Sunitinib Teva MG

10-07-2024

1. NOME DO MEDICAMENTO

Sunitinib Teva 12,5 mg cápsulas Sunitinib Teva 25 mg cápsulas Sunitinib Teva 37,5 mg cápsulas Sunitinib Teva 50 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cápsulas de 12,5 mg Cada cápsula contém 12,5 mg de sunitinib. Cápsulas de 25 mg Cada cápsula contém 25 mg de sunitinib. Cápsulas de 37,5 mg Cada cápsula contém 37,5 mg de sunitinib. Cápsulas de 50 mg Cada cápsula contém 50 mg de sunitinib. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula. Sunitinib Teva 12,5 mg cápsulas Cápsulas opacas de gelatina com a cabeça e o corpo cor de laranja intermédio com “12.5” impresso a tinta preta na cabeça. Cada cápsula nº 4 (comprimento total aproximado da cápsula fechada: 14,2 mm) contém um pó granulado cor de laranja. Sunitinib Teva 25 mg cápsulas Cápsulas opacas de gelatina com a cabeça cor de laranja claro e o corpo cor de laranja intermédio com “25” impresso a tinta preta na cabeça. Cada cápsula nº 3 (comprimento total aproximado da cápsula fechada: 15,8 mm) contém um pó granulado cor de laranja. Sunitinib Teva 37,5 mg cápsulas Cápsulas opacas de gelatina com a cabeça e o corpo de cor amarela com “37.5” impresso a tinta preta na cabeça. Cada cápsula nº 2 (comprimento total aproximado da cápsula fechada: 17,6 mm) contém um pó granulado cor de laranja. Sunitinib Teva 50 mg cápsulas Cápsulas opacas de gelatina com a cabeça e o corpo cor de laranja claro com “50” impresso a tinta preta na cabeça. Cada cápsula nº 2 (comprimento total aproximado da cápsula fechada: 17,6 mm) contém um pó granulado de cor laranja.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

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Tumor maligno do estroma gastrointestinal (GIST) Sunitinib Teva é indicado para o tratamento de tumores malignos do estroma gastrointestinal irressecáveis e/ou metastáticos (GIST) em adultos, após insucesso do tratamento com imatinib, devido a resistência ou intolerância. Carcinoma de células renais metastático (MRCC) Sunitinib Teva é indicado para o tratamento do carcinoma de células renais avançado/metastático (MRCC) em adultos. Tumores neuroendócrinos pancreáticos (pNET) Sunitinib Teva é indicado para o tratamento de tumores neuroendócrinos pancreáticos bem diferenciados, irressecáveis ou metastáticos (pNET) em adultos com progressão da doença.

4.2. Posologia e modo de administração

A terapêutica com sunitinib deve ser iniciada por um médico experiente na administração de anticancerígenos. Posologia Para GIST e MRCC, a posologia recomendada de Sunitinib Teva é de 50 mg, tomada oralmente, uma vez por dia, durante 4 semanas consecutivas, a que se segue um período de repouso de 2 semanas (esquema de tratamento 4/2), completando um ciclo de 6 semanas. Para pNET, a dose recomendada de Sunitinib Teva é de 37,5 mg, tomada oralmente, uma vez por dia, sem um período de repouso programado. Ajustes de dose Segurança e tolerabilidade Para GIST e MRCC podem ser aplicados ajustes de dose em intervalos de 12,5 mg com base na segurança e tolerabilidade individuais. A dose diária não deve exceder os 75 mg nem ser reduzida abaixo dos 25 mg. Para pNET, podem ser aplicados ajustes de dose em intervalos de 12,5 mg com base na segurança e tolerabilidade individuais. A dose máxima administrada nos estudos de fase 3 de pNET foi de 50 mg diários. Podem ser necessárias interrupções da dose com base na segurança e tolerabilidade individual. Inibidores/indutores do CYP3A4 A coadministração de sunitinib com indutores potentes do CYP3A4, tal como a rifampicina, deverá ser evitada (ver secções 4.4 e 4.5). Caso tal não seja possível, poderá ser necessário aumentar a dose de sunitinib em incrementos de 12,5 mg (até 87,5 mg por dia para GIST e MRCC ou 62,5 mg por dia para pNET), com base na monitorização cuidadosa da tolerabilidade. A coadministração de sunitinib com inibidores potentes do CYP3A4, tal como o cetoconazol, deverá ser evitada (ver secções 4.4 e 4.5). Caso tal não seja possível, poderá ser necessário reduzir a dose de sunitinib para um mínimo de 37,5 mg diários 10-07-2024

para GIST e MRCC ou 25 mg diários para pNET, com base na monitorização cuidadosa da tolerabilidade. Deverá ser considerada a seleção de medicação concomitante alternativa sem ou com potencial mínimo de inibição ou indução do CYP3A4. Populações especiais População pediátrica A segurança e eficácia de sunitinib em doentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Os dados limitados atualmente disponíveis encontram-se descritos nas secções 4.8, 5.1 e 5.2 mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica. Idosos Aproximadamente um terço dos doentes que participaram nos estudos clínicos e que receberam sunitinib tinham 65 ou mais anos. Não se observaram diferenças significativas relativas à segurança ou eficácia entre os doentes mais novos e os doentes mais velhos. Compromisso hepático Não é recomendado ajuste de dose inicial quando se administra sunitinib a doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (classes A e B da classificação Child- Pugh). O sunitinib não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave (classe C da classificação Child-Pugh) e, portanto, não se pode recomendar a sua utilização em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 5.2). Compromisso renal Não é recomendado ajuste de dose inicial quando se administra sunitinib a doentes com compromisso renal (moderado a grave) ou com doença renal em fase terminal (ESRD) em hemodiálise. Ajustes de dose subsequentes devem basear-se na segurança e tolerabilidade individual (ver secção 5.2). Modo de administração O Sunitinib Teva é para administração oral. Pode ser tomado com ou sem alimentos. Se o doente não tomar uma dose, não deverá compensar com uma dose adicional. O doente deverá tomar a dose recomendada no dia seguinte, da forma habitual.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

A coadministração com indutores potentes do CYP3A4 deverá ser evitada pois pode diminuir a concentração plasmática do sunitinib (ver secções 4.2 e 4.5). A coadministração com inibidores potentes do CYP3A4 deverá ser evitada pois pode aumentar a concentração plasmática do sunitinib (ver secções 4.2 e 4.5). Afeções da pele e tecidos A alteração da coloração cutânea, possivelmente devida à cor da substância ativa (amarela) é uma reação adversa muito frequente, ocorrendo em aproximadamente 30% dos doentes. Os doentes devem ser avisados que a despigmentação do cabelo ou da pele poderá também ocorrer durante o tratamento com sunitinib. Outros 10-07-2024

efeitos dermatológicos possíveis podem incluir secura, espessamento ou fissuras na pele, bolhas, ou erupção cutânea ocasional nas palmas das mãos e nas plantas dos pés. As reações acima descritas não foram cumulativas, foram tipicamente reversíveis e geralmente não resultaram em descontinuação do tratamento. Foram notificados casos de piodermite gangrenosa, normalmente reversível após a descontinuação do sunitinib. Foram notificadas reações cutâneas graves, incluindo casos de eritema multiforme (EM) e casos sugestivos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET), alguns dos quais fatais. Se surgirem sinais ou sintomas de EM, SSJ ou NET (por exemplo, erupção cutânea progressiva frequentemente com bolhas ou lesões da mucosa) o tratamento com sunitinib deve ser descontinuado. Se se confirmar o diagnóstico de SSJ ou NET, o tratamento não deverá ser reiniciado. Nalguns casos de suspeita de EM os doentes toleraram a reintrodução da terapêutica com sunitinib numa dose mais baixa após a resolução da reação; alguns destes doentes receberam também tratamento concomitante com corticosteroides ou anti-histamínicos. Hemorragia e hemorragia tumoral Os acontecimentos hemorrágicos, alguns dos quais fatais, notificados pela experiência pós-comercialização, incluíram hemorragias gastrointestinais, respiratórias, do trato urinário e cerebrais. Ocorreram acontecimentos hemorrágicos em 18% dos doentes que receberam sunitinib num estudo de GIST de fase 3, comparativamente a 17% dos doentes que receberam placebo. Dos doentes que receberam sunitinib para o tratamento em primeira linha de MRCC, 39% apresentaram acontecimentos hemorrágicos comparativamente a 11% dos doentes que receberam IFN-α. Dezassete doentes (4,5%) com sunitinib tiveram acontecimentos hemorrágicos, de Grau 3 ou superior, versus 5 (1,7%) doentes com IFN-α. Dos doentes com MRCC refratários à citocina que receberam sunitinib, 26% apresentaram hemorragia. Num estudo de fase 3 de pNET, ocorreram acontecimentos hemorrágicos, excluindo epistaxis, em 21,7% dos doentes que receberam sunitinib, comparativamente a 9,85% dos doentes que receberam placebo. A avaliação de rotina deste acontecimento deve incluir contagem completa das células sanguíneas e exame físico. A epistaxis foi a reação adversa hemorrágica mais frequente, tendo sido notificada em aproximadamente metade dos doentes com tumores sólidos que apresentaram acontecimentos hemorrágicos. Alguns dos acontecimentos de epistaxis foram graves, mas muito raramente fatais. Foram notificados acontecimentos de hemorragia tumoral, por vezes associados a necrose tumoral; alguns destes acontecimentos hemorrágicos foram fatais. Em ensaios clínicos, ocorreu hemorragia tumoral em aproximadamente 2% dos doentes com GIST. Estes acontecimentos poderão ocorrer subitamente e, no caso de tumores pulmonares, podem surgir como hemoptises ou hemorragias pulmonares graves e potencialmente fatais. Casos de hemorragia pulmonar, por vezes fatais, foram observados em ensaios clínicos e notificados durante a experiência pós- comercialização, em doentes tratados com sunitinib para MRCC, GIST e cancro do pulmão. Sunitinib Teva não está aprovado para a utilização em doentes com cancro do pulmão. 10-07-2024

Os doentes a receber tratamento concomitante com anticoagulantes (ex., varfarina, acenocumarol) devem ser monitorizados periodicamente para contagem completa das células sanguíneas (plaquetas), fatores de coagulação (tempo de protrombina/Relação Internacional Normalizada (INR)) e exame físico. Doenças gastrointestinais As reações adversas gastrointestinais mais frequentemente notificadas foram diarreia, náuseas/vómitos, dor abdominal, dispepsia e estomatite/dor na cavidade oral; foram também notificados acontecimentos de esofagite (ver secção 4.8). As medidas de suporte para as reações adversas gastrointestinais que requerem tratamento podem incluir administração de medicamentos com propriedades antieméticas, antidiarreicas ou antiácidas. Ocorreram complicações gastrointestinais graves e por vezes fatais, incluindo perfuração gastrointestinal, em doentes com doença maligna intra-abdominal tratados com sunitinib. Ocorreram hemorragias gastrointestinais fatais em 0,98% dos doentes a receber placebo no estudo de GIST de fase 3. Hipertensão A hipertensão foi uma reação adversa muito frequentemente notificada nos ensaios clínicos. A dose de sunitinib foi reduzida ou a sua administração temporariamente suspensa em aproximadamente 2,7% dos doentes que sofreram de hipertensão. Em nenhum destes doentes o sunitinib foi permanentemente descontinuado. Ocorreu hipertensão grave (sistólica >200 mmHg ou diastólica de 110 mmHg) em 4,7% dos doentes com tumores sólidos. Foi notificada hipertensão em, aproximadamente, 33,9% dos doentes que receberam sunitinib para o tratamento de primeira linha do MRCC, comparativamente a 3,6% de doentes a tomar IFN-α. Ocorreu hipertensão grave em 12% dos doentes com tratamento de primeira linha com sunitinib e em <1% dos doentes a receber IFN-α. No estudo de fase 3 de pNET, foi notificada hipertensão em 26,5% dos doentes a receber sunitinib comparativamente a 4,9% dos doentes a receber placebo. Nos doentes com pNET ocorreu hipertensão grave em 10% dos doentes com sunitinib e em 3% dos doentes com placebo. Os doentes devem ser monitorizados para a hipertensão e apropriadamente controlados. É recomendada a suspensão temporária em doentes com hipertensão grave que não se encontra controlada com o acompanhamento médico. O tratamento poderá ser retomado assim que a hipertensão estiver apropriadamente controlada. Doenças hematológicas Foram notificados decréscimos na contagem absoluta de neutrófilos de gravidade Grau 3 e 4 respetivamente em 10% e 1,7% dos doentes no estudo de fase 3 do GIST, em 16% e 1,6% dos doentes no estudo de fase 3 do MRCC e ainda em 13% e 2,4% dos doentes no estudo de fase 3 de pNET. Foram notificados decréscimos na contagem de plaquetas de gravidade Grau 3 e 4 respetivamente em 3,7% e 0,4% dos doentes no estudo de fase 3 do GIST, em 8,2% e 1,1% dos doentes no estudo de fase 3 do MRCC e em 3,7% e 1,2% dos doentes no estudo de fase 3 de pNET. Os acontecimentos adversos acima descritos não foram cumulativos, foram tipicamente reversíveis e geralmente não resultaram na descontinuação do tratamento. Nos estudos de fase 3 nenhum destes acontecimentos foram fatais, mas foram notificados acontecimentos hematológicos fatais raros, incluindo hemorragia associada a trombocitopenia e infeções neutropénicas, durante a experiência pós- comercialização. 10-07-2024

Foi observado que a anemia ocorre tanto no início do tratamento com sunitinib, como mais tarde; foram notificados casos de Grau 3 e 4. Deve ser realizada uma contagem completa das células sanguíneas no início de cada ciclo de tratamento, nos doentes a receber tratamento com sunitinib. Cardiopatias Acontecimentos cardiovasculares, incluindo insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, isquemia do miocárdio e enfarte do miocárdio, alguns dos quais fatais, têm sido notificados em doentes tratados com sunitinib. Estes dados sugerem que o sunitinib aumenta o risco de cardiomiopatia. Nos doentes tratados não foram identificados, além do efeito específico do fármaco, fatores de risco adicionais para cardiomiopatia induzida por sunitinib. O sunitinib deve ser usado com precaução em doentes que tenham antecedentes destes acontecimentos ou que estejam em risco de os sofrer. Em ensaios clínicos, ocorreu diminuição na fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) de ≥20% e abaixo do limite inferior do normal, em aproximadamente 2% dos doentes com GIST tratados com sunitinib, em 4% dos doentes com MRCC refratário às citocinas e em 2% dos doentes com GIST tratados com placebo. Estas diminuições do FEVE não aparentam ter sido progressivas e melhoraram frequentemente com a continuação do tratamento. No estudo do tratamento em primeira linha do MRCC, 27% dos doentes que receberam sunitinib e 15% dos doentes que receberam IFN-α apresentaram um valor de FEVE abaixo do limite inferior do normal. Em dois doentes (<1%) que receberam sunitinib foi diagnosticada insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Foram notificadas “insuficiência cardíaca”, “insuficiência cardíaca congestiva” ou “insuficiência ventricular esquerda” em 1,2% dos doentes com GIST tratados com sunitinib e em 1% dos doentes tratados com placebo. No estudo de referência de GIST de fase 3 (n = 312) as reações cardíacas fatais relacionadas com o tratamento, ocorreram em 1% dos doentes, em cada braço do estudo (isto é, braço sunitinib e braço placebo). Num estudo de fase 2 em doentes com MRCC refratários às citocinas, 0,9% dos doentes tiveram enfarte do miocárdio fatal relacionado com o tratamento e num estudo de fase 3 com doentes em tratamento de primeira linha do MRCC, 0,6% dos doentes no braço IFN-α e 0% de doentes no braço sunitinib, tiveram acontecimentos cardíacos fatais. No estudo de fase 3 de pNET, um doente (1%) que recebeu sunitinib teve insuficiência cardíaca fatal relacionada com o tratamento. A relação entre a inibição dos recetores da tirosina-cinase e a função cardíaca, se existir, permanece por esclarecer. Os doentes que apresentaram acontecimentos cardíacos nos 12 meses anteriores à administração de sunitinib, como enfarte do miocárdio (incluindo angina instável/grave), bypass coronário/arterial periférico, ICC sintomática, acidente vascular cerebral ou isquémico transitório ou embolia pulmonar foram excluídos dos ensaios clínicos com sunitinib. Não é conhecido se os doentes com estas condições concomitantes possam ter maior risco de desenvolver disfunção ventricular esquerda relacionada com o sunitinib. Deve existir uma monitorização cuidadosa para sinais e sintomas clínicos de ICC, especialmente em doentes com fatores de risco cardíaco e/ou história de doença arterial coronária. 10-07-2024

Recomenda-se que os médicos avaliem este risco versus os potenciais benefícios do sunitinib. Estes doentes deverão ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais e sintomas de ICC enquanto estiverem a receber sunitinib. Deverão ser igualmente consideradas avaliações de base, e periódicas, da FEVE enquanto o doente estiver a receber sunitinib. Em doentes sem fatores de risco cardíaco, deverá ser considerada uma avaliação de base da fração de ejeção. Na presença de manifestações clínicas de ICC, é recomendada a descontinuação de sunitinib. A administração de sunitinib deve ser interrompida e/ou a dose reduzida em doentes sem evidência clínica de ICC, mas que apresentem uma fração de ejeção <50% e > 20% abaixo do valor de base. Prolongamento do intervalo QT Dados de estudos não-clínicos (in vivo e in vitro) com doses superiores à dose humana recomendada, indicam que o sunitinib tem o potencial para inibir o processo da ação de repolarização cardíaca (por ex. prolongamento do intervalo QT). Ocorreram aumentos no intervalo QTc até 500 mseg em 0,5% e alterações desde a baseline (linha de base) acima de 60 mseg em 1,1% dos 450 doentes com tumores sólidos. Ambos os parâmetros são reconhecidos como alterações potencialmente significativas. Em concentrações de aproximadamente o dobro das concentrações terapêuticas, sunitinib demonstrou prolongar o intervalo QTcF (correção de Frederica). O prolongamento do intervalo QTc foi investigado num ensaio com 24 doentes, com idades entre os 20 - 87 anos, com doença maligna avançada. Os resultados deste estudo demonstraram que sunitinib teve um efeito no intervalo QTc (definido como uma alteração média ajustada pelo placebo >10 mseg com o limite superior do IC 90% >15 mseg) em concentrações terapêuticas (Dia 3) utilizando o método de correção diário da baseline, e em concentrações superiores às terapêuticas (Dia 9) utilizando ambos os métodos de correção da baseline. Nenhum doente apresentou um valor de QTc>500 mseg. Embora se observasse um efeito no intervalo QTcF no Dia 3, 24 h após a toma (isto é, na concentração plasmática terapêutica esperada após a dose inicial recomendada de 50 mg) com o método de correção diário da baseline, o significado clínico deste achado não é claro. Utilizando avaliações abrangentes de séries de ECG em tempos que correspondem ou à exposição terapêutica ou a exposições superiores à terapêutica, em nenhum dos doentes, nas populações avaliáveis ou ITT, observou-se um desenvolvimento do prolongamento do intervalo QTc considerado “grave” (isto é, igual ou superior ao Grau 3 da CTCAE versão 3.0). Nas concentrações plasmáticas terapêuticas, a alteração média máxima do intervalo QTcF (correção de Frederica) a partir da baseline foi de 9,6 mseg (IC 90%: 15,1 mseg). Em concentrações de aproximadamente o dobro das concentrações terapêuticas, a alteração máxima do intervalo QTcF a partir da baseline foi de 15,4 mseg (IC 90%: 22,4 mseg). A moxifloxacina (400 mg), utilizada como controlo positivo, demonstrou uma alteração média máxima do intervalo QTcF a partir da baseline de 5,6 mseg. Nenhum indivíduo teve um efeito no intervalo QTc superior ao Grau 2 (CTCAE versão 3.0). 10-07-2024

O prolongamento do intervalo QT pode conduzir a um aumento do risco de arritmias ventriculares, incluindo Torsade de pointes. Foi observada Torsade de pointes em < 0,1% dos doentes expostos a sunitinib. O sunitinib deve ser usado com precaução em doentes com uma história conhecida de prolongamento do intervalo QT, em doentes que se encontrem a tomar antiarrítmicos ou medicamentos que possam prolongar o intervalo QT, ou em doentes com doença cardíaca pré¬existente relevante, bradicardia ou perturbações eletrolíticas. A administração concomitante do sunitinib com inibidores potentes do CYP3A4 deve ser limitada devido ao possível aumento das concentrações plasmáticas de sunitinib (ver secções 4.2 e 4.5). Acontecimentos tromboembólicos venosos Os acontecimentos tromboembólicos venosos relacionados com o tratamento foram notificados em, aproximadamente, 1,0% dos doentes com tumores sólidos, que receberam sunitinib nos ensaios clínicos, incluindo GIST e MRCC. Sete doentes (3%) a receber sunitinib e nenhum doente a receber placebo num estudo de fase 3 realizado em GIST apresentaram acontecimentos tromboembólicos venosos; cinco dos sete foram tromboses venosas profundas (TVP) de Grau 3 e dois foram Grau 1 e 2. Quatro destes sete doentes com GIST suspenderam o tratamento após a primeira observação de TVP. Foram notificados acontecimentos tromboembólicos venosos em treze doentes (3%) que receberam sunitinib no estudo de fase 3 para o tratamento em primeira linha do MRCC e em quatro doentes (2%) dos dois estudos em MRCC refratário às citocinas. Nove destes doentes apresentaram embolias pulmonares, uma de Grau 2 e oito de Grau 4. Oito destes doentes apresentaram TVP, uma de Grau 1, duas de Grau 2, quatro de Grau 3 e uma de Grau 4. Houve interrupção da dose num doente com embolia pulmonar no estudo em MRCC refratário à citocina. Em doentes que receberam IFN-α para o tratamento em primeira linha do MRCC, ocorreram seis (2%) acontecimentos tromboembólicos venosos; um doente (<1%) apresentou TVP de Grau 3 e cinco doentes (1%) apresentaram embolias pulmonares, todas de Grau 4. Foram notificados acontecimentos tromboembólicos venosos para um (1,2%) doente a receber sunitinib e 5 (6,1%) doentes a receber placebo no estudo de fase 3 de pNET. Dois destes doentes a receber placebo tinham TVP, uma de Grau 2 e uma de Grau 3. Não foram notificados casos fatais nos estudos de registo do GIST, MRCC e pNET. Têm sido observados casos fatais em pós-comercialização (ver acontecimentos respiratórios e secção 4.8). Acontecimentos tromboembólicos arteriais Foram notificados casos de acontecimentos tromboembólicos arteriais (ATA), por vezes fatais, em doentes tratados com sunitinib. Os acontecimentos mais frequentes incluíram acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório e enfarte cerebral. Os fatores de risco associados a ATA adicionalmente a doença maligna subjacente e idade ≥65 anos incluíram hipertensão, diabetes mellitus e doença tromboembólica prévia. Microangiopatia trombótica (TMA) Foi notificada TMA, incluindo púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) e síndrome urémica hemolítica (HUS), conduzindo por vezes a insuficiência renal ou resultado 10-07-2024

fatal, em ensaios clínicos e na experiência pós-comercialização, com sunitinib em monoterapia e em associação ao bevacizumab. Deve considerar-se o diagnóstico de TMA no caso de anemia hemolítica, trombocitopenia, fadiga, manifestações neurológicas flutuantes, compromisso renal e febre. A terapêutica com sunitinib deve ser descontinuada em doentes que desenvolvam TMA, sendo necessário tratamento imediato. Foi observada reversão dos efeitos da TMA após a descontinuação do tratamento (ver secção 4.8). Acontecimentos respiratórios Os doentes que apresentaram embolia pulmonar nos 12 meses antecedentes aos ensaios clínicos com sunitinib foram excluídos dos mesmos. Foram notificados acontecimentos pulmonares (por ex.: dispneia, derrame pleural, embolia pulmonar ou edema pulmonar) nos doentes que receberam sunitinib nos estudos de registo de fase 3, em aproximadamente, 17,8% de doentes com GIST, 26,7% dos doentes com MRCC e em 12% dos doentes com pNET. Aproximadamente 22,2% dos doentes com tumores sólidos, incluindo GIST e MRCC, que receberam sunitinib em ensaios clínicos, apresentaram acontecimentos pulmonares. Foram observados casos de embolia pulmonar em, aproximadamente, 3,1% de doentes com GIST e em aproximadamente 1,2% de doentes com MRCC, que receberam sunitinib em estudos de fase 3 (ver secção 4.4 – Acontecimentos tromboembólicos venosos). Não foi notificada embolia pulmonar nos doentes com pNET que receberam sunitinib no estudo de fase 3. Têm sido raros os casos observados, em pós comercialização, com resultado fatal (ver secção 4.8). Disfunção da tiroide Recomenda-se a análise laboratorial da função da tiroide no início do tratamento em todos os doentes. Os doentes com hipotiroidismo ou hipertiroidismo prévio devem ser tratados de acordo com a prática clínica corrente, antes do início do tratamento com sunitinib. Durante o tratamento com sunitinib, deve ser efetuada uma monitorização de rotina da função da tiroide, de 3 em 3 meses. Adicionalmente, os doentes devem ser cuidadosamente observados relativamente a sinais e sintomas de disfunção da tiroide durante o tratamento, e os doentes que desenvolvam sinais e/ou sintomas sugestivos de disfunção da tiroide devem realizar testes laboratoriais da função tiroideia, de acordo com os critérios clínicos. Os doentes que desenvolvam disfunção da tiroide devem ser tratados de acordo com a prática clínica corrente. Foi observado que o hipotiroidismo ocorre tanto no início do tratamento com sunitinib, como mais tarde. O hipotiroidismo foi notificado como reação adversa em 7 doentes (4%) tratados com sunitinib nos dois estudos realizados no carcinoma de células renais metastático refratário às citocinas; em 61 doentes (16%) que receberam sunitinib e em três doentes (<1%) no braço de tratamento com IFN-α, no estudo realizado em primeira linha do MRCC. Adicionalmente, registaram-se aumentos da TSH em 4 doentes (2%) com MRCC refratário às citocinas. No total, 7% da população com carcinoma de células renais metastático apresentaram evidência clínica ou laboratorial de hipotiroidismo emergente do tratamento. Foi observado hipotiroidismo adquirido em 6,2% dos doentes com GIST a receber sunitinib versus 1% a receber placebo. No estudo de fase 3 de pNET, foi notificado hipotiroidismo em 6 doentes (7,2%) a receber sunitinib e num doente (1,2%) com placebo. 10-07-2024

A função tiroideia foi monitorizada prospetivamente em dois estudos em doentes com cancro da mama; o sunitinib não está aprovado para a utilização em doentes com cancro da mama. Num estudo, foi notificado hipotiroidismo em 15 (13,6%) indivíduos tratados com sunitinib e em 3 (2,9%) indivíduos com o tratamento padrão. Foi notificado um aumento da TSH no sangue em 1 (0,9%) indivíduo tratado com sunitinib e em nenhum com o tratamento padrão. Não foi notificado hipertiroidismo em nenhum indivíduo tratado com sunitinib e foi notificado em 1 (1,0%) indivíduo com o tratamento padrão. No outro estudo, foi notificado hipotiroidismo num total de 31 (13%) indivíduos tratados com sunitinib e em 2 (0,8%) indivíduos tratados com capecitabina. Foi notificado um aumento da TSH no sangue em 12 (5,0%) indivíduos tratados com sunitinib e em nenhum tratado com capecitabina. Foi notificado hipertiroidismo em 4 (1,7%) indivíduos tratados com sunitinib e em nenhum tratado com capecitabina. Foi notificada uma diminuição da TSH no sangue em 3 (1,3%) indivíduos tratados com sunitinib e em nenhum tratado com capecitabina. Foi notificado um aumento da T4 em 2 (0,8%) indivíduos tratados com sunitinib e em 1 (0,4%) indivíduo tratado com capecitabina. Foi notificado um aumento da T3 em 1 (0,8%) indivíduo tratado com sunitinib e em nenhum tratado com capecitabina. Todos os acontecimentos notificados relacionados com a tiroide foram de Grau 1-2. Foram notificados casos de hipertiroidismo, alguns seguidos de hipotiroidismo, e casos pouco frequentes de tiroidite em ensaios clínicos e em experiência pós- comercialização. Pancreatite Foram observados aumentos nas atividades da lipase e da amilase séricas em doentes com diversos tumores sólidos medicados com sunitinib. Os aumentos nas atividades da lipase, em doentes com diversos tipos de tumores sólidos, foram transitórios e geralmente não foram acompanhados por sinais ou sintomas de pancreatite. Foi pouco frequentemente observada pancreatite (<1%) nos doentes a receber sunitinib para o tratamento de GIST ou MRCC. Foram notificados casos de acontecimentos pancreáticos graves, alguns dos quais fatais. Se estiverem presentes sintomas de pancreatite, os doentes devem descontinuar sunitinib e receber medidas de suporte adequadas. Não foi notificada pancreatite relacionada com o tratamento no estudo de fase 3 de pNET. Hepatotoxicidade Foi observada hepatotoxicidade em doentes tratados com sunitinib. Foram observados casos de insuficiência hepática, alguns fatais, em <1% dos doentes com tumores sólidos tratados com sunitinib. É indicado monitorizar as análises da função hepática (alanina transaminase [ALT], aspartato transaminase [AST], níveis de bilirrubina) antes de iniciar o tratamento, durante cada ciclo do tratamento e como indicado clinicamente. Se estiverem presentes sinais ou sintomas de insuficiência hepática, o sunitinib deve ser descontinuado e devem ser fornecidas as medidas de suporte adequadas. 10-07-2024

Afeções hepatobiliares O tratamento com sunitinib pode estar associado a colecistite, incluindo colecistite não litiásica e colecistite enfisematosa. Em estudos clínicos de registo, a incidência de colecistite foi de 0,5%. Foram notificados casos de colecistite durante a fase de pós-comercialização. Função renal Foram notificados casos de compromisso renal, insuficiência renal e/ou insuficiência renal aguda, em alguns casos foram fatais. Os fatores de risco associados com compromisso/insuficiência renal em doentes a receber tratamento com sunitinib incluíram, adicionalmente ao carcinoma das células renais subjacente, idade avançada, diabetes mellitus, compromisso renal subjacente, insuficiência cardíaca, hipertensão, sepsis, desidratação/hipovolemia e rabdomiólise. A segurança do tratamento continuado com sunitinib, em doentes com proteinúria moderada a grave, não foi sistematicamente avaliada. Foram notificados casos de proteinúria e casos raros de síndrome nefrótica. Recomenda-se análises à urina no início do tratamento, e os doentes devem ser monitorizados para o desenvolvimento ou agravamento da proteinúria. O sunitinib deve ser descontinuado em doentes com síndrome nefrótica. Fístula Se houver formação de fístula, o tratamento com sunitinib deve ser interrompido. A informação disponível sobre a utilização continuada de sunitinib em doentes com fístula é limitada. Dificuldade na cicatrização de feridas Foram notificados casos de dificuldade na cicatrização de feridas durante o tratamento com sunitinib. Não foram efetuados estudos clínicos oficiais sobre o efeito do sunitinib na cicatrização das feridas. É recomendada, por precaução, a interrupção temporária do tratamento com sunitinib em doentes submetidos a procedimentos cirúrgicos major. A experiência clínica relativamente ao tempo necessário para reiniciar a terapêutica após uma intervenção cirúrgica major é limitada. Por esse motivo, a decisão de retomar o tratamento com sunitinib após uma intervenção cirúrgica major, deve ser baseada na avaliação clínica da recuperação da cirurgia. Osteonecrose da mandíbula Foram notificados casos de osteonecrose da mandíbula em doentes tratados com sunitinib. A maioria dos casos ocorreu em doentes que receberam tratamento prévio ou concomitante com bifosfonatos administrados por via intravenosa e para os quais a osteonecrose da mandíbula é um risco identificado. É recomendada precaução quando sunitinib e os bifosfonatos por via intravenosa, são utilizados simultaneamente ou sequencialmente. Os procedimentos odontológicos invasivos são também um fator de risco identificado. Previamente ao tratamento com sunitinib deve ser efetuado um exame odontológico e devem ser reforçados os cuidados odontológicos preventivos apropriados. Em doentes que receberam ou estão a receber tratamento com bifosfonatos por via intravenosa, se possível, devem ser evitados procedimentos odontológicos invasivos (ver secção 4.8). Hipersensibilidade/angioedema 10-07-2024

Se ocorrer angioedema devido a hipersensibilidade, o tratamento com sunitinib deve ser interrompido e devem ser proporcionados os cuidados médicos adequados. Doenças do sistema nervoso Foi notificado disgeusia em aproximadamente 28% dos doentes tratados com sunitinib em ensaios clínicos. Convulsões Foram observadas convulsões nos estudos clínicos com sunitinib e na experiência pós-comercialização, em indivíduos com ou sem evidência radiológica de metástases cerebrais. Adicionalmente, existiram poucas notificações (<1%), algumas fatais, de indivíduos que apresentaram convulsões e evidência radiológica da síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível. Os doentes com convulsões e sinais/sintomas consistentes com síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível, tais como hipertensão, cefaleias, diminuição do estado de alerta, alterações da função mental e perda visual, incluindo cegueira cortical, deverão ser controlados com seguimento médico, que inclua o controlo da hipertensão. Recomenda-se a suspensão temporária de sunitinib; o tratamento pode ser retomado após resolução, de acordo com o critério do médico. Síndrome de Lise Tumoral (SLT) Foram observados casos raros de SLT, por vezes fatais, em ensaios clínicos, e foram notificados durante a experiência pós-comercialização, em doentes tratados com sunitinib. Os fatores de risco para SLT incluem carga tumoral elevada, insuficiência renal crónica, oligúria, desidratação, hipotensão e urina ácida pré-existentes. Estes doentes devem ser monitorizados cuidadosamente, e devem ser tratados como clinicamente indicado, devendo ser considerada hidratação profilática. Infeções Foram notificadas infeções graves, com ou sem neutropenia, por vezes fatais. As infeções mais frequentemente observadas com o tratamento com sunitinib são as infeções tipicamente observadas em doentes com carcinoma, isto é, respiratórias, do trato urinário, infeções da pele e sepsis. Foram notificados casos raros, por vezes fatais, de fasceíte necrosante, incluindo do períneo. A terapêutica com sunitinib deve ser descontinuada em doentes que desenvolvam fasceíte necrosante e deve ser imediatamente iniciado um tratamento adequado. Hipoglicemia Foram notificadas diminuições na glucose sanguínea, em alguns casos com sintomas clínicos e exigindo hospitalização devido a perda de consciência, durante o tratamento com sunitinib. Em caso de hipoglicemia sintomática, o sunitinib deve ser temporariamente interrompido. Os níveis de glucose sanguínea em doentes diabéticos devem ser avaliados regularmente de forma a verificar se a dosagem do medicamento antidiabético necessita de ser ajustada para minimizar o risco de hipoglicemia. Encefalopatia hiperamonêmica Foi observada encefalopatia hiperamonémica com sunitinib (ver secção 4.8). Em pacientes que desenvolvem letargia inexplicável ou alterações no estado mental, o nível de amônia deve ser medido e o tratamento clínico apropriado deve ser iniciado. 10-07-2024

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os estudos de interação só foram realizados em adultos. Medicamentos que podem aumentar as concentrações plasmáticas de sunitinib A administração concomitante de uma dose única de sunitinib com o inibidor potente do CYP3A4, cetoconazol, em voluntários saudáveis resultou num aumento de, respetivamente, 49% e 51% nos valores de Cmáx e AUC0-∞ da combinação [sunitinib + metabolito principal]. A administração de sunitinib com inibidores potentes do CYP3A4 (ex., ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina e sumo de toranja) poderá aumentar as concentrações de sunitinib. A administração concomitante com inibidores do CYP3A4 deverá ser assim evitada ou deverá ser considerada a escolha de medicação concomitante alternativa sem ou com potencial mínimo de inibição do CYP3A4. Se tal não for possível, poderá ser necessário reduzir a dose de sunitinib até um mínimo de 37,5 mg diários para GIST e MRCC ou 25 mg diários para pNET, com base na monitorização cuidadosa da tolerabilidade (ver secção 4.2). Medicamentos que podem diminuir as concentrações plasmáticas de sunitinib A administração concomitante de uma dose única de sunitinib com o indutor do CYP3A4, rifampicina, em voluntários saudáveis resultou na redução de, respetivamente, 23% e 46% nos valores de Cmáx e AUC0-∞ da combinação [sunitinib + metabolito principal]. A administração de sunitinib com indutores potentes do CYP3A4 (ex., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ou preparações à base de plantas contendo hipericão/Hypericum perforatum) poderá diminuir as concentrações de sunitinib. Como tal, a administração concomitante com indutores do CYP3A4 deverá ser evitada ou deverá ser considerada a seleção de medicação concomitante alternativa sem ou com potencial mínimo de indução do CYP3A4. Se tal não for possível, poderá ser necessário aumentar a dose de sunitinib em incrementos de 12,5 mg (até 87,5 mg por dia para GIST e MRCC ou 62,5 mg por dia para pNET), com base na monitorização cuidadosa da tolerabilidade (ver secção 4.2).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Contraceção em homens e mulheres As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a utilizar métodos contracetivos eficazes e evitar a gravidez durante o tratamento com Sunitinib Teva. Gravidez Não existem estudos em mulheres grávidas a utilizar sunitinib. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva, incluindo malformações fetais (ver secção 5.3). Sunitinib Teva não deve ser utilizado durante a gravidez nem em qualquer mulher em idade fértil que não utilize um método contracetivo eficaz, exceto se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto. Se Sunitinib Teva for administrado durante a gravidez ou se a doente ficar grávida durante o tratamento com Sunitinib Teva, deverá ser informada dos potenciais riscos para o feto. Amamentação 10-07-2024

Em ratos, o sunitinib e/ou os seus metabolitos são excretados pelo leite. Não se sabe se o sunitinib ou o seu principal metabolito ativo é excretado no leite humano. Uma vez que as substâncias ativas são frequentemente excretadas no leite humano e devido à possibilidade de reações adversas graves em crianças que estão a ser amamentadas, as mulheres não deverão amamentar enquanto estiverem a tomar Sunitinib Teva. Fertilidade Com base em achados não clínicos, a fertilidade masculina e feminina pode estar comprometida pelo tratamento com sunitinib (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Sunitinib tem uma influência menor sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes devem ser advertidos para o facto de poderem sentir tonturas durante o tratamento com sunitinib.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança As reações adversas mais graves associadas com sunitinib, algumas fatais, são insuficiência renal, insuficiência cardíaca, embolia pulmonar, perfuração gastrointestinal e hemorragias (por exemplo, hemorragias do trato respiratório, gastrointestinais, tumorais, do trato urinário e cerebrais). As reações adversas mais frequentes, de qualquer Grau (ocorridas em doentes em ensaios de registo de RCC, GIST e pNET) incluíram diminuição do apetite, alterações do paladar, hipertensão, fadiga, perturbações gastrointestinais (isto é, diarreia, náuseas, estomatite, dispepsia e vómitos), alteração da coloração cutânea e síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar. Estes sintomas podem diminuir durante a continuação do tratamento. Pode desenvolver-se hipotiroidismo durante o tratamento. As perturbações hematológicas (por exemplo, neutropenia, trombocitopenia e anemia) estão entre as reações adversas medicamentosas mais frequentes. Os acontecimentos fatais, para além dos descritos na secção 4.4 ou na secção 4.8, que foram considerados possivelmente relacionados com sunitinib incluíram falência orgânica multissistémica, coagulação intravascular disseminada, hemorragia peritoneal, insuficiência suprarrenal, pneumotórax, choque e morte súbita. Lista tabelar de reações adversas As reações adversas que foram notificadas em doentes com GIST, MRCC e pNET num conjunto de dados agregados de 7115 doentes encontram-se abaixo descritas por classes de sistemas de órgãos, frequência e grau de gravidade (NCI-CTCAE). As reações adversas pós-comercialização identificadas em estudos clínicos também estão incluídas. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. As frequências são definidas por: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, 1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). Tabela 1-Reações adversas notificadas em ensaios clínicos 10-07-2024

Classes de Muito Frequentes Pouco frequentes Raros Desconheci das sistemas de frequentes ≥1/100 a ≥1/1,000 a 0 ≥1/10,00 órgãos ≥1/10 <1/10 a <1/100 <1/1000 Infeções e Infeções Fasceíte infestações viraisa necrosante* Infeções Infeções respiratória bacterianasg sb,* Abcessosc, * Infeções fúngicasd Infeções do trato urinário Infeções cutânease Sepsisf,* Neutropenia Linfopenia Pancitopenia Microangi Doenças do Trombocitop opatia sangue e do enia Anemia trombótic sistema Leucopenia ah,,* linfático Hipersensibilida Angioedema Doenças do de sistema imunitário Doenças Hipotiroidism Hipertiroidismo Tiroidite endócrinas o Doenças do Desidrataçã Síndrome metabolismo Apetite o de lise e da nutrição diminuídoi Hipoglicemi tumoral* a Perturbações Insónia Depressão do foro psiquiátrico Doenças do Tonturas Neuropatia Hemorragia Síndrome Encefalopat sistema Cefaleia periférica cerebral* de ia nervoso Alteração do Parestesias Acidente encefalop hiperamonê paladar j Hipostesia vascular atia mica Hiperestesi cerebral* posterior a Acidente reversível isquémico * transitório Afeções Edema oculares periorbitári o Edema palpebral Hipersecreç ão lacrimal 10-07-2024

Cardiopatias Isquemia Insuficiência do cardíaca Insuficiên miocárdiok, congestiva cia * Fração de Enfarte do ventricula ejeção miocárdiom, r diminuídal * esquerda* Insuficiência Torsade cardíaca* de pointes Cardiomiopat ia* Derrame pericárdico Intervalo QT prolongado (ECG) Vasculopatia Hipertensão Trombose Hemorragia Aneurisma s venosa tumoral* e profunda dissecações Rubor aórticas quente Afrontamen to Doenças Dispneia Embolia Hemorragia respiratórias, Epistaxis pulmonar* pulmonar* torácicas e Tosse Derrame do pleural* Insuficiência mediastino Hemoptise respiratória* Dispneia de esforço Dor orofaríngea n Congestão nasal Secura nasal Doenças Doença de Perfuração gastrointesti Estomatiteo refluxo gastrointesti nais Dor gastroesofá nalq,* abdominalp gico Pancreatite Vómitos Disfagia Fístula anal Diarreia Hemorragia Dispepsia gastrointest Náuseas inal* Obstipação Esofagite* Distensão abdominal Mal-estar abdominal Hemorragia retal Hemorragia gengival 10-07-2024

Ulceração da boca Proctalgia Queilite Hemorroida s Glossodinia Dor na boca Boca seca Flatulência Mal-estar bucal Eructação Afeções hepatobiliare Insuficiência Hepatite s hepática* Colecistiter,* Função hepática alterada Afeções dos Alterações Exfoliação Eritema tecidos da coloração cutânea multiform cutâneos cutâneas Reação e* e Síndrome de cutâneau Síndrome subcutâneos eritrodiseste Eczema de sia palmo- Bolhas Stevens- plantar Eritema Johnson* Erupção Alopecia Piodermit cutâneat Acne e Alteração da Prurido gangrenos cor do cabelo Hiperpigme a Pele seca ntação Necrólise cutânea epidérmic a tóxica* Lesão da pele Hiperquerat ose Dermatite Alteração das unhasv Afeções Dores nas Dor Osteonecros musculosque extremidade musculosqu e da léticas e dos s elética mandíbula Rabdomiól tecidos Artralgia Espasmos ise* conjuntivos Dorsalgia musculares Fístula* Miopatia Mialgia Fraqueza 10-07-2024

muscular Doenças Hemorragia Síndrome renais e Insuficiênci do nefrótica urinárias a renal* trato urinário Insuficiênci a renal aguda* Cromatúria Proteinúria Perturbações Inflamação Dor Dificuldade gerais e da torácica de alterações mucosa Dor cicatrização no local de Fadigaw Sintomas administraçã Edema x semelhante o Pirexia s aos da gripe calafrios Exames Peso Creatinafosfo complement diminuído qui ares de diagnóstico Número de nase no leucócitos sangue diminuído aumentada Lipase aumentada Número de plaquetas Hormona diminuído estimulante Concentraçã da tiroideia o de no sangue hemoglobin aumentada a diminuída

Amilase aumentaday

Aspartato aminotransf erase aumentada

Alanina aminotransf erase aumentada Creatininem 10-07-2024

ia aumentada

Tensão arterial aumentada Uricemia aumentada

Foram combinadas as seguintes designações: a Nasofaringite e herpes oral b Bronquite, infeção das vias respiratórias inferiores, pneumonia e infeção das vias respiratórias c Abcesso, abcesso de membro, abcesso anal, abcesso das gengivas, abcesso hepático, abcesso pancreático, abcesso perineal, abcesso perirretal, abcesso retal, abcesso subcutâneo e abcesso dental d Candidíase esofágica e candidíase oral e Celulite e infeção cutânea f Sepsis e choque séptico g Abcesso abdominal, septicemia abdominal, diverticulite e osteomielite h Microangiopatia trombótica, púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome urémica hemolítica i Diminuição do apetite e anorexia j Disgeusia, ageusia e alteração do paladar k Síndrome coronária aguda, angina de peito, angina instável, oclusão de artéria coronária, isquemia do miocárdio l Fração de ejeção diminuída/anómala m Enfarte agudo do miocárdio, enfarte do miocárdio, enfarte do miocárdio silencioso n Dor orofaríngea e dor faringolaríngea o Estomatite e estomatite aftosa p Dor abdominal, dor abdominal inferior e dor abdominal superior q Perfuração gastrointestinal e perfuração intestinal r Colecistite e colecistite acalculosa s Pele amarela, alteração da coloração cutânea e alteração da pigmentação t Dermatite psoriasiforme, erupção exfoliativa, erupção cutânea, erupção eritematosa, erupção folicular, erupção cutânea generalizada, erupção maculosa, erupção maculopapular, erupção papulosa e erupção pruriginosa u Reação cutânea e anomalia da pele v Alteração e descoloração das unhas w Fadiga e astenia x Edema da face, edema e edema periférico y Amilase e amilase aumentada * Incluindo acontecimentos fatais 10-07-2024

Descrição das reações adversas selecionadas Infeções e infestações Foram notificados casos de infeções graves (com ou sem neutropenia), incluindo casos fatais. Foram notificados casos por vezes fatais de fasceíte necrosante, incluindo do períneo (ver também secção 4.4). Doenças do sangue e do sistema linfático Foram notificados casos de microangiopatia trombótica, em alguns casos com resultado fatal (ver também a secção 4.4). Doenças do sistema imunitário Foram notificadas reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema. Doenças do sistema nervoso Foram notificados alguns casos, por vezes fatais, de indivíduos com convulsões e evidência radiológica de síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (ver também secção 4.4). Doenças do metabolismo e da nutrição Foi notificada uma maior taxa de incidência de acontecimentos hipoglicémicos em doentes com pNET comparativamente a MRCC e GIST. Não obstante, não se considerou que a maioria destes acontecimentos adversos observados em estudos clínicos estivesse relacionada com o tratamento do estudo. Afeções hepatobiliares Foram notificados casos de disfunção hepática e que podem incluir análises da função hepática alteradas, hepatite ou insuficiência hepática. Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Foram notificados casos de piodermite gangrenosa, geralmente reversível após descontinuação do fármaco (ver também secção 4.4). Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Foram notificados casos de miopatia e/ou rabdomiólise, alguns dos quais com insuficiência renal aguda. Os doentes com sinais ou sintomas de toxicidade muscular devem ser tratados de acordo com a prática médica corrente. Foram notificados casos de formação de fístula, por vezes associada a necrose e regressão tumoral, em que alguns casos foram fatais. Foram notificados casos de osteonecrose da mandíbula em doentes tratados com sunitinib, a maioria dos quais ocorreu em doentes que tinham fatores de risco para a osteonecrose da mandíbula identificados, particularmente, exposição a bifosfonatos por via intravenosa e/ou história de doenças odontológicas que tenham necessitado de procedimentos invasivos (ver também secção 4.4). População pediátrica Foi realizado um estudo de fase 1 de escalonamento de dose de sunitinib por via oral em 35 doentes pediátricos e jovens adultos (com idades compreendidas entre os 2 e os 21 anos) com tumores sólidos refratários e cuja maioria tinha um diagnóstico primário de tumor cerebral. Todos os participantes no estudo manifestaram reações 10-07-2024

adversas medicamentosas e nos doentes com exposição anterior a antraciclinas ou radiação cardíaca, a maioria destas reações foi grave (grau de toxicidade ≥3) e incluía toxicidade cardíaca. O risco de reações cardíacas adversas ao medicamento aparenta ser maior nos doentes pediátricos com uma exposição anterior a radiação cardíaca e antraciclina, comparativamente aos doentes pediátricos sem exposição anterior. Não foi identificada qualquer dose máxima tolerada de sunitinib para esta população de doentes devido a toxicidades limitantes da dose (ver secção 5.1). Nos doentes pediátricos sem exposição anterior a antraciclinas ou radiação cardíaca, as reações adversas mais frequentes foram toxicidade gastrointestinal, neutropenia, fadiga e elevação dos níveis de ALT. Com base numa análise farmacocinética (PK) e farmacocinética e farmacodinâmica (PK/PD) da população, prevê-se que sunitinib em doses de 25 mg/m2/dia no esquema de tratamento 4/2 em doentes pediátricos (com idades entre os 6 e os 11 anos e os 12 e os 17 anos) com GIST apresente exposições plasmáticas do sunitinib e, subsequentemente, perfis de segurança e eficácia comparáveis aos obtidos nos doentes adultos com GIST tratados com 50 mg/dia no esquema de tratamento 4/2. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) Fax: +351 21 798 73 97 Sítio da internet:http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Não existe antídoto específico para a sobredosagem com sunitinib, devendo o tratamento destes casos consistir em medidas gerais de suporte. Se estiver indicado, a eliminação da substância ativa não absorvida poderá ser conseguida por indução do vómito ou lavagem gástrica. Foram notificados casos de sobredosagem; alguns casos foram associados a reações adversas consistentes com o perfil de segurança conhecido do sunitinib.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos antineoplásicos, inibidor da proteína cinase; Código ATC: L01XE04. Mecanismo de ação O sunitinib inibe múltiplos recetores da tirosina-cinase que estão implicados no crescimento tumoral, na neoangiogénese e na progressão metastática do cancro. O 10-07-2024

sunitinib foi identificado como inibidor dos recetores do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGFRα e PDGFRβ), recetores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), recetor do fator das células estaminais (KIT), recetor Fms-like da tirosina-cinase3 (FLT3), recetor do fator estimulador de colónias (CSF-1R) e o recetor do fator neutrotrófico derivado de células gliais (RET). O metabolito principal apresenta potência similar ao sunitinib em ensaios bioquímicos e celulares. Eficácia e segurança clínica A segurança e eficácia clínica do sunitinib foram estudadas no tratamento de doentes com GIST resistentes ao imatinib (isto é, doentes em que a doença evoluiu durante ou após o tratamento com imatinib) ou intolerantes ao imatinib (isto é, doentes que sofreram toxicidade significativa durante o tratamento com imatinib, que impediu a continuação tratamento), no tratamento de doentes com MRCC e no tratamento de doentes com pNET irressecável. A eficácia é baseada no Tempo até Progressão Tumoral (Time to Tumour Progression, TTP) e no aumento da sobrevivência no GIST, na sobrevivência livre de progressão e nas taxas de resposta objetiva no tratamento em primeira linha do MRCC e refratário às citocinas, respetivamente, e na sobrevivência livre de progressão no pNET. Tumores do estroma gastrointestinal Foi realizado um estudo inicial de desenho aberto para determinação de dose em doentes com GIST após insucesso da terapêutica com imatinib devida a resistência ou intolerância (dose máxima diária mediana de 800 mg). Foram incluídos noventa e sete doentes em várias doses e ciclos; 55 doentes receberam 50 mg na posologia recomendada de tratamento, em ciclos de 4 semanas de tratamento/2 semanas de repouso (ciclos 4/2). Neste estudo, o TTP mediano foi de 34,0 semanas (IC 95% = 22,0 – 46,0 semanas). Foi realizado um estudo de fase 3 de sunitinib, aleatorizado, em dupla ocultação e controlado com placebo, em doentes com GIST que apresentaram intolerância ou progressão da doença durante ou após o tratamento com imatinib (dose diária máxima mediana de 800 mg). Neste estudo, foram aleatorizados 312 doentes (2:1) para receber 50 mg de sunitinib ou placebo, por via oral, uma vez por dia, com o Esquema de tratamento 4/2, até progressão da doença ou saída do estudo por outra razão (207 doentes receberam sunitinib e 105 doentes receberam placebo). O objetivo primário de avaliação da eficácia foi o TTP, definido como o período de tempo entre a aleatorização e a primeira documentação objetiva de progressão do tumor. No momento da análise intermédia previamente especificada, o TTP mediano com sunitinib foi de 28,9 semanas (IC 95% = 21,3 – 34,1 semanas) na avaliação do Investigador e 27,3 semanas (IC 95% = 16,0 – 32,1 semanas) na avaliação da Revisão Independente e com diferença estatisticamente significativa, mais longo que o TTP no placebo de 5,1 semanas (IC 95% = 4,4 – 10,1 semanas) na avaliação do Investigador e 6,4 semanas (IC 95% = 4.4 -10.0 semanas) na avaliação daRevisão Independente. A diferença na sobrevivência global (overall survival, OS) foi estatisticamente favorável a sunitinib [hazard ratio: 0,491 (IC 95%: 0,290 - 0,0831)]; o risco de morte foi duas vezes superior para os doentes no braço de placebo comparativamente ao braço de sunitinib. 10-07-2024

Após análise intermédia de eficácia e segurança, por recomendação do Comité Independente de Monitorização de Dados, foi retirada a ocultação do estudo e aos doentes do braço do placebo foi oferecido tratamento com sunitinib em estudo aberto. Um total de 225 doentes recebeu sunitinib na fase aberta do estudo, incluindo 99 doentes inicialmente tratados com placebo. A análise do objetivo primário e secundário na fase aberta do estudo reafirmaram os resultados obtidos na análise intermédia, como demonstrado na tabela seguinte: Tabela 2 -Resumo dos objetivos de eficácia (população ITT) Tratamento em dupla ocultação a Grupo Mediana (IC 95%) Hazard Ratio placebo cross-over para Objetivo SUNITINIB Placebo (95% CI) p tratamentob Primário TTP (semanas) 27,3 (16,0 a 6,4 (4,4 a 0,329 (0,233 Intermédio 32,1) 10,0) a 0,466) <0,001 - 26,6 (16,0 a 6,4 (4,4 a 0,339 (0,244 10,4 (4,3 a Final 32,1) 10,0 ) a 0,472) <0,001 22,0) Secundário PFS (semanas)c 24,1 (11,1 a 6,0 (4,4 a 0,333 (0,238 Intermédio 28,3) 9,9) a 0,467) <0,001 - 22,9 (10,9 a 6,0 (4,4 a 0,347 (0,253 Final 28,0) 9,7) a 0,475) <0,001 - ORR (%)d 6,8 (3,7 a Intermédio 11,1) 0 (-) NA 0,006 - 6,6 (3,8 a 10,1 (5,0 a Final 10,5) 0 (-) NA 0,004 17,8) OS (semanas)e 0,491 (0,290 Intermédio - - a 0,831) 0,007 - 72,7 (61,3 a 64,9 (45,7 a 0,876 (0,679 Final 83,0) 96,0) a 1,129) 0,306 - 10-07-2024

a Os resultados do tratamento em dupla ocultação são da população ITT utilizando as principais medições radiológicas, conforme apropriado. b Os resultados de eficácia para os 99 indivíduos que fizeram o cross-over do placebo para Sunitinib Teva depois de retirada a ocultação. A linha de base foi restabelecida no cross-over e a análise de eficácia foi baseada na avaliação dos investigadores. c Os números de PFS intermédios foram atualizados com base na repetição do cálculo dos dados iniciais. d Os resultados da ORR são dados em percentagem de indivíduos com resposta confirmada, com um IC de 95%. e A mediana não foi determinada porque os dados ainda não estavam maduros.

A OS na população ITT foi de 72,7 semanas e 64,9 semanas (HR 0,876, IC95%: 0,679 -1,129, p = 0,306) no braço de sunitinib e placebo respetivamente. Nesta análise, o braço de placebo incluiu os doentes aleatorizados para placebo e que posteriormente receberam tratamento com sunitinib, em estudo aberto. Tratamento em primeira linha do carcinoma das células renais metastático Foi realizado um estudo de fase 3 internacional, aleatorizado, multicêntrico, para avaliar a eficácia e segurança do sunitinib versus IFN-α em doentes em primeira linha para o MRCC. Foram aleatorizados setecentos e cinquenta doentes numa proporção de 1:1 para cada braço de tratamento; receberam tratamento com sunitinib em ciclos repetidos de 6 semanas, consistindo na administração oral diária de 50 mg durante 4 semanas consecutivas, a que se seguiu um período de repouso de 2 semanas (esquema de tratamento 4/2), ou IFN-α, administrado sob forma de injeção subcutânea de 3 milhões de unidades (MU) na primeira semana, 6 MU na segunda semana, 9 MU na terceira semana e, posteriormente, em três dias não consecutivos em cada semana. A duração média do tratamento foi de 11,1 meses (intervalo: 0,4-46,1) para o tratamento com sunitinib e 4,1 meses (intervalo 0,1-45,6) para o tratamento com IFN-α. Reações adversas graves relacionadas com o tratamento foram notificadas em 23,7% dos doentes em tratamento com sunitinib e em 6,9% dos doentes em tratamento com IFN-α. No entanto, as taxas de descontinuação devido a reações adversas foram de 20% para o sunitinib e 23% para IFN-α. Houve interrupção das doses em 202 doentes (54%) com sunitinib e em 141 doentes (39%) com IFN-α. Em 194 doentes (52%) com sunitinib e em 98 doentes (27%) houve diminuição da dose. Os doentes foram tratados até à progressão da doença ou retirada do estudo. O objetivo primário de avaliação da eficácia foi a sobrevivência livre de progressão (PSF). Uma análise intermédia planeada demonstrou uma vantagem estatisticamente significativa do sunitinib em relação ao IFN-α, neste estudo, a mediana da PFS para o grupo de tratamento com sunitinib foi de 47,3 semanas comparativamente a 22,0 semanas para o grupo de tratamento com IFN-α; o hazard ratio foi de 0,415 (IC 95 %: 0,320-0,539, p<0,001). Outros objetivos incluíram a taxa de resposta objetiva (Objective Response Rate, ORR), a OS e a segurança. A avaliação radiológica principal foi descontinuada depois de alcançado o objetivo primário. Na análise final a ORR, como determinado na avaliação dos investigadores, foi 46% (IC 95%: 41-51) para o braço do sunitinib e 12,0% (IC 95%: 9-16) para o braço do IFN-α (p<0,001). O tratamento com sunitinib foi associado com uma sobrevivência mais longa comparativamente ao IFN-. A OS mediana foi 114,6 semanas para o braço de sunitinib (IC 95%: 100,1 -142,9 semanas) e 94,9 semanas para o braço de IFN- (IC 10-07-2024

95%: 77,7 -117,0 semanas) com hazard ratio de 0,821 (IC 95%: 0,673 -1,001; p = 0,0510 pelo log-rank não estratificado). A PFS e a OS na população ITT, determinadas pela avaliação radiológica laboratorial, estão sumarizadas na tabela seguinte: Tabela 3 -Resumo dos objetivos de eficácia (população ITT)

Resumo da sobrevivência livre de progressão Sunitinib (N=375) IFN-α (N=375) Indivíduos não progrediram ou morreram [n 161 (42,9) 176 (46,9) (%)] Indivíduos onde se observou progressão ou 214 (57,1) 199 (53,1) morreram [n (%)] PFS (semanas) Quartis (IC 95%) 25% 22,7 (18,0 a 10,0 (7,3 a 10,3) 34,0) 50% 48,3 (46,4 a 22,1 (17,1 a 24,0) 58,3) 75% 84,3 (72,9 a 58,1 (45,6 a 82,1) 95,1) Análise não estratificada Hazard Ratio (sunitinib vs IFN-α) 0,5268 IC 95% para o Hazard Ratio (0,4316 a 0,6430) Valor pa <0,0001 a Segundo o Teste log-rank bilateral. Resumo da sobrevivência global Sunitinib (N=375) IFN-α (N=375) Indivíduos não progrediram ou morreram 185 (49,3) 175 (46,7) [n (%)] Indivíduos onde se observou progresso ou 190 (50,7) 200 (53,3) morreram [n (%)] OS (semanas) Quartis (IC 95%) 25% 56,6 (48,7 a 68,4) 41,7 (32,6 a 51,6) 50% 114,6 (100,1 a 94,9 (77,7 a 142,9) 117,0) 75% ND (ND a ND) ND (ND a ND) Análise não estratificada Hazard Ratio (sunitinib vs IFN-α) 0,8209 IC 95% para o Hazard Ratio (0,6730 a 1,0013) Valor pa 0,0510 a Segundo o Teste Log-Rank bilateral ND: Não disponível (não alcançado) Carcinoma das células renais metastático refratário às citocinas Foi realizado um estudo de fase 2 com o sunitinib em doentes refratários a um tratamento anterior com citocinas, com interleucina-2 ou IFN-α. Sessenta e três doentes receberam uma dose inicial diária de 50 mg de sunitinib, por via oral, 10-07-2024

durante 4 semanas consecutivas, seguida de um período de repouso de 2 semanas, de forma a cumprir um ciclo completo de 6 semanas (esquema de tratamento 4/2). O objetivo primário de avaliação da eficácia foi a taxa de ORR, baseada nos critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST). Neste estudo, a taxa de resposta objetiva foi de 36,5% (IC 95%: 24,7% – 49,6%) e o TTP foi de 37,7 semanas (IC 95%: 24,0 - 46,4 semanas). Foi realizado um estudo confirmatório de desenho aberto, de braço único e multicêntrico para avaliação da eficácia e segurança do sunitinib em doentes com carcinoma das células renais metastático refratário a um tratamento prévio com citocinas. Cento e seis doentes receberam pelo menos uma dose de 50 mg de sunitinib com o esquema de tratamento 4/2. O objetivo primário de avaliação da eficácia deste estudo foi a ORR. Os objetivos de avaliação secundários incluíram o TTP, a duração da resposta e a OS. Neste estudo, a taxa de resposta objetiva foi de 35,8% (IC 95%: 26,8% – 47,5%). A duração da resposta e sobrevivência global medianas ainda não tinham sido alcançadas. Tumores neuroendócrinos pancreáticos Um estudo complementar de fase 2, multicêntrico, aberto, avaliou a eficácia e segurança de uma dose diária de 50 mg de sunitinib num Esquema de tratamento 4/2 (4 semanas em tratamento, 2 semanas de período de repouso) em doentes com pNET irressecável. Num estudo cohort, de 66 doentes com tumores das células dos ilhéus pancreáticos, o objetivo primário da taxa de resposta foi 17%. Um estudo de referência de fase 3, multicêntrico, internacional, aleatorizado, de dupla ocultação unicamente com sunitinib, controlado por placebo foi realizado em doentes com pNET irressecável. Os doentes tinham de ter a progressão documentada, com base no RECIST, nos 12 meses anteriores e foram aleatorizados (1:1) para receberem 37,5 mg de sunitinib, uma vez por dia, sem um período de repouso agendado (n = 86), ou placebo (n = 85). O objetivo primário foi comparar a PFS em doentes a receber sunitinib versus doentes a receber placebo. Outros objetivos incluíam a OS, a ORR, resultados relatados pelo doente (PRO - Patient-reported Outcomes) e a segurança. Os dados demográficos entre os grupos de sunitinib e placebo eram comparáveis. Adicionalmente, 49% dos doentes com sunitinib tiveram tumores não funcionais versus 52% dos doentes com placebo e 92% dos doentes em ambos os braços tiveram metástases no fígado. Foi permitida a utilização de análogos da somatostatina no estudo. Um total de 66% dos doentes com sunitinib recebeu previamente tratamento sistémico comparado com 72% dos doentes com placebo. Adicionalmente, 24% dos doentes com sunitinib receberam análogos da somatostatina comparativamente com 22% dos doentes com placebo. Na avaliação da PFS pelo investigador, foi observada uma vantagem clinicamente significativa do sunitinib sobre o placebo. A PFS mediana foi 11,4 meses para o braço do sunitinib comparada com os 5,5 meses para o braço do placebo [hazard ratio: 0,418 (IC 95%: 0,263–0,662), valor de p = 0,0001]; Os resultados observados foram semelhantes quando foi utilizada a avaliação da resposta derivada do tumor 10-07-2024

com base na aplicação do RECIST nas medições do tumor pelo investigador, para determinar a progressão da doença, como mostra a Tabela 4. Foi observado um hazard ratio a favorecer o sunitinib em todos os subgrupos onde foram avaliadas as características da linha de base, incluindo a análise por número de tratamentos sistémicos anteriores. Um total de 29 doentes no braço do sunitinib e 24 no braço do placebo não receberam tratamento sistémico prévio; entre estes doentes, o hazard ratio para a PFS foi 0,365 (IC 95%: 0,156-0,857), p = 0,0156. Similarmente, entre 57 doentes no braço do sunitinib (incluindo 28 com um tratamento sistémico prévio e 29 com 2 ou mais tratamentos sistémicos prévios) e 61 doentes no braço do placebo (incluindo 25 com um tratamento sistémico prévio e 36 com 2 ou mais tratamentos sistémicos prévios), o hazard ratio para a PFS foi 0,456 (IC 95%: 0,264-0,787), p = 0,0036. A análise de sensibilidade da PFS foi conduzida onde a progressão era baseada nas medições do tumor notificadas pelo investigador e onde todos os indivíduos censurados, por outras razões que não o fim do estudo, foram tratados como acontecimentos PFS. Esta análise forneceu uma estimativa conservadora do efeito do tratamento de sunitinib e suportou uma análise primária, demonstrando um hazard ratio de 0,507 (IC 95%: 0,350-0,733), p = 0,000193. O estudo de referência de pNET terminou prematuramente por recomendação de um Comité Independente de Monitorização de Fármacos, e o objetivo primário foi baseado na avaliação do investigador, os quais podem ter afetado a estimativa do efeito do tratamento. De modo a eliminar o viés na avaliação do PFS pelo investigador, foi realizada uma revisão central, oculta e independente de exames. Esta revisão apoiou a avaliação do investigador, como mostra a Tabela 4. Tabela 4 – Resultados de eficácia do estudo de fase 3 de pNET

Parâmetro de eficácia Sunitinib Placebo HR Valor de p (n=86) (n=85) (95% lC) Sobrevivência livre de 11,4 5,5 (3,6 a 0,418 (0,263 progressão [mediana, meses (7,4 a 19,8) 7,4) a 0,662) 0,0001a (IC 95%)] por avaliação do investigador Sobrevivência livre de 12,6 5,4 (3,5 a 0,401 (0,252 progressão [mediana, meses (7,4 a 16,9) 6,0) a 0,640) 0,000066a (IC 95%)] por avaliação da resposta derivada do tumor com base na aplicação do RECIST para avaliações do tumor pelo investigador Sobrevivência livre de progressão 12,6 (11,1 a 5,8 (3,8 a 0,315 (0,181 [mediana, meses (IC 95%)] por 20,6) 7,2) a 0,546) 0,000015a revisão central, oculta e independente das avaliações de tumores 38,6 (25,6 a 29,1 (16,4 a 0,730 (0,504 Sobrevivência global [seguimento de 56,4) 5 anos] [mediana, meses (IC 95%)] 36,8) a 1,057) 0,0940a 9,3 (3,2 a 0 Taxa de resposta objetiva [%, (IC NA 95%)] 15,4) 0,0066b IC= intervalo de confiança, HR=Hazard ratio, NA= Não aplicável a Teste de Log-Rank bilateral não estratificado 10-07-2024

b Teste exato de Fisher's Figura 1 – Curva de Kaplan-Meier da PFS no estudo de fase 3 de pNET

(A Figura 1 foi retirada do RCM de SUTENT) Os dados de OS não estavam maduros à data de encerramento do estudo [20,6 meses (IC 95% 20,6 -Não determinado (ND)) para o braço com sunitinib comparativamente a ND (IC 95% 15,5 -ND) para o braço com placebo, hazard ratio: 0,409 (IC 95% 0,187-0,894), p = 0,0204]. Houve 9 mortes no braço com sunitinib e 21 mortes no braço com placebo. Após progressão da doença, a ocultação era quebrada e aos doentes com placebo foi oferecido acesso a uma extensão separada do estudo de sunitinib, sem ocultação. Como resultado do encerramento prematuro do estudo, aos restantes doentes a ocultação foi quebrada e oferecido acesso a uma extensão do estudo de sunitinib, sem ocultação. Um total de 59 em 85 doentes (69,4%) do braço do placebo foram transferidos para sunitinib sem ocultação após progressão da doença ou quebra da ocultação no encerramento do estudo. A OS observada após 5 anos de seguimento no estudo de extensão demonstrou um hazard ratio de 0,730 (IC 95% 0,504 - 1,057). Os resultados do questionário da European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life (EORTC QLQ-C-30) mostraram que a qualidade de vida global relacionada com a saúde e os cinco domínios funcionais (físico, funcional, cognitivo, emocional e social) foram mantidos nos doentes em tratamento com sunitinib quando comparado com placebo, com efeitos adversos sintomáticos limitados. 10-07-2024

Foi realizado um estudo de fase 4, aberto, de braço único, multinacional e multicêntrico para avaliar a eficácia e segurança de sunitinib em doentes com tumores neuroendócrinos pancreáticos (pNET) bem diferenciados, irressecáveis, avançados/metastáticos e progressivos. Cento e seis doentes (61 doentes na coorte de tratamento em primeira linha e 45 doentes na coorte de tratamento de última linha) receberam tratamento com sunitinib, por via oral, na dose de 37,5 mg por dia num esquema de dose diária contínua (CDD). A PFS mediana avaliada pelo investigador foi de 13,2 meses, quer na população total (IC 95%: 10,9; 16,7) como na coorte de tratamento em primeira linha (IC 95%: 7,4; 16,8). População pediátrica A experiência relativa à utilização de sunitinib em doentes pediátricos é limitada (ver secção 4.2 População pediátrica). Foi realizado um estudo de fase 1 de escalonamento de dose de sunitinib por via oral em doentes pediátricos e jovens adultos (com idades compreendidas entre os 2 e os 21 anos) com tumores sólidos refratários e cuja maioria foi incluída com um diagnóstico primário de tumor cerebral. Foi observada cardiotoxicidade limitante da dose na primeira parte do estudo que, por sua vez, foi alterada para excluir os doentes com exposição anterior a terapêuticas potencialmente cardiotóxicas (incluindo antraciclinas) ou radiação cardíaca. Na segunda parte do estudo que incluiu doentes que receberam uma terapêutica anticancerígena anterior mas sem os fatores de risco de toxicidade cardíaca, o sunitinib foi geralmente tolerável e clinicamente controlável na dose de 15 mg/m2/dia no esquema de tratamento 4/2. Nenhum dos indivíduos obteve uma resposta completa ou parcial. O estado estacionário da doença foi observado em 6 doentes (17%). Um doente com GIST foi incluído no nível da dose de 15 mg/m2 sem evidência de benefício. De um modo geral, as reações adversas medicamentosas observadas foram semelhantes às observadas em adultos (ver secção 4.8). Foi realizada uma análise farmacocinética e farmacocinética/farmacodinâmica da população com o objetivo de extrapolar a farmacocinética e os principais objetivos de avaliação da segurança e eficácia de sunitinib em doentes pediátricos com GIST (grupo etário entre os 6 e os17 anos). Esta análise baseou-se nos dados recolhidos de adultos com GIST ou tumores sólidos e de doentes pediátricos com tumores sólidos. Com base nas análises de modelação, a idade inferior e o tamanho corporal inferior não aparentaram afetar negativamente as respostas de segurança e eficácia à exposição plasmática do sunitinib. O risco/benefício do sunitinib não aparentou ser negativamente afetado pela idade e tamanho corporal inferiores, devendo-se principalmente à sua exposição plasmática. Com base nos resultados da simulação do ensaio de farmacocinética, segurança e eficácia, prevê-se que uma dose inicial de aproximadamente 25 mg/m2/dia no esquema de tratamento 4/2 em doentes pediátricos com GIST (com idades entre os 6 e os 11 anos e os 12 e os 17 anos) apresente exposições plasmáticas do sunitinib e, subsequentemente, uma segurança e eficácia comparáveis às obtidas nos doentes adultos com GIST tratados com 50 mg/dia no esquema de tratamento 4/2. 10-07-2024

A Agência Europeia do Medicamento diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com o medicamento de referência contendo sunitinib em um ou mais subgrupos da população pediátrica com GIST (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica). A Agência Europeia do Medicamento dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com o medicamento de referência contendo sunitinib em todos os subgrupos da população pediátrica em tratamento do carcinoma renal e pélvis renal (excluindo nefroblastoma, nefroblastomatose, sarcoma de células claras, nefroma mesoblástico, carcinoma renal medular e tumor rabdoide do rim) (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica). A Agência Europeia do Medicamento dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com o medicamento de referência contendo sunitinib em todos os subgrupos da população pediátrica em tratamento dos tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos (excluindo neuroblastoma, neuroganglioblastoma, feocromocitoma) (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do sunitinib foi avaliada em 135 voluntários saudáveis e em 266 doentes com tumores sólidos. As farmacocinéticas foram semelhantes em todas as populações com tumores sólidos testadas e em voluntários saudáveis. A área sob a curva (AUC) e a Cmáx aumentaram proporcionalmente com a dose, no intervalo de dose de 25-100 mg. Com a administração diária reiterada, o sunitinib acumula-se 3 a 4 vezes e o seu principal metabolito ativo acumula-se 7 a 10 vezes. As concentrações de sunitinib e do seu principal metabolito ativo em estado estacionário foram atingidas em 10 a 14 dias. Por volta do Dia 14, as concentrações plasmáticas combinadas de sunitinib e do seu metabolito ativo são de 62,9-101 ng/ml, que correspondem às concentrações alvo que se prevê inibirem, através de dados pré-clínicos, a fosforilação in vitro do recetor e resultarem em estabilização/redução do crescimento tumoral in vivo. O principal metabolito ativo representa 23 a 37% da exposição total. Não foram observadas alterações significativas na farmacocinética do sunitinib ou do principal metabolito ativo após administração diária reiterada ou com repetição dos ciclos nos regimes de dose testados. Absorção Após administração oral, as concentrações máximas (Cmáx) de sunitinib são geralmente observadas entre 6 a 12 horas (tmáx). Os alimentos não afetam a biodisponibilidade de sunitinib. Distribuição Em ensaios in vitro, a ligação de sunitinib e do seu principal metabolito ativo às proteínas plasmáticas humanas foi de, respetivamente, 95% e 90%, aparentemente não dependente da concentração. O volume de distribuição aparente de sunitinib (Vd) foi elevado, 2230 l, indicando distribuição tecidular. Interações metabólicas 10-07-2024

Os valores Ki calculados in vitro para todas as isoformas de citocromo (CYP) testadas (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 e CYP4A9/11) indicam que é improvável que o sunitinib e o seu metabolito ativo principal induzam o metabolismo, em qualquer extensão clinicamente relevante, de outras substâncias ativas que possam ser metabolizados por estas enzimas. Biotransformação O sunitinib é metabolizado principalmente pelo CYP3A4, a isoforma do citocromo P450 que produz o seu principal metabolito ativo, desetil sunitinib, que por sua vez é ainda metabolizado pela mesma isoenzima. A coadministração de sunitinib com indutores ou inibidores potentes do CYP3A4 deve ser evitada, pois os níveis plasmáticos do sunitinib podem ser alterados (ver secções

4.4. e 4.5).

Eliminação A principal via de excreção é a fecal (61%) e a via renal é responsável pela eliminação de 16% da dose administrada da substância ativa inalterada e dos seus metabolitos. Os principais compostos identificados no plasma, urina e fezes foram o sunitinib e o seu principal metabolito, representando 91,5%, 86,4% e 73,8%, respetivamente, da radioatividade em amostras agregadas. Foram identificados metabolitos secundários na urina e fezes, mas não foram, geralmente, encontrados no plasma. A depuração oral total (CL/F) foi de 34-62 l/hora. Após a administração oral em voluntários saudáveis, os tempos de semivida de eliminação do sunitinib e do seu metabolito ativo primário desetil foram aproximadamente 40-60 horas, e 80- 110 horas, respetivamente. Populações especiais Compromisso hepático O sunitinib e o seu principal metabolito são maioritariamente metabolizados pelo fígado. As exposições sistémicas após uma dose única de sunitinib foram similares nos indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado (classes A e B da classificação Child-Pugh), comparativamente a indivíduos com função hepática normal. O sunitinib não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave (classe C da classificação Child-Pugh). Os estudos em doentes oncológicos excluíram os doentes com ALT ou AST > 2,5 vezes o limite superior do normal ou >5,0 vezes o limite superior do normal, se devido a metástase hepática. Compromisso renal Análises populacionais farmacocinéticas indicam que a depuração aparente de sunitinib (CL/F) não foi afetada pela depuração da creatinina dentro da gama de valores avaliada (42-347 ml/min). Após uma dose única de sunitinib, a exposição sistémica em indivíduos com compromisso renal grave (CLcr<30ml/min) comparada com indivíduos com função renal normal (CLcr>80ml/min), era similar. Apesar de o sunitinib e os seus metabolitos primários não serem eliminados através da hemodiálise em doentes com ESRD, a exposição sistémica total foi 47% inferior para o sunitinib e 31% inferior para o seu metabolito primário quando comparada com indivíduos com função renal normal. 10-07-2024

Peso, capacidade funcional A análise farmacocinética de dados demográficos populacionais indica que não é necessário efetuar ajuste de dose com base no peso ou score do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Género Os dados disponíveis indicam que as mulheres podem apresentar uma depuração aparente (CL/F) de sunitinib cerca de 30% inferior à dos homens; contudo, esta diferença não requer ajustes da dose inicial. População pediátrica A experiência relativa à utilização de sunitinib em doentes pediátricos é limitada (ver secção 4.2 População pediátrica). As análises farmacocinéticas populacionais de um conjunto de dados agregados de doentes adultos com GIST e tumores sólidos e doentes pediátricos com tumores sólidos foram concluídas. Foram realizadas análises de modelação gradual de covariáveis para avaliar o efeito da idade e tamanho corporal (peso total corporal ou área de superfície corporal do corpo), bem como outras covariáveis relativamente a parâmetros farmacocinéticos importantes para sunitinib e respetivo metabolito ativo. Entre as covariáveis testadas relacionadas com a idade e tamanho corporal, a idade foi uma covariável significativa na depuração aparente de sunitinib (quanto menor era a idade do doente pediátrico, menor era a depuração aparente). De modo semelhante, a área de superfície corporal foi uma covariável significativa na depuração aparente do metabolito ativo (quanto menor era a área de superfície corporal, menor era a depuração aparente). Com base nos resultados de simulação do ensaio do modelo farmacocinético final, tendo em conta todos os efeitos das covariáveis, prevê-se que uma dose de sunitinib de 25 mg/m2/dia nos doentes pediátricos (com idades entre os 6 e os 11 anos e os 12 e os 17 anos) com GIST resulte em exposições plasmáticas do sunitinib comparáveis às obtidas em doentes adultos com GIST tratados com 50 mg/dia no Esquema de tratamento 4/2.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de toxicidade reiterada realizados em ratos e macacos, com duração até 9 meses, os principais efeitos em órgãos alvo foram identificados no trato gastrointestinal (emese e diarreia nos macacos); glândulas suprarrenais (congestão cortical e/ou hemorragia em ratos e macacos, com necrose seguida de fibrose em ratos); sistema hematopoiético e linfático (hipocelularidade da medula óssea e depleção linfoide do timo, baço e gânglios linfáticos); pâncreas exócrino (desgranulação das células acinares com necrose celular); glândula salivar (hipertrofia acinar); articulações (espessamento da placa de crescimento); útero (atrofia); e ovários (diminuição do desenvolvimento folicular). Todos os achados ocorreram com níveis de exposição plasmática de sunitinib clinicamente relevantes. Foram observados efeitos adicionais noutros estudos, incluindo: prolongamento do intervalo QTc, redução do FEVE, atrofia tubular testicular, aumento das células mesangiais no rim, hemorragia gastrointestinal e da mucosa oral e hipertrofia das células pituitárias anteriores. Pensa-se que as alterações no útero (atrofia do endométrio) e na placa óssea de crescimento (espessamento fisário ou displasia da cartilagem) estejam relacionadas com a ação farmacológica do sunitinib. A maioria destes efeitos foi reversível após 2 a 6 semanas sem tratamento. Genotoxicidade 10-07-2024

O potencial genotóxico do sunitinib foi avaliado in vitro e in vivo. O sunitinib não foi mutagénico em bactérias com ativação metabólica efetuada por fígado de rato. O sunitinib não induziu aberrações cromossómicas estruturais in vitro nos linfócitos periféricos humanos. Foi observada poliploidia in vitro (aberrações cromossómicas numéricas), em linfócitos periféricos, tanto na presença como na ausência de ativação metabólica. O sunitinib não foi clastogénico in vivo na medula óssea de rato. O potencial de genotoxicidade não foi avaliado para o principal metabolito ativo. Carcinogenicidade Num estudo de determinação de dose, de 1 mês, por sonda esofágica oral, (0, 10, 25, 75 ou 200 mg/kg/dia), com CDD em ratinhos transgénicos rasH2, observaram-se carcinoma e hiperplasia das glândulas de Brunner do duodeno, na dose testada mais alta (200 mg/kg/dia). Foi realizado um estudo de carcinogenicidade, de 6 meses, por sonda esofágica oral (0, 8, 25, 75 [reduzido para 50] mg/kg/dia) em ratinhos transgénicos rasH2. Foram observados carcinomas gastroduodenais, aumento da incidência de hemangiossarcomas do fundo e/ou hiperplasia da mucosa gástrica em doses ≥ 25mg/kg/dia após 1 ou 6 meses de duração (≥ 7,3 vezes a AUC em doentes a quem foi administrada a dose diária recomendada [DDR]). Num estudo de carcinogenicidade, de 2 anos, em ratos (0, 0,33, 1 ou 3 mg/kg/dia), a administração de sunitinib em ciclos de 28 dias, seguidos de períodos de 7 dias sem tratamento, resultou num aumento da incidência de feocromocitomas e hiperplasia na medula da glândula suprarrenal de ratos machos que receberam 3 mg/kg/dia após > 1 ano de tratamento (≥ 7,8 vezes a AUC em doentes que recebem a DDR). O carcinoma das glândulas de Brunner ocorreu no duodeno em ≥ 1 mg/kg/dia em fêmeas e em 3 mg/kg/dia em machos, e a hiperplasia das células mucosas foi evidente nas glândulas do estômago em 3 mg/kg/dia em machos, que ocorreu em ≥ 0,9, 7,8 e 7,8 vezes a AUC em doentes que receberam a DDR, respetivamente. A relevância para os humanos dos resultados neoplásicos observados nos estudos de carcinogenicidade, em ratinhos (transgénicos rasH2) e ratos tratados com sunitinib, não é clara. Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento Não foram observados efeitos na fertilidade dos ratos machos ou fêmeas em estudos de toxicidade reprodutiva. No entanto, foram observados efeitos na fertilidade feminina em estudos de toxicidade reiterada realizados em ratos e macacos, sob a forma de atresia folicular, degeneração do corpo lúteo, alterações no endométrio uterino e diminuição do peso do útero e dos ovários, com níveis de exposição sistémica clinicamente relevantes. Foram observados efeitos na fertilidade masculina em ratos, sob a forma de atrofia tubular testicular, redução dos espermatozoides nos epidídimos e depleção coloide na próstata e vesículas seminais, a níveis plasmáticos de exposição 25 vezes a exposição sistémica em humanos. A mortalidade embriofetal foi evidente em ratos, sob a forma de redução significativa do número de fetos vivos, aumento do número de reabsorções, aumento da perda pós implantação e perda total de ninhadas em 8 de 28 fêmeas grávidas, para níveis de exposição plasmática 5,5 vezes a exposição sistémica em humanos. As reduções do peso do útero de coelhos fêmeas grávidas e no número de fetos vivos foram devidas ao aumento do número de reabsorções, aumento da perda pós-implantação e perda de ninhadas completas em 4 de 6 fêmeas grávidas, para níveis de exposição plasmática 3 vezes a exposição sistémica em humanos. O tratamento de ratos com 10-07-2024

doses ≥5 mg/kg/dia de sunitinib durante a organogénese resultou em efeitos no desenvolvimento, consistindo no aumento da incidência de malformações do esqueleto dos fetos, predominantemente caracterizadas por ossificação tardia das vértebras torácicas/lombares e ocorreram a níveis de exposição plasmática 5,5 vezes a exposição sistémica em humanos. Os efeitos no desenvolvimento dos coelhos consistiram no aumento da incidência de fenda labial para níveis de concentração plasmática aproximadamente iguais aos observados na clínica e fenda labial e fenda palatina, para níveis de exposição plasmática 2,7 vezes a exposição sistémica em humanos. O sunitinib (0,3, 1,0, 3,0 mg/kg/dia) foi avaliado num estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos fêmeas grávidas. Os aumentos de peso corporal maternal foram reduzidos durante a gestação e lactação em ≥ 1 mg/kg/dia, mas não se observou toxicidade reprodutiva materna até 3 mg/kg/dia (exposição estimada ≥ 2,3 vezes a AUC em doentes a receber a DDR). Observou-se redução do peso corporal da descendência durante o período pré e pós-desmame, em 3 mg/kg/dia. Não se observou desenvolvimento de toxicidade em 1 mg/kg/dia (exposição aproximada ≥ 0,9 vezes a AUC em doentes a receber a DDR).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula: Manitol Povidona K-25 Croscarmelose sódica Estearato de magnésio Invólucro da cápsula Gelatina Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro amarelo (E172) Adicional para 12,5 mg, 25 mg e 50 mg Óxido de ferro vermelho (E172) Tinta de impressão: Goma laca Óxido de ferro negro (E172) Propilenoglicol Solução de amónia concentrada Hidróxido de potássio

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2 anos 10-07-2024

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30ºC. Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco branco de polietileno de alta densidade (HDPE) com sistema de fecho de polipropileno (PP) resistente à abertura por crianças, contendo 30 cápsulas. Blister de PVC/Aclar/PVC // folha de alumínio Embalagens blister de 28 e 30 cápsulas ou blisters de dose unitária contendo 28x1 e 30x1 cápsulas. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Teva B.V., Swensweg 5, GA Haarlem 2031, Holanda

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO