Wegovy

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Wegovy 0,25 mg solução injetável em caneta pré-cheia Wegovy 0,5 mg solução injetável em caneta pré-cheia Wegovy 1 mg solução injetável em caneta pré-cheia Wegovy 1,7 mg solução injetável em caneta pré-cheia Wegovy 2,4 mg solução injetável em caneta pré-cheia Wegovy 7,2 mg solução injetável em caneta pré-cheia Wegovy 0,25 mg FlexTouch solução injetável em caneta pré-cheia Wegovy 0,5 mg FlexTouch solução injetável em caneta pré-cheia Wegovy 1 mg FlexTouch solução injetável em caneta pré-cheia Wegovy 1,7 mg FlexTouch solução injetável em caneta pré-cheia Wegovy 2,4 mg FlexTouch solução injetável em caneta pré-cheia Wegovy 0,25 mg solução injetável em seringa pré-cheia Wegovy 0,5 mg solução injetável em seringa pré-cheia Wegovy 1 mg solução injetável em seringa pré-cheia Wegovy 1,7 mg solução injetável em seringa pré-cheia Wegovy 2,4 mg solução injetável em seringa pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Caneta pré-cheia, dose única

Wegovy 0,25 mg solução injetável em caneta pré-cheia Cada caneta pré-cheia de dose única contém 0,25 mg de semaglutido* em 0,5 ml de solução. Um ml de solução contém 0,5 mg de semaglutido*.

Wegovy 0,5 mg solução injetável em caneta pré-cheia Cada caneta pré-cheia de dose única contém 0,5 mg de semaglutido* em 0,5 ml de solução. Um ml de solução contém 1 mg de semaglutido*.

Wegovy 1 mg solução injetável em caneta pré-cheia Cada caneta pré-cheia de dose única contém 1 mg de semaglutido* em 0,5 ml de solução. Um ml de solução contém 2 mg de semaglutido*.

Wegovy 1,7 mg solução injetável em caneta pré-cheia Cada caneta pré-cheia de dose única contém 1,7 mg de semaglutido* em 0,75 ml de solução. Um ml de solução contém 2,27 mg de semaglutido*.

Wegovy 2,4 mg solução injetável em caneta pré-cheia Cada caneta pré-cheia de dose única contém 2,4 mg de semaglutido* em 0,75 ml de solução. Um ml de solução contém 3,2 mg de semaglutido*.

Wegovy 7,2 mg solução injetável em caneta pré-cheia Cada caneta pré-cheia de dose única contém 7,2 mg de semaglutido* em 0,75 ml de solução. Um ml de solução contém 9,6 mg de semaglutido*.

Caneta pré-cheia, FlexTouch

Wegovy 0,25 mg FlexTouch solução injetável em caneta pré-cheia Cada caneta pré-cheia contém 1 mg de semaglutido* em 1,5 ml de solução. Um ml de solução contém 0,68 mg de semaglutido*. Uma caneta pré-cheia contém 4 doses de 0,25 mg.

Wegovy 0,5 mg FlexTouch solução injetável em caneta pré-cheia 1,5 ml: Cada caneta pré-cheia contém 2 mg de semaglutido* em 1,5 ml de solução. Um ml de solução contém 1,34 mg de semaglutido*. Uma caneta pré-cheia contém 4 doses de 0,5 mg.

3 ml: Cada caneta pré-cheia contém 2 mg de semaglutido* em 3 ml de solução. Um ml de solução contém 0,68 mg de semaglutido*. Uma caneta pré-cheia contém 4 doses de 0,5 mg.

Wegovy 1 mg FlexTouch solução injetável em caneta pré-cheia Cada caneta pré-cheia contém 4 mg de semaglutido* em 3 ml de solução. Um ml de solução contém 1,34 mg de semaglutido*. Uma caneta pré-cheia contém 4 doses de 1 mg.

Wegovy 1,7 mg FlexTouch solução injetável em caneta pré-cheia Cada caneta pré-cheia contém 6,8 mg de semaglutido* em 3 ml de solução. Um ml de solução contém 2,27 mg de semaglutido*. Uma caneta pré-cheia contém 4 doses de 1,7 mg.

Wegovy 2,4 mg FlexTouch solução injetável em caneta pré-cheia Cada caneta pré-cheia contém 9,6 mg de semaglutido* em 3 ml de solução. Um ml de solução contém 3,2 mg de semaglutido*. Uma caneta pré-cheia contém 4 doses de 2,4 mg.

Seringa pré-cheia

Wegovy 0,25 mg solução injetável em seringa pré-cheia Cada seringa pré-cheia contém 0,25 mg de semaglutido* em 0,5 ml de solução. Um ml de solução contém 0,5 mg de semaglutido*.

Wegovy 0,5 mg solução injetável em seringa pré-cheia Cada seringa pré-cheia contém 0,5 mg de semaglutido* em 0,5 ml de solução. Um ml de solução contém 1 mg de semaglutido*.

Wegovy 1 mg solução injetável em seringa pré-cheia Cada seringa pré-cheia contém 1 mg de semaglutido* em 0,5 ml de solução. Um ml de solução contém 2 mg de semaglutido*.

Wegovy 1,7 mg solução injetável em seringa pré-cheia Cada seringa pré-cheia contém 1,7 mg de semaglutido* em 0,75 ml de solução. Um ml de solução contém 2,27 mg de semaglutido*.

Wegovy 2,4 mg solução injetável em seringa pré-cheia Cada seringa pré-cheia contém 2,4 mg de semaglutido* em 0,75 ml de solução. Um ml de solução contém 3,2 mg de semaglutido*.

*análogo do péptido-1 semelhante ao glucagom (GLP-1) humano produzido em células Saccharomyces cerevisiae por tecnologia de DNA recombinante.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável (injetável) Solução isotónica límpida e incolor; pH=7,4.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Adultos

Wegovy é indicado como complemento de uma dieta reduzida em calorias e de um aumento da atividade física para o controlo do peso, incluindo perda de peso e manutenção de peso, em adultos com um Índice de Massa Corporal (IMC) inicial de • ≥ 30 kg/m2 (obesidade), ou • ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2 (com excesso de peso) na presença de, pelo menos, uma comorbilidade relacionada com o peso, como disglicemia (pré-diabetes ou diabetes mellitus tipo 2), hipertensão, dislipidemia, apneia obstrutiva do sono ou doença cardiovascular.

Para informação sobre os resultados dos ensaios relativamente à redução do risco cardiovascular, insuficiência cardíaca relacionada com a obesidade e populações estudadas, ver secção 5.1.

Adolescentes (≥ 12 anos de idade)

Wegovy é indicado como complemento de uma dieta reduzida em calorias e de um aumento da atividade física para o controlo do peso em adolescentes com 12 ou mais anos de idade com • obesidade* e • peso corporal superior a 60 kg.

O tratamento com Wegovy deve ser descontinuado e reavaliado se os doentes adolescentes não tiverem uma redução do seu IMC de, pelo menos, 5% após 12 semanas com a dose de 2,4 mg ou com a dose máxima tolerada.

*Obesidade (IMC ≥ ao percentil 95), tal como definido nos gráficos de crescimento referentes ao IMC específico para o género e idade (CDC.gov) (ver Quadro 1).

Quadro 1 Valores de referência do IMC para a obesidade (percentil ≥ 95) por género e idade para doentes pediátricos com 12 ou mais anos de idade (critérios do CDC)

IMC (kg/m2) no Percentil 95 Idade (anos) Homens Mulheres 12 24,2 25,2 12,5 24,7 25,7 13 25,1 26,3 13,5 25,6 26,8 14 26,0 27,2 14,5 26,4 27,7 15 26,8 28,1 15,5 27,2 28,5 16 27,5 28,9 16,5 27,9 29,3 17 28,2 29,6 17,5 28,6 30,0

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Adultos

A dose de manutenção do semaglutido 2,4 mg uma vez por semana é atingida começando com uma dose de 0,25 mg. Para reduzir a probabilidade de sintomas gastrointestinais, a dose deve ser aumentada ao longo de um período de 16 semanas até atingir a dose de manutenção de 2,4 mg uma vez por semana (ver Quadro 2).

Caso seja necessário, a dose pode ser aumentada para 7,2 mg uma vez por semana após um mínimo de 4 semanas com a dose de 2,4 mg, em adultos com IMC ≥ 30 kg/m² no início do tratamento. Se não se observar uma melhoria clínica adicional no peso corporal com 7,2 mg, reduzir a dose para 2,4 mg uma vez por semana. Em caso de sintomas gastrointestinais significativos, pode-se considerar adiar o aumento da dose ou baixar para a dose anterior até que os sintomas melhorem.

Quadro 2 Esquema de gradação da dose Gradação da dose Dose semanal Semana 1 a 4 0,25 mg Semana 5 a 8 0,5 mg Semana 9 a 12 1 mg Semana 13 a 16 1,7 mg Dose de manutenção 2,4 mg Dose de manutenção 7,2 mg

Alteração de semaglutido oral para semaglutido subcutâneo

O efeito da alteração entre semaglutido oral e semaglutido subcutâneo não pode ser facilmente previsto, uma vez que o semaglutido oral apresenta uma maior variabilidade farmacocinética na absorção em comparação com o semaglutido subcutâneo.

Os doentes tratados com semaglutido oral 25 mg uma vez por dia podem fazer a transição para semaglutido subcutâneo 2,4 mg uma vez por semana. Os doentes podem iniciar a terapêutica com semaglutido subcutâneo no dia seguinte à sua última dose de semaglutido oral (Wegovy comprimidos).

Adolescentes

Para adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos, deve ser aplicado o mesmo esquema de gradação da dose utilizado para os adultos (ver Quadro 2). A dose deve ser aumentada até 2,4 mg (dose de manutenção) ou até ser alcançada a dose máxima tolerada. Não são recomendadas doses semanais superiores a 2,4 mg.

Doentes com diabetes tipo 2 O risco de hipoglicemia pode ser reduzido através de uma redução na dose de sulfonilureia ou de insulina quando se inicia o tratamento com semaglutido (ver secções 4.4 e 4.8).

Omissão de uma dose Se não tiver sido administrada uma dose, a mesma deve ser administrada o mais rapidamente possível e no prazo de 5 dias após a dose omitida. Se tiverem passado mais de 5 dias, a dose omitida deve ser ignorada e a dose seguinte deve ser administrada no dia inicialmente previsto. Em qualquer um dos casos, os doentes podem retomar a sua posologia habitual de uma vez por semana. Se mais doses forem omitidas, deve ser considerada a redução da dose para voltar a começar o tratamento.

Populações especiais

Idosos (≥ 65 anos de idade) Não é necessário um ajuste da dose com base na idade. A experiência terapêutica em doentes com idades ≥ 85 anos é limitada.

Doentes com compromisso renal Não é necessário um ajuste da dose em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado. A experiência com a utilização de semaglutido em doentes com compromisso renal grave é limitada. Semaglutido não é recomendado para a utilização em doentes com compromisso renal grave (TFGe < 30 ml/min/1,73m2), incluindo doentes com doença renal terminal (ver secções 4.4, 4.8 e 5.2).

Doentes com compromisso hepático Não é necessário um ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado. A experiência com a utilização de semaglutido em doentes com compromisso hepático grave é limitada. Semaglutido não é recomendado para a utilização em doentes com compromisso hepático grave e deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado (ver secções

4.4. e 5.2).

População pediátrica Não é necessário um ajuste da dose para os adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos. Não são recomendadas doses superiores a 2,4 mg. A segurança e eficácia de semaglutido em crianças com idade inferior a 12 anos não foram estabelecidas.

Modo de administração

Para administração por via subcutânea.

Wegovy solução injetável deve ser administrado uma vez por semana a qualquer hora do dia, com ou sem refeições.

Deve ser injetado por via subcutânea no abdómen, na coxa ou na parte superior do braço. O local da injeção pode ser alterado. Não deve ser administrado por via intravenosa ou intramuscular.

A dose de 7,2 mg pode ser administrada como uma única injeção de 7,2 mg ou como três injeções de 2,4 mg, dependendo do dispositivo utilizado. As injeções podem ser administradas na mesma área do corpo, mas devem ser separadas por, pelo menos, 5 cm.

Se necessário, o dia da administração semanal pode ser alterado, desde que o período de tempo entre as doses seja de, pelo menos, 3 dias (> 72 horas). Depois de selecionar um novo dia para administrar a dose, deve-se continuar com a posologia de uma vez por semana.

Durante a administração de Wegovy, na apresentação de uma caneta pré-cheia de utilização única, a caneta deve ser pressionada com firmeza contra a pele, até a barra amarela parar de se mover. A injeção demora cerca de 5–10 segundos.

Os doentes devem ser aconselhados a ler cuidadosamente as instruções de utilização incluídas no folheto informativo antes de administrar o medicamento.

Para obter mais informações antes da administração, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Aspiração em associação com anestesia geral ou sedação profunda

Foram notificados casos de aspiração pulmonar em doentes que receberam agonistas do recetor de GLP-1 submetidos a anestesia geral ou sedação profunda. Por conseguinte, o aumento do risco de conteúdo gástrico residual devido ao atraso do esvaziamento gástrico (ver secção 4.8) deve ser considerado antes da realização dos procedimentos com anestesia geral ou sedação profunda.

Efeitos gastrointestinais e desidratação

A utilização de agonistas do recetor de GLP-1 pode estar associada a reações adversas gastrointestinais. Esta questão deverá ser tida em conta durante o tratamento de doentes com função renal comprometida, uma vez que náuseas, vómitos e diarreia podem causar desidratação, o que, em casos raros, pode levar à deterioração da função renal (ver secção 4.8). Os doentes tratados com semaglutido devem ser avisados sobre o potencial risco de desidratação relacionado com efeitos indesejáveis gastrointestinais e tomar precauções de modo a evitar a depleção de fluidos.

Pancreatite aguda

Foi observada pancreatite aguda com a utilização de agonistas do recetor de GLP-1 (ver secção 4.8). Os doentes devem ser informados sobre os sintomas característicos da pancreatite aguda. Se houver suspeita de pancreatite, o semaglutido deve ser descontinuado; se se confirmar o diagnóstico, o tratamento com semaglutido não deve ser reiniciado. Deve haver precaução em doentes com antecedentes de pancreatite. Na ausência de outros sinais e sintomas de pancreatite aguda, aumentos das enzimas pancreáticas por si só não são preditivos de pancreatite aguda.

Neuropatia ótica isquémica anterior não arterítica (NOIAN)

Dados de estudos epidemiológicos indicam um aumento do risco de neuropatia ótica isquémica anterior não arterítica (NOIAN) durante o tratamento com semaglutido. Não há um intervalo de tempo identificado para quando a NOIAN se pode desenvolver após o início do tratamento. Uma perda súbita da visão deve levar a um exame oftalmológico e o tratamento com semaglutido deve ser descontinuado se a NOIAN for confirmada (ver secção 4.8).

Doentes com diabetes tipo 2

Semaglutido não deve ser utilizado como substituto da insulina em doentes com diabetes tipo 2.

Semaglutido não deve ser utilizado em associação com outros medicamentos agonistas do recetor de GLP-1. Esta associação não foi avaliada e considera-se provável a existência de um risco acrescido de reações adversas relacionadas com sobredosagem.

Hipoglicemia em doentes com diabetes tipo 2

Sabe-se que a insulina e a sulfonilureia podem provocar hipoglicemia. Os doentes tratados com semaglutido em associação com uma sulfonilureia ou uma insulina poderão ter um risco acrescido de hipoglicemia. É possível diminuir o risco de hipoglicemia ao reduzir a dose de sulfonilureia ou insulina quando se inicia o tratamento com um agonista do recetor de GLP-1.

Retinopatia diabética em doentes com diabetes tipo 2

Em doentes com retinopatia diabética a receber tratamento com semaglutido, foi observado um aumento do risco de desenvolver complicações associadas à retinopatia diabética (ver secção 4.8). A melhoria rápida do controlo da glicose foi associada a um agravamento temporário da retinopatia diabética, mas não podem ser excluídos outros mecanismos. Os doentes com retinopatia diabética a utilizar semaglutido devem ser cuidadosamente monitorizados e tratados de acordo com as orientações clínicas. Não existe experiência com Wegovy em doentes com diabetes tipo 2 com retinopatia diabética não controlada ou potencialmente instável. Nestes doentes, o tratamento com Wegovy não é recomendado.

Doentes com gastroparesia

Os doentes tratados com semaglutido que apresentem gastroparesia podem sentir reações adversas gastrointestinais mais graves ou de maior intensidade. O semaglutido deve ser utilizado com precaução nestes doentes e o semaglutido não é recomendado em casos de gastroparesia grave (ver secção 4.8).

Populações não estudadas

A segurança e eficácia de Wegovy não foram investigadas em doentes: − tratados com outros produtos para o controlo do peso, − com diabetes tipo 1, − com compromisso renal grave (ver secção 4.2), − com compromisso hepático grave (ver secção 4.2), − com insuficiência cardíaca congestiva classe IV da New York Heart Association (NYHA). A utilização nestes doentes não é recomendada.

A experiência com Wegovy é limitada em doentes: − com idade igual ou superior a 85 anos (ver secção 4.2), − com compromisso hepático ligeiro ou moderado (ver secção 4.2), − com doença inflamatória intestinal. A utilização nestes doentes deve ser feita com precaução.

Excipiente com efeito conhecido

Sódio

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

O semaglutido atrasa o esvaziamento gástrico e pode potencialmente influenciar a absorção de medicamentos administrados concomitantemente por via oral. Não foi observado qualquer efeito clinicamente relevante na taxa de esvaziamento gástrico com semaglutido 2,4 mg, provavelmente devido a um efeito de tolerância. O efeito de semaglutido 7,2 mg na taxa de esvaziamento gástrico não foi investigado. O semaglutido deve ser utilizado com precaução em doentes a receber medicamentos administrados por via oral que requerem uma rápida absorção gastrointestinal.

Paracetamol

O semaglutido atrasa a taxa de esvaziamento gástrico, conforme avaliado pela farmacocinética do paracetamol durante um teste com refeições padronizadas. A AUC0-60min e a Cmáx do paracetamol registaram uma diminuição de 27% e 23%, respetivamente, após a utilização concomitante de 1 mg de semaglutido. A exposição total do paracetamol (AUC0-5h) não foi afetada. Não foi observado qualquer

efeito clinicamente relevante sobre o paracetamol quando utilizado com semaglutido. Não é necessário qualquer ajuste da dose de paracetamol quando este é administrado com semaglutido.

Contracetivos orais

Não se prevê que o semaglutido diminua o efeito dos contracetivos orais. O semaglutido não alterou a exposição geral do etinilestradiol e do levonorgestrel para um grau clinicamente relevante quando foi coadministrada uma associação medicamentosa de contracetivos orais (0,03 mg de etinilestradiol/0,15 mg de levonorgestrel) com semaglutido. A exposição de etinilestradiol não foi afetada; foi observado um aumento de 20% relativamente à exposição de levonorgestrel no estado estacionário. A Cmáx não foi afetada em nenhum dos componentes.

Atorvastatina

O semaglutido não alterou a exposição geral de atorvastatina na sequência da administração de uma dose única de atorvastatina (40 mg). A Cmáx da atorvastatina foi reduzida em 38%. Esta alteração foi avaliada como não sendo clinicamente relevante.

Digoxina

O semaglutido não alterou a exposição geral ou a Cmáx de digoxina na sequência de uma dose única de digoxina (0,5 mg).

Metformina

O semaglutido não alterou a exposição geral ou a Cmáx de metformina na sequência da dosagem de 500 mg, duas vezes por dia, ao longo de 3,5 dias.

Varfarina e outros derivados da cumarina

O semaglutido não alterou a exposição geral nem a Cmáx da R- e da S-varfarina na sequência de uma dose única de varfarina (25 mg) e os efeitos farmacodinâmicos da varfarina, com base nas medições da relação normalizada internacional (INR), não foram afetados de forma clinicamente relevante. No entanto, foram notificados casos de diminuição da INR durante a utilização concomitante de acenocumarol e semaglutido. Após o início do tratamento com semaglutido em doentes a tomar varfarina ou outros derivados da cumarina, é recomendada a monitorização frequente da INR.

População pediátrica

Só foram realizados estudos de interação em adultos.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

Recomenda-se que as mulheres com potencial para engravidar utilizem métodos contracetivos quando tratadas com semaglutido (ver secção 4.5).

Gravidez

Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). A quantidade de dados sobre a utilização de semaglutido em mulheres grávidas é limitada. Por conseguinte, o semaglutido não deve ser utilizado durante a gravidez. Se uma doente pretender engravidar, ou se ocorrer uma gravidez, o semaglutido deve ser descontinuado. O semaglutido deve ser descontinuado, pelo menos, 2 meses antes de uma gravidez planeada devido à sua longa semivida (ver secção 5.2).

Amamentação

Nos ratos fêmea lactantes, o semaglutido foi excretado no leite. Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. O semaglutido não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

O efeito de semaglutido sobre a fertilidade em seres humanos é desconhecido. O semaglutido não afetou a fertilidade masculina em ratos. Nos ratos fêmea, observou-se um aumento do período estral e uma pequena redução no número de ovulações em doses associadas à perda de peso corporal materno.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de semaglutido sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. No entanto, podem ocorrer tonturas, principalmente durante o período de gradação da dose. A condução ou a utilização de máquinas devem ser feitas com cuidado caso ocorram tonturas.

Doentes com diabetes tipo 2

Se o semaglutido for utilizado em associação com uma sulfonilureia ou insulina, os doentes devem ser aconselhados a tomar precauções para evitar a ocorrência de hipoglicemia enquanto conduzem e utilizam máquinas (ver secção 4.4).

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas foram as perturbações gastrointestinais, incluindo náuseas, diarreia, obstipação, dor abdominal e vómitos. Estas reações foram observadas principalmente durante o período de gradação da dose (ver Descrição de reações adversas selecionadas).

Lista tabelada de reações adversas

O Quadro 3 apresenta a lista das reações adversas identificadas nos ensaios clínicos em adultos e em notificações pós-comercialização. As frequências baseiam-se, salvo indicação em contrário, num grupo de quatro ensaios de fase 3a (STEP 1-4), no qual 2650 doentes adultos foram expostos a Wegovy. A duração dos ensaios foi de 68 semanas.

As reações adversas estão a seguir apresentadas por classes de sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA e por frequência. As categorias de frequência são definidas como: Muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muito raras (< 1/10 000) e desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Quadro 3 Reações adversas Classes de sistemas de Muito Muito Pouco Desconhe órgãos segundo Frequentes Raras raras frequentes frequentes cida a base de dados MedDRA Doenças do Reação sistema anafilática imunitário Doenças do Hipoglicemia metabolismo e em doentes da nutrição com diabetes tipo 2a Doenças do Cefaleiab Tonturasb sistema nervoso Disgeusiab,c Disestesiaa,c,f,g Afeções oculares Retinopatia Neuropatia diabética em ótica doentes com isquémica diabetes tipo 2a anterior não arterítica (NOIAN) Cardiopatias Aumento da frequência cardíacaa,c Vasculopatias Hipotensão Hipotensão ortostática Doenças Vómitosa,b Gastriteb,c Pancreatite Obstrução gastrointestinais Diarreiaa,b Doença do agudaa intestinalc, Obstipaçãoa,b refluxo Esvaziamento d,e

Náuseasa,b gastroesofágico gástrico b Dor retardado abdominalb,c Dispepsiab Eructaçãob Flatulênciab Distensão abdominalb Afeções Colelitíasea hepatobiliares Afeções dos Perda de Angioede tecidos cutâneos cabeloa ma e subcutâneos Perturbações Fadigab,c Reações no gerais e local da alterações no injeçãoc local de administração Exames Amilase complementares aumentadac de diagnóstico Lipase aumentadac a) Ver abaixo a descrição de reações adversas selecionadas b) Observadas principalmente durante o período de gradação da dose c) Termos preferidos agrupados d) De notificações pós-comercialização e) Termo agrupado que abrange os termos PT Obstrução intestinal, Íleo, Obstrução do intestino delgado f) A frequência baseia-se no programa 3a. Observou-se um aumento da frequência com a dose de 7,2 mg. Consultar a subsecção abaixo “Disestesia” para mais informações

g) Termo agrupado que abrange os termos PT Disestesia, Hiperestesia, Parestesia, Sensação de ardor na pele, Sensação de ardor, Dor da pele, Pele sensível, Mal-estar cutâneo, Sensibilização da pele, Alodínia, Hiperpatia

Descrição de reações adversas selecionadas

As frequências abaixo sobre reações adversas específicas, salvo indicação em contrário, referem-se aos ensaios de fase 3a (STEP 1-4).

Reações adversas gastrointestinais Ao longo do período do ensaio de 68 semanas, ocorreram náuseas em 43,9% dos doentes quando tratados com semaglutido (16,1% no grupo de placebo), diarreia em 29,7% (15,9% no grupo de placebo), vómitos em 24,5% (6,3% no grupo de placebo) e dor abdominal em 19,7% (10% no grupo de placebo). A maioria dos acontecimentos foi de gravidade ligeira a moderada e de curta duração. A obstipação ocorreu em 24,2% dos doentes tratados com semaglutido (11,1% no grupo de placebo) e foi de gravidade ligeira a moderada, e de maior duração. Nos doentes tratados com semaglutido, a duração mediana das náuseas foi de 8 dias, dos vómitos 2 dias, da diarreia 3 dias e da obstipação 47 dias.

Os doentes com compromisso renal moderado (TFGe ≥ 30 a < 60 ml/min/1,73m2) podem sentir mais efeitos gastrointestinais quando tratados com semaglutido.

Os acontecimentos gastrointestinais levaram à descontinuação permanente do tratamento em 4,3% dos doentes.

Os doentes que apresentem gastroparesia podem sentir efeitos gastrointestinais mais graves ou de maior intensidade quando tratados com semaglutido.

Pancreatite aguda A frequência de pancreatite aguda confirmada por adjudicação notificada nos ensaios clínicos de fase 3a foi de 0,2% com semaglutido e < 0,1% com placebo, respetivamente. No SELECT, o ensaio de resultados cardiovasculares, a frequência de pancreatite aguda confirmada por adjudicação foi de 0,2% com semaglutido e 0,3% com placebo.

Doença aguda por cálculos biliares/Colelitíase A colelitíase foi notificada em 1,6% dos doentes tratados com semaglutido e progrediu para colecistite em 0,6% dos doentes. A colelitíase e a colecistite foram notificadas em 1,1% e 0,3%, respetivamente, dos doentes tratados com placebo.

Perda de cabelo A perda de cabelo foi notificada em 2,5% dos doentes tratados com semaglutido e em 1,0% dos doentes tratados com placebo. Nos ensaios STEP UP, a perda de cabelo foi notificada em 5,3% dos doentes tratados com semaglutido 7,2 mg e em 1,0% dos doentes tratados com placebo. Os acontecimentos foram maioritariamente de gravidade ligeira e a maioria dos doentes recuperou durante a continuação do tratamento. A perda de cabelo foi notificada mais frequentemente em doentes com uma maior perda de peso (≥ 20%).

Aumento da frequência cardíaca Nos ensaios de fase 3a, foi observado um aumento médio de 3 batimentos por minuto (bpm), a partir de um valor inicial médio de 72 bpm em doentes tratados com semaglutido. As proporções de participantes com um aumento da frequência cardíaca, em relação ao início do estudo, ≥ 10 bpm em qualquer ponto temporal durante o período de tratamento foram de 67,0% no grupo de semaglutido vs. 50,1% no grupo de placebo.

Imunogenicidade De forma consistente com as potenciais propriedades imunogénicas dos medicamentos que contêm proteínas ou péptidos, os doentes poderão desenvolver anticorpos na sequência do tratamento com semaglutido. A proporção de doentes que testou positivo para anticorpos anti-semaglutido em qualquer momento após o início do ensaio foi de 2,9% – 10,9% para semaglutido 2,4 mg e de 15,3% para semaglutido 7,2 mg. Nenhum doente apresentou anticorpos neutralizantes anti-semaglutido ou anticorpos anti-semaglutido com efeito neutralizante do GLP-1 endógeno. Durante o tratamento, as elevadas concentrações de semaglutido poderão ter reduzido a sensibilidade dos ensaios, pelo que o risco de falsos negativos não pode ser excluído. Contudo, nos participantes que testaram positivo para anticorpos durante e após o tratamento, a presença de anticorpos foi transitória e sem qualquer impacto aparente na eficácia e segurança.

Hipoglicemia em doentes com diabetes tipo 2 No STEP 2, foi observada hipoglicemia clinicamente significativa em 6,2% (0,1 acontecimentos/doente-ano) dos participantes tratados com semaglutido em comparação com 2,5% (0,03 acontecimentos/doente-ano) dos participantes tratados com placebo. A hipoglicemia foi observada com semaglutido com e sem a utilização concomitante de sulfonilureias. Um episódio (0,2% dos participantes, 0,002 acontecimentos/doente-ano) foi notificado como grave num participante não tratado concomitantemente com uma sulfonilureia. O risco de hipoglicemia aumentou quando o semaglutido foi utilizado com uma sulfonilureia.

No STEP-HFpEF-DM, foi observada hipoglicemia clinicamente significativa em 4,2% dos participantes, tanto no grupo do semaglutido como no grupo do placebo, quando utilizado em associação com uma sulfonilureia e/ou insulina (0,065 acontecimentos/doente-ano com semaglutido e 0,098 acontecimentos/doente-ano com placebo).

Retinopatia diabética em doentes com diabetes tipo 2 Um ensaio clínico de 2 anos investigou semaglutido 0,5 mg e 1 mg vs. placebo em 3297 doentes com diabetes tipo 2, com elevado risco cardiovascular, diabetes de longa duração e glicemia inadequadamente controlada. Neste ensaio, ocorreram acontecimentos adjudicados de complicações associadas a retinopatia diabética em mais doentes tratados com semaglutido (3,0%) comparativamente ao placebo (1,8%). Isto foi observado em doentes tratados com insulina com retinopatia diabética diagnosticada. A diferença entre os tratamentos surgiu cedo e manteve-se ao longo de todo o ensaio. No STEP 2, foram notificadas afeções da retina por 6,9% dos doentes tratados com semaglutido, 6,2% dos doentes tratados com semaglutido 1 mg e 4,2% dos doentes tratados com placebo. A maioria dos acontecimentos foram notificados como retinopatia diabética (4,0%, 2,7% e 2,7%, respetivamente) e retinopatia não proliferativa (0,7%, 0% e 0%, respetivamente).

Disestesia Foram notificados acontecimentos relacionados com um quadro clínico de sensação cutânea alterada, como parestesia, dor da pele, pele sensível, disestesia e sensação de ardor na pele em 2,1% dos doentes tratados com semaglutido 2,4 mg e em 1,2% dos doentes tratados com placebo. Os acontecimentos foram de gravidade ligeira a moderada e a maioria dos doentes recuperou durante a continuação do tratamento.

No STEP UP, os acontecimentos relacionados com disestesia foram notificados por 21,6% dos doentes tratados com semaglutido 7,2 mg e por 0,3% dos doentes a receber placebo. A maioria dos acontecimentos no grupo de 7,2 mg foi de gravidade ligeira a moderada e 85% (368 de 434 acontecimentos) resolveram-se durante o tratamento. No grupo de semaglutido 7,2 mg subcutâneo, 28% (123 de um total de 434 acontecimentos) resolveram-se após alterações na dose do produto do ensaio.

Neuropatia ótica isquémica anterior não arterítica (NOIAN) Os resultados de diversos estudos epidemiológicos de grande dimensão sugerem que a exposição ao semaglutido em adultos com diabetes tipo 2 está associada a um aumento de, aproximadamente, duas vezes o risco relativo de desenvolver NOIAN, correspondendo a, aproximadamente, um caso adicional por cada 10 000 pessoas-ano de tratamento.

População pediátrica

Num ensaio clínico realizado em adolescentes com idades entre os 12 e os < 18 anos de idade, com obesidade ou excesso de peso com, pelo menos, uma comorbilidade relacionada com o peso, 133 doentes foram expostos a semaglutido. A duração do ensaio foi de 68 semanas.

De uma forma geral, a frequência, o tipo e a gravidade das reações adversas nos adolescentes foram comparáveis às observadas na população adulta. A colelitíase foi notificada em 3,8% dos doentes tratados com semaglutido e 0% dos doentes tratados com placebo.

Não foram detetados efeitos no crescimento ou no desenvolvimento pubertal após 68 semanas de tratamento.

Outras populações especiais Nos ensaios SELECT e SUSTAIN 6, em adultos com doença cardiovascular estabelecida, o perfil das reações adversas foi semelhante ao observado nos ensaios de fase 3a do controlo do peso.

Nos ensaios HFpEF, em adultos com insuficiência cardíaca relacionada com a obesidade com fração de ejeção preservada (HFpEF), o perfil de reacções adversas foi semelhante ao observado nos ensaios de fase 3a do controlo do peso.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

A sobredosagem com semaglutido pode estar associada a perturbações gastrointestinais que podem levar à desidratação. Em caso de sobredosagem, deve ser iniciado um tratamento de suporte apropriado de acordo com os sinais e sintomas clínicos do doente.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos usados na diabetes, análogos do péptido-1 semelhante ao glucagom (GLP-1), código ATC: A10BJ06

Mecanismo de ação

O semaglutido é um análogo do GLP-1 com uma sequência 94% homóloga à do GLP-1 humano. O semaglutido atua como agonista do recetor de GLP-1 que se liga seletivamente e ativa o recetor de GLP-1, o alvo do GLP-1 nativo.

O GLP-1 é um regulador fisiológico do apetite e da ingestão de calorias e o recetor do GLP-1 está presente em várias áreas do cérebro envolvidas na regulação do apetite.

Os estudos em animais revelam que o semaglutido atua no cérebro através do recetor do GLP-1. O semaglutido tem efeitos diretos sobre áreas do cérebro envolvidas na regulação homeostática da ingestão de alimentos, no hipotálamo e no tronco cerebral. O semaglutido pode afetar o sistema de recompensa hedónica através de efeitos diretos e indiretos em áreas do cérebro, incluindo no septo, no tálamo e na amígdala.

Estudos clínicos demonstram que o semaglutido reduz a ingestão energética, aumenta a sensação de saciedade e de plenitude e o controlo da alimentação, reduz a sensação de fome e a frequência e intensidade dos cravings (desejos alimentares intensos ou incontroláveis). Além disso, o semaglutido reduz a preferência por alimentos ricos em gordura.

O semaglutido orquestra as contribuições homeostática e hedónica com a função executiva de forma a regular a ingestão calórica, o apetite, a recompensa e a escolha alimentar.

Adicionalmente, foi demonstrado em estudos clínicos que o semaglutido reduz a glicemia de uma forma dependente da glicose, estimulando a secreção de insulina e reduzindo a secreção de glucagom quando a glicemia está elevada. O mecanismo de redução da glicemia também envolve um ligeiro atraso do esvaziamento gástrico na fase pós-prandial inicial. Durante a hipoglicemia, o semaglutido diminui a secreção de insulina e não inviabiliza a secreção de glucagom.

Os recetores do GLP-1 são também expressos no coração, na vasculatura, no sistema imunitário e nos rins. Estudos clínicos indicam que o semaglutido tem um efeito benéfico nos lípidos plasmáticos, na redução da pressão arterial sistólica e na redução da inflamação. Além disso, estudos em animais revelaram que o semaglutido atenuou o desenvolvimento de aterosclerose e teve uma ação anti-inflamatória no sistema cardiovascular.

O mecanismo de ação do semaglutido na redução do risco cardiovascular é provavelmente multifatorial, em parte originado pelos efeitos na perda de peso e pelos efeitos sobre os fatores de risco cardiovasculares conhecidos (redução da pressão arterial, melhorias no perfil lipídico e no metabolismo da glicose e efeitos anti-inflamatórios, como demonstrado pelas reduções na proteína C-reativa de alta sensibilidade (PCR-as)). O mecanismo exato da redução do risco cardiovascular não foi estabelecido.

Efeitos farmacodinâmicos

Apetite, ingestão energética e escolha alimentar O semaglutido reduz o apetite aumentando a sensação de plenitude e saciedade, ao mesmo tempo que diminui a fome e a ingestão alimentar prospetiva. Num ensaio de fase 1, a ingestão energética durante uma refeição ad libitum foi 35% inferior com semaglutido comparativamente ao placebo, após 20 semanas de administração. Este efeito foi suportado por um controlo melhorado da alimentação, menos cravings e uma preferência relativamente inferior por alimentos ricos em gordura. Os cravings foram ainda avaliados no ensaio STEP 5, através do Control of Eating Questionnaire (CoEQ). Na semana 104, a diferença estimada entre tratamentos, tanto no controlo de cravings como nos cravings por alimentos condimentados, favoreceu significativamente o semaglutido, não tendo sido observado um efeito claro nos cravings por alimentos doces.

Lípidos em jejum e pós-prandiais O semaglutido 1 mg, comparativamente ao placebo, diminuiu as concentrações em jejum dos triglicéridos e das lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) em 12% e 21%, respetivamente. A resposta pós-prandial dos triglicéridos e das VLDL a uma refeição rica em gordura foi reduzida em > 40%.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia e segurança do semaglutido para o controlo do peso, em combinação com uma ingestão reduzida de calorias e um aumento da atividade física, foram avaliadas em quatro ensaios clínicos de fase 3a aleatorizados, em dupla ocultação e controlados por placebo, com uma duração de 68 semanas (STEP 1-4). Um total de 4684 doentes adultos (2652 aleatorizados para receber tratamento com semaglutido) foram incluídos nestes ensaios. Adicionalmente, os dados de dois anos sobre a eficácia e segurança do semaglutido comparativamente ao placebo foram avaliados num ensaio de fase 3b aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo (STEP 5), que incluiu 304 doentes (152 tratados com semaglutido).

A eficácia e segurança do semaglutido 7,2 mg foram avaliadas em dois ensaios de fase 3b aleatorizados, em dupla ocultação, controlados por placebo e com 3 braços (STEP UP e STEP UP DT2), com uma duração de 72 semanas, que envolveram 1919 doentes (1312 aleatorizados para receber tratamento com semaglutido 7,2 mg).

O tratamento com semaglutido demonstrou uma perda de peso superior, clinicamente significativa e sustentada em comparação com o placebo, em doentes com obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2) ou excesso de peso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2) e pelo menos uma comorbilidade relacionada com o peso. Além disso, nos ensaios, uma maior proporção de doentes alcançou uma perda de peso ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% e ≥ 20% com semaglutido em comparação com o placebo. A redução no peso corporal ocorreu independentemente da presença de sintomas gastrointestinais, tais como náuseas, vómitos ou diarreia.

O tratamento com semaglutido também demonstrou melhorias estatisticamente significativas no perímetro da cintura, na pressão arterial sistólica e na função física, em comparação com o placebo.

A eficácia foi demonstrada independentemente da idade, género, raça, etnia, peso inicial, IMC, presença de diabetes tipo 2 e nível de função renal. Constataram-se variações na eficácia em todos os subgrupos. Foi observada uma perda de peso relativamente superior nas mulheres e nos doentes sem diabetes tipo 2, bem como em doentes com um peso corporal inferior versus um peso superior no início do estudo.

STEP 1: Controlo do peso Num ensaio em dupla ocultação de 68 semanas, 1961 doentes com obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2) ou com excesso de peso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2) e pelo menos uma comorbilidade relacionada com o peso foram aleatorizados para receber semaglutido ou placebo. Todos os doentes estavam sob uma dieta reduzida em calorias e um aumento da atividade física ao longo do ensaio.

A perda de peso ocorreu logo de início e manteve-se ao longo do ensaio. No final do tratamento (semana 68), a perda de peso era superior e clinicamente significativa em comparação com o placebo (ver Quadro 4 e Figura 1). Além disso, uma maior proporção de doentes alcançou uma perda de peso ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% e ≥ 20% com semaglutido em comparação com o placebo (ver Quadro 4). Entre os doentes com pré-diabetes no início do estudo, uma maior proporção de doentes atingiu um estado de glicemia normal no fim do tratamento com semaglutido em comparação com o placebo (84,1% vs. 47,8%).

Quadro 4 STEP 1: Resultados na semana 68 Semaglutido 2,4 mg Placebo

Conjunto completo de análise (N) 1306 655 Peso corporal Valor inicial (kg) 105,4 105,2 Variação (%) desde o valor inicial1,2 -14,9 -2,4 Diferença (%) em relação ao placebo1 -12,4 [-13,4; -11,5]* - [IC 95%] Variação (kg) desde o valor inicial -15,3 -2,6 Diferença (kg) comparativamente ao -12,7 [-13,7; -11,7] - placebo1 [IC 95%] Doentes (%) que atingiram perda de 83,5* 31,1 peso ≥ 5%3 Doentes (%) que atingiram perda de 66,1* 12,0 peso ≥ 10%3 Doentes (%) que atingiram perda de 47,9* 4,8 peso ≥ 15%3 Perímetro da cintura (cm) Valor inicial 114,6 114,8 Variação desde o valor inicial1 -13,5 -4,1 Semaglutido 2,4 mg Placebo

Diferença em relação ao placebo1 -9,4 [-10,3; -8,5]* - [IC 95%] Pressão arterial sistólica (mmHg) Valor inicial 126 127 Variação desde o valor inicial1 -6,2 -1,1 Diferença em relação ao placebo1 -5,1 [-6,3; -3,9]* - [IC 95%] * p< 0,0001 (2 lados, sem ajuste) para superioridade. Estimada usando um modelo ANCOVA com utilização de imputação múltipla, baseado em todos os dados independentemente da descontinuação do tratamento aleatorizado ou início de outra medicação anti-obesidade ou cirurgia bariátrica. Durante o ensaio, o tratamento aleatorizado foi descontinuado permanentemente em 17,1% e 22,4% dos doentes aleatorizados para semaglutido 2,4 mg e placebo, respetivamente. Assumindo que todos os doentes aleatorizados cumpriram o tratamento e não receberam terapêutica anti-obesidade adicional, as variações estimadas desde a aleatorização até à semana 68 para o peso corporal, com base num modelo misto para medições repetidas, incluindo todas as observações até à primeira descontinuação, foram de -16,9% e -2,4% para semaglutido 2,4 mg e placebo, respetivamente. Estimada a partir de um modelo de regressão binária baseado no mesmo procedimento de imputação utilizado na análise primária.

-2,8 -2,4 Variação do peso corporal (%)

-14,9 -15,6

Semanas Semaglutido 2,4 mg subcutâneo Placebo Imputação múltipla (MI)

Valores observados para os doentes que concluíram cada consulta programada e estimativas com imputações múltiplas (MI) de desistências recuperadas

Figura 1 STEP 1: Variação média do peso corporal (%) desde o valor inicial até à semana 68

Após o ensaio de 68 semanas, foi realizada uma extensão do mesmo, sem tratamento, durante 52 semanas, a qual incluiu 327 doentes que tinham completado o período do ensaio principal com a dose de manutenção de semaglutido ou com placebo. No período sem tratamento desde a semana 68 até à semana 120, o peso corporal médio aumentou em ambos os grupos de tratamento. Contudo, para os doentes que tinham sido tratados com semaglutido durante o período do ensaio principal, o peso permaneceu 5,6% abaixo do peso inicial, comparativamente a 0,1% para o grupo placebo. STEP 2: Controlo do peso em doentes com diabetes tipo 2 Num ensaio em dupla ocultação de 68 semanas, 1210 doentes com excesso de peso ou obesidade (IMC ≥ 27 kg/m2) e diabetes tipo 2 foram aleatorizados para receber semaglutido 2,4 mg, semaglutido 1 mg uma vez por semana ou placebo. Os doentes incluídos no ensaio tinham diabetes insuficientemente controlada (HbA1c 7–10%) e foram tratados com: apenas dieta e exercício ou 1–3 medicamentos antidiabéticos orais. Todos os doentes estavam sob uma dieta reduzida em calorias e um aumento da atividade física ao longo do ensaio.

O tratamento com semaglutido durante 68 semanas resultou numa redução superior e clinicamente significativa do peso corporal e da HbA1c em comparação com o placebo (ver Quadro 5 e Figura 2).

Quadro 5 STEP 2: Resultados na semana 68 Semaglutido 2,4 mg Placebo

Conjunto completo de análise (N) 404 403 Peso corporal Valor inicial (kg) 99,9 100,5 Variação (%) desde o valor inicial1,2 -9,6 -3,4 Diferença (%) em relação ao placebo1 -6,2 [-7,3;-5,2]* - [IC 95%] Variação (kg) desde o valor inicial -9,7 -3,5 Diferença (kg) em relação ao placebo1 -6,1 [-7,2;-5,0] - [IC 95%] Doentes (%) que atingiram perda de 67,4* 30,2 peso ≥ 5%3 Doentes (%) que atingiram perda de 44,5* 10,2 peso ≥ 10%3 Doentes (%) que atingiram perda de 25,0* 4,3 peso ≥ 15%3 Perímetro da cintura (cm) Valor inicial 114,5 115,5 Variação desde o valor inicial1 -9,4 -4,5 Diferença em relação ao placebo1 [IC 95%] -4,9 [-6,0; -3,8]* - Pressão arterial sistólica (mmHg) Valor inicial 130 130 Variação desde o valor inicial1 -3,9 -0,5 Diferença em relação ao placebo1 [IC 95%] -3,4 [-5,6; -1,3]** - HbA1c (mmol/mol (%)) Valor inicial 65,3 (8,1) 65,3 (8,1) Variação desde o valor inicial1 -17,5 (-1,6) -4,1 (-0,4) Diferença em relação ao placebo1 [IC 95%] -13,5 [-15,5; -11,4] - (-1,2 [-1,4; -1,1])* - * p< 0,0001 (2 lados, sem ajuste) para superioridade; **p< 0,05 (2 lados, sem ajuste) para superioridade. Estimada usando um modelo ANCOVA com utilização de imputação múltipla, baseado em todos os dados independentemente da descontinuação do tratamento aleatorizado ou início de outra medicação anti-obesidade ou cirurgia bariátrica. Durante o ensaio, o tratamento aleatorizado foi descontinuado permanentemente por 11,6% e 13,9% dos doentes aleatorizados para semaglutido 2,4 mg e placebo, respetivamente. Assumindo que todos os doentes aleatorizados cumpriram o tratamento e não receberam terapêutica anti-obesidade adicional, as variações estimadas desde a aleatorização até à semana 68 para o peso corporal, com base num modelo misto para medições repetidas, incluindo todas as observações até à primeira descontinuação, foram -10,6% e -3,1% para semaglutido 2,4 mg e placebo, respetivamente. Estimada a partir de um modelo de regressão binária baseado no mesmo procedimento de imputação utilizado na análise primária.

-3,3 -3,4 Variação do peso corporal (%)

-9,9 -9,6

Semanas Semaglutido 2,4 mg subcutâneo Placebo Imputação múltipla (MI)

Valores observados para os doentes que concluíram cada consulta programada e estimativas com imputações múltiplas (MI) de desistências recuperadas

Figura 2 STEP 2: Variação média do peso corporal (%) desde o valor inicial até à semana 68

STEP 3: Controlo do peso com terapêutica comportamental intensiva Num ensaio em dupla ocultação de 68 semanas, 611 doentes com obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2) ou com excesso de peso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2) e pelo menos uma comorbilidade relacionada com o peso foram aleatorizados para receber semaglutido ou placebo. Durante o ensaio, todos os doentes receberam terapia comportamental intensiva (IBT), que consistiu numa dieta muito restritiva, aumento da atividade física e aconselhamento comportamental.

O tratamento com semaglutido e IBT durante 68 semanas resultou numa redução superior e clinicamente significativa do peso corporal em comparação com o placebo (ver Quadro 6).

Quadro 6 STEP 3: Resultados na semana 68 Semaglutido 2,4 mg Placebo

Conjunto completo de análise (N) 407 204 Peso corporal Valor inicial (kg) 106,9 103,7 Variação (%) desde o valor inicial1,2 -16,0 -5,7 Diferença (%) em relação ao placebo1 -10,3 [-12,0;-8,6]* - [IC 95%] Alteração (kg) desde o valor inicial -16,8 -6,2 Diferença (kg) em relação ao placebo1 -10,6 [-12,5;-8,8] - [IC 95%] Doentes (%) que atingiram perda de 84,8* 47,8 peso ≥ 5%3 Doentes (%) que atingiram perda de 73,0* 27,1 peso ≥ 10%3 Semaglutido 2,4 mg Placebo

Doentes (%) que atingiram perda de 53,5* 13,2 peso ≥ 15%3 Perímetro da cintura (cm) Valor inicial 113,6 111,8 Variação desde o valor inicial1 -14,6 -6,3 Diferença em relação ao placebo1 [IC 95%] -8,3 [-10,1; -6,6]* - Pressão arterial sistólica (mmHg) Valor inicial 124 124 Variação desde o valor inicial1 -5,6 -1,6 Diferença em relação ao placebo1 [IC 95%] -3,9 [-6,4; -1,5]* - * p< 0,005 (2 lados, sem ajuste) para superioridade. Estimada usando um modelo ANCOVA com utilização de imputação múltipla, baseado em todos os dados independentemente da descontinuação do tratamento aleatorizado ou início de outra medicação anti-obesidade ou cirurgia bariátrica. Durante o ensaio, o tratamento aleatorizado foi descontinuado permanentemente por 16,7% e 18,6% dos doentes aleatorizados para semaglutido 2,4 mg e placebo, respetivamente. Assumindo que todos os doentes aleatorizados cumpriram o tratamento e não receberam terapêutica anti-obesidade adicional, as variações estimadas desde a aleatorização até à semana 68 para o peso corporal, com base num modelo misto para medições repetidas, incluindo todas as observações até à primeira descontinuação foram -17,6% e -5,0% para semaglutido 2,4 mg e placebo, respetivamente. Estimada a partir de um modelo de regressão binária baseado no mesmo procedimento de imputação utilizado na análise primária.

STEP 4: Controlo do peso sustentado Num ensaio em dupla ocultação de 68 semanas, 902 doentes com obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2) ou com excesso de peso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m 2) e pelo menos uma comorbilidade relacionada com o peso foram incluídos no ensaio. Todos os doentes estavam sob uma dieta reduzida em calorias e um aumento da atividade física ao longo do ensaio. Da semana 0 à semana 20 (introdução), todos os doentes receberam semaglutido. Na semana 20 (início do estudo), os doentes que tinham alcançado a dose de manutenção de 2,4 mg foram aleatorizados para continuar o tratamento ou mudar para o placebo. Na semana 0 (início do período de introdução), os doentes tinham uma média de peso corporal de 107,2 kg e um IMC médio de 38,4 kg/m2.

Os doentes que tinham alcançado a dose de manutenção de 2,4 mg na semana 20 (início do estudo) e que continuaram o tratamento com semaglutido durante 48 semanas (semana 20–68) continuaram a perder peso e tiveram uma redução superior e clinicamente significativa do peso corporal em comparação com aqueles que mudaram para o placebo (ver Quadro 7 e Figura 3). O peso corporal aumentou de forma constante da semana 20 até à semana 68 nos doentes que mudaram para o placebo na semana 20 (início do estudo). No entanto, o peso corporal médio observado foi inferior na semana 68 em relação ao início do período de introdução (semana 0) (ver Figura 3). Os doentes tratados com semaglutido desde a semana 0 (introdução) até à semana 68 (fim do tratamento) alcançaram uma alteração média do peso corporal de -17,4%, com uma perda de peso ≥ 5% alcançada por 87,8%, ≥ 10% alcançada por 78,0%, ≥ 15% alcançada por 62,2% e ≥ 20% alcançada por 38,6% destes doentes.

Quadro 7 STEP 4: Resultados da semana 20 à semana 68 Semaglutido 2,4 mg Placebo

Conjunto completo de análise (N) 535 268 Peso corporal Valor inical1 (kg) 96,5 95,4 Variação (%) desde o valor inicial1,2,3 -7,9 6,9 Diferença (%) em relação ao placebo2 -14,8 [-16,0; -13,5]* - [IC 95%] Variação desde o valor inicial -7,1 6,1 Semaglutido 2,4 mg Placebo

Diferença (kg) em relação ao placebo2 -13,2 [-14,3; -12,0] - [IC 95%] Perímetro da cintura (cm) Valor inicial 105,5 104,7 Variação desde o valor inicial1 -6,4 3,3 Diferença em relação ao placebo2 [IC 95%] -9,7 [-10,9; -8,5]* - Pressão arterial sistólica (mmHg) Valor inicial1 121 121 Variação desde o valor inicial1,2 0,5 4,4 Diferença em relação ao placebo2 [IC 95%] -3,9 [-5,8; -2,0]* - * p< 0,0001 (2 lados, sem ajuste) para superioridade. Valor inicial = semana 20 Estimada usando um modelo ANCOVA com utilização de imputação múltipla, baseado em todos os dados independentemente da descontinuação do tratamento aleatorizado ou início de outra medicação anti-obesidade ou cirurgia bariátrica. Durante o ensaio, o tratamento aleatorizado foi descontinuado permanentemente por 5,8% e 11,6% dos doentes aleatorizados para semaglutido 2,4 mg e placebo, respetivamente. Assumindo que todos os doentes aleatorizados cumpriram o tratamento e não receberam terapêutica anti-obesidade adicional, as variações estimadas desde a aleatorização até à semana 68 para o peso corporal, com base num modelo misto para medições repetidas, incluindo todas as observações até à primeira descontinuação, foram -8,8% e 6,5% para semaglutido 2,4 mg e placebo, respetivamente. Variação do peso corporal (%)

-5,4 -5,0

-17,7 -17,4

Semanas Semaglutido 2,4 mg subcutâneo Placebo Imputação múltipla (MI)

Valores observados para os doentes que concluíram cada consulta programada e estimativas com imputações múltiplas (MI) de desistências recuperadas

Figura 3 STEP 4: Variação média do peso corporal (%) desde a semana 0 à semana 68

STEP 5: Dados de 2 anos Num ensaio em dupla ocultação de 104 semanas, 304 doentes com obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2) ou com excesso de peso (IMC ≥ 27 to < 30 kg/m2) e pelo menos uma comorbilidade relacionada com o peso foram aleatorizados para receber semaglutido ou placebo. Todos os doentes estavam sob uma dieta reduzida em calorias e um aumento da atividade física durante todo o ensaio. No início do ensaio, os doentes tinham um IMC médio de 38,5 kg/m2 e um peso corporal médio de 106,0 kg.

O tratamento com semaglutido durante 104 semanas resultou numa redução superior e clinicamente significativa do peso corporal em comparação com o placebo. O peso corporal médio diminuiu desde o início do ensaio até à semana 68 com o semaglutido, após o qual foi alcançado um plateau. Com o placebo, a redução do peso corporal médio foi inferior, tendo sido alcançado um plateau após, aproximadamente, 20 semanas de tratamento (ver Quadro 8 e Figura 4). Os doentes tratados com semaglutido alcançaram uma variação média de -15,2% do peso corporal, com uma perda de peso ≥ 5% alcançada por 74,7%, ≥ 10% alcançada por 59,2% e ≥ 15% alcançada por 49,7% destes doentes. Entre os doentes com pré-diabetes no início do estudo, 80% e 37% alcançaram um estado normoglicémico no final do tratamento com semaglutido e placebo, respetivamente.

Quadro 8 STEP 5: Resultados na semana 104 Semaglutido 2,4 mg Placebo Conjunto completo de análise (N) 152 152 Peso corporal Valor inicial (kg) 105,6 106,5 Variação (%) desde o valor inicial1,2 -15,2 -2,6 Diferença (%) em relação ao placebo1 -12,6 [-15,3; -9,8]* - [IC 95%] Variação (kg) desde o valor inicial -16,1 -3,2 Diferença (kg) em relação ao placebo1 [IC -12,9 [-16,1; -9,8] - 95%] Doentes (%) que atingiram perda de 74,7* 37,3 peso ≥ 5%3 Doentes (%) que atingiram perda de 59,2* 16,8 peso ≥ 10%3 Doentes (%) que atingiram perda de 49,7* 9,2 peso ≥ 15%3 Perímetro da cintura (cm) Valor inicial 115,8 115,7 Variação desde o valor inicial1 -14,4 -5,2 Diferença em relação ao placebo1 [IC 95%] -9,2 [-12,2; -6,2]* - Pressão arterial sistólica (mmHg) Valor inicial 126 125 Variação desde o valor inicial1 -5,7 -1,6 Diferença em relação ao placebo1 [IC 95%] -4,2 [-7,3; -1,0]* - * p< 0,0001 (2 lados, sem ajuste) para superioridade. Estimada usando um modelo ANCOVA com utilização de imputação múltipla, baseado em todos os dados independentemente da descontinuação do tratamento aleatorizado ou início de outra medicação anti-obesidade ou cirurgia bariátrica. Durante o ensaio, o tratamento aleatorizado foi descontinuado permanentemente por 13,2% e 27,0% dos doentes aleatorizados para semaglutido 2,4 mg e placebo, respetivamente. Assumindo que todos os doentes aleatorizados cumpriram o tratamento e não receberam terapêutica anti-obesidade adicional, as variações estimadas desde a aleatorização até à semana 104 para o peso corporal, com base num modelo misto para medições repetidas, incluindo todas as observações até à primeira descontinuação, foram -16,7% e -0,6% para semaglutido e placebo, respetivamente. Estimada a partir de um modelo de regressão binária baseado no mesmo procedimento de imputação utilizado na análise primária.

-1,9 Variação do peso corporal (%) -2,6

-15,2 -15,9

Semanas Semaglutido 2,4 mg subcutâneo Placebo Imputação múltipla (MI)

Valores observados para os doentes que concluíram cada consulta programada e estimativas com imputações múltiplas (MI) de desistências recuperadas

Figura 4 STEP 5: Variação média do peso corporal (%) desde a semana 0 à semana 104

STEP 8: Semaglutido vs liraglutido Num ensaio aleatorizado, em regime aberto, emparelhado e controlado por placebo, com a duração de 68 semanas, 338 doentes com obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2) ou com excesso de peso (IMC ≥ 27 to < 30 kg/m2) e com pelo menos uma comorbilidade relacionada com o peso foram aleatorizados para receber semaglutido uma vez por semana, liraglutido 3 mg uma vez por dia ou placebo. O semaglutido uma vez por semana e o liraglutido 3 mg foram administrados em regime aberto, mas cada grupo de tratamento ativo foi tratado em dupla ocultação com placebo, administrado na mesma frequência posológica. Todos os doentes estavam sob uma dieta reduzida em calorias e um aumento da atividade física durante todo o ensaio. No início do ensaio, os doentes tinham um IMC médio de 37,5 kg/m2 e um peso corporal médio de 104,5 kg.

O tratamento com semaglutido uma vez por semana durante 68 semanas resultou numa redução superior e clinicamente significativa do peso corporal em comparação com o liraglutido. O peso corporal médio diminuiu desde o início do ensaio até à semana 68 com semaglutido. Com liraglutido, a redução do peso corporal médio foi inferior (ver Quadro 9). 37,4% dos doentes tratados com semaglutido perderam ≥ 20%, comparativamente a 7,0% dos doentes tratados com liraglutido. O Quadro 9 mostra os resultados dos endpoints confirmatórios de perda de peso ≥ 10%, ≥ 15% e ≥ 20%.

Quadro 9 STEP 8: Resultados de um ensaio de 68 semanas que comparou semaglutido com liraglutido

Semaglutido 2,4 mg Liraglutido 3 mg

Conjunto completo de análise (N) 126 127 Peso corporal Valor inicial (kg) 102,5 103,7 Variação (%) desde o valor inicial1,2 -15,8 -6,4 Diferença (%) em relação a liraglutido1 -9,4 [-12,0;-6,8]* - [IC 95%] Variação (kg) desde o valor inicial -15,3 -6,8 Diferença (kg) em relação a liraglutido1 -8,5 [-11,2;-5,7] - [IC 95%] Doentes (%) que atingiram perda de 69,4* 27,2 peso ≥ 10%3 Doentes (%) que atingiram perda de 54,0* 13,4 peso ≥ 15%3 Doentes (%) que atingiram perda de 37,4* 7,0 peso ≥ 20%3 * p< 0,005 (2 lados, sem ajuste) para superioridade. Estimada usando um modelo ANCOVA com utilização de imputação múltipla, baseado em todos os dados independentemente da descontinuação do tratamento aleatorizado ou início de outra medicação anti-obesidade ou cirurgia bariátrica. Durante o ensaio, o tratamento aleatorizado foi descontinuado permanentemente por 13,5% e 27,6% dos doentes aleatorizados para semaglutido 2,4 mg e liraglutido 3 mg, respetivamente. Assumindo que todos os doentes aleatorizados cumpriram o tratamento e não receberam terapêutica anti-obesidade adicional, as variações estimadas desde a aleatorização até à semana 68 para o peso corporal, com base num modelo misto para medições repetidas, incluindo todas as observações até à primeira descontinuação, foram -16,7% e -6,7% para semaglutido 2,4 mg e liraglutido 3 mg, respetivamente. Estimada a partir de um modelo de regressão binária baseado no mesmo procedimento de imputação utilizado na análise primária.

STEP 9: Controlo do peso em doentes com osteoartrose do joelho Num ensaio em dupla ocultação de 68 semanas, 407 doentes com obesidade e osteoartrose (OA) moderada do joelho de um ou ambos os joelhos foram aleatorizados para receber semaglutido ou placebo, como adjuvante do aconselhamento sobre uma dieta reduzida em calorias e um aumento da atividade física. O efeito do tratamento na dor relacionada com a OA do joelho foi avaliado pelo Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis 3.1 Index (WOMAC). Este índice foi concebido para avaliar as alterações dos sintomas e do funcionamento das extremidades inferiores associadas ao tratamento em doentes que sofrem de OA da anca e/ou do joelho. No início do estudo, os doentes apresentavam um IMC médio de 40,3 kg/m2 e um peso corporal médio de 108,6 kg. Todos os doentes tinham um diagnóstico clínico de OA do joelho com uma pontuação média de dor inicial de acordo com o WOMAC de 70,9 (numa escala de 0-100).

O tratamento com semaglutido durante 68 semanas resultou numa redução superior e clinicamente significativa do peso corporal em comparação com o placebo (ver Quadro 10). O tratamento com semaglutido demonstrou uma melhoria clinicamente significativa na dor relacionada com a OA do joelho em comparação com o placebo (ver Quadro 10). As melhorias na dor relacionada com a OA do joelho com semaglutido foram alcançadas sem um aumento da utilização de medicação para a dor.

Quadro 10 STEP 9: Resultados na semana 68 Semaglutido 2,4 mg Placebo Conjunto completo de análise (N) 271 136 Peso corporal Valor inicial (kg) 108,7 108,5 1,2 Variação (%) desde o valor inicial -13,7 -3,2 Diferença (%) em relação ao placebo1 -10,5 [-12,3; -8,6]* - [IC 95%] Doentes (%) que atingiram perda de 85,2* 33,6 peso ≥ 5% 3

Pontuação de dor de acordo com o WOMAC Valor inicial 72,8 67,2 Variação desde o valor inicial1,2 -41,7 -27,5 Diferença em relação ao placebo -14,1 [-20,0; -8,3]* - [IC 95%] Doentes (%) que atingiram uma melhoria 59,0 35,0 clinicamente significativa3,5 * p< 0,0001 (2 lados, sem ajuste) para superioridade. Estimada usando um modelo ANCOVA com utilização de imputação múltipla, baseado em todos os dados independentemente da descontinuação do tratamento aleatorizado ou início de outra medicação anti-obesidade ou outras intervenções para a OA do joelho e independentemente do cumprimento do período washout para a medicação para a dor (este último é apenas relevante para o parâmetro relacionado com o WOMAC). Durante o ensaio, o tratamento aleatorizado foi descontinuado permanentemente por 12,5% e 21,3% dos doentes aleatorizados para semaglutido 2,4 mg e placebo, respetivamente. Com base num modelo misto para medições repetidas, assumindo que todos os doentes aleatorizados permaneceram em tratamento e não receberam outra medicação anti-obesidade adicional ou intervenções adicionais para a OA do joelho e cumpriram o período de washout para a medicação para a dor (este última é apenas relevante para a dor relacionada com a OA do joelho), incluindo todas as observações até à primeira descontinuação, as alterações estimadas desde o início do estudo até à semana 68 para o peso corporal foram de - 14,5% e -2,3% (semaglutido 2,4 mg e placebo, respetivamente) e para a pontuação de dor de acordo com o WOMAC: -43,0 e -28,3 (semaglutido 2,4 mg e placebo, respetivamente). Estimada a partir de um modelo de regressão binária baseado no mesmo procedimento de imputação utilizado na análise primária. As pontuações WOMAC são apresentadas numa escala de 0-100, sendo que as pontuações mais baixas representam menor incapacidade. A alteração na pontuação de dor de acordo com o WOMAC de ≤ -37,3 foi utilizada como limiar para uma melhoria significativa. O limiar foi derivado de dados de ensaios utilizando métodos baseados em âncoras.

Efeito na composição corporal Num subestudo no STEP 1 (N = 140), a composição corporal foi medida utilizando a absorciometria de raios-X de dupla energia (Dual energy X-ray absorptiometry, DEXA). Os resultados da avaliação por DEXA demonstraram que o tratamento com semaglutido foi acompanhado por uma redução maior da massa gorda do que da massa magra corporal, levando a uma melhoria na composição corporal comparativamente ao placebo após 68 semanas. Além disso, esta redução da massa gorda total foi acompanhada por uma redução da gordura visceral. Estes resultados sugerem que a maior parte da perda de peso total foi atribuível a uma redução no tecido adiposo, incluindo gordura visceral.

Num subestudo no STEP UP (N = 55), a composição corporal foi medida utilizando ressonância magnética (RM). Os resultados da avaliação por RM demonstraram que o tratamento com semaglutido injetável nas doses de 2,4 mg e 7,2 mg foi acompanhado por uma redução maior da massa gorda e volume do que da massa magra e volume corporal, levando a uma melhoria na composição corporal comparativamente ao placebo após 72 semanas.

Melhoria da função física O semaglutido revelou pequenas melhorias nos parâmetros da função física. A função física foi avaliada utilizando o questionário genérico da qualidade de vida relacionada com a saúde Short Form- 36v2 Health Survey, Acute Version (SF-36) e o questionário específico para a obesidade Impact of Weight on Quality of Life Lite Clinical Trials Version (IWQOL-Lite-CT). STEP UP e STEP UP DT2: Controlo do peso com uma dose mais elevada de semaglutido Em dois ensaios clínicos em dupla ocultação de 72 semanas, 1407 doentes com obesidade (STEP UP) e 512 doentes com obesidade e diabetes tipo 2 (STEP UP DT2) foram aleatorizados em 5:1:1 (STEP UP) ou 3:1:1 (STEP UP DT2) para semaglutido 7,2 mg, semaglutido 2,4 mg ou placebo, uma vez por semana. Todos os doentes seguiram uma dieta hipocalórica e aumentaram a atividade física ao longo dos ensaios.

No início do STEP UP, os doentes tinham uma idade média de 47 anos, um IMC médio de 39,9 kg/m² e um peso corporal médio de 113 kg. Eram 26,3% do sexo masculino, 73,7% do sexo feminino, 85,5% caucasianos/brancos, 8,6% negros/afro‑americanos, 4,5% asiáticos e 1,2% outros. Um total de 4,5% eram hispânicos ou latinos.

No início do STEP UP DT2, os doentes tinham uma idade média de 56 anos, um IMC médio de 38,6 kg/m² e um peso corporal médio de 110,1 kg. Eram 48,2% do sexo masculino, 51,8% do sexo feminino, 83,6% caucasianos/brancos, 8,6% negros/afro‑americanos, 6,3% asiáticos e 1,6% outros. Um total de 5,7% eram hispânicos ou latinos.

Nos dois ensaios STEP UP e STEP UP DT2, no final do tratamento (semana 72), a perda de peso com semaglutido 7,2 mg injetável foi superior e clinicamente relevante comparativamente ao placebo (ver Quadro 11 e Figuras 5 e 6). Além disso, uma proporção mais elevada alcançou perdas de peso ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% e ≥ 20% com semaglutido 7,2 mg comparativamente ao placebo.

No STEP UP, a perda de peso com semaglutido 7,2 mg injetável foi superior em comparação com semaglutido 2,4 mg injetável e uma proporção mais elevada alcançou perdas de peso ≥ 20% e ≥ 25% comparativamente a semaglutido 2,4 mg (ver Quadro 11).

Quadro 11 STEP UP e STEP UP DT2: Resultados na semana 72 STEP UP STEP UP DT2 Semaglutido Semaglutido Placebo Semaglutido Placebo 7,2 mg injetável 2,4 mg injetável 7,2 mg injetável Conjunto 1005 201 201 307 102 completo de análise (N) Peso corporal / composição Valor inicial 112,4 116,5 112,4 110,5 112,1 (kg) Variação (%) -18,7 -15,6 -3,9 -13,2 -3,9 desde o valor inicial1 Variação (%) -20,7 -17,5 -2,4 -14,1 -3,6 desde o valor inicial Estimando do produto do ensaio2 Diferença (%) -14,8 [-16,2; - - - -9,3 [-11,0; -7,7]* - em relação ao 13,4]* placebo1 [IC 95%] Diferença (%) -3,1 [-4,7; -1,6]* - - - - em relação ao 2,4 mg [IC 95%]1 Variação (kg) -20,9 -17,3 -4,6 -14,5 -4,3 desde o valor inicial STEP UP STEP UP DT2 Semaglutido Semaglutido Placebo Semaglutido Placebo 7,2 mg injetável 2,4 mg injetável 7,2 mg injetável Diferença (kg) -16,3 [-17,9; - - - -10,2 [-12,1; -8,4] - em relação ao 14,8] placebo1 [IC 95%] Doentes (%) 90,7 89,9 36,8 86,3 34,7 que atingiram perda de peso ≥ 5%3 Doentes (%) 82,4 75,1 20,5 62,9 11,6 que atingiram perda de peso ≥ 10%3 Doentes (%) 66,5 54,5 7,6 41,2 7,4 que atingiram perda de peso ≥ 15%3 Doentes (%) 47,7 33,3 2,9 21,3 2,1 que atingiram perda de peso ≥ 20%3,4 Doentes (%) 31,2 15,3 0 - - que atingiram perda de peso ≥ 25%3,5 Perímetro da cintura (cm) Valor inicial 118,4 120,3 118,6 121,8 123,9 Variação desde -17,5 -14,6 -5,9 -12,3 -5,8 o valor inicial1 Diferença em -11,7 [-13,0; - - - -6,5 [-9,0; -4,1]* - relação ao 10,4]* placebo1 [IC 95%] HbA1c (%) Valor inicial 5,7 5,6 5,7 8,0 8,2 Variação desde -0,3 -0,3 -0,02 -1,7 -0,2 o valor inicial1 Diferença em -0,3 [-0,4; -0,2] - - -1,5 [-1,8; -1,2]* - relação ao placebo1 [IC 95%] * p< 0,0001 (2 lados, sem ajuste) para superioridade. Estimada usando um modelo ANCOVA com utilização de imputação múltipla, baseado em todos os dados independentemente da descontinuação do tratamento ou do início de outra medicação anti-obesidade ou cirurgia bariátrica. As variações estimadas são desde a aleatorização até à semana 72, utilizando um modelo misto para medições repetidas, que inclui todas as observações até à primeira descontinuação do tratamento, assumindo que todos os doentes aleatorizados cumpriram o tratamento e não iniciaram outra medicação anti-obesidade ou cirurgia bariátrica. Proporções observadas com base no período durante o ensaio (período ininterrupto desde a aleatorização até à última consulta no ensaio), independentemente da descontinuação, da redução da dose ou do início de outra medicação anti-obesidade ou cirurgia bariátrica. As proporções observadas durante o tratamento (excluindo dados fora do tratamento, desencadeados por, pelo menos, duas doses consecutivas em falta), alcançaram uma redução de ≥ 20% do peso corporal em 50,9%, 35,1% e 2,9% dos doentes aleatorizados para semaglutido 7,2 mg, 2,4 mg e placebo, respetivamente, no estudo STEP UP. As proporções observadas durante o tratamento alcançaram uma redução de ≥ 25% do peso corporal em 33,2%, 16,7% e 0% dos doentes aleatorizados para semaglutido 7,2 mg, 2,4 mg e placebo, respetivamente, no estudo STEP UP.

-3,8 -3,9 Variação do peso corporal (%)

-15,6 -16,4

-18,7 -19,5

Semanas Semaglutido 7,2 mg subcutâneo Semaglutido 2,4 mg subcutâneo Placebo Imputação múltipla (MI)

Valores observados para os doentes que concluíram cada consulta programada e estimativas com imputações múltiplas (MI) de desistências recuperadas

Figura 5 STEP UP: Variação média do peso corporal (%) desde a semana 0 à semana 72 Variação do peso corporal (%)

-4,0 -3,9

-10,7 -10,4

-13,5 -13,2

Semanas Semaglutido 7,2 mg subcutâneo Semaglutido 2,4 mg subcutâneo Placebo Imputação múltipla (MI)

Valores observados para os doentes que concluíram cada consulta programada e estimativas com imputações múltiplas (MI) de desistências recuperadas

Figura 6 STEP UP DT2: Variação média do peso corporal (%) desde a semana 0 à semana 72

Avaliação cardiovascular

SELECT: Ensaio de resultados cardiovasculares em doentes com excesso de peso ou obesidade O SELECT foi um ensaio clínico aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo e orientado por acontecimentos, que incluiu 17 604 doentes com doença cardiovascular estabelecida e IMC ≥ 27 kg/m2. Os doentes foram aleatorizados para receber semaglutido 2,4 mg (n=8803) ou placebo (n=8801), adicionados ao tratamento padrão. O tempo médio no ensaio foi de 41,8 meses. O estado vital estava disponível para 99,4% dos participantes no ensaio.

A população do estudo era composta por 27,7% de doentes do sexo feminino e 72,3% do sexo masculino, com uma idade média de 61,6 anos, incluindo 38,2% de doentes com idade ≥ 65 anos (n=6728) e 7,8% de doentes com idade ≥ 75 anos (n=1366). O IMC médio foi de 33,3 kg/m2 e o peso corporal médio foi de 96,7 kg. Os doentes com historial de diabetes tipo 1 e tipo 2 foram excluídos.

O endpoint primário foi o tempo decorrido desde a aleatorização até à primeira ocorrência de acontecimentos cardiovasculares adversos graves (MACE), definido como um endpoint composto que consiste em morte cardiovascular (incluindo causa de morte indeterminada), enfarte do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal. O endpoint primário, tempo decorrido até ao primeiro MACE, ocorreu em 1270 dos 17 604 doentes incluídos no ensaio SELECT. Especificamente, foram registados 569 primeiros MACE (6,5%) entre os 8803 doentes tratados com semaglutido, em comparação com 701 primeiros MACE (8,0%) entre os 8801 doentes tratados com placebo. Um total de 63 (11,1%) dos primeiros MACE com semaglutido e 80 (11,4%) com placebo foram causa de morte indeterminada.

A superioridade do semaglutido 2,4 mg, em comparação com o placebo, para MACE foi confirmada com um hazard ratio de 0,80 [0,72; 0,90] [IC 95%], correspondendo a uma redução relativa no risco de MACE de 20% (ver Figura 7). O efeito de cada componente na redução de MACE é apresentado na Figura 8. A redução de MACE com semaglutido 2,4 mg não foi afetada pela idade, género, raça, etnia, IMC no início do estudo ou nível de compromisso da função renal.

A análise da mortalidade cardiovascular (o primeiro endpoint secundário confirmatório) resultou num hazard ratio de 0,85 [0,71; 1,01] [IC 95%].

Doentes com acontecimentos (%)

Placebo

Semaglutido subcutâneo 2,4 mg 4 HR: 0,80 IC 95% [0,72 - 0,90]

0 6 12 18 24 30 36 42 48 Tempo desde a aleatorização (meses) Doentes em risco Sema 2,4 mg 8803 8695 8561 8427 8254 7229 5777 4126 1734

Placebo 8801 8652 8487 8326 8164 7101 5660 4015 1672

Dados do período durante o ensaio. As estimativas de incidência cumulativa baseiam-se no tempo desde a aleatorização até ao primeiro MACE confirmado pelo CAE, em que a morte não relacionada com doença cardiovascular foi modelada como risco competitivo utilizando o estimador de Aalen-Johansen. Os participantes sem acontecimentos de interesse foram censurados no final do seu período de observação durante o ensaio. O tempo desde a aleatorização até ao primeiro MACE foi analisado utilizando um modelo de riscos proporcionais de Cox, com o tratamento como fator fixo categórico. O hazard ratio e o intervalo de confiança são ajustados para o desenho do grupo sequencial do grupo utilizando o método da ordenação da razão de verosimilhança. O eixo x é truncado em 50 meses onde, aproximadamente, 10% da população ainda estava no ensaio. HR: hazard ratio, IC: intervalo de confiança, Sema 2,4 mg: semaglutido 2,4 mg. CAE: comité de adjudicação de eventos, MACE: acontecimento cardiovascular adverso grave.

Figura 7: Tempo decorrido desde a aleatorização até ao primeiro MACE. Gráfico de função de incidência cumulativa

Número de acontecimentos/partici pantes analisados HR [IC 95%] (Sema 2,4 mg; Placebo)

Endpoints primários e componentes

Endpoint primário 0,80 [0,72; 0,90] 569/8803; 701/8801

Morte cardiovascular 0,85 [0,71; 1,01] 223/8803; 262/8801

Enfarte do miocárdio não fatal 0,72 [0,61; 0,85] 234/8803; 322/8801

Acidente vascular cerebral não fatal 0,93 [0,74; 1,15] 154/8803; 165/8801

Endpoints secundários confirmatórios

Insuficiência cardíaca composta 0,82 [0,71; 0,96] 300/8803; 361/8801 Morte por todas as causas Favorece Favorece Sema 2,4 mg Placebo 0,81 [0,71; 0,93] 375/8803; 458/8801

0.4 0.6 1 1.4 2 Dados do período durante o ensaio. O tempo desde a aleatorização até cada endpoint foi analisado utilizando um modelo de riscos proporcionais de Cox com o tratamento como fator fixo categórico. Os participantes sem acontecimentos de interesse foram censurados no final do seu período durante o ensaio. Para o endpoint primário, o HR e o IC foram ajustados para o desenho sequencial do grupo usando a ordenação da razão de verossimilhança. Os endpoints secundários não estão sob controlo de multiplicidade. A morte cardiovascular inclui tanto a morte cardiovascular como a causa de morte indeterminada. HR: hazard ratio, IC: intervalo de confiança, Sema 2,4 mg: semaglutido 2,4 mg. Insuficiência cardíaca composta consiste em hospitalização, consulta urgente ou morte por insuficiência cardíaca.

Figura 8: Gráfico em floresta do tempo desde a aleatorização até ao primeiro MACE, componentes do MACE e endpoints secundários confirmatórios

SUSTAIN 6: Ensaio de resultados cardiovasculares em doentes com diabetes tipo 2 No ensaio SUSTAIN 6, 3297 doentes com diabetes de tipo 2 inadequadamente controlada e com elevado risco de acontecimentos cardiovasculares foram aleatorizados para receber semaglutido subcutâneo 0,5 mg ou 1 mg uma vez por semana ou placebo, adicionados ao tratamento padrão. A duração do tratamento foi de 104 semanas. A média de idades foi de 65 anos e o IMC médio de 33 kg/m2.

O endpoint primário foi o tempo desde a aleatorização até à primeira ocorrência de um acontecimento cardiovascular adverso grave (MACE): morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal. O número total de endpoints primários dos componentes MACE foi de 254, incluindo 108 (6,6%) com semaglutido e 146 (8,9%) com placebo.

A segurança cardiovascular do tratamento com semaglutido 0,5 mg ou 1 mg foi confirmada, uma vez que o hazard ratio (HR) para semaglutido vs. placebo foi de 0,74, [0,58, 0,95] [IC 95%], impulsionada por uma diminuição na taxa de AVC não fatal e enfarte do miocárdio não fatal, sem qualquer diferença na morte cardiovascular (ver Figura 9). Doentes com acontecimentos (%)

HR: 0,74 IC 95% 0,58: 0,95

Número de participantes em risco Semaglutido Placebo

Tempo desde a aleatorização (semanas) Semaglutido subcutâneo Placebo

Figura 9: Gráfico de Kaplan-Meier referente ao tempo decorrido até à primeira ocorrência do resultado composto: morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal (SUSTAIN 6)

STEP-HFpEF e STEP-HFpEF-DM: Ensaios de resultados funcionais em doentes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada com e sem diabetes tipo 2 Em dois ensaios clínicos em dupla ocultação de 52 semanas, 529 doentes com insuficiência cardíaca relacionada com a obesidade com fração de ejeção preservada (STEP-HFpEF) e 616 doentes com HFpEF relacionada com a obesidade e diabetes tipo 2 (STEP-HFpEF-DM) foram aleatorizados para serem tratados com semaglutido 2,4 mg ou placebo uma vez por semana, adicionados ao tratamento padrão.

No início do estudo, 66,2% e 70,6% dos doentes foram classificados como classe II da New York Heart Association (NYHA), 33,6% e 29,2% como classe III da NYHA e 0,2% e 0,2% como classe IV da NYHA, no STEP-HFpEF e STEP HFpEF-DM, respetivamente. A idade média foi de 68 anos em ambos os ensaios, a mediana da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi de 57,0% e 56,0%, e o IMC médio foi de 38,5 kg/m2 e 37,9 kg/m2. O ensaio STEP-HFpEF incluiu 56,1% de mulheres, enquanto que no STEP-HFpEF-DM 44,3% eram mulheres. Uma elevada proporção de doentes possuía na sua terapêutica medicamentos cardiovasculares, incluindo ~ 81% de diuréticos, ~ 81% de bloqueadores beta, ~ 34% de inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) e ~ 45% de bloqueadores dos recetores da angiotensina (BRA).

No STEP-HFpEF-DM, os doentes também estavam a receber tratamentos padrão para baixar a glicose, dos quais 32,8% foram tratados com inibidores do cotransportador de sódio/glicose-2 (SGLT- 2) e 20,8% foram tratados com insulina.

O efeito do tratamento com semaglutido 2,4 mg nos sintomas de insuficiência cardíaca foi avaliado utilizando o Clinical Summary Score of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS), que inclui os domínios dos sintomas (frequência e carga) e limitação física. A pontuação varia entre 0 e 100, sendo que pontuações mais elevadas representam um melhor estado de saúde. O efeito do tratamento com semaglutido 2,4 mg na distância percorrida em 6 minutos (6MWD) foi avaliado pela prova de marcha de 6 minutos (PM6m). Os valores de referência do KCCQ-CSS e da PM6m refletem uma população altamente sintomática.

Em ambos os ensaios, o tratamento com semaglutido 2,4 mg resultou num efeito superior tanto no KCCQ-CSS como na PM6m (Quadro 12). Foram observados benefícios tanto nos sintomas de insuficiência cardíaca como na função física.

Quadro 12 Resultados da PM6m, do KCCQ-CSS e do peso corporal dos dois ensaios aleatorizados de 52 semanas (STEP-HFpEF e STEP-HFpEF-DM) STEP-HFpEF STEP-HFpEF-DM Semaglutido Placebo Semaglutido Placebo 2,4 mg 2,4 mg Conjunto completo de análise (N) 263 266 310 306 KCCQ-CSS (pontuação) Valor inicial (média)1 57,9 55,5 58,8 56,4 Variação desde o valor inicial2 16,6 8,7 13,7 6,4 Diferença em relação ao 7,8 [4,8; 10,9] 7,3 [4,1; 10,4] placebo2 [IC 95%] Doentes (%) com alterações 43,2 32,5 42,7 30,5 significativas3 PM6m (metros) Valor inicial (média)1 319,6 314,6 279,7 276,7 Variação desde o valor inicial2 21,5 1,2 12,7 -1,6 Diferença em relação ao 20,3 [8,6; 32,1] 14,3 [3,7; 24,9] placebo2 [IC 95%] Doentes (%) com alterações 47,9 34,7 43,8 30,6 significativas4 Peso Corporal Valor inicial (kg)1 108,3 108,4 106,4 105,2 Variação (%) desde o valor -13,3 -2,6 -9,8 -3,4 inicial2 Diferença (%) em relação ao -10,7 [-11,9; -9,4] -6,4 [-7,6; -5,2] placebo2 [IC 95%] Média observada. Estimada usando um modelo ANCOVA com imputação múltipla e para KCCQ e PM6m, bem como uma imputação composta baseada em todos os dados, independentemente da descontinuação do tratamento aleatorizado ou início de outra medicação anti-obesidade ou cirurgia bariátrica. Limiar de alteração significativa no doente de 17,2 pontos para o ensaio STEP-HFpEF e de 16,3 pontos para o ensaio STEP-HFpEF-DM (obtido através de um método baseado em âncoras, com base numa melhoria de 1 categoria no Patient Global Impression of Status (PGI-S)). As percentagens baseiam-se em participantes com uma observação na consulta. Limiar de alteração significativa no doente de 22,1 metros para o ensaio STEP-HFpEF e de 25,6 metros para o ensaio STEP-HFpEF-DM (obtido através de um método baseado em âncoras utilizando “moderadamente melhor” no Patient Global Impression of Change (PGI-C)). As percentagens baseiam-se em participantes com uma observação na consulta.

O benefício do tratamento com semaglutido em relação ao placebo foi consistente em todas as subpopulações definidas por idade, género, IMC, raça, etnia, região, pressão arterial sistólica (PAS), FEVE e terapia concomitante para insuficiência cardíaca.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Wegovy em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da manutenção do peso (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

STEP TEENS: Controlo do peso em doentes adolescentes Num ensaio em dupla ocultação de 68 semanas, 201 adolescentes em fase pubertária, com idades entre os 12 e os < 18 anos, com obesidade ou excesso de peso e pelo menos uma comorbilidade relacionada com o peso, foram aleatorizados numa proporção 2:1 para semaglutido ou placebo. Todos os doentes estavam sob uma dieta reduzida em calorias e um aumento da atividade física ao longo de todo o ensaio.

No final do tratamento (semana 68), a melhoria do IMC com semaglutido foi superior e clinicamente significativa em comparação com o placebo (ver Quadro 12 e Figura 8). Além disso, uma maior proporção de doentes alcançou uma perda de peso ≥ 5%, 10% e ≥ 15% com semaglutido em comparação com o placebo (ver Quadro 13).

Quadro 13 STEP TEENS: Resultados na semana 68 Semaglutido 2,4 mg Placebo

Conjunto completo de análise (N) 134 67 IMC Valor inicial (IMC) 37,7 35,7 Variação (%) desde o valor inicial1,2 -16,1 0,6 Diferença (%) em relação ao placebo1 [IC 95%] -16,7 [-20,3; -13,2]* - Valor inicial (IMC DP) 3,4 3,1 Variação desde o valor inicial do IMC DP1 -1,1 -0,1 Diferença em relação ao placebo1 [IC 95% ] -1,0 [-1,3; -0,8] - Peso corporal Valor inicial (kg) 109,9 102,6 Variação (%) desde o valor inicial1 -14,7 2,8 Diferença (%) em relação ao placebo1 [IC 95%] -17,4 [-21,1; -13,8] - Variação (kg) desde o valor inicial1 -15,3 2,4 Diferença (kg) em relação ao placebo1 [IC 95%] -17,7 [-21,8; -13,7] - Doentes (%) que atingiram perda de peso ≥ 5%3 72,5* 17,7 Doentes (%) que atingiram perda de 61,8 8,1 peso ≥ 10%3 Doentes (%) que atingiram perda de 53,4 4,8 peso ≥ 15%3 Perímetro da cintura (cm) Valor inicial 111,9 107,3 Variação desde o valor inicial1 -12,7 -0,6 Diferença em relação ao placebo1 [IC 95%] -12,1 [-15,6; -8,7] - Pressão arterial sistólica (mmHg) Valor inicial 120 120 Variação desde o valor inicial1 -2,7 -0,8 Diferença em relação ao placebo1 [IC 95%] -1,9 [-5,0; 1,1] - * p< 0,0001 (2 lados, sem ajuste) para superioridade. Estimada usando um modelo ANCOVA com utilização de imputação múltipla, baseado em todos os dados, independentemente da descontinuação do tratamento aleatorizado ou início de outra medicação anti-obesidade ou cirurgia bariátrica. Durante o ensaio, o tratamento aleatorizado foi descontinuado permanentemente por 10,4% e 10,4% dos doentes aleatorizados para semaglutido 2,4 mg e placebo, respetivamente. Assumindo que todos os doentes aleatorizados cumpriram o tratamento e não receberam terapêuticas anti-obesidade adicionais, as variações estimadas desde a aleatorização até à semana 68 para o IMC, com base num Modelo Misto para Medições Repetidas, incluindo todas as observações até à primeira descontinuação, foram -17,9% e 0,6% para semaglutido 2,4 mg e placebo, respetivamente. Estimada a partir de um modelo de regressão logística, baseado no mesmo procedimento de imputação utilizado na análise primária.

0,6 -0,1 Variação do IMC (%)

-16,2 -16,1

Semanas

Semaglutido 2,4 mg subcutâneo Placebo Imputação múltipla (MI)

Valores observados para os doentes que concluíram cada consulta programada e estimativas com imputações múltiplas (MI) de desistências recuperadas

Figura 10 STEP TEENS: Variação média do IMC (%) desde o valor inicial até à semana 68

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Em comparação com o GLP-1 nativo, o semaglutido tem uma semivida prolongada de, aproximadamente, 1 semana, tornando-o adequado para a administração uma vez por semana por via subcutânea. O principal mecanismo de prorrogação é a ligação à albumina, o que resulta na diminuição da depuração renal e proteção contra a degradação metabólica. Além disso, o semaglutido está estabilizado em relação à degradação pela enzima DPP-4.

Absorção

A concentração média de semaglutido no estado estacionário, após a administração subcutânea das doses de manutenção 2,4 mg e 7,2 mg de semaglutido, foi de, aproximadamente, 75 nmol/l e 236 nmol/l, respetivamente, em doentes com excesso de peso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2) ou obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2), com base nos dados dos ensaios de fase 3, onde 90% dos doentes apresentavam concentrações médias entre 51 nmol/l e 110 nmol/l e entre 164 nmol/l e 332 nmol/l, respetivamente. A exposição ao semaglutido no estado estacionário aumentou proporcionalmente com doses desde 0,25 mg até 7,2 mg, uma vez por semana. A exposição no estado estacionário esteve estável com o tempo, conforme avaliado até à semana 72. Foi alcançada uma exposição semelhante com a administração subcutânea de semaglutido no abdómen, na coxa ou na parte superior do braço. A biodisponibilidade absoluta do semaglutido foi de 89%.

Distribuição

O volume médio da distribuição de semaglutido após a administração subcutânea em doentes com excesso de peso ou obesidade foi de, aproximadamente, 12,4 l. O semaglutido liga-se extensamente à albumina plasmática (> 99%).

Metabolismo/biotransformação

Antes da excreção, o semaglutido é extensamente metabolizado através da clivagem proteolítica da cadeia principal do péptido e beta-oxidação sequencial da cadeia lateral de ácidos gordos. A enzima endopeptidase neutra (NEP) foi identificada como uma das enzimas metabólicas ativas.

Eliminação

As principais vias de excreção de material associado ao semaglutido são através da urina e fezes. Aproximadamente 3% da dose absorvida foi excretada como semaglutido intacto através da urina. A depuração de semaglutido em doentes com excesso de peso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2) ou obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2) foi de, aproximadamente, 0,05 l/h. Com uma semivida de eliminação de, aproximadamente, 1 semana, o semaglutido estará presente na circulação durante cerca de 7 semanas após a última dose de 2,4 mg.

Populações especiais

Idosos A idade não teve qualquer efeito na farmacocinética do semaglutido, com base nos dados dos ensaios de fase 3 que incluíram doentes dos 18–86 anos de idade.

Género, raça e etnia O género, a raça (Branca, Negra ou Afro-Americana, Asiática) e a etnia (Hispânica ou Latina, não Hispânica ou não Latina) não tiveram qualquer efeito na farmacocinética do semaglutido, com base nos dados dos ensaios de fase 3a.

Peso corporal O peso corporal teve um efeito na exposição do semaglutido. Um peso corporal mais elevado foi associado a uma exposição mais baixa; uma diferença de 20% no peso corporal entre indivíduos irá resultar numa diferença aproximada de 18% na exposição. As doses semanais de 2,4 mg e 7,2 mg de semaglutido proporcionaram exposições sistémicas adequadas no intervalo de peso corporal entre 54,4−251,2 kg, avaliado em relação à resposta à exposição nos ensaios clínicos.

Compromisso renal O compromisso renal não teve impacto na farmacocinética do semaglutido de forma clinicamente relevante. Esta situação foi verificada com uma dose única de 0,5 mg de semaglutido para doentes com diferentes graus de compromisso renal (ligeiro, moderado, grave ou doentes em diálise) comparativamente aos doentes com uma função renal normal. A mesma situação foi também verificada para doentes com excesso de peso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2) ou obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2) e compromisso renal ligeiro a moderado, com base nos dados dos ensaios de fase 3a.

Compromisso hepático O compromisso hepático não teve qualquer impacto sobre a exposição do semaglutido. A farmacocinética do semaglutido foi avaliada em doentes com diferentes graus de compromisso hepático (ligeiro, moderado, grave) e comparada com a de doentes com função hepática normal num estudo com uma dose única de 0,5 mg de semaglutido.

Pré-diabetes e diabetes A pré-diabetes e diabetes não tiveram qualquer efeito clinicamente relevante na exposição de semaglutido com base nos dados dos ensaios de fase 3. Imunogenicidade O desenvolvimento de anticorpos anti-semaglutido durante o tratamento com semaglutido ocorreu raramente (ver secção 4.8) e a resposta não pareceu influenciar a farmacocinética do semaglutido.

População pediátrica As propriedades farmacocinéticas de semaglutido foram avaliadas num ensaio clínico em doentes adolescentes com 12 a < 18 anos de idade, com obesidade ou excesso de peso e com, pelo menos, uma comorbilidade relacionada com o peso (124 doentes, peso corporal 61,6-211,9 kg). A exposição ao semaglutido nos adolescentes foi semelhante à dos adultos com obesidade ou excesso de peso. A segurança e eficácia de semaglutido não foram estudadas em crianças com idade inferior a 12 anos.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida ou genotoxicidade.

Os tumores não mortais das células C da tiroide observados em roedores são um efeito de classe para os agonistas do recetor de GLP-1. Em estudos de carcinogenicidade de 2 anos em ratos e ratinhos, o semaglutido causou tumores das células C da tiroide em exposições clinicamente relevantes. Não foram observados quaisquer outros tumores relacionados com o tratamento. Os tumores das células C do roedor são causados por um mecanismo específico e não genotóxico mediado pelo recetor de GLP-1, ao qual os roedores são particularmente sensíveis. A importância para o ser humano é considerada baixa, mas não pode ser completamente excluída.

Em estudos de fertilidade em ratos, o semaglutido não afetou o acasalamento nem a fertilidade masculina. Nos ratos fêmea, observou-se um aumento na duração do ciclo estral e uma pequena redução nos corpos amarelos (ovulações) em doses associadas à perda de peso corporal materno.

Em estudos de desenvolvimento embrio-fetal em ratos, o semaglutido causou uma embriotoxicidade abaixo das exposições clinicamente relevantes. O semaglutido causou reduções acentuadas no peso corporal materno e reduções na sobrevivência e crescimento embrionário. Nos fetos, foram observadas importantes malformações esqueléticas e viscerais, incluindo efeitos nos ossos longos, costelas, vértebras, cauda, vasos sanguíneos e ventrículos cerebrais. As avaliações mecanicistas indicaram que a embriotoxicidade envolveu um compromisso mediado pelo recetor de GLP-1 do fornecimento de nutrientes ao embrião através do saco vitelino do rato. Devido às diferenças de espécie no que toca à anatomia e função do saco vitelino e devido à falta de expressão do recetor de GLP-1 no saco vitelino dos primatas não humanos, considera-se improvável que este mecanismo seja relevante para o ser humano. Contudo, um efeito direto do semaglutido sobre o feto não pode ser excluído.

Em estudos de toxicidade no desenvolvimento em coelhos e macacos cinomolgos, observou-se um aumento de perdas gestacionais e um ligeiro aumento na incidência de malformações fetais em exposições clinicamente relevantes. Os dados coincidiram com uma perda acentuada de peso corporal materno de até 16%. Não se sabe se estes efeitos estão relacionados com a diminuição do consumo de alimento materno como efeito direto do GLP-1.

O crescimento e desenvolvimento pós-natal foram avaliados em macacos cinomolgos. Os bebés eram ligeiramente mais pequenos no parto, mas recuperaram durante o período de aleitamento.

Em ratos jovens, o semaglutido causou um atraso na maturação sexual, tanto nos machos como nas fêmeas. Estes atrasos não tiveram impacto na fertilidade e na capacidade reprodutiva de ambos os sexos, nem na capacidade das fêmeas de manter a gravidez.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Seringa pré-cheia e caneta pré-cheia, dose única Fosfato dissódico di-hidratado Cloreto de sódio Ácido clorídrico (para ajuste do pH) Hidróxido de sódio (para ajuste do pH) Água para preparações injetáveis

Caneta pré-cheia, FlexTouch Fosfato dissódico di-hidratado Propilenoglicol Fenol Ácido clorídrico (para ajuste do pH) Hidróxido de sódio (para ajuste do pH) Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos.

6.3. Prazo de validade

Caneta pré-cheia, dose única

Wegovy 0,25 mg solução injetável Wegovy 0,5 mg solução injetável Wegovy 1 mg solução injetável Wegovy 1,7 mg solução injetável Wegovy 2,4 mg solução injetável

2 anos.

Wegovy pode ser conservado sem refrigeração durante um período máximo de 28 dias, a uma temperatura não superior a 30 °C. Descartar a caneta se tiver estado fora do frigorífico por mais de 28 dias.

Wegovy 7,2 mg solução injetável

3 anos.

Wegovy pode ser conservado sem refrigeração durante um período máximo de 28 dias, a uma temperatura não superior a 30 °C. Descartar a caneta se tiver estado fora do frigorífico por mais de 28 dias.

Caneta pré-cheia, FlexTouch

Wegovy 0,25 mg FlexTouch solução injetável em caneta pré-cheia Wegovy 0,5 mg FlexTouch solução injetável em caneta pré-cheia Wegovy 1 mg FlexTouch solução injetável em caneta pré-cheia Wegovy 1,7 mg FlexTouch solução injetável em caneta pré-cheia Wegovy 2,4 mg FlexTouch solução injetável em caneta pré-cheia

Wegovy pode ser distribuído para o doente a uma temperatura inferior a 30 ºC por um período máximo de 48 horas.

Antes da primeira utilização: 3 anos. Após a primeira utilização: 6 semanas. Conservar a temperatura inferior a 30 °C ou no frigorífico (2 °C a 8 °C).

Seringa pré-cheia

2 anos.

Wegovy pode ser conservado sem refrigeração durante um período máximo de 28 dias, a uma temperatura não superior a 30 °C. Descartar a seringa se tiver estado fora do frigorífico por mais de 28 dias.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C a 8 °C). Manter afastado do elemento de refrigeração. Não congelar.

Caneta pré-cheia, dose única

Conservar a caneta na embalagem de origem para proteger da luz.

Caneta pré-cheia, FlexTouch

Manter a tampa da caneta colocada, quando não a estiver a utilizar, para a proteger da luz.

Seringa pré-cheia

Conservar a seringa na embalagem de origem para proteger da luz.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Caneta pré-cheia, dose única

Seringa de vidro (vidro de tipo I) de 1 ml com agulha de aço inoxidável incorporada, proteção rígida da agulha (tipo II/poliisopreno) e um êmbolo de borracha (tipo I/clorobutilo).

Caneta pré-cheia, FlexTouch (0,25 mg, 0,5 mg) caneta pré-cheia de 1,5 ml

Cartucho de vidro de 1,5 ml (vidro de tipo I) fechado numa das extremidades com um êmbolo de borracha (clorobutilo) e na outra extremidade com uma tampa de alumínio com uma membrana de

borracha laminada (bromobutilo/poliisopreno) inserida. O cartucho é montado numa caneta pré-cheia descartável de polipropileno, polioximetileno, policarbonato e acrilonitrilo-butadieno-estireno.

Caneta pré-cheia, FlexTouch (0,5 mg, 1 mg, 1,7 mg e 2,4 mg) caneta pré-cheia de 3 ml

Cartucho de vidro de 3 ml (vidro de tipo I) fechado numa das extremidades com um êmbolo de borracha (clorobutilo) e na outra extremidade com uma tampa de alumínio com uma folha de borracha laminada (bromobutilo/poliisopreno) inserida. O cartucho é montado numa caneta pré-cheia descartável de polipropileno, polioximetileno, policarbonato e acrilonitrilo-butadieno-estireno.

Seringa pré-cheia

Seringa de vidro (vidro de tipo I) de 1 ml com agulha de aço inoxidável incorporada, proteção rígida da agulha (tipo II/poliisopreno) e um êmbolo de borracha (tipo I/clorobutilo). A seringa pré-cheia incorpora uma haste do êmbolo em polipropileno e um apoio para os dedos em polipropileno.

Tamanho das embalagens

Caneta pré-cheia, dose única (0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 1,7 mg, 2,4 mg e 7,2 mg)

Embalagem com 4 canetas pré-cheias.

Caneta pré-cheia, FlexTouch (0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg e 1,7 mg)

Embalagem com 1 caneta pré-cheia e 4 agulhas NovoFine Plus descartáveis.

Caneta pré-cheia, FlexTouch (2,4 mg)

Embalagens com: 1 caneta pré-cheia e 4 agulhas NovoFine Plus descartáveis. 3 canetas pré-cheias e 12 agulhas NovoFine Plus descartáveis.

Seringa pré-cheia (0,25, 0,5, 1, 1,7 e 2,4 mg)

Embalagem com 4 seringas pré-cheias.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Wegovy solução injetável não deve ser utilizado se não tiver um aspeto límpido e incolor. Wegovy não deve ser utilizado se tiver sido congelado.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Caneta pré-cheia, dose única

A caneta destina-se apenas à administração de uma dose única.

Caneta pré-cheia, FlexTouch

Esta caneta destina-se a utilizações múltiplas. Contém 4 doses. Após a injeção das 4 doses, poderá sobrar ainda solução na caneta, apesar de terem sido corretamente administradas. Qualquer solução remanescente é insuficiente para uma dose e a caneta deve ser descartada.

Os doentes devem ser aconselhados a descartar a agulha após cada injeção, de acordo com os requisitos locais, e a guardar a caneta de Wegovy sem a agulha colocada. Isso pode evitar o entupimento das agulhas, contaminações, infeções, o risco de verter solução e a administração de doses incorretas.

A caneta deve destina-se exclusivamente a utilização individual.

Wegovy pode ser administrado com agulhas descartáveis de 30 G, 31 G e 32 G, até 8 mm de comprimento.

Seringa pré-cheia

A seringa destina-se apenas à administração de uma dose única.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Dinamarca

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/21/1608/001 EU/1/21/1608/002 EU/1/21/1608/003 EU/1/21/1608/004 EU/1/21/1608/005 EU/1/21/1608/006 EU/1/21/1608/007 EU/1/21/1608/008 EU/1/21/1608/009 EU/1/21/1608/010 EU/1/21/1608/011 EU/1/21/1608/012 EU/1/21/1608/025 EU/1/21/1608/026 EU/1/21/1608/027 EU/1/21/1608/028 EU/1/21/1608/029 EU/1/21/1608/030

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 6 de janeiro de 2022

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu. Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Wegovy 1,5 mg comprimidos Wegovy 4 mg comprimidos Wegovy 9 mg comprimidos Wegovy 25 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Wegovy 1,5 mg comprimidos

Cada comprimido contém 1,5 mg de semaglutido*.

Wegovy 4 mg comprimidos

Cada comprimido contém 4 mg de semaglutido*.

Wegovy 9 mg comprimidos

Cada comprimido contém 9 mg de semaglutido*.

Wegovy 25 mg comprimidos

Cada comprimido contém 25 mg de semaglutido*.

*análogo do péptido-1 semelhante ao glucagom (GLP-1) humano produzido em células Saccharomyces cerevisiae por tecnologia de DNA recombinante.

Excipiente com efeito conhecido

Wegovy 25 mg comprimidos

Cada comprimido contém 23 mg de sódio.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido

Wegovy 1,5 mg comprimidos

Comprimido branco a amarelo-claro e redondo (6,5 mm de diâmetro), com a gravação ‘1,5’ numa das faces e ‘novo’ na face oposta.

Wegovy 4 mg comprimidos

Comprimido branco a amarelo-claro e redondo (6,5 mm de diâmetro), com a gravação ‘4’ numa das faces e ‘novo’ na face oposta.

Wegovy 9 mg comprimidos

Comprimido branco a amarelo-claro e redondo (6,5 mm de diâmetro), com a gravação ‘9’ numa das faces e ‘novo’ na face oposta.

Wegovy 25 mg comprimidos

Comprimido branco a amarelo-claro, de forma oval (6,8 mm x 12 mm), com a gravação ‘25’ numa das faces e ‘novo’ na face oposta.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Wegovy é indicado como complemento de uma dieta reduzida em calorias e de um aumento da atividade física para o controlo do peso, incluindo perda de peso e manutenção de peso, em adultos com um Índice de Massa Corporal (IMC) inicial de

• ≥ 30 kg/m2 (obesidade), ou • ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2 (com excesso de peso) na presença de, pelo menos, uma comorbilidade relacionada com o peso, como disglicemia (pré-diabetes ou diabetes mellitus tipo 2), hipertensão, dislipidemia, apneia obstrutiva do sono ou doença cardiovascular.

Para informação sobre os resultados dos ensaios relativamente às populações estudadas, ver secção 5.1.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

A dose inicial de semaglutido administrado por via oral é de 1,5 mg uma vez por dia. Após quatro semanas com esta dose, o esquema de gradação da dose de semaglutido administrado por via oral uma vez por dia é de 4 mg, 9 mg e 25 mg, com uma duração mínima de quatro semanas em cada nível de dose. A dose deve ser titulada até 25 mg (dose de manutenção). Se necessário, a dose pode ser mantida no nível de dose anterior.

A dose única diária máxima recomendada de semaglutido administrado por via oral é de 25 mg. O semaglutido administrado por via oral deve ser sempre tomado como apenas um comprimido por dia. Não deve ser tomado mais do que um comprimido por dia para obter o efeito de uma dose superior.

Alteração de semaglutido subcutâneo para semaglutido oral O efeito da alteração entre semaglutido subcutâneo e semaglutido oral não pode ser facilmente previsto, uma vez que o semaglutido oral apresenta uma maior variabilidade farmacocinética na absorção em comparação com o semaglutido subcutâneo.

Os doentes tratados com semaglutido subcutâneo 2,4 mg uma vez por semana podem fazer a transição para semaglutido oral 25 mg uma vez por dia. Os doentes podem iniciar a terapêutica com semaglutido oral (Wegovy comprimidos) uma semana após a sua última dose de semaglutido subcutâneo.

Doentes com diabetes tipo 2 O risco de hipoglicemia pode ser reduzido através de uma redução na dose de sulfonilureia ou de insulina quando se inicia o tratamento com semaglutido (ver secções 4.4 e 4.8).

Omissão de uma dose Se não tiver sido tomada uma dose, a dose omitida deve ser ignorada e a próxima dose deve ser tomada no dia seguinte.

Populações especiais

Idosos (≥ 65 anos de idade) Não é necessário um ajuste da dose com base na idade. A experiência terapêutica em doentes com idades ≥ 85 anos é limitada.

Doentes com compromisso renal Não é necessário um ajuste da dose em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado. A experiência com a utilização de semaglutido em doentes com compromisso renal grave é limitada. Semaglutido não é recomendado para a utilização em doentes com compromisso renal grave (TFGe < 30 ml/min/1,73m2), incluindo doentes com doença renal terminal (ver secções 4.4, 4.8 e 5.2).

Doentes com compromisso hepático Não é necessário um ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado. A experiência com a utilização de semaglutido em doentes com compromisso hepático grave é limitada. Semaglutido não é recomendado para a utilização em doentes com compromisso hepático grave e deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado (ver secções

4.4. e 5.2).

População pediátrica A segurança e eficácia de semaglutido administrado por via oral em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Wegovy comprimidos destina-se à administração por via oral.

– Este medicamento deve ser tomado com o estômago vazio após um período de jejum recomendado de, pelo menos, 8 horas (ver secção 5.2). – Deve ser engolido inteiro com um gole de água (até meio copo de água, equivalente a 120 ml). Os comprimidos não devem ser partidos, esmagados ou mastigados, uma vez que não é conhecido o impacto que isto pode ter sobre a absorção de semaglutido. – Os doentes devem aguardar, pelo menos, 30 minutos antes de comer, beber ou tomar outros medicamentos por via oral. Aguardar menos de 30 minutos diminui a absorção de semaglutido (ver secções 4.5 e 5.2).

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Aspiração em associação com anestesia geral ou sedação profunda

Foram notificados casos de aspiração pulmonar em doentes que receberam agonistas do recetor de GLP-1 submetidos a anestesia geral ou sedação profunda. Por conseguinte, o aumento do risco de

conteúdo gástrico residual devido ao atraso do esvaziamento gástrico (ver secção 4.8) deve ser considerado antes da realização dos procedimentos com anestesia geral ou sedação profunda.

Efeitos gastrointestinais e desidratação

A utilização de agonistas do recetor de GLP-1 pode estar associada a reações adversas gastrointestinais. Esta questão deverá ser tida em conta durante o tratamento de doentes com função renal comprometida, uma vez que náuseas, vómitos e diarreia podem causar desidratação, o que, em casos raros, pode levar à deterioração da função renal (ver secção 4.8). Os doentes tratados com semaglutido devem ser avisados sobre o potencial risco de desidratação relacionado com efeitos indesejáveis gastrointestinais e tomar precauções de modo a evitar a depleção de fluidos.

Pancreatite aguda

Foi observada pancreatite aguda com a utilização de agonistas do recetor de GLP-1 (ver secção 4.8). Os doentes devem ser informados sobre os sintomas característicos da pancreatite aguda. Se houver suspeita de pancreatite, o semaglutido deve ser descontinuado; se se confirmar o diagnóstico, o tratamento com semaglutido não deve ser reiniciado. Deve haver precaução em doentes com antecedentes de pancreatite. Na ausência de outros sinais e sintomas de pancreatite aguda, aumentos das enzimas pancreáticas por si só não são preditivos de pancreatite aguda.

Neuropatia ótica isquémica anterior não arterítica (NOIAN)

Dados de estudos epidemiológicos indicam um aumento do risco de neuropatia ótica isquémica anterior não arterítica (NOIAN) durante o tratamento com semaglutido. Não há um intervalo de tempo identificado para quando a NOIAN se pode desenvolver após o início do tratamento. Uma perda súbita da visão deve levar a um exame oftalmológico e o tratamento com semaglutido deve ser descontinuado se a NOIAN for confirmada (ver secção 4.8).

Doentes com diabetes tipo 2

Semaglutido não deve ser utilizado como substituto da insulina em doentes com diabetes tipo 2.

Semaglutido não deve ser utilizado em associação com outros medicamentos agonistas do recetor de GLP-1. Esta associação não foi avaliada e considera-se provável a existência de um risco acrescido de reações adversas relacionadas com sobredosagem.

Para ser atingido o efeito terapêutico pretendido com semaglutido, é recomendada a adesão ao regime posológico. Se a resposta ao tratamento com semaglutido for inferior ao esperado, o médico que indicou o tratamento deve ter em atenção que a absorção de semaglutido é muito variável e pode ser mínima, e que a biodisponibilidade absoluta de semaglutido é baixa. Adicionalmente, prevê‑se que os doentes com diabetes apresentem uma exposição ao medicamento inferior e uma menor redução do peso corporal em comparação com doentes sem diabetes.

Em doentes com diabetes tipo 2 com uma resposta inadequada ao semaglutido oral, deve ser considerada a alteração para semaglutido subcutâneo.

Hipoglicemia em doentes com diabetes tipo 2

Sabe-se que a insulina e a sulfonilureia podem provocar hipoglicemia. Os doentes tratados com semaglutido em associação com uma sulfonilureia ou uma insulina poderão ter um risco acrescido de hipoglicemia. É possível diminuir o risco de hipoglicemia ao reduzir a dose de sulfonilureia ou de insulina quando se inicia o tratamento com um agonista do recetor de GLP-1.

Retinopatia diabética em doentes com diabetes tipo 2

Em doentes com retinopatia diabética a receber tratamento com semaglutido, foi observado um aumento do risco de desenvolver complicações associadas à retinopatia diabética (ver secção 4.8). A melhoria rápida do controlo da glicose foi associada a um agravamento temporário da retinopatia diabética, mas não podem ser excluídos outros mecanismos. Os doentes com retinopatia diabética a utilizar semaglutido devem ser cuidadosamente monitorizados e tratados de acordo com as orientações clínicas. Não existe experiência com Wegovy em doentes com diabetes tipo 2 com retinopatia diabética não controlada ou potencialmente instável. Nestes doentes, o tratamento com Wegovy não é recomendado.

Doentes com gastroparesia

Os doentes tratados com semaglutido que apresentem gastroparesia podem sentir reações adversas gastrointestinais mais graves ou de maior intensidade. O semaglutido deve ser utilizado com precaução nestes doentes e o semaglutido não é recomendado em casos de gastroparesia grave (ver secção 4.8).

Populações não estudadas

A segurança e eficácia de semaglutido subcutâneo ou oral não foram investigadas em doentes: − tratados com outros produtos para o controlo do peso, − com diabetes tipo 1, − com compromisso renal grave (ver secção 4.2), − com compromisso hepático grave (ver secção 4.2), − com insuficiência cardíaca congestiva classe IV da New York Heart Association (NYHA). A utilização nestes doentes não é recomendada.

A experiência com semaglutido subcutâneo ou oral é limitada em doentes: − com idade igual ou superior a 85 anos (ver secção 4.2), − com compromisso hepático ligeiro ou moderado (ver secção 4.2), − com doença inflamatória intestinal, − com diabetes tipo 2 e HbA1c < 8% para o semaglutido oral 25 mg, − com diabetes tipo 2 a utilizar insulina concomitantemente com o semaglutido oral 25 mg. A utilização nestes doentes deve ser feita com precaução.

Excipiente com efeito conhecido Sódio

Wegovy comprimidos de 1,5 mg, 4 mg e 9 mg contêm menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido, ou seja, são praticamente “isentos de sódio”.

Wegovy comprimidos de 25 mg contêm 23 mg de sódio por comprimido, equivalente a 1% da ingestão diária máxima recomendada pela OMS de 2 g de sódio para um adulto.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

O semaglutido atrasa o esvaziamento gástrico, o que pode influenciar a absorção de outros medicamentos administrados por via oral.

Efeitos do semaglutido noutros medicamentos

Tiroxina A exposição total (Área Sob a Curva (AUC)) da tiroxina (ajustada para níveis endógenos) aumentou em 33% após a administração de uma dose única de levotiroxina. A exposição máxima (Cmáx)

manteve-se inalterada. Deve ser considerada a monitorização de parâmetros da função tiroideia em doentes tratados simultaneamente com semaglutido e levotiroxina.

Varfarina e outros derivados da cumarina O semaglutido não alterou a AUC nem a Cmáx da R- e da S-varfarina na sequência de uma dose única de varfarina e os efeitos farmacodinâmicos da varfarina, com base nas medições da relação normalizada internacional (INR), não foram afetados de forma clinicamente relevante. No entanto, foram notificados casos de diminuição da INR durante a utilização concomitante de acenocumarol e semaglutido. Após o início do tratamento com semaglutido em doentes a tomar varfarina ou outros derivados da cumarina, é recomendada a monitorização frequente da INR.

Rosuvastatina A AUC da rosuvastatina aumentou em 41% [IC 90%: 24; 60] quando coadministrada com semaglutido. Com base no índice terapêutico amplo da rosuvastatina, a magnitude das alterações na exposição não é considerada clinicamente relevante.

Digoxina, contracetivos orais, metformina, furosemida Não foram observadas alterações clinicamente relevantes na AUC ou na Cmáx da digoxina, dos contracetivos orais (contendo etinilestradiol e levonorgestrel), da metformina ou da furosemida, quando administrados concomitantemente com semaglutido.

As interações com medicamentos com biodisponibilidade muito baixa (1%) não foram avaliadas.

Efeitos de outros medicamentos no semaglutido

Omeprazol Não foram observadas alterações clinicamente relevantes na AUC ou na Cmáx do semaglutido quando tomado concomitantemente com omeprazol.

Num ensaio que avaliou a farmacocinética do semaglutido coadministrado com cinco outros comprimidos, a AUC do semaglutido diminuiu em 34% e a Cmáx em 32%. Estes dados sugerem que a presença de vários comprimidos no estômago influencia a absorção do semaglutido quando coadministrados em simultâneo. Após a administração de semaglutido, os doentes devem esperar 30 minutos antes de tomarem outros medicamentos administrados por via oral (ver secção 4.2).

População pediátrica

Só foram realizados estudos de interação em adultos.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

Recomenda-se que as mulheres com potencial para engravidar utilizem métodos contracetivos quando tratadas com semaglutido (ver secção 4.5).

Gravidez

Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). A quantidade de dados sobre a utilização de semaglutido em mulheres grávidas é limitada. Por conseguinte, o semaglutido não deve ser utilizado durante a gravidez. Se uma doente pretender engravidar, ou se ocorrer uma gravidez, o semaglutido deve ser descontinuado. O semaglutido deve ser descontinuado, pelo menos, 2 meses antes de uma gravidez planeada devido à sua longa semivida (ver secção 5.2).

Amamentação

Não foram encontradas concentrações mensuráveis de semaglutido no leite materno de mulheres lactantes. O salcaprozato de sódio estava presente no leite materno e alguns dos seus metabolitos foram excretados no leite materno em baixas concentrações. Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. Wegovy não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

O efeito de semaglutido sobre a fertilidade em seres humanos é desconhecido. O semaglutido não afetou a fertilidade masculina em ratos. Nos ratos fêmea, observou-se um aumento do período estral e uma pequena redução no número de ovulações em doses associadas à perda de peso corporal materno.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de semaglutido sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. No entanto, podem ocorrer tonturas, principalmente durante o período de gradação da dose. A condução ou a utilização de máquinas devem ser feitas com cuidado caso ocorram tonturas.

Doentes com diabetes tipo 2

Se o semaglutido for utilizado em associação com uma sulfonilureia ou insulina, os doentes devem ser aconselhados a tomar precauções para evitar a ocorrência de hipoglicemia enquanto conduzem e utilizam máquinas (ver secção 4.4).

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas foram as perturbações gastrointestinais, incluindo náuseas, diarreia, obstipação, dor abdominal, dispepsia e vómitos. Estas reações foram observadas principalmente durante o período de gradação da dose (ver Descrição de reações adversas selecionadas).

O perfil de segurança do semaglutido oral foi consistente com o perfil de segurança do semaglutido subcutâneo.

Lista tabelada de reações adversas

O Quadro 1 apresenta a lista das reações adversas identificadas nos ensaios clínicos em adultos e em notificações pós-comercialização. As frequências baseiam-se, salvo indicação em contrário, num grupo de ensaios de fase 3a (STEP 1-4) com semaglutido subcutâneo, no qual 2650 doentes adultos foram expostos a Wegovy. A duração dos ensaios foi de 68 semanas. As reações adversas observadas no estudo OASIS 4 (em que 204 adultos com obesidade ou excesso de peso com pelo menos uma comorbilidade relacionada com o peso foram expostos a semaglutido oral durante 64 semanas) apresentaram frequências semelhantes às dos ensaios de fase 3a com semaglutido subcutâneo, com exceção da dispepsia, que apresentou uma categoria de frequência mais elevada. Os acontecimentos não relevantes para a administração oral foram omitidos da seguinte apresentação geral.

As reações adversas estão a seguir apresentadas por classes de sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA e por frequência. As categorias de frequência são definidas como: Muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muito raras (< 1/10 000) e desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Quadro 1 Reações adversas Classes de sistemas de Muito Muito Pouco Desconhe órgãos segundo Frequentes Raras raras frequentes frequentes cida a base de dados MedDRA Doenças do Reação sistema anafilática imunitário Doenças do Hipoglicemia metabolismo e em doentes da nutrição com diabetes tipo 2a Doenças do Cefaleiab Tonturasb sistema nervoso Disgeusiab,c Disestesiaa,c,g Afeções oculares Retinopatia Neuropatia diabética em ótica doentes com isquémica diabetes tipo 2a anterior não arterítica (NOIAN) Cardiopatias Aumento da frequência cardíacaa,c Vasculopatias Hipotensão Hipotensão ortostática Doenças Vómitosa,b Gastriteb,c Pancreatite Obstrução gastrointestinais Diarreiaa,b Doença do agudaa intestinalc, Obstipaçãoa,b refluxo Esvaziamento e,f

Dispepsiab,d gastroesofágico gástrico Náuseasa,b b retardado Dor Eructaçãob abdominalb,c Flatulênciab Distensão abdominalb Afeções Colelitíasea hepatobiliares Afeções dos Perda de Angioede tecidos cutâneos cabeloa ma e subcutâneos Perturbações Fadigab,c gerais e alterações no local de administração Exames Amilase complementares aumentadac de diagnóstico Lipase aumentadac a) Ver abaixo a descrição de reações adversas selecionadas b) Observadas principalmente durante o período de gradação da dose c) Termos preferidos agrupados d) A frequência baseia‑se no ensaio de fase 3 OASIS 4 com semaglutido oral e) De notificações pós-comercialização f) Termo agrupado que abrange os termos PT Obstrução intestinal, Íleo, Obstrução do intestino delgado g) Termo agrupado que abrange os termos PT Disestesia, Hiperestesia, Parestesia, Sensação de ardor na pele, Sensação de ardor, Dor da pele, Pele sensível, Mal-estar cutâneo, Sensibilização da pele, Alodínia, Hiperpatia

Descrição de reações adversas selecionadas

As reações adversas abaixo descritas são aplicáveis ao semaglutido oral. As frequências de reações adversas específicas, salvo indicação em contrário, referem-se ao ensaio de fase 3a OASIS 4.

Reações adversas gastrointestinais Os acontecimentos foram notificados mais frequentemente durante a gradação da dose. Ao longo do período do ensaio de 64 semanas, ocorreram náuseas em 46,6% dos doentes quando tratados com semaglutido oral (18,6% no grupo de placebo), vómitos em 30,9% (5,9% no grupo de placebo), dispepsia em 18,1% (8,8% no grupo de placebo), diarreia em 17,6% (8,8% no grupo de placebo) e dor abdominal em 16,7% (7,8% no grupo de placebo). A maioria dos acontecimentos foi de gravidade ligeira a moderada e de curta duração. A obstipação ocorreu em 20,1% dos doentes tratados com semaglutido (9,8% no grupo de placebo) e foi de gravidade ligeira a moderada, e de maior duração.

Os doentes com antecedentes de gastroparesia podem sentir efeitos gastrointestinais mais graves ou de maior intensidade quando tratados com semaglutido.

Os doentes com compromisso renal moderado (TFGe ≥ 30 a < 60 ml/min/1,73m2) podem sentir mais efeitos gastrointestinais quando tratados com semaglutido.

Os acontecimentos gastrointestinais levaram à descontinuação permanente do tratamento em 3,4% dos doentes tratados com semaglutido oral.

Pancreatite aguda A pancreatite aguda foi notificada em 0% dos doentes tratados com semaglutido oral e em 1% dos doentes tratados com placebo. A frequência de pancreatite aguda confirmada por adjudicação notificada nos ensaios clínicos de fase 3a STEP foi de 0,2% com semaglutido e < 0,1% com placebo, respetivamente. No SELECT, o ensaio de resultados cardiovasculares, a frequência de pancreatite aguda confirmada por adjudicação foi de 0,2% com semaglutido e 0,3% com placebo.

Doença aguda por cálculos biliares/Colelitíase A colelitíase foi notificada em 2,5% dos doentes tratados com semaglutido oral e progrediu para colecistite em 0% dos doentes. A colelitíase e a colecistite foram notificadas em 1% e 0%, respetivamente, dos doentes tratados com placebo.

Perda de cabelo A perda de cabelo foi notificada em 6,4% dos doentes tratados com semaglutido oral e em 2,0% dos doentes tratados com placebo. Todos os acontecimentos foram de gravidade ligeira ou moderada e metade dos doentes recuperou até ao final do ensaio. A perda de cabelo foi notificada mais frequentemente em doentes com uma maior perda de peso (≥ 20%).

Aumento da frequência cardíaca Foi observado um aumento médio de 2 batimentos por minuto (bpm), a partir de um valor inicial médio de 72 bpm em doentes tratados com semaglutido oral. As proporções de participantes com um aumento da frequência cardíaca, em relação ao início do estudo, ≥ 20 bpm em qualquer ponto temporal durante o período de tratamento foram de 26,5% no grupo de semaglutido vs. 20,8% no grupo de placebo.

Imunogenicidade De forma consistente com as potenciais propriedades imunogénicas dos medicamentos que contêm proteínas ou péptidos, os doentes poderão desenvolver anticorpos na sequência do tratamento com semaglutido. A proporção de doentes que testou positivo para anticorpos anti-semaglutido com semaglutido oral 14 mg e 50 mg, em qualquer momento após o início do ensaio, foi baixa (0,5% e 0,3% para Rybelsus e Wegovy comprimidos, respetivamente) e nenhum doente apresentou anticorpos neutralizantes anti-semaglutido ou anticorpos anti-semaglutido com efeito neutralizante do GLP-1 endógeno. Durante o tratamento, as elevadas concentrações de semaglutido poderão ter reduzido a sensibilidade dos ensaios, pelo que o risco de falsos negativos não pode ser excluído. Contudo, nos participantes que testaram positivo para anticorpos anti-semaglutido, a presença de anticorpos não teve qualquer impacto aparente na eficácia e segurança.

Hipoglicemia em doentes com diabetes tipo 2 No STEP 2, foi observada hipoglicemia clinicamente significativa em 6,2% (0,1 acontecimentos/doente-ano) dos participantes tratados com semaglutido subcutâneo 2,4 mg em comparação com 2,5% (0,03 acontecimentos/doente-ano) dos participantes tratados com placebo. A hipoglicemia foi observada com semaglutido com e sem a utilização concomitante de sulfonilureias. Um episódio (0,2% dos participantes, 0,002 acontecimentos/doente-ano) foi notificado como grave num participante não tratado concomitantemente com uma sulfonilureia. O risco de hipoglicemia aumentou quando o semaglutido foi utilizado com uma sulfonilureia.

Retinopatia diabética em doentes com diabetes tipo 2 Um ensaio clínico de 2 anos investigou semaglutido subcutâneo 0,5 mg e 1 mg vs. placebo em 3297 doentes com diabetes tipo 2, com elevado risco cardiovascular, diabetes de longa duração e glicemia inadequadamente controlada. Neste ensaio, ocorreram acontecimentos adjudicados de complicações associadas a retinopatia diabética em mais doentes tratados com semaglutido (3,0%) comparativamente ao placebo (1,8%). Isto foi observado em doentes tratados com insulina com retinopatia diabética diagnosticada. A diferença entre os tratamentos surgiu cedo e manteve-se ao longo de todo o ensaio. No STEP 2, foram notificadas afeções da retina por 6,9% dos doentes tratados com semaglutido 2,4 mg, 6,2% dos doentes tratados com semaglutido subcutâneo 1 mg e 4,2% dos doentes tratados com placebo. A maioria dos acontecimentos foram notificados como retinopatia diabética (4,0%, 2,7% e 2,7%, respetivamente) e retinopatia não proliferativa (0,7%, 0% e 0%, respetivamente).

Disestesia Foram notificados acontecimentos relacionados com um quadro clínico de sensação cutânea alterada, como pele sensível, hiperestesia, parestesia, sensação de ardor na pele e alodínia em 4,9% dos doentes tratados com semaglutido oral. Não foram notificados acontecimentos nos doentes tratados com placebo. Os acontecimentos foram de gravidade ligeira a moderada e a maioria dos doentes recuperou durante a continuação do tratamento.

Neuropatia ótica isquémica anterior não arterítica (NOIAN) Os resultados de diversos estudos epidemiológicos de grande dimensão sugerem que a exposição ao semaglutido em adultos com diabetes tipo 2 está associada a um aumento de, aproximadamente, duas vezes o risco relativo de desenvolver NOIAN, correspondendo a, aproximadamente, um caso adicional por cada 10 000 pessoas-ano de tratamento.

Outras populações especiais

No ensaio SELECT, em adultos com doença cardiovascular estabelecida, o perfil das reações adversas foi semelhante ao observado nos ensaios de fase 3a do controlo do peso com semaglutido subcutâneo.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

A sobredosagem com semaglutido pode estar associada a perturbações gastrointestinais que podem levar à desidratação. Em caso de sobredosagem, deve ser iniciado um tratamento de suporte apropriado de acordo com os sinais e sintomas clínicos do doente.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos usados na diabetes, análogos do péptido-1 semelhante ao glucagom (GLP-1), código ATC: A10BJ06.

Mecanismo de ação

O semaglutido é um análogo do GLP-1 com uma sequência 94% homóloga à do GLP-1 humano. O semaglutido atua como agonista do recetor de GLP-1 que se liga seletivamente e ativa o recetor de GLP-1, o alvo do GLP-1 nativo.

O GLP-1 é um regulador fisiológico do apetite e da ingestão de calorias e o recetor do GLP-1 está presente em várias áreas do cérebro envolvidas na regulação do apetite.

Os estudos em animais revelam que o semaglutido atua no cérebro através do recetor do GLP-1. O semaglutido tem efeitos diretos sobre áreas do cérebro envolvidas na regulação homeostática da ingestão de alimentos, no hipotálamo e no tronco cerebral. O semaglutido pode afetar o sistema de recompensa hedónica através de efeitos diretos e indiretos em áreas do cérebro, incluindo no septo, no tálamo e na amígdala.

Estudos clínicos demonstram que o semaglutido reduz a ingestão energética, aumenta a sensação de saciedade e de plenitude e o controlo da alimentação, reduz a sensação de fome e a frequência e intensidade dos cravings (desejos alimentares intensos ou incontroláveis). Além disso, o semaglutido reduz a preferência por alimentos ricos em gordura.

O semaglutido orquestra as contribuições homeostática e hedónica com a função executiva de forma a regular a ingestão calórica, o apetite, a recompensa e a escolha alimentar.

Adicionalmente, foi demonstrado em estudos clínicos que o semaglutido reduz a glicemia de uma forma dependente da glicose, estimulando a secreção de insulina e reduzindo a secreção de glucagom quando a glicemia está elevada. O mecanismo de redução da glicemia também envolve um ligeiro atraso do esvaziamento gástrico na fase pós-prandial inicial. Durante a hipoglicemia, o semaglutido diminui a secreção de insulina e não inviabiliza a secreção de glucagom.

Os recetores do GLP-1 são também expressos no coração, na vasculatura, no sistema imunitário e nos rins. Estudos clínicos indicam que o semaglutido tem um efeito benéfico nos lípidos plasmáticos, na redução da pressão arterial sistólica e na redução da inflamação. Além disso, estudos em animais revelaram que o semaglutido atenuou o desenvolvimento de aterosclerose e teve uma ação anti-inflamatória no sistema cardiovascular.

O mecanismo de ação do semaglutido na redução do risco cardiovascular é provavelmente multifatorial, em parte originado pelos efeitos na perda de peso e pelos efeitos sobre os fatores de risco cardiovasculares conhecidos (redução da pressão arterial, melhorias no perfil lipídico e no metabolismo da glicose e efeitos anti-inflamatórios, como demonstrado pelas reduções na proteína C-reativa de alta sensibilidade (PCR-as)). O mecanismo exato da redução do risco cardiovascular não foi estabelecido.

Efeitos farmacodinâmicos

Apetite, ingestão energética e escolha alimentar O semaglutido reduz o apetite aumentando a sensação de plenitude e saciedade, ao mesmo tempo que diminui a fome e a ingestão alimentar prospetiva.

Lípidos em jejum e pós-prandiais Em doentes com diabetes tipo 2, o semaglutido oral equivalente a uma dose de 9 mg, comparativamente ao placebo, diminuiu as concentrações em jejum de triglicéridos e de colesterol de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) em 19% [8; 28] e 20% [5; 33], respetivamente. A resposta pós-prandial dos triglicéridos e do colesterol VLDL a uma refeição rica em gordura registou uma redução de 24% [9; 36] e 21% [7; 32], respetivamente. A ApoB48 registou uma redução, tanto em jejum como no estado pós-prandial, de 25% [2; 42] e 30% [15; 43], respetivamente.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia e segurança do semaglutido 25 mg administrado por via oral (comprimidos) uma vez por dia para o controlo do peso, em combinação com uma ingestão reduzida de calorias e um aumento da atividade física, foram avaliadas num ensaio de fase 3b aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo, com uma duração de 64 semanas (OASIS 4), que incluiu 307 doentes (205 aleatorizados para receber tratamento com semaglutido administrado por via oral).

O tratamento com semaglutido oral demonstrou uma perda de peso superior, clinicamente significativa e sustentada em comparação com o placebo, em doentes com obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2) ou excesso de peso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2) e pelo menos uma comorbilidade relacionada com o peso. Além disso, nos ensaios, uma maior proporção de doentes alcançou uma perda de peso ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% e ≥ 20% com semaglutido em comparação com o placebo. A redução no peso corporal ocorreu independentemente da presença de sintomas gastrointestinais, tais como náuseas, vómitos ou diarreia.

O tratamento com semaglutido oral também demonstrou melhorias estatisticamente significativas no perímetro da cintura e na função física, em comparação com o placebo.

A eficácia do semaglutido oral foi demonstrada independentemente da idade, género, raça, etnia, peso inicial, IMC, presença de diabetes tipo 2 e nível de função renal. Constataram-se variações na eficácia em todos os subgrupos. Foi observada uma perda de peso relativamente superior nas mulheres e nos doentes sem diabetes tipo 2, bem como em doentes com um peso corporal inferior versus um peso superior no início do estudo.

Adicionalmente, a eficácia e segurança do semaglutido subcutâneo para o controlo do peso, em combinação com uma ingestão reduzida de calorias e um aumento da atividade física, foram avaliadas em quatro ensaios clínicos de fase 3a aleatorizados, em dupla ocultação e controlados por placebo, com uma duração de 68 semanas (STEP 1-4). Um total de 4684 doentes (2652 aleatorizados para receber tratamento com semaglutido administrado por via subcutânea) foram incluídos nestes ensaios. A eficácia e segurança foram semelhantes entre OASIS 4 e STEP 1, independentemente da via de administração.

OASIS 4: Controlo do peso – Wegovy 25 mg comprimidos (semaglutido 25 mg) uma vez por dia Num ensaio de fase 3b de 64 semanas, 307 doentes adultos com obesidade (IMC ≥ 30 kg/m²) ou excesso de peso (IMC ≥ 27 kg/m² a < 30 kg/m²) e pelo menos uma comorbilidade relacionada com o peso foram aleatorizados para receber semaglutido administrado por via oral uma vez por dia ou placebo. Todos os doentes estavam sob uma dieta reduzida em calorias e um aumento da atividade física ao longo do ensaio.

A perda de peso ocorreu logo de início e manteve‑se ao longo do ensaio. No final do tratamento (semana 64), a perda de peso foi superior e clinicamente significativa em comparação com o placebo (ver Quadro 2 e Figura 1).

Além disso, uma maior proporção de doentes alcançou uma perda de peso ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% e ≥ 20% com semaglutido administrado por via oral em comparação com placebo (ver Quadro 2). Entre os doentes com pré‑diabetes no início do estudo, uma maior proporção de doentes atingiu um estado de glicemia normal no fim do tratamento com semaglutido administrado por via oral em comparação com o placebo (71,1% vs. 33,3%).

Quadro 2 OASIS 4: Resultados na semana 64 Semaglutido 25 mg Placebo comprimidos Conjunto completo de análise (N) 205 102 Peso corporal Valor inicial (kg) 106,4 104,8 Variação (%) desde o valor inicial1,2 -13,6 -2,2 Diferença (%) em relação ao placebo1 -11,4 [-13,9; -9]* - [IC 95%] Variação (kg) desde o valor inicial -14,2 -2,2 Diferença (kg) comparativamente ao -12,0 [-14,6; -9,5]* - placebo1 [IC 95%] Doentes (%) que atingiram perda de 76,3* 30,5 peso ≥ 5%3 Doentes (%) que atingiram perda de 59,8* 14,1 peso ≥ 10%3 Doentes (%) que atingiram perda de 47,0* 5,4 peso ≥ 15%3 Doentes (%) que atingiram perda de 27,5* 3 peso ≥ 20%3 Perímetro da cintura (cm) Valor inicial 114 113,6 Variação desde o valor inicial1 -12,2 -2,8 Diferença em relação ao placebo1 -9,5 [-12,4; -6,6]* - [IC 95%] Pressão arterial sistólica (mmHg) Valor inicial 131 131 Variação desde o valor inicial1 -6,8 -5,4 Diferença em relação ao placebo1 -1,4 [-4,6; 1,8] - [IC 95%] * p< 0,0001 (2 lados, sem ajuste) para superioridade. Estimada usando um modelo ANCOVA com utilização de imputação múltipla, baseado em todos os dados independentemente da descontinuação do tratamento aleatorizado ou início de outra medicação anti-obesidade ou cirurgia bariátrica. Durante o ensaio, o tratamento aleatorizado foi descontinuado permanentemente em 18% e 25,5% dos doentes aleatorizados para semaglutido oral 25 mg e placebo, respetivamente. Assumindo que todos os doentes aleatorizados cumpriram o tratamento e não receberam terapêutica anti-obesidade adicional, as variações estimadas desde a aleatorização até à semana 64 para o peso corporal, com base num modelo misto para medições repetidas, incluindo todas as observações até à primeira descontinuação, foram de -16,6% e -2,8% para semaglutido oral 25 mg e placebo, respetivamente. Estimada a partir de um modelo de regressão binária baseado no mesmo procedimento de imputação utilizado na análise primária.

Variação do peso corporal (%) -2,5 -2,2

-13,6 -14,4

Semanas Sema oral 25 mg Placebo Imputação múltipla (MI)

Valores observados para os doentes que concluíram cada consulta programada e estimativas com imputações múltiplas (MI) de desistências recuperadas.

Figura 1 OASIS 4: Variação média do peso corporal (%) desde o valor inicial até à semana 64

Embora alguns doentes não tenham atingido a mesma exposição com semaglutido oral 25 mg e semaglutido subcutâneo 2,4 mg, os dados dos ensaios seguintes com a formulação subcutânea são considerados informativos para a formulação oral.

STEP 1: Controlo do peso Num ensaio em dupla ocultação de 68 semanas, 1961 doentes com obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2) ou com excesso de peso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2) e pelo menos uma comorbilidade relacionada com o peso foram aleatorizados para receber semaglutido subcutâneo ou placebo. Todos os doentes estavam sob uma dieta reduzida em calorias e um aumento da atividade física ao longo do ensaio.

A perda de peso ocorreu logo de início e manteve-se ao longo do ensaio. No final do tratamento (semana 68), a perda de peso era superior e clinicamente significativa em comparação com o placebo. Além disso, uma maior proporção de doentes alcançou uma perda de peso ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% e ≥ 20% com semaglutido em comparação com o placebo.

STEP 2: Controlo do peso em doentes com diabetes tipo 2 Num ensaio em dupla ocultação de 68 semanas, 1210 doentes com excesso de peso ou obesidade (IMC ≥ 27 kg/m2) e diabetes tipo 2 foram aleatorizados para receber semaglutido 2,4 mg, semaglutido 1 mg uma vez por semana ou placebo. Os doentes incluídos no ensaio tinham diabetes insuficientemente controlada (HbA1c 7–10%) e foram tratados com: apenas dieta e exercício ou 1–3 medicamentos antidiabéticos orais. Todos os doentes estavam sob uma dieta reduzida em calorias e um aumento da atividade física ao longo do ensaio.

O tratamento com semaglutido durante 68 semanas resultou numa redução superior e clinicamente significativa do peso corporal e da HbA1c em comparação com o placebo.

STEP 3: Controlo do peso com terapêutica comportamental intensiva Num ensaio em dupla ocultação de 68 semanas, 611 doentes com obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2) ou com excesso de peso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2) e pelo menos uma comorbilidade relacionada com o peso foram aleatorizados para receber semaglutido subcutâneo ou placebo. Durante o ensaio, todos os doentes receberam terapia comportamental intensiva (IBT), que consistiu numa dieta muito restritiva, aumento da atividade física e aconselhamento comportamental.

O tratamento com semaglutido e IBT durante 68 semanas resultou numa redução superior e clinicamente significativa do peso corporal em comparação com o placebo.

STEP 4: Controlo do peso sustentado Num ensaio em dupla ocultação de 68 semanas, 902 doentes com obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2) ou com excesso de peso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m 2) e pelo menos uma comorbilidade relacionada com o peso foram incluídos no ensaio. Todos os doentes estavam sob uma dieta reduzida em calorias e um aumento da atividade física ao longo do ensaio. Da semana 0 à semana 20 (introdução), todos os doentes receberam semaglutido subcutâneo. Na semana 20 (início do estudo), os doentes que tinham alcançado a dose de manutenção de semaglutido subcutâneo 2,4 mg foram aleatorizados para continuar o tratamento ou mudar para o placebo.

Os doentes que tinham alcançado a dose de manutenção de 2,4 mg na semana 20 (início do estudo) e que continuaram o tratamento com semaglutido durante 48 semanas (semana 20–68) continuaram a perder peso e tiveram uma redução superior e clinicamente significativa do peso corporal em comparação com aqueles que mudaram para o placebo.

Melhoria da função física O semaglutido oral demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa nos parâmetros da função física e uma maior proporção de doentes tratados com semaglutido oral alcançou uma melhoria clinicamente significativa em comparação com o placebo. A função física foi avaliada utilizando o questionário específico para a obesidade Impact of Weight on Quality of Life Lite Clinical Trials Version (IWQOL-Lite-CT).

Avaliação cardiovascular

SELECT: Ensaio de resultados cardiovasculares em doentes com excesso de peso ou obesidade Não foram realizados estudos clínicos de resultados cardiovasculares com semaglutido oral 25 mg em indivíduos com doença cardiovascular estabelecida e IMC ≥ 27 kg/m².

O SELECT foi um ensaio clínico aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo e orientado por acontecimentos, que incluiu 17 604 doentes com doença cardiovascular estabelecida e IMC ≥ 27 kg/m2. Os doentes foram aleatorizados para receber semaglutido subcutâneo 2,4 mg (n=8803) ou placebo (n=8801), adicionados ao tratamento padrão. O tempo médio no ensaio foi de 41,8 meses.

A população do estudo era composta por doentes do sexo feminino e masculino, com uma idade média de 61,6 anos. O IMC médio foi de 33,3 kg/m2 e o peso corporal médio foi de 96,7 kg. Os doentes com historial de diabetes tipo 1 e tipo 2 foram excluídos.

O endpoint primário foi o tempo decorrido desde a aleatorização até à primeira ocorrência de acontecimentos cardiovasculares adversos graves (MACE), definido como um endpoint composto que consiste em morte cardiovascular (incluindo causa de morte indeterminada), enfarte do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal.

A superioridade do semaglutido subcutâneo 2,4 mg, em comparação com o placebo, para MACE foi confirmada com um hazard ratio de 0,80 [0,72; 0,90] [IC 95%], correspondendo a uma redução relativa no risco de MACE de 20%. A redução de MACE com semaglutido subcutâneo 2,4 mg não foi

afetada pela idade, género, raça, etnia, IMC no início do estudo ou nível de compromisso da função renal.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O semaglutido administrado por via oral tem uma biodisponibilidade absoluta baixa e uma absorção variável. A administração diária de acordo com a posologia recomendada, em combinação com uma semivida longa, diminui a flutuação da exposição diária.

O perfil farmacocinético de semaglutido administrado por via oral foi caracterizado em indivíduos saudáveis e em doentes com excesso de peso ou obesidade, utilizando modelação farmacocinética populacional. Após a administração por via oral, a concentração plasmática máxima de semaglutido ocorreu 1 hora após a administração da dose. A semivida do semaglutido é de, aproximadamente, 1 semana, indicando que a exposição no estado estacionário será atingida após 4-5 semanas da administração uma vez por dia. A concentração média prevista foi de, aproximadamente, 77 nmol/l, sendo que 90% dos indivíduos tratados com semaglutido 25 mg apresentaram concentrações médias entre 27 e 186 nmol/l.

As concentrações no estado estacionário aumentaram aproximadamente de forma proporcional com doses até 25 mg uma vez por dia. A variabilidade total intra‑ e interindividual da AUC, após uma dose única de semaglutido oral, foi estimada em 166%. Em condições de estado estacionário, a variabilidade da AUC é reduzida devido à administração diária e à longa semivida do semaglutido, resultando numa variabilidade total de 68% (33% de variabilidade intraindividual).

Com base nos dados in vitro, o salcaprozato de sódio facilita a absorção do semaglutido. A absorção do semaglutido ocorre predominantemente no estômago.

A biodisponibilidade absoluta estimada de semaglutido é de, aproximadamente, 1-2% após a administração oral.

A absorção de semaglutido administrado por via oral diminui se for tomado com alimentos ou com grandes volumes de água. Foram investigados diferentes regimes posológicos de semaglutido. Estudos indicam que um período de jejum mais longo antes e após a administração da dose resultam numa maior absorção.

Distribuição

O volume absoluto da distribuição de semaglutido em doentes com excesso de peso ou obesidade é de, aproximadamente, 8,9 l. O semaglutido liga-se extensamente às proteínas plasmáticas (> 99%).

Metabolismo/biotransformação

Antes da excreção, o semaglutido é extensamente metabolizado através da clivagem proteolítica da cadeia principal do péptido e beta-oxidação sequencial da cadeia lateral de ácidos gordos. A enzima endopeptidase neutra (NEP) foi identificada como uma das enzimas metabólicas ativas.

Eliminação

As principais vias de excreção de material associado ao semaglutido são através da urina e fezes. Aproximadamente 3% da dose absorvida foi excretada como semaglutido intacto através da urina. A depuração de semaglutido em doentes com excesso de peso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2) ou obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2) foi de, aproximadamente, 0,04 l/h. Com uma semivida de eliminação de, aproximadamente, 1 semana, o semaglutido estará presente na circulação durante cerca de 7 semanas após a última dose de semaglutido oral (comprimidos).

Populações especiais

Idosos A idade não teve qualquer efeito na farmacocinética do semaglutido, com base nos dados dos ensaios de fase 3 que incluíram doentes dos 18–92 anos de idade.

Género, raça e etnia O género, a raça (Branca, Negra ou Afro-Americana, Asiática) e a etnia (Hispânica ou Latina, não Hispânica ou não Latina) não tiveram qualquer efeito na farmacocinética do semaglutido, com base nos dados dos ensaios de fase 3a.

Peso corporal O peso corporal teve um efeito na exposição do semaglutido. Um peso corporal mais elevado foi associado a uma exposição mais baixa; uma diferença de 20% no peso corporal entre indivíduos irá resultar numa diferença aproximada de 18% na exposição, com base nos dados do semaglutido subcutâneo. A administração subcutânea e oral de semaglutido proporcionou exposições clinicamente eficazes no intervalo de peso corporal entre 54,4−245,6 kg nos ensaios clínicos.

Compromisso renal O compromisso renal não teve impacto na farmacocinética do semaglutido de forma clinicamente relevante. Esta situação foi verificada após 10 dias consecutivos de administração oral de semaglutido uma vez por dia em doentes com diferentes graus de compromisso renal (ligeiro, moderado, grave ou doentes em diálise) comparativamente aos doentes com uma função renal normal. A mesma situação foi também verificada em doentes com excesso de peso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2) ou obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2) e compromisso renal ligeiro a moderado, com base nos dados dos ensaios de fase 3.

Compromisso hepático O compromisso hepático não teve qualquer impacto sobre a exposição do semaglutido. A farmacocinética do semaglutido foi avaliada em doentes com diferentes graus de compromisso hepático (ligeiro, moderado, grave) e comparada com a de doentes com função hepática normal, em estudos com a administração oral de semaglutido uma vez por dia, durante 10 dias consecutivos.

Doenças do trato gastrointestinal superior As doenças do trato gastrointestinal superior (gastrite crónica e/ou doença do refluxo gastroesofágico) não tiveram impacto na farmacocinética do semaglutido de forma clinicamente relevante. A farmacocinética foi avaliada em doentes com diabetes tipo 2, com ou sem doença do trato gastrointestinal superior, tratados durante 10 dias consecutivos com a administração oral de semaglutido uma vez por dia. A mesma situação foi também verificada em indivíduos com diabetes tipo 2 e doença do trato gastrointestinal superior, com base nos dados dos estudos de fase 3.

Imunogenicidade O desenvolvimento de anticorpos anti-semaglutido durante o tratamento com semaglutido ocorreu raramente (ver secção 4.8) e a resposta não pareceu influenciar a farmacocinética do semaglutido.

População pediátrica A segurança e eficácia de semaglutido administrado por via oral em crianças com idade inferior a 18 anos não foram estudadas .

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida ou genotoxicidade.

Os tumores não mortais das células C da tiroide observados em roedores são um efeito de classe para os agonistas do recetor de GLP-1. Em estudos de carcinogenicidade de 2 anos em ratos e ratinhos, o semaglutido causou tumores das células C da tiroide em exposições clinicamente relevantes. Não foram observados quaisquer outros tumores relacionados com o tratamento. Os tumores das células C do roedor são causados por um mecanismo específico e não genotóxico mediado pelo recetor de GLP-1, ao qual os roedores são particularmente sensíveis. A importância para o ser humano é considerada baixa, mas não pode ser completamente excluída.

Em estudos de fertilidade em ratos, o semaglutido não afetou o acasalamento nem a fertilidade masculina. Nos ratos fêmea, observou-se um aumento na duração do ciclo estral e uma pequena redução nos corpos amarelos (ovulações) em doses associadas à perda de peso corporal materno.

Em estudos de desenvolvimento embrio-fetal em ratos, o semaglutido causou uma embriotoxicidade abaixo das exposições clinicamente relevantes. O semaglutido causou reduções acentuadas no peso corporal materno e reduções na sobrevivência e crescimento embrionário. Nos fetos, foram observadas importantes malformações esqueléticas e viscerais, incluindo efeitos nos ossos longos, costelas, vértebras, cauda, vasos sanguíneos e ventrículos cerebrais. As avaliações mecanicistas indicaram que a embriotoxicidade envolveu um compromisso mediado pelo recetor de GLP-1 do fornecimento de nutrientes ao embrião através do saco vitelino do rato. Devido às diferenças de espécie no que toca à anatomia e função do saco vitelino e devido à falta de expressão do recetor de GLP-1 no saco vitelino dos primatas não humanos, considera-se improvável que este mecanismo seja relevante para o ser humano. Contudo, um efeito direto do semaglutido sobre o feto não pode ser excluído.

Em estudos de toxicidade no desenvolvimento em coelhos e macacos cinomolgos, observou-se um aumento de perdas gestacionais e um ligeiro aumento na incidência de malformações fetais em exposições clinicamente relevantes. Os dados coincidiram com uma perda acentuada de peso corporal materno de até 16%. Não se sabe se estes efeitos estão relacionados com a diminuição do consumo de alimento materno como efeito direto do GLP-1.

O crescimento e desenvolvimento pós-natal foram avaliados em macacos cinomolgos. Os bebés eram ligeiramente mais pequenos no parto, mas recuperaram durante o período de aleitamento.

Em ratos jovens, o semaglutido causou um atraso na maturação sexual, tanto nos machos como nas fêmeas. Estes atrasos não tiveram impacto na fertilidade e na capacidade reprodutiva de ambos os sexos, nem na capacidade das fêmeas de manter a gravidez.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Salcaprozato de sódio Estearato de magnésio

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade e da luz. Este medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters Alu/Alu de 10 comprimidos. Embalagens de: 10, 30 e 90 comprimidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Dinamarca

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/21/1608/013 EU/1/21/1608/014 EU/1/21/1608/015 EU/1/21/1608/016 EU/1/21/1608/017 EU/1/21/1608/018 EU/1/21/1608/019 EU/1/21/1608/020 EU/1/21/1608/021 EU/1/21/1608/022 EU/1/21/1608/023 EU/1/21/1608/024

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 6 de janeiro de 2022

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.