes com vómitos, 14 (11,1%) com náuseas, 11 (8,7%) com diarreia e 6 (4,8%) com estomatite. Um doente cada notificou um acontecimento de diarreia, náuseas e estomatite que levou à descontinuação do tratamento. Ocorreu redução da dose em um doente com uma RAM de diarreia e em 2 doentes com uma RAM de estomatite. Não foram notificados acontecimentos de grau ≥ 4 CTCAE.

Nos doentes adultos com NF1-NP (N = 137), os acontecimentos gastrointestinais (GI) mais notificados foram diarreia (41 doentes, 30%), vómitos (27 doentes, 20%), náuseas (23 doentes, 17%), estomatite (19 doentes, 14%) e obstipação (13 doentes, 10%). A maioria destes acontecimentos foi de grau 1 ou 2 CTCAE. Em 1 doente (0,7%), foi notificado um acontecimento de grau 3 CTCAE para estomatite. A interrupção da dose foi necessária em 2 doentes (1,5%) cada um com náuseas e vómitos, e em 1 doente (0,7%) cada um com diarreia e estomatite. A redução da dose ocorreu em 1 doente (0,7%) cada um com uma RAM de náuseas e estomatite. Um doente notificou um acontecimento de náuseas que levou à interrupção do tratamento.

Toxicidades cutâneas Observaram-se exantemas acneiformes em 76 (60%) doentes no grupo pediátrico com NF1-PN (N = 126) (tempo mediano até ao início da reação de 29 dias; duração mediana de 176 dias [aproximadamente, 6 meses] para o grau máximo para o acontecimento, de acordo com os CTCAE). A maioria (73 doentes, 58% do grupo pediátrico com NF1-PN) destas RAM foram notificadas com um grau máximo, dos CTCAE, de 1 ou 2. Em 4 doentes (3,2%), os exantemas acneiformes levaram a interrupção da dose e em 3 doentes (2,4%), os exantemas acneiformes levaram a reduções da dose. Foram notificados acontecimentos de grau 3 CTCAE em 3 (2,4%) doentes. Foram observados outros exantemas (não acneiformes) em 49 (39%) doentes no grupo pediátrico com NF1-PN e estes foram predominantemente de grau 1 ou 2 CTCAE (46 doentes, 36,5% no grupo pediátrico com NF1-PN).

Nos doentes adultos com NF1-NP (N = 137), foram observados exantemas acneiformes em 75 (55%) doentes (tempo mediano até ao início da reação de 19 dias; duração mediana de 124 dias [aproximadamente 4 meses] para o acontecimento de grau máximo CTCAE). Setenta e dois (53%) doentes notificaram RAMs com grau 1 ou 2 máximo CTCAE. Foram notificados acontecimentos de grau 3 CTCAE em 3 (2,2%) doentes. Em 3 doentes (2,2%) os exantemas acneiformes levaram à interrupção da dose, e em 2 doentes (1,5%) cada exantema acneiforme levou à redução da dose e à descontinuação da dose. Os exantemas (não acneiformes) foram observados em 37 (27%) doentes e eram predominantemente (36 doentes, 26,3%) de grau 1 ou 2 CTCAE.

Alterações capilares No grupo pediátrico com NF1-PN (N=126), 37 (29%) doentes tiveram acontecimentos adversos de alterações capilares (notificados como [TP: alterações da cor do cabelo] em 21 doentes (16,7%) e enfraquecimento do cabelo [TP: alopecia] em 30 doentes (23,8%)). Todos os casos foram de grau 1 CTCAE (33 doentes, 26,2%) ou 2 (4 doentes, 3,2%) e foi notificada interrupção da dose em 1 (0,8%) doente.

Nos doentes adultos com NF1-NP (N = 137), 24 (18%) doentes sofreram um acontecimento adverso de alterações capilares [notificado como (TP: alterações da cor do cabelo) em 6 (4,4%) doentes e enfraquecimento do cabelo (TP: alopecia) em 20 (14,6%) doentes]. Todos os casos foram de grau 1 ou 2 CTCAE. A interrupção da dose foi notificada em 1 (0,7%) doente e a redução da dose em 2 (1,5%) doentes.

Notificação de suspeitas de reação adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Não existe tratamento específico para a sobredosagem. Se ocorrer sobredosagem, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para sinais e sintomas de reações adversas e tratados com medidas de suporte com monitorização adequada conforme necessário. A diálise não é eficaz no tratamento de sobredosagem.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, inibidores da proteína cinase, código ATC: L01EE04

Mecanismo de ação Selumetinib é um inibidor seletivo das cinases da proteína cinase 1 e 2 ativada por mitogénio (MEK 1/2). O selumetinib bloqueia a atividade da MEK e da via RAF-MEK-ERK. Deste modo, a inibição da MEK pode bloquear a proliferação e sobrevivência de células tumorais nas quais a via RAF-MEK-ERK é ativada.

Eficácia clínica A eficácia de selumetinib em doentes pediátricos e adultos com NF1-NP foi avaliada nos estudos descritos abaixo.

SPRINT A eficácia de Koselugo foi avaliada num estudo aberto, multicêntrico, e de braço único (SPRINT) de Fase II, Estrato 1, com 50 doentes pediátricos com NF1 e NP inoperável que causou morbilidade significativa. NP inoperável foi definido como um NP não passível de remoção cirúrgica completa sem risco de morbilidade substancial devido a encapsulamento ou proximidade de estruturas vitais, invasividade ou elevada vascularização do NP. Os doentes com as seguintes toxicidades oculares foram excluídos: qualquer história atual ou anterior de CSR, história atual ou anterior de RVO, pressão intraocular conhecida > 21 mmHg (ou limite superior do normal ajustado por idade) ou glaucoma não controlado. Os doentes receberam cápsulas de selumetinib, 25 mg/m2 (ASC), duas vezes ao dia, durante 28 dias (1 ciclo de tratamento), com um esquema de administração continuada. O tratamento foi descontinuado sempre que um doente não apresentava benefício clínico, apresentava toxicidade inaceitável ou progressão do NP, ou conforme o critério do investigador.

O NP alvo, o NP que causava sintomas clínicos relevantes ou complicações (morbilidades relacionadas com o NP), foi avaliado quanto à taxa de resposta através de uma análise de imagiologia de ressonância magnética (MRI) volumétrica com leitura central, segundo os critérios de Avaliação de Resposta em Neurofibromatose e Schwannomatose (REiNS). A resposta do tumor foi avaliada na linha de base e durante o tratamento após cada 4 ciclos durante 2 anos e, posteriormente, a cada 6 ciclos.

Os doentes foram submetidos a avaliações por MRI volumétrica do NP e avaliações de resultados clínicos, que incluíram avaliações funcionais e resultados notificados pelo doente.

Na inclusão, a idade mediana dos doentes foi de 10,2 anos (intervalo: 3,5 a 17,4 anos), 60% eram do sexo masculino e 84% Caucasianos.

A mediana do volume do NP alvo na linha de base foi de 487,5 ml (intervalo: 5,6 - 3820 ml). As morbilidades relacionadas ao NP que estavam presentes em ≥ 20% dos doentes incluíram desfiguramento, disfunção motora, dor, disfunção das vias aéreas, insuficiência visual e disfunção bexiga/intestino.

O parâmetro primário de avaliação de eficácia foi a taxa de resposta objetiva (ORR), definida como a percentagem de doentes com resposta completa (definida como desaparecimento do NP alvo) ou resposta parcial confirmada (definida como redução ≥ 20% no volume do NP, confirmada numa avaliação subsequente do tumor em 3-6 meses), com base na revisão centralizada do National Cancer Institute (NCI). A duração da resposta (DoR) foi igualmente avaliada.

Os resultados de eficácia são apresentados com base nos dados de corte até março de 2021, salvo indicação em contrário.

Tabela 12. Resultados de eficácia do estudo SPRINT de Fase II Estrato 1 Parâmetro de eficácia SPRINT (N = 50) Taxa de resposta objetiva a, b

Taxa de resposta objetiva, n (%) (IC 95%) 34 (68%) (53,3 - 80,5) Resposta completa 0 Resposta parcial confirmada, n (%) b 34 (68%) Duração da resposta DoR ≥ 12 meses, n (%) 31 (91,2%) DoR ≥ 24 meses, n (%) 26 (76,5%) DoR ≥ 36 meses, n (%) 21 (61,8%) IC – intervalo de confiança, DoR – duração da resposta. a As repostas implicavam confirmação pelo menos 3 meses após o cumprimento dos critérios para a primeira resposta parcial. b Resposta completa: desaparecimento da lesão alvo; resposta parcial: diminuição do volume do NP alvo em ≥ 20% em comparação com a linha de base.

Uma revisão centralizada independente da resposta tumoral de acordo com os critérios de REiNs (dados de corte até junho de 2018) resultou em uma ORR de 44% (IC 95%: 30,0; 58,7).

O tempo mediano até início da resposta foi de 7,2 meses (intervalo: 3,3 meses a 3,2 anos). O tempo mediano (min-máx) até à redução máxima do NP desde a linha de base foi de 15,1 meses (intervalo: 3,3 meses a 5,2 anos). A DoR mediana desde o início da resposta não foi alcançada; na data limite para inclusão de dados o tempo de seguimento mediano foi de 41,3 meses. O tempo mediano desde o início do tratamento até progressão da doença em tratamento não foi alcançado.

Na data limite para inclusão de dados ou da última avaliação do tratamento para doentes que descontinuaram o tratamento, 25 (50%) doentes mantinham resposta parcial confirmada, 1 (2%) apresentavam resposta parcial não confirmada, 12 (24%) doença estável e 10 (20%) progressão da doença.

KOMET A eficácia de Koselugo em doentes adultos foi avaliada num estudo internacional multicêntrico de Fase III, com desenho paralelo, aleatorizado 1:1, em dupla ocultação, controlado por placebo e com 2 braços. Um total de 145 doentes adultos foram aleatorizados para receber selumetinib 25 mg/m2 (ASC) ou placebo duas vezes ao dia durante 12 ciclos (ciclos de 28 dias). Após o final do Ciclo 12, os doentes que receberam placebo passaram a receber selumetinib em regime aberto, ou mais cedo, se a progressão da doença fosse confirmada pela Revisão Central Independente (ICR). O tratamento foi descontinuado sempre que um doente não apresentava benefício clínico, apresentava toxicidade inaceitável, por decisão do doente, se progressão do NP, ou conforme o critério do investigador.

O estudo KOMET incluiu doentes adultos do sexo masculino e feminino (≥ 18 anos de idade na inclusão) com um diagnóstico de NF1 que têm NP sintomático e inoperável; pelo menos um NP alvo mensurável por análise de MRI volumétrica; pontuação de dor crónica para NP alvo documentada por um período mínimo (pelo menos 4 dias em 7 dias por pelo menos 2 semanas durante o período de triagem); utilização estável de medicação para dor crónica para NP no momento da inclusão.

O NP alvo, o NP clinicamente mais relevante, que é mensurável por análise de MRI volumétrica e, se relevante, um NP adicional não-alvo, foi avaliado quanto à taxa de resposta através de uma análise de MRI volumétrica com leitura central, segundo os critérios de REiNS. A resposta tumoral foi avaliada na linha de base e durante o tratamento, após cada 4 ciclos durante 2 anos e, posteriormente, a cada 6 ciclos. Os doentes foram submetidos a avaliações por MRI volumétrica do NP alvo e não-alvo e avaliações de resultados clínicos.

As características demográficas na linha de base da doença estavam geralmente bem equilibradas entre os braços de tratamento com selumetinib e placebo. As características demográficas na linha de base nos grupos selumetinib e placebo foram os seguintes: a idade mediana no momento da inclusão foi de 29 anos (intervalo: 18 a 60 anos), sexo masculino (51,7%), Caucasianos (55,9%) e Asiáticos (31%). O volume mediano do NP alvo foi de 110,18 ml para o grupo selumetinib e 221,85 ml para o grupo placebo. As morbilidades mais comuns relacionadas com o NP foram dor, disfunção motora e desfiguramento, afetando 23% ou mais dos doentes em ambos os grupos. As morbilidades das vias respiratórias, da visão e do intestino/bexiga foram menos frequentes, afetando 4,2% ou menos dos doentes, em ambos os grupos selumetinib e placebo.

O parâmetro primário de avaliação de eficácia foi a ORR para selumetinib no final do Ciclo 16. A ORR foi definida como a percentagem de doentes com resposta completa confirmada (desaparecimento do NP alvo, confirmado por avaliação consecutiva entre 3-6 meses após a primeira resposta) ou resposta parcial confirmada (diminuição do volume do NP alvo ≥ 20%, em comparação com a linha de base, confirmada por uma avaliação consecutiva entre 3-6 meses após a primeira resposta) até o final do Ciclo 16, conforme determinado pelo ICR de acordo com os critérios de REiNS.

Na análise primária planeada, o estudo cumpriu o seu objetivo primário, demonstrando uma ORR estatisticamente significativa versus placebo. No momento do cut-off de dados (DCO), a duração total mediana da exposição foi de 749 dias (aproximadamente 25 meses) nos doentes aleatorizados para selumetinib; a mediana da DoR desde o início da resposta não foi alcançada. Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 7 abaixo.

Tabela 7. Resultados de eficácia do estudo KOMET Parâmetros de Eficácia Selumetinib (N = 71) Placebo (N = 74) Taxa de Resposta Objetiva no final do Ciclo 16 (ORR) a, b, c ORR % (IC 95%) 19,7 (11,2; 30,9) 5,4 (1,5; 13,3) Valor-p d 0,0112 Melhor resposta objetiva (BOR) até ao final do Ciclo 16, n (%)a, b, c, e Resposta Completa Confirmada 0 0 Resposta Parcial Confirmada 14 (19,7%) 4 (5,4%) Tempo de resposta (TTR) a

Parâmetros de Eficácia Selumetinib (N = 71) Placebo (N = 74) Mediana (IC 95%) meses 3,7 (3,61; 11,07) ND Duração da Resposta (DoR) f, g, h

Mediana (IC 95%) meses NA (11,5; NE) ND Número e percentagem restante em resposta ≥ 6 meses, n (%) 14 (100%) ND ≥ 12 meses, n (%) 9 (64,3%) ND IC – intervalo de confiança, NE – não estimado, NA – não alcançado, ND – Não determinado para o braço de tratamento com placebo. a Os resultados baseiam-se na análise primária planeada (DCO: 05 de agosto de 2024), que ocorreu quando todos os doentes tiveram a oportunidade de completar o Ciclo 16. b Cada ciclo de tratamento no estudo é de 28 dias de calendário (o Ciclo 16 corresponde a aproximadamente 15 meses). c Doentes com resposta completa ou resposta parcial confirmada por revisão central independente (ICR) de acordo com os critérios de REiNS. A confirmação da resposta foi efetuada através de uma avaliação consecutiva entre 3 a 6 meses após a primeira resposta, conforme determinado pela ICR de acordo com os critérios de REiNS. d Valor-p bilateral calculado utilizando o método exato de Fisher (alfa de 0,047) por comparação de Selumetinib vs Placebo. e Resposta completa: desaparecimento da lesão alvo; Resposta Parcial: diminuição do volume do NP alvo em ≥ 20% em comparação com a linha de base; Doença Estável: alteração de volume insuficiente em relação à linha de base para se qualificar para resposta parcial ou doença progressiva; Doença Progressiva: aumento do volume do NP alvo em ≥ 20% em comparação com a linha de base ou com o momento documentado da melhor resposta. f Duração da Resposta desde a data da primeira resposta documentada (posteriormente confirmada) até à data da progressão documentada pela ICR de acordo com os critérios de REiNS. g Calculado utilizando o método de Kaplan-Meier. h Calculado para doentes aleatorizados para o braço selumetinib que alcançaram uma resposta parcial confirmada (RPc) até ao final do Ciclo 16 e incluindo dados até ao DCO final (17 de março de 2025, que ocorreu quando todos os doentes tiveram a oportunidade de completar o Ciclo 24).

Foi concedida a este medicamento uma “Autorização de Introdução no Mercado condicional”. Isto significa que se aguarda evidência adicional sobre este medicamento. A Agência Europeia de Medicamentos procederá, pelo menos anualmente, à análise da nova informação sobre este medicamento e, se necessário, à atualização deste RCM.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos (PK) em doentes pediátricos (3 a ≤ 18 anos de idade) com NF1-NP e em doentes adultos (≥ 18 anos de idade) com NF1-NP são comparáveis.

Após a administração de cápsulas de selumetinib, com a dose recomendada de 25 mg/m2 duas vezes ao dia em doentes pediátricos (3 a ≤ 18 anos), a média geométrica (coeficiente de variação [CV%]) da concentração plasmática máxima (Cmax) foi de 731 (62%) ng/ml e a área sob a curva de concentração plasmática do fármaco (AUC0-12) após a primeira dose foi de 2009 (35%) ng·h/ml. Foi observada acumulação mínima de ~1,1 vezes no estado estacionário após administração duas vezes ao dia.

No estudo KOMET, na dose recomendada de 25 mg/m2 duas vezes ao dia em doentes adultos (≥ 18 anos de idade), a média geométrica (coeficiente de variação geométrico [CVg%]) da concentração plasmática máxima (Cmax) foi de 789 (47%) ng/ml e a área sob a curva de concentração plasmática do fármaco (AUC0-12) após a primeira dose foi de 2986 (43%) ng h/ml no estado estacionário.

Em todas as idades, o intervalo de acumulação mínima foi de 1,2 a 1,5 após a administração de selumetinib.

Em doentes pediátricos (3 a ≤ 18 anos de idade), com uma dose de 25 mg/m2, selumetinib tem uma depuração oral aparente de 8,8 l/h, um volume de distribuição aparente médio no estado estacionário de 78 l e uma semivida de eliminação média de ~6,2 horas.

Em doentes adultos (≥ 18 anos de idade), com uma dose de 25 mg/m2, selumetinib tem uma depuração oral aparente de 14,1 l/h, um volume de distribuição aparente médio no estado estacionário de 126,1 l e uma semivida de eliminação média de ~9,0 horas.

Após a administração de granulado de selumetinib, com a dose recomendada de 25 mg/m2 duas vezes ao dia em doentes pediátricos (1 a ≤ 7 anos de idade), as médias geométricas (gCV%) da Cmax após a primeira dose e no estado estacionário foram de 503 (49%) ng/ml e de 657 (58%) ng/ml, respetivamente. As médias geométricas (gCV%) da AUC0-12h após a primeira dose e no estado estacionário foram de 1790 (28%) ng.h/ml e de 2575 (52%) ng.h/ml, respetivamente. A acumulação foi de, respetivamente, 1,3 vezes e 1,46 vezes para a Cmax e AUC0-12h no estado estacionário, com a administração da dose duas vezes ao dia. Globalmente, a formulação do granulado atingiu níveis de exposição sistémica da AUC comparáveis com uma Cmax cerca de 30% mais baixa em comparação com a formulação em cápsula.

Absorção Em indivíduos saudáveis adultos, a biodisponibilidade oral absoluta média de selumetinib foi de 62%. Após administração oral, selumetinib é rapidamente absorvido, produzindo o pico das concentrações plasmáticas no estado estacionário (tmax) 2 horas pós dose.

Efeito dos alimentos Em estudos clínicos individuais, em indivíduos saudáveis adultos e em doentes adultos com neoplasias sólidas avançadas com uma dose de 75 mg, a administração concomitante de cápsulas de selumetinib com uma refeição de alto teor lipídico resultou numa diminuição média na Cmax de 50% e 62%, respetivamente, em comparação com a administração em jejum. A AUC média de selumetinib diminuiu em 16% e 19%, respetivamente, e o tempo até alcançar a concentração máxima (tmax) foi atrasado em cerca de 1,5 a 3 horas (ver secção 4.2).

Em indivíduos saudáveis adultos com uma dose de 50 mg, a administração concomitante de cápsulas de selumetinib com uma refeição com baixo teor lipídico resultou numa redução de 60% na Cmax em comparação com a administração em jejum. A AUC de selumetinib diminuiu em 38%, e o tempo até alcançar a concentração máxima (tmax) foi atrasado em cerca de 0,9 horas (ver secção 4.2). De forma análoga, em indivíduos saudáveis do sexo masculino, após uma refeição com baixo teor de gordura (400 a 500 calorias, 25% de gordura), a Cmax e a AUC do granulado de selumetinib diminuíram 39% e 4%, respetivamente, e o tmax atrasou, aproximadamente, 1,3 horas.

Em doentes adolescentes com NF1 e NP inoperável tratados com doses múltiplas de 25 mg/m2 duas vezes ao dia, a administração concomitante de cápsulas de selumetinib com uma refeição com baixo teor de gordura resultou numa Cmax 24% inferior quando comparada com a administração em jejum. A AUC de selumetinib foi reduzida em 8% e o tmax sofreu um atraso de aproximadamente 0,57 horas (ver secção 4.2).

Uma análise farmacocinética populacional (PopPK) mostrou também que a administração concomitante de uma refeição com baixo ou alto teor de gordura resultou numa diminuição média na exposição (AUC) de selumetinib quando comparado com a administração em jejum, o que não foi considerado clinicamente relevante.

Com base nos resultados acima, não é previsível que o efeito dos alimentos (elevado teor de gordura, baixo teor de gordura e sem consideração pelos alimentos) com ambas as formulações (cápsulas e granulado) resulte num impacto clinicamente relevante na AUC do selumetinib, uma vez que a magnitude do efeito da administração oral na biodisponibilidade (F1) é inferior a 30%.

Distribuição

O volume aparente médio de distribuição no estado estacionário de selumetinib entre 20 a 30 mg/m2 variou entre 78 e 171 l em doentes pediátricos, indicando haver uma distribuição moderada nos tecidos. Foram observados valores comparáveis em doentes adultos com 25 mg/m2 e variaram entre 40 e 3710 l. Estes valores indicam uma distribuição moderada nos tecidos.

A ligação às proteínas plasmáticas in vitro é de 98,4% em humanos. Selumetinib liga-se principalmente à albumina sérica (96,1%) do que à glicoproteína ácida α-1 (< 35%).

Biotransformação In vitro, selumetinib sofre reações metabólicas de fase 1 incluindo oxidação na cadeia lateral, N-desmetilação e perda da cadeia lateral para formar metabolitos amida e ácidos. CYP3A4 é a isoforma predominante responsável pelo metabolismo oxidativo de selumetinib com envolvimento de CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 e de CYP3A5 em menor extensão. Estudos in vitro indicam que selumetinib sofre igualmente reações metabólicas diretas de fase 2 para formar conjugados de glucuronídeo envolvendo principalmente as enzimas UGT1A1 e UGT1A3. A glucuronidação é uma via de eliminação significativa para os metabolitos de fase 1 de selumetinib, envolvendo várias isoformas UGT.

Após administração oral de 14C-selumetinib a indivíduos saudáveis do sexo masculino, selumetinib inalterado (~40% da radioatividade) com outros metabolitos incluindo glucuronídeo do metabolito imidazoindazol (M2; 22%), selumetinib glucuronídeo (M4; 7%), N-desmetil selumetinib (M8; 3%), e N-desmetil ácido carboxílico (M11; 4%) representaram a maioria da radioatividade em circulação no plasma humano. N-desmetil selumetinib representa menos de 10% dos níveis de selumetinib no plasma humano, mas é aproximadamente 3 a 5 vezes mais potente que o composto original, contribuindo para cerca de 21% a 35% da atividade farmacológica global.

Interações In vitro, selumetinib não é um inibidor da CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 e CYP2E1. In vitro, selumetinib não é um indutor da CYP1A2 e CYP2B6. O selumetinib é um indutor do CYP3A4 in vitro, no entanto, não se espera que seja clinicamente relevante.

In vitro, selumetinib inibe a UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 e UGT1A9, no entanto, não se espera que estes efeitos sejam clinicamente relevantes.

Interações com proteínas de transporte Com base em estudos in vitro, selumetinib é um substrato dos transportadores BCRP e gp-P mas não é provável que seja sujeito a interações medicamentosas clinicamente relevantes. Estudos in vitro sugerem que selumetinib não inibe a proteína de resistência do cancro da mama (BCRP), glicoproteína-P (gp-P), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 e MATE2K na dose pediátrica recomendada. Não pode ser excluído um efeito clinicamente relevante na farmacocinética de substratos de OAT3 administrados concomitantemente.

Eliminação Em indivíduos saudáveis adultos, após uma única toma de 75 mg por via oral de selumetinib radiomarcado, 59% da dose foi recuperada nas fezes (19% inalterada) e 33% da dose administrada (< 1% com original) foi detetada na urina durante 9 dias de recolha de amostras.

Populações especiais

Compromisso renal A exposição de 50 mg de selumetinib oral foi investigada em adultos com função renal normal (N = 11) e doentes com ESRD (N = 12). O grupo ESRD apresentou Cmax e AUC inferior em 16% e 28%, respetivamente, com uma fração de selumetinib não ligado 35% superior em doentes com ESRD. Como resultado, as relações Cmax e AUC não ligados foram de 0,97 e 1,13 no grupo ESRD em comparação com o grupo com função renal normal. Foi observado um ligeiro aumento, aproximadamente 20% na AUC, no metabolito N-desmetil em relação ao composto original no grupo ESRD quando comparado com o grupo função renal normal. Como a exposição em doentes com ESRD foi semelhante aos que apresentavam função renal normal, não foram realizados estudos no compromisso renal ligeiro, moderado e grave. Prevê-se que o compromisso renal não tenha influência significativa na exposição a selumetinib (ver secção 4.2).

Compromisso hepático Indivíduos adultos com função hepática normal (N = 8) e compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A, N = 8) receberam 50 mg de selumetinib, doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh B, N = 8) receberam uma dose de 50 ou 25 mg, e indivíduos com compromisso hepático grave (Child-Pugh C, N = 8) receberam uma dose de 20 mg. A AUC normalizada com a dose total de selumetinib e AUC não ligada foram de 86% e 69%, respetivamente, em doentes com compromisso hepático ligeiro, em comparação com os valores de AUC para indivíduos com função hepática normal. A exposição a selumetinib (AUC) foi maior em doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C); os valores de AUC total e AUC não ligada foram de 159% e 141% (Child-Pugh B) e de 157% e 317% (Child-Pugh C), respetivamente, dos indivíduos com função hepática normal (ver secção 4.2). Houve uma tendência de menor ligação às proteínas em indivíduos com compromisso hepático grave, embora a ligação à proteína se tenha mantido > 99% (ver secção 4.3).

Etnia Após uma dose única, a exposição a selumetinib parece ser maior em indivíduos saudáveis adultos Japoneses, Asiáticos não Japoneses e Indianos em comparação com indivíduos adultos Ocidentais; no entanto, há uma sobreposição considerável com indivíduos Ocidentais quando corrigido para peso corporal ou ASC (ver secção 4.2).

Outros doentes adultos (> 18 anos de idade) Os parâmetros farmacocinéticos (PK) em indivíduos saudáveis adultos e em doentes adultos com neoplasias sólidas avançadas, são semelhantes aos observados em doentes pediátricos (1 a ≤ 18 anos de idade) com NF1.

Em doentes adultos, a Cmax e a AUC aumentaram de forma proporcional à dose num intervalo de doses entre 25 mg e 100 mg.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Genotoxicidade Selumetinib foi positivo no estudo de micronúcleo no rato através de um modo de ação aneugénico. A exposição livre média (Cmax) no nível de efeitos não observados (NOEL) foi cerca de 27 vezes maior face à exposição clínica livre na dose máxima recomendada em humanos (MRHD) de 25 mg/m2.

Carcinogenicidade Selumetinib não foi carcinogénico em ratos ou em ratinhos transgénicos.

Toxicidade de dose repetida Em estudos de toxicidade de dose repetida em ratinhos, ratos e macacos, os principais efeitos observados após a exposição a selumetinib foram na pele, no trato gastrointestinal (GI) e nos ossos. Foram observadas crostas associadas a erosões microscópicas e ulceração durante a exposição livre semelhante à exposição clínica (AUC livre) na MRHD em ratos. Foram observados resultados inflamatórios e ulcerativos do trato GI associados a alterações secundárias no fígado e no sistema linforreticular na exposição livre aproximadamente 28 vezes a exposição clínica livre na MRHD nos ratinhos. Foi observada displasia da placa de crescimento (fisária) em ratos machos tratados até 3 meses com selumetinib com uma exposição livre 11 vezes a exposição clínica livre na MRHD. Os resultados GI demonstraram evidência na reversibilidade após um período de recuperação. Não foi avaliada a reversibilidade das toxicidades cutâneas e da displasia fisária. O ingurgitamento vascular do corpo cavernoso do músculo bulbocavernoso foi observado em ratinhos machos num estudo de 26 semanas, com uma dose de 40 mg/kg/dia (28 vezes a AUC livre em

humanos na MRHD), levando a obstrução significativa do trato urinário, bem como inflamação e hemorragia luminal da uretra levando à morte precoce em ratinhos machos.

Toxicidade reprodutiva Foram realizados estudos de toxicidade de desenvolvimento e reprodução em ratinhos. A fertilidade não foi afetada em ratinhos machos até 40 mg/kg/dia (correspondendo a 22 vezes a AUC livre em humanos na MRHD). Nas fêmeas, o desempenho de acasalamento e a fertilidade não foram afetados até 75 mg/kg/dia, mas foi observada uma diminuição reversível no número de fetos vivos com esta dose; o NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) para efeitos no desempenho reprodutivo foi de 5 mg/kg/dia (aproximadamente 3,5 vezes a AUC livre em humanos na MRHD). Foi notificado um aumento relacionado com o tratamento da incidência de malformações externas (olho aberto, fenda palatina) na ausência de toxicidade materna em estudos de desenvolvimento embriofetal a > 5 mg/kg/dia, e no estudo de desenvolvimento pré e pós-natal a ≥ 1 mg/kg/dia (correspondente a 0,4 vezes a Cmax livre em humanos na MRHD). Os outros efeitos relacionados com o tratamento observados nos níveis de dose não maternotóxica nestes estudos consistiram em embrioletalidade e na diminuição do peso fetal a ≥ 25 mg/kg/dia (correspondendo a 22 vezes a AUC livre em humanos na MRHD), reduções no crescimento pós-natal da ninhada e no desmame, menos crias responderam ao critério de constrição da pupila a 15 mg/kg/dia (correspondendo a 3,6 vezes a Cmax livre em humanos na MRHD). Selumetinib e o seu metabolito ativo foram excretados no leite de ratinhos lactantes em concentrações aproximadamente equivalentes às do plasma.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Koselugo 5 mg granulado em cápsula para abrir

Conteúdo do granulado Dibehenato de glicerol Macrogol glicéridos de estearoil Acetato succinato de hipromelose Ácido esteárico

Invólucro da cápsula Hipromelose (E464) Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro amarelo (E172)

Tinta de impressão Goma-laca (E904) Propilenoglicol (E1520) Solução de amónio, concentrada (E527) Óxido de ferro preto (E172) Hidróxido de potássio (E525)

Koselugo 7,5 mg granulado em cápsula para abrir

Conteúdo do granulado Dibehenato de glicerol Macrogol glicéridos de estearoil Acetato succinato de hipromelose Ácido esteárico

Invólucro da cápsula Hipromelose (E464) Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro vermelho (E172)

Tinta de impressão Goma-laca (E904) Propilenoglicol (E1520) Solução de amónio, concentrada (E527) Óxido de ferro preto (E172) Hidróxido de potássio (E525)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25 °C. Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade e da luz. Manter o frasco bem fechado.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de plástico de polietileno de alta densidade (PEAD) com fecho de polipropileno de rosca resistente a crianças.

Cada frasco contém 60 cápsulas e um exsicante de sílica gel. Cada embalagem contém um frasco.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Os doentes devem ser instruídos a não remover o exsicante do frasco e a não engoli-lo.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suécia

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/21/1552/003, 5 mg granulado em cápsula para abrir EU/1/21/1552/004, 7,5 mg granulado em cápsula para abrir

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 17 de junho de 2021 Data da última renovação: 25 de abril de 2025

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu