Venlafaxina Sandoz MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Venlafaxina Sandoz 37,5 mg cápsulas de libertação prolongada Venlafaxina Sandoz 75 mg cápsulas de libertação prolongada Venlafaxina Sandoz 150 mg cápsulas de libertação prolongada Venlafaxina Sandoz 225 mg cápsulas de libertação prolongada

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

37,5 mg Cada cápsula de libertação prolongada contém 42,45 mg de cloridrato de venlafaxina, equivalente a 37,5 mg de venlafaxina.

75 mg Cada cápsula de libertação prolongada contém 84,9 mg de cloridrato de venlafaxina equivalente a 75 mg de venlafaxina.

150 mg Cada cápsula de libertação prolongada contém 169,8 mg de cloridrato de venlafaxina equivalente a 150 mg de venlafaxina.

Excipientes com efeito conhecido Cada cápsula contém 0,4 mg de Amarelo sunset FCF (E110) e 0,2 mg de Vermelho-Allura (E129).

225 mg Cada cápsula de libertação prolongada contém 254,7 mg de cloridrato de venlafaxina equivalente a 225 mg de venlafaxina.

Excipientes com efeito conhecido: Cada cápsula contém 0,02 mg de Azorrubina (E122)

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula de libertação prolongada.

37,5 mg Cápsulas de gelatina dura, de cor cinzenta clara opaca/ pêssego opaco, com aproximadamente 16 mm, com uma banda circular radial grossa e fina, em tinta vermelha no corpo e na tampa. A cápsula está preenchida com 3 mini-comprimidos revestidos por película brancos a esbranquiçados, redondos, biconvexos, com 12,5 mg cada.

75 mg Cápsulas de gelatina dura, de cor pêssego opaco / pêssego opaco, com aproximadamente 19 mm, com uma banda circular radial grossa e fina, em tinta vermelha no corpo e na tampa. A cápsula está preenchida com 6 mini-comprimidos revestidos por película brancos a esbranquiçados, redondos, biconvexos, com 12,5 mg cada.

150 mg Cápsulas de gelatina dura, de cor laranja escuro / laranja escuro opaco, com aproximadamente 21 mm, com uma banda circular radial grossa e fina, em tinta branca no corpo e na tampa. A cápsula está preenchida com 12 mini-comprimidos revestidos por película brancos a esbranquiçados, redondos, biconvexos, com 12,5 mg cada.

225 mg Cápsulas de gelatina dura, de cor rosa opaco / rosa opaco, com aproximadamente 23 mm, com uma banda circular radial grossa e fina, em tinta azul no corpo e na tampa. A cápsula está preenchida com 18 mini-comprimidos revestidos por película brancos a esbranquiçados, redondos, biconvexos, com 12,5 mg cada.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Tratamento de episódios depressivos major. Prevenção da recorrência de episódios depressivos major. Tratamento da perturbação de ansiedade generalizada. Tratamento da perturbação de ansiedade social. Tratamento da perturbação de pânico, com ou sem agorafobia.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Episódios depressivos major A dose inicial recomendada de venlafaxina de libertação prolongada é de 75 mg administrados uma vez por dia. Os doentes que não respondam à dose inicial de 75 mg/dia poderão beneficiar de aumentos da dose até uma dose máxima de 375 mg/dia. Os aumentos da dose podem ser efetuados com intervalos de 2 semanas ou mais. Se justificado clinicamente devido à gravidade dos sintomas, os aumentos das doses podem ser efetuados com intervalos mais frequentes, mas nunca inferiores a 4 dias.

Devido ao risco de reações adversas relacionadas com a dose, os aumentos da dose devem ser feitos apenas após avaliação clínica (ver secção 4.4). Deve ser mantida a dose eficaz mais baixa.

Os doentes devem receber tratamento durante um período de tempo suficiente, geralmente vários meses ou mais. O tratamento deve ser reavaliado regularmente, caso a caso. Pode também ser apropriado o tratamento prolongado para a prevenção da recorrência de episódios depressivos major (EDM). Na maioria dos casos, a dose recomendada na prevenção de EDM é a mesma que a utilizada durante o episódio atual.

Deve continuar-se a utilização de medicamentos antidepressivos pelo menos seis meses após a remissão.

Perturbação de ansiedade generalizada A dose inicial recomendada de venlafaxina de libertação prolongada é de 75 mg, administrados uma vez por dia. Os doentes que não respondam à dose inicial de 75 mg/dia poderão beneficiar de aumentos da dose até uma dose máxima de 225 mg/dia. Os aumentos da dose podem ser efetuados com intervalos de 2 semanas ou mais.

Devido ao risco de reações adversas relacionadas com a dose, os aumentos da dose devem ser feitos apenas após avaliação clínica (ver secção 4.4). Deve ser mantida a dose eficaz mais baixa.

Os doentes devem receber tratamento durante um período de tempo suficiente, geralmente vários meses ou mais. O tratamento deve ser reavaliado regularmente, caso a caso. Perturbação de ansiedade social A dose recomendada de venlafaxina de libertação prolongada é de 75 mg, administrados uma vez por dia. Não existe evidência de que doses mais elevadas confiram um benefício adicional.

Contudo, em doentes individuais que não respondam a uma dose inicial de 75 mg/dia, poderão considerar-se aumentos da dose até uma dose máxima de 225 mg/dia. Os aumentos da dose podem ser efetuados com intervalos de 2 semanas ou mais.

Devido ao risco de reações adversas relacionadas com a dose, os aumentos da dose devem ser feitos apenas após a avaliação clínica (ver secção 4.4). Deve ser mantida a dose eficaz mais baixa.

Os doentes devem receber tratamento durante um período de tempo suficiente, geralmente vários meses ou mais. O tratamento deve ser reavaliado regularmente, caso a caso.

Perturbação de pânico Recomenda-se a utilização de uma dose de 37,5 mg/dia de venlafaxina de libertação prolongada durante 7 dias. A dose deve então ser aumentada para 75 mg/dia. Os doentes que não respondam a uma dose de 75 mg/dia podem beneficiar de aumentos da dose até uma dose máxima de 225 mg/dia. Os aumentos da dose podem ser efetuados com intervalos de 2 semanas ou mais.

Devido ao risco de reações adversas relacionadas com a dose, os aumentos da dose devem ser feitos apenas após avaliação clínica (ver secção 4.4). Deve ser mantida a dose eficaz mais baixa.

Os doentes devem receber tratamento durante um período de tempo suficiente, geralmente vários meses ou mais. O tratamento deve ser reavaliado regularmente, caso a caso.

Idosos Com base apenas na idade, não se consideram necessárias alterações posológicas específicas de venlafaxina. Contudo, deve tomar-se precaução no tratamento dos idosos (por exemplo, devido à possibilidade de compromisso renal e de alterações potenciais da sensibilidade e afinidade da neurotransmissão que ocorrem com o envelhecimento). Deve utilizar-se sempre a dose eficaz mais baixa e os doentes devem ser cuidadosamente vigiados quando for necessário efetuar um aumento da dose.

População pediátrica Não se recomenda a utilização de venlafaxina em crianças e adolescentes.

Os estudos clínicos controlados realizados em crianças e adolescentes com perturbações depressivas major não demonstraram eficácia e os resultados não suportam a utilização de venlafaxina nestes doentes (ver secções 4.4 e 4.8).

A eficácia e segurança de venlafaxina noutras indicações em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Compromisso hepático Nos doentes com compromisso hepático ligeiro e moderado deve, em geral, considerar-se uma redução de 50% da dose de venlafaxina. Contudo, devido à variabilidade interindividual na depuração, pode ser desejável a individualização da dose.

Os dados de doentes com compromisso hepático grave são limitados. Recomenda-se precaução e deve considerar-se uma redução da dose em mais de 50%. Deve avaliar-se o benefício potencial em relação com o risco do tratamento de doentes com compromisso hepático grave.

Compromisso renal Recomenda-se precaução na utilização em doentes com uma taxa de filtração glomerular (TFG) entre 30 e 70 ml/min, embora não seja necessária uma alteração da dose. Nos doentes que requerem hemodiálise e em doentes com compromisso renal grave (TFG <30 ml/min), a dose deve ser reduzida 50%. Devido à variabilidade interindividual na depuração nestes doentes, pode ser desejável a individualização da dose.

Sintomas de privação observados na descontinuação do tratamento com venlafaxina A descontinuação abrupta deve ser evitada. Quando o tratamento com venlafaxina for interrompido, a dose deve ser diminuída gradualmente durante um período de, pelo menos, uma a duas semanas, de forma a reduzir o risco de reações de privação (ver secções 4.4 e 4.8). Contudo, o tempo necessário para a redução e a quantidade da redução da dose podem depender da dose, da duração da terapêutica e de cada doente. Em alguns doentes, a descontinuação poderá ter de decorrer muito gradualmente, durante vários meses ou mais. Se no decurso de uma diminuição da dose ou da descontinuação do tratamento, ocorrerem sintomas intoleráveis deverá ser avaliada a necessidade de retomar a dose anteriormente prescrita. Subsequentemente, o médico poderá continuar com a redução da dose, mas de forma mais gradual.

Modo de administração

Para via oral.

Recomenda-se que as cápsulas de libertação prolongada de venlafaxina sejam tomadas com alimentos, aproximadamente à mesma hora todos os dias. As cápsulas devem ser engolidas inteiras com um líquido e não devem ser divididas, esmagadas, mastigadas ou dissolvidas.

Os doentes tratados com comprimidos de libertação imediata de venlafaxina podem substituir a terapêutica para cápsulas de libertação prolongada de venlafaxina, com a dose diária equivalente mais próxima. Por exemplo, pode substituir-se os comprimidos de libertação imediata de 37,5 mg de venlafaxina duas vezes por dia por cápsulas de libertação prolongada de 75 mg uma vez por dia. Podem ser necessários ajustes individuais da dose.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

O tratamento concomitante com inibidores da monoamina-oxidase (IMAOs) irreversíveis está contraindicado devido ao risco de síndrome serotoninérgica com sintomas como agitação, tremores e hipertermia. O tratamento com venlafaxina não pode ser iniciado durante um período de, pelo menos, 14 dias após a interrupção do tratamento com um IMAO irreversível.

O tratamento com venlafaxina tem de ser interrompido, no mínimo, 7 dias antes de se iniciar um IMAO irreversível (ver secções 4.4 e 4.5).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Sobredosagem Os doentes devem ser aconselhados a não consumir álcool, considerando os seus efeitos no SNC e o potencial de agravamento clínico das condições psiquiátricas, bem como o potencial de interações adversas com venlafaxina, incluindo os efeitos depressores no SNC (secção 4.5). Foi notificada sobredosagem com a venlafaxina, na maioria dos casos, em associação com álcool e/ou outros medicamentos, incluindo casos com resultados fatais (secção 4.9). Deverá ser prescrita a menor dose de venlafaxina, consistente com o controlo adequado do doente, a fim de reduzir o risco de sobredosagem (ver 4.9).

Suicídio/ideação suicida ou agravamento da situação clínica A depressão está associada ao aumento do risco de ideação suicida, autoagressividade e suicídio (acontecimentos relacionados com o suicídio). Este risco prevalece até que ocorra remissão significativa dos sintomas. Como durante as primeiras semanas ou mais de tratamento pode não se verificar qualquer melhoria, os doentes deverão ter uma vigilância mais rigorosa até que essa melhoria ocorra. De acordo com a prática clínica, em geral o risco de suicídio pode aumentar nas fases iniciais da recuperação.

Outros distúrbios psiquiátricos para os quais a venlafaxina é prescrita podem também estar associados ao aumento do risco de acontecimentos relacionados com o suicídio. Adicionalmente, estas situações podem ser comórbidas com perturbações depressivas major. Consequentemente, no tratamento de doentes com outros distúrbios psiquiátricos deverão ser tomadas as mesmas precauções que aquando da terapêutica de doentes com perturbações depressivas major.

Os doentes com história de acontecimentos relacionados com o suicídio ou que apresentem um grau significativo de ideação suicida antes do início do tratamento, apresentam também um maior risco de ideação suicida ou de tentativa de suicídio, devendo por este motivo ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento. Uma meta-análise de estudos clínicos controlados com placebo em adultos com distúrbios psiquiátricos demonstrou um aumento do risco de comportamentos relacionados com o suicídio em doentes com menos de 25 anos a tomar antidepressivos comparativamente aos doentes a tomar placebo.

A farmacoterapia deverá ser acompanhada de uma monitorização rigorosa em particular nos doentes de maior risco especialmente na fase inicial do tratamento ou na sequência de alterações posológicas. Os doentes (e os prestadores de cuidados de saúde) devem ser alertados para a necessidade de monitorização relativamente a qualquer agravamento da situação clínica, pensamentos ou comportamentos relacionados com o suicídio e alterações invulgares de comportamento e para procurar assistência médica imediatamente na presença destes sintomas.

População pediátrica A venlafaxina não deve ser utilizada no tratamento de crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos. Foram observados com maior frequência comportamentos relacionados com o suicídio (tentativa de suicídio e ideação suicida) e hostilidade (predominantemente agressividade, comportamento de oposição e cólera) em ensaios clínicos com crianças e adolescentes que se encontravam a tomar antidepressivos, em comparação com os que se encontravam a tomar placebo. Se, não obstante, com base na necessidade clínica, a decisão de tratamento for tomada, o doente deve ser rigorosamente monitorizado em relação ao aparecimento de sintomas suicidas. Não estão disponíveis dados de segurança a longo prazo em crianças e adolescentes no que se refere ao crescimento, à maturação e ao desenvolvimento cognitivo e comportamental.

Síndrome serotoninérgica Tal como com outros fármacos serotoninérgicos, com o tratamento com a venlafaxina pode ocorrer síndrome serotoninérgica, uma condição potencialmente fatal, especialmente com a administração concomitante de outros fármacos (incluindo triptanos, ISRSs, IRSNs, anfetaminas, lítio, sibutramina, hipericão [Hypericum perforatum], fentanilo e seus análogos, tramadol, dextrometorfano, tapentadol, petidina, metadona e pentazocina), com medicamentos que possam diminuir o metabolismo da serotonina, (tais como inibidores da MAO, por exemplo, azul de metileno), com precursores da serotonina (como suplementos de triptofano), ou com antipsicóticos ou outros antagonistas da dopamina (ver secções 4.3 e 4.5).

Os sintomas da síndrome serotoninérgica podem incluir alterações do estado mental (por exemplo, agitação, alucinações, coma), instabilidade do sistema autónomo (por exemplo, taquicardia, tensão arterial lábil, hipertermia), aberrações neuromusculares (por exemplo, hiperreflexia, descoordenação) e/ou sintomas gastrointestinais (por exemplo, náuseas, vómitos, diarreia). A síndrome serotoninérgica na sua forma mais grave pode assemelhar-se à SNM, que inclui hipertermia, rigidez muscular, instabilidade do sistema autónomo com possível flutuação rápida dos sinais vitais e alterações do estado mental.

Se o tratamento concomitante com venlafaxina e outros fármacos que podem afetar os sistemas de neurotransmissão serotoninérgico e/ou dopaminérgico for clinicamente necessário, aconselha- se uma observação cuidadosa do doente, em particular durante o início do tratamento e nos aumentos de dose.

Não se recomenda o uso concomitante da venlafaxina com precursores da serotonina (tais como suplementos de triptofano).

Glaucoma de ângulo estreito Pode ocorrer midríase relacionada com a toma de venlafaxina. Os doentes que apresentam aumento da pressão intraocular ou doentes com risco de glaucoma de ângulo estreito agudo (glaucoma de ângulo fechado) devem ser cuidadosamente monitorizados.

Tensão arterial Foram notificados frequentemente casos de aumentos da tensão arterial relacionados com a dose com a venlafaxina. No período pós-comercialização foram notificados alguns casos de tensão arterial elevada grave que requereram tratamento imediato. Todos os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente a tensão arterial elevada e a hipertensão pré- existente deve ser controlada antes do início do tratamento. A tensão arterial deve ser revista periodicamente, após o início do tratamento e aumentos de dose. Deve tomar-se precaução nos doentes cujo estado de saúde possa ser comprometido pelos aumentos da tensão arterial, por exemplo doentes com insuficiência cardíaca.

Frequência cardíaca Podem ocorrer aumentos da frequência cardíaca, principalmente com doses mais elevadas. Recomenda-se precaução nos doentes cujo estado de saúde possa ser comprometido pelo aumento da frequência cardíaca.

Doença cardíaca e risco de arritmia A venlafaxina não foi estudada em doentes com história recente de enfarte do miocárdio ou cardiopatia instável. Assim, deve ser usada com precaução nestes doentes.

No período pós-comercialização foram notificados casos de prolongamento do intervalo QT, Torsade de Pointes (TdP), taquicardia ventricular e arritmias cardíacas fatais com a utilização de venlafaxina, especialmente em sobredosagem ou em doentes com outros fatores de risco para prolongamento do intervalo QT/TdP. Deve considerar-se a relação benefício / risco antes de prescrever venlafaxina a doentes com risco elevado de arritmias cardíacas graves ou prolongamento do intervalo QT.

Convulsões Durante o tratamento com venlafaxina podem ocorrer convulsões. Tal como acontece com todos os antidepressivos, a venlafaxina deve ser introduzida com precaução em doentes com antecedentes de convulsões e estes doentes devem ser monitorizados cuidadosamente. O tratamento deve ser descontinuado em qualquer doente que desenvolva convulsões.

Hiponatremia Podem ocorrer casos de hiponatremia e/ou de Síndrome de Secreção Inadequada da Hormona Antidiurética (SIADH) com a venlafaxina. Esta foi reportada com maior frequência em doentes com depleção de volume ou desidratados. Os doentes idosos, os doentes que tomam diuréticos e os doentes com depleção de volume por outras razões, podem estar em maior risco.

Hemorragia anormal Os medicamentos que inibem a recaptação da serotonina podem originar uma redução na agregação plaquetária. As situações hemorrágicas relacionadas com a utilização de ISRS e IRSN variaram de equimoses, hematomas, epistaxe e petéquias a hemorragias gastrointestinais e potencialmente fatais. O risco de hemorragia pode aumentar em doentes a tomar venlafaxina. Tal como acontece com outros inibidores da recaptação da serotonina, a venlafaxina deve ser usada com precaução em doentes com predisposição para hemorragias, incluindo os doentes que tomam anticoagulantes e inibidores das plaquetas.

Os ISRS/ISRN podem aumentar o risco de hemorragia pós-parto (ver secções 4.6 e 4.8).

Colesterol sérico Em ensaios clínicos controlados com placebo foram registados aumentos clinicamente relevantes no colesterol sérico em 5,3% dos doentes tratados com a venlafaxina e em 0,0% dos doentes tratados com placebo durante pelo menos 3 meses. Durante o tratamento prolongado deve ser considerada a medição dos níveis séricos de colesterol.

Coadministração com produtos para perder peso A segurança e eficácia da terapêutica com a venlafaxina em associação com produtos para perder peso, nomeadamente a fentermina, não foram estabelecidas. Não se recomenda a administração concomitante de venlafaxina e produtos para perder peso. A venlafaxina não está indicada para perder peso, quer isoladamente, quer em associação com outros produtos.

Mania/hipomania Numa pequena percentagem de doentes com perturbações do humor tratados com antidepressivos, incluindo a venlafaxina, pode ocorrer mania/hipomania. Tal como acontece com outros antidepressivos, a venlafaxina deve ser usada com precaução nos doentes com história pessoal ou familiar de perturbação bipolar.

Agressividade Num pequeno número de doentes tratados com antidepressivos, incluindo o tratamento com a venlafaxina, pode ocorrer agressividade. Esta foi notificada durante o início, as alterações de dose, ou a descontinuação do tratamento.

Tal como acontece com outros antidepressivos, a venlafaxina deve ser utilizada com precaução em doentes com uma história de agressividade.

Descontinuação do tratamento A ocorrência de efeitos da suspensão com os antidepressivos é bem conhecida e, por vezes, estes efeitos podem ser prolongados e graves. Tem sido observado suicídio/ideação suicida e agressividade em doentes durante alterações do regime de dose de venlafaxina, incluindo durante a descontinuação. Por conseguinte, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quando a dose é reduzida ou durante a descontinuação (ver acima na secção 4.4 - Suicídio/ideação suicida ou agravamento da situação clínica e Agressividade).

Os sintomas de privação observados durante a descontinuação do tratamento são frequentes, em particular se a descontinuação é feita de forma abrupta (ver secção 4.8). Nos ensaios clínicos, os acontecimentos adversos observados durante a descontinuação do tratamento (com redução gradual e após a redução) ocorreram em aproximadamente 31% dos doentes tratados com venlafaxina e em 17% dos doentes a tomar placebo. O risco de ocorrência de sintomas de privação poderá depender de vários fatores, incluindo a duração do tratamento, a dose administrada e a taxa de redução da dose. Tonturas, perturbações sensoriais (incluindo parestesia), perturbações do sono (incluindo insónia e sonhos intensos), agitação ou ansiedade, náuseas e/ou vómitos, tremor, cefaleia, insuficiência visual e hipertensão são as reações adversas mais frequentemente notificadas. Geralmente estes sintomas são de intensidade ligeira a moderada, contudo em alguns doentes podem ser graves em intensidade. Estes sintomas ocorrem geralmente durante os primeiros dias de descontinuação do tratamento, no entanto também têm sido muito raramente notificados em doentes que inadvertidamente falharam uma toma do medicamento. Em geral estes sintomas são auto limitantes e normalmente desaparecem em 2 semanas, apesar de em alguns indivíduos se poderem prolongar (2-3 meses ou mais). Consequentemente, é aconselhável a redução gradual de venlafaxina quando o tratamento é descontinuado, durante um período de várias semanas ou meses, de acordo com as necessidades do doente (ver secção 4.2). Em alguns doentes, a descontinuação pode demorar meses ou ainda mais tempo.

Acatisia/agitação psicomotora A utilização de venlafaxina tem sido associada ao desenvolvimento de acatisia, caracterizada por agitação subjetivamente desconfortável e perturbadora, e necessidade de movimento, frequentemente acompanhada por incapacidade do doente se sentar ou permanecer em repouso. Esta situação tem mais tendência para ocorrer nas primeiras semanas de tratamento. Nos doentes que desenvolvam estes sintomas o aumento da dose pode ser prejudicial.

Boca seca Foi notificada boca seca em 10% dos doentes tratados com venlafaxina. Esta pode aumentar o risco de cáries e os doentes devem ser aconselhados sobre a importância de manter a higiene dentária.

Diabetes Nos doentes com diabetes, o tratamento com ISRSs ou venlafaxina pode alterar o controlo glicémico. Pode ser necessário ajustar a dose de insulina e/ou antidiabéticos orais.

Disfunção sexual Os inibidores seletivos de recaptação da serotonina e noradrenalina (IRSN)/inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) podem causar sintomas de disfunção sexual (ver seção 4.8). Foram notificados casos de disfunção sexual prolongada cujos sintomas persistiram apesar da descontinuação dos IRSS/ISRS.

Interação do medicamento nas análises laboratoriais Foram notificados casos de resultados falsos-positivos em testes de rastreio na urina por imunoensaio para a fenciclidina (PCP) e anfetamina em doentes a tomar venlafaxina. Isto deve- se à falta de especificidade dos testes de rastreio. Podem ser esperados resultados falsos-positivos durante vários dias após a descontinuação do tratamento com venlafaxina. Testes de confirmação, tais como cromatografia gasosa/espectrometria de massa, irão distinguir a venlafaxina da PCP e anfetamina.

Cápsulas de libertação prolongada de 150 mg e de 225 mg:

Venlafaxina Sandoz contém sódio e agentes corantes do grupo azo

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por cápsula de libertação prolongada, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Cápsulas de libertação prolongada de 150 mg: Este medicamento contém os agentes corantes do grupo azo amarelo-sol FCF (E110) e vermelho- allura AC (E129) que podem causar reações alérgicas. Cápsulas de libertação prolongada de 225 mg: Este medicamento contém o agente corante do grupo azo azorrubina (E122) que pode causar reações alérgicas.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Inibidores da monoamina-oxidase (IMAO)

IMAOs irreversíveis não seletivos A venlafaxina não deve ser utilizada em associação com IMAOs irreversíveis não seletivos. O tratamento com venlafaxina não deve ser iniciado antes de decorridos pelo menos 14 dias após a interrupção do tratamento com um IMAO irreversível não seletivo. Deve descontinuar-se o tratamento com a venlafaxina, no mínimo, 7 dias antes de se iniciar o tratamento com um IMAO irreversível não seletivo (ver secções 4.3 e 4.4).

IMAOs reversíveis seletivos (moclobemida) Não se recomenda a associação de venlafaxina com um IMAOs reversível e seletivo, tal como a moclobemida, devido ao risco de síndrome serotoninérgica. Após o tratamento com um inibidor da MAO reversível, pode iniciar-se o tratamento com venlafaxina num período de tempo mais curto do que 14 dias. É recomendável descontinuar-se o tratamento com a venlafaxina, no mínimo, 7 dias antes de se iniciar o tratamento com um IMAO reversível (ver secção 4.4).

IMAOs reversíveis, não seletivos (linezolida) O antibiótico linezolida é um IMAO reversível, não seletivo, fraco, e não deve ser administrado a doentes a receber tratamento com venlafaxina (ver secção 4.4).

Foram notificadas reações adversas graves em doentes que interromperam recentemente um IMAO e iniciaram a venlafaxina ou que interromperam recentemente o tratamento com venlafaxina antes de iniciarem um IMAO. Estas reações incluíram tremores, mioclonia, diaforese, náuseas, vómitos, afrontamento, tonturas e hipertermia com aspetos semelhantes aos de uma síndrome maligna induzida por neurolépticos, convulsões e morte.

Síndrome serotoninérgica Tal como com outros agentes serotoninérgicos, durante o tratamento com a venlafaxina pode ocorrer uma síndrome serotoninérgica, uma doença potencialmente fatal, especialmente com a administração concomitante de outros fármacos (incluindo triptanos, ISRSs, IRSNs, anfetamina, lítio, sibutramina, tramadol, hipericão [Hypericum perforatum], fentanilo e seus análogos, tramadol, dextrometorfano, tapentadol, petidina, metadona e pentazocina), com medicamentos que diminuam o metabolismo da serotonina (como IMAOs, por exemplo, azul de metileno) ou com precursores da serotonina (como suplementos de triptofano) ou com antipsicóticos ou outros antagonistas da dopamina (ver secções 4.3 e 4.4).

Se a administração concomitante com venlafaxina e um ISRS, um IRSN ou com recetores agonistas da serotonina (triptano) for clinicamente necessária, aconselha-se a observação cuidadosa do doente, especialmente durante o início do tratamento e durante os aumentos da dose. A administração concomitante de venlafaxina com precursores da serotonina (como suplementos de triptofano) não é recomendada (ver secção 4.4).

Substâncias que atuam no SNC O risco da utilização de venlafaxina em associação com outras substâncias que atuam no SNC não foi avaliado sistematicamente. Desta forma, é recomendada precaução quando a venlafaxina é administrada em associação com outras substâncias que atuam no SNC. Etanol Os doentes devem ser aconselhados a não consumir álcool, considerando os seus efeitos no SNC e o potencial de agravamento clínico das condições psiquiátricas, bem como o potencial de interações adversas com a venlafaxina, incluindo os efeitos depressores no SNC.

Medicamentos que prolongam o intervalo QT O risco de prolongamento do QTc e/ou arritmias ventriculares (por exemplo, TdP) é aumentado com a utilização concomitante de outros medicamentos que prolongam o intervalo QTc. A coadministração desses medicamentos deve ser evitada (ver secção 4.4).

As classes relevantes incluem: • antiarrítmicos de classe Ia e III (por exemplo, quinidina, amiodarona, sotalol, dofetilida) • alguns antipsicóticos (por exemplo, tioridazina) • alguns macrólidos (por exemplo, eritromicina) • alguns anti-histamínicos • alguns antibióticos do grupo das quinolonas (por exemplo, moxifloxacina)

A lista acima não é exaustiva e devem ser evitados outros medicamentos conhecidos por aumentarem significativamente o intervalo QT.

Efeitos de outros medicamentos sobre a venlafaxina

Cetoconazol (inibidor da CYP3A4) Num estudo farmacocinético realizado com cetoconazol em indivíduos metabolizadores extensivos (ME) e fracos (MF) de CYP2D6 observaram-se AUC mais elevadas de venlafaxina (70% e 21% em indivíduos MF e ME de CYP2D6, respetivamente) e de O-desmetilvenlafaxina (33% e 23% em indivíduos MF e ME de CYP2D6, respetivamente) após a administração de cetoconazol. O uso concomitante de inibidores da CYP3A4 (por exemplo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, voriconazol, posaconazol, cetoconazol, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina) e venlafaxina pode aumentar os níveis de venlafaxina e O- desmetilvenlafaxina. Deste modo, aconselha-se precaução se a terapêutica do doente incluir concomitantemente um inibidor da CYP3A4 e venlafaxina.

Efeitos da venlafaxina sobre outros medicamentos

Lítio Pode ocorrer síndrome serotoninérgica com a utilização concomitante de venlafaxina e lítio (ver Síndrome serotoninérgica).

Diazepam A venlafaxina não tem efeitos sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica do diazepam e do seu metabolito ativo, desmetildiazepam. O diazepam não parece afetar a farmacocinética, quer da venlafaxina, quer da O-desmetilvenlafaxina. Desconhece-se se existe interação farmacocinética e/ou farmacodinâmica com outras benzodiazepinas.

Imipramina A venlafaxina não afetou a farmacocinética da imipramina e da 2-OH-imipramina. Houve um aumento dependente da dose da AUC da 2-OH-desipramina de 2,5 a 4,5 vezes, quando se administrou uma dose diária de venlafaxina de 75 mg a 150 mg. A imipramina não afetou a farmacocinética da venlafaxina e O-desmetilvenlafaxina. Desconhece-se o significado clínico desta interação. Deve tomar-se precaução com a coadministração de venlafaxina e imipramina.

Haloperidol Um estudo farmacocinético com o haloperidol demonstrou uma diminuição de 42% na depuração oral total, um aumento de 70% na AUC, um aumento de 88% na Cmax, mantendo-se inalterada a semivida do haloperidol. Estes resultados devem ser tidos em consideração em doentes a receber tratamento concomitante com haloperidol e venlafaxina. Desconhece-se o significado clínico desta interação.

Risperidona A venlafaxina provocou um aumento de 50% na AUC da risperidona, mas não alterou significativamente o perfil farmacocinético de fármaco ativo total (risperidona e 9- hidroxirisperidona). Desconhece-se o significado clínico desta interação.

Metoprolol A administração concomitante da venlafaxina e metoprolol a voluntários saudáveis, num estudo de interação farmacocinética entre os dois medicamentos, causou um aumento das concentrações plasmáticas do metoprolol de aproximadamente 30-40%, sem alterar as concentrações plasmáticas do seu metabolito ativo, o -hidroximetoprolol. Desconhece-se a relevância clínica desta observação em doentes hipertensos. O metoprolol não alterou o perfil farmacocinético da venlafaxina ou do seu metabolito ativo, a O-desmetilvenlafaxina. Deve ter-se precaução na coadministração de venlafaxina e metoprolol.

Indinavir Um estudo farmacocinético com o indinavir demonstrou um decréscimo de 28% na AUC e de 36% na Cmax do indinavir. O indinavir não alterou o perfil farmacocinético da venlafaxina ou da O-desmetilvenlafaxina. Desconhece-se o significado clínico desta interação.

Substâncias ativas metabolizadas por isoenzimas do Citocromo P450 Estudos in vivo indicam que a venlafaxina é um inibidor relativamente fraco da CYP2D6. A venlafaxina não inibiu a CYP3A4 (alprazolam e carbamazepina), a CYP1A2 (cafeína) e a CYP2C9 (tolbutamida) ou CYP2C19 (diazepam) in vivo.

Contracetivos orais Na experiência pós-comercialização foram notificados casos de gravidezes não intencionais em mulheres a tomar contracetivos orais durante o tratamento com venlafaxina. Não existe uma evidência clara destas gravidezes serem resultado de uma interação medicamentosa com a venlafaxina. Não foi realizado nenhum estudo de interação com contracetivos orais.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados adequados sobre a utilização de venlafaxina em mulheres grávidas.

Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o potencial risco para o ser humano. A venlafaxina só deve ser administrada a mulheres grávidas se os benefícios esperados superarem qualquer risco possível.

Tal como com outros inibidores da recaptação da serotonina (ISRSs/IRSNs), se a venlafaxina for utilizada até, ou pouco tempo antes, do nascimento, poderão ocorrer sintomas de privação no recém-nascido. Alguns recém-nascidos expostos à venlafaxina no final do terceiro trimestre de gravidez desenvolveram complicações que requereram alimentação através de sonda, suporte ventilatório ou hospitalização prolongada. Tais complicações podem surgir imediatamente após o parto.

Dados epidemiológicos sugeriram que a utilização de ISRSs durante a gravidez, em especial na fase final, pode aumentar o risco de hipertensão pulmonar persistente no recém-nascido (HPPN). Embora não existam estudos relativos à relação entre a HPPN e o tratamento com IRSNs, este risco potencial não pode ser excluído com a venlafaxina, tendo em consideração o mecanismo de ação semelhante (inibição da recaptação da serotonina).

Podem observar-se os seguintes sintomas nos recém-nascidos se a mãe tomou um ISRS/IRSN no final da gravidez: irritabilidade, tremores, hipotonia, choro persistente, dificuldade na amamentação ou em dormir.

Estes sintomas podem dever-se, quer a efeitos serotoninérgicos, quer a sintomatologia relacionada com a exposição. Na maioria dos casos estas complicações observam-se imediatamente ou dentro de 24 horas após o parto.

Dados observacionais indicam um aumento do risco (inferior a duas vezes) de hemorragia pós- parto na sequência da exposição a ISRS/ISRN no mês que antecede o parto (ver secções 4.4 e 4.8).

Amamentação

A venlafaxina e o seu metabolito ativo O-desmetilvenlafaxina são excretados no leite materno. Foram notificados casos pós-comercialização de lactentes em amamentação que apresentaram choro, irritabilidade e padrões anormais de sono. Foram também notificados sintomas compatíveis com a descontinuação da venlafaxina após a interrupção da amamentação. Não pode excluir-se um risco para a criança amamentada. Assim, deve optar se por continuar/descontinuar o aleitamento ou por continuar/descontinuar a terapêutica com venlafaxina, tendo em consideração os benefícios do aleitamento materno para a criança e os benefícios da terapêutica com venlafaxina para a mulher.

Fertilidade

Num estudo no qual tanto ratos macho como ratos fêmea foram expostos a O- desmetilvenlafaxina, observou-se uma redução da fertilidade. A relevância destes resultados para o ser humano não é conhecida (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Qualquer medicamento psicoativo pode alterar o raciocínio, o pensamento ou as capacidades motoras. Assim, qualquer doente a receber tratamento com venlafaxina deve ser prevenido relativamente à sua capacidade de condução ou de utilização de máquinas perigosas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas notificadas como muito frequentes (>1/10) em estudos clínicos foram náuseas, boca seca, cefaleias e sudorese (incluindo suores noturnos).

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas estão listadas abaixo por classe de sistema de órgãos, categoria de frequência e por ordem decrescente de gravidade dentro de cada categoria de frequência.

As frequências foram definidas como: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Sistema Muito Frequentes Pouco Raros Muito Desconheci Corporal frequente frequentes raros do s Doenças Agranuloc Trombocit do sangue itose*, openia* e do Anemia sistema aplástica*, linfático Pancitope nia*, Neutropen ia* Doenças Reação do anafilática sistema * imunitári o Doenças Secreção Aumento endócrina inapropria da s da de prolactina hormona sanguínea antidiuréti * ca * Doenças Diminuição Hiponatre do do apetite mia* metabolis mo e da nutrição Perturbaç Insónia Estado Mania, Delírio* Ideação ões do confusional Hipomania, suicida e foro *, Alucinações, comportam psiquiátri Despersona Desrealizaçã entos co lização*, o, Orgasmo suicidas a, Sonhos anormal, Agressivida anormais, Bruxismo*, de b Nervosismo Apatia , Diminuição da líbido, Agitação*, Anorgasmi a Doenças Cefaleias Acatisia*, Síncope, Síndrome Discinesia do * c, Tremores, Mioclonia, neurolépti tardia* sistema Tonturas, Parestesia, Perturbação ca nervoso Sedação Disgeusia do maligna equilíbrio*, (SNM)*, Coordenação Síndrome anormal*, serotoniné Discinesia* rgica*, Convulsõ es, Distonia* Sistema Muito Frequentes Pouco Raros Muito Desconheci Corporal frequente frequentes raros do s Afeções Insuficiênci Glaucoma oculares a visual, de ângulo Alteração fechado da acomodaçã o incluindo visão turva, Midríase Afeções Acufenos* Vertigens do ouvido e do labirinto Cardiopat Taquicardia Torsade Cardiomiop ias , de atia Palpitações pointes*, induzida * Taquicard pelo stress ia (cardiomiop ventricula atia de r*, Takotsubo) Fibrilhaçã * o ventricula r, Prolonga mento do intervalo QT* Vasculop Hipertensão Hipotensão atias , ortostática, Afrontamen Hipotensão* tos Doenças Dispneia*, Doença respiratóri Bocejos pulmonar as, intersticial torácicas *, e do Eosinofili mediastin a o pulmonar * Doenças Náuseas, Diarreia*, Hemorragia Pancreatit gastrointe Boca seca, Vómitos gastrointestin e* stinais Obstipaçã al* o Afeções Provas Hepatite* hepatobili funcionais do ares fígado anormais * Sistema Muito Frequentes Pouco Raros Muito Desconheci Corporal frequente frequentes raros do s Afeções Hiperidro Erupção Urticária*, Síndrome dos se* cutânea, Alopecia*, de tecidos (incluindo Prurido* Equimose*, Stevens- cutâneos suores Angioedema Johnson*, e noturnos) *, Reação de Necrólise subcutâne fotossensibili epidérmic os dade a tóxica*, Eritema multiform e* Afeções Hipertonia Rabdomió musculos lise* queléticas s Doenças Hesitação Incontinênci renais e urinária, a urinária* urinárias Retenção urinária, Polaquiúria * Doenças Menorragia hemorragia dos *, pós-partod órgãos Metrorragia genitais e *, da mama Disfunção erétil, Perturbação da ejaculação Perturbaç Fadiga, Hemorragi ões gerais Astenia, a das e Arrepios* mucosas* alterações no local de administr ação Exames Peso Tempo de complem diminuído, hemorragi entares de Peso a diagnóstic aumentado, prolongad o Colesterole o* mia aumentada * RAM identificada pós-comercialização a Foram notificados casos de ideação e comportamentos suicidas durante o tratamento com venlafaxina ou imediatamente após a sua descontinuação (ver secção 4.4). b Ver secção 4.4. c Num conjunto de ensaios clínicos, a incidência de cefaleias com venlafaxina e placebo foi semelhante. d Este acontecimento foi comunicado para a classe terapêutica dos ISRS/ISRN (ver secções 4.4 e 4.6). Descontinuação do tratamento A descontinuação de venlafaxina (em particular quando é feita de forma abrupta) leva frequentemente a sintomas de privação. Tonturas, perturbações sensoriais (incluindo parestesias), alterações do sono (incluindo insónia e sonhos intensos), agitação ou ansiedade, náuseas e/ou vómitos, tremor, vertigens, cefaleias, síndrome gripal, insuficiência visual e hipertensão são as reações mais frequentemente notificadas. Geralmente estes sintomas são ligeiros a moderados e são auto limitantes, contudo em alguns doentes podem ser graves e/ou prolongados. Consequentemente, quando o tratamento com venlafaxina deixar de ser necessário é aconselhável que se proceda à sua descontinuação de forma gradual através do escalonamento de doses. Contudo, em alguns doentes ocorreu agressividade e ideação suicida graves quando a dose foi reduzida ou durante a descontinuação (ver secções 4.2 e 4.4).

População pediátrica De um modo geral, o perfil de reações adversas da venlafaxina (em ensaios clínicos controlados com placebo) em crianças e adolescentes (entre os 6 e os 17 anos de idade) foi semelhante ao observado nos adultos. Tal como nos adultos, observou-se diminuição do apetite, perda de peso, aumento da tensão arterial e aumento do colesterol sérico (ver secção 4.4).

Em ensaios clínicos em pediatria foi observada a reação adversa de ideação suicida. Houve também um aumento de notificações de hostilidade e, principalmente na perturbação depressiva major, de autoagressão.

Em particular observaram-se as seguintes reações adversas nos doentes pediátricos: dor abdominal, agitação, dispepsia, equimose, epistaxe e mialgia.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Na experiência pós-comercialização, foi notificada sobredosagem com a venlafaxina, predominantemente em associação com álcool e/ou outros medicamentos, incluindo casos com resultados fatais. Os acontecimentos relatados mais frequentemente em casos de sobredosagem incluem taquicardia, alterações do estado de consciência (desde sonolência a coma), midríase, convulsões e vómitos. Outros acontecimentos notificados incluíram alterações eletrocardiográficas (por exemplo, prolongamento do intervalo QT, bloqueio de ramo, prolongamento QRS, ver secção 5.1), taquicardia ventricular, bradicardia, hipotensão, hipoglicemia, vertigens e morte. Podem ocorrer sintomas de intoxicação grave em adultos após a ingestão de aproximadamente 3 gramas de venlafaxina.

Estudos retrospetivos publicados referem que a sobredosagem com venlafaxina pode estar associada a um aumento do risco de resultados fatais comparativamente ao observado com antidepressivos ISRSs, mas inferior ao observado com antidepressivos tricíclicos. Estudos epidemiológicos mostraram que doentes tratados com venlafaxina têm mais fatores de risco de suicídio comparativamente aos doentes tratados com ISRSs. Não é claro se o aumento observado de risco de resultados fatais pode ser atribuído à toxicidade da venlafaxina nos casos de sobredosagem ou a algumas características dos próprios doentes tratados com venlafaxina.

Tratamento recomendado

A intoxicação grave pode implicar um tratamento de urgência complexo e monitorização. Por conseguinte, em caso de suspeita de sobredosagem com venlafaxina, recomenda-se contactar imediatamente o centro de informação antivenenos (CIAV) ou um especialista em intoxicações.

Recomenda-se que sejam tomadas as medidas gerais de suporte e sintomáticas; deverão ser monitorizados o ritmo cardíaco e os sinais vitais. No caso de existir um risco de aspiração, não se recomenda a indução do vómito. A lavagem gástrica pode estar indicada se puder ser efetuada pouco tempo após a ingestão ou em doentes sintomáticos. A administração de carvão ativado pode igualmente limitar a absorção da substância ativa. Não se prevê que a diurese forçada, diálise, hemoperfusão ou transfusão sejam benéficas. Não se conhecem antídotos específicos da venlafaxina.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros antidepressivos - código ATC: N06 AX16

Mecanismo de ação

Pensa-se que o mecanismo da atividade antidepressiva da venlafaxina em seres humanos está relacionado com a potenciação da atividade neurotransmissora no sistema nervoso central. Os estudos pré-clínicos demonstraram que a venlafaxina e o seu metabolito principal, a O- desmetilvenlafaxina (ODV), são inibidores da recaptação neuronal da serotonina e da noradrenalina. A venlafaxina é também um inibidor fraco da recaptação da dopamina. A venlafaxina e o seu metabolito ativo reduzem a resposta β-adrenérgica, quer após a administração aguda (dose única), quer crónica. A venlafaxina e a ODV são muito semelhantes relativamente à atividade global sobre a recaptação neurotransmissora e ligação aos recetores.

A venlafaxina não tem afinidade significativa para os recetores muscarínicos, colinérgicos, histaminérgicos-H1 ou 1-adrenérgicos de cérebro de rato in vitro. A atividade farmacológica a nível destes recetores pode estar relacionada com a ocorrência de várias reações adversas observadas com outros medicamentos antidepressivos, tais como reações adversas anticolinérgicas, sedativas e cardiovasculares.

A venlafaxina não possui atividade inibitória da monoamina oxidase (MAO).

Estudos in vitro revelaram que a venlafaxina não tem afinidade significativa para os recetores sensíveis aos opiáceos ou benzodiazepinas.

Eficácia e segurança clínicas

Episódios Depressivos Major A eficácia de venlafaxina de libertação imediata no tratamento de episódios depressivos major foi demonstrada em cinco estudos de curta duração, de distribuição aleatória, sob dupla ocultação e controlados com placebo, realizados num período de 4 a 6 semanas, com doses até 375 mg/dia. A eficácia de venlafaxina de libertação prolongada, no tratamento de episódios depressivos major foi estabelecida em dois estudos controlados com placebo, de curta duração, com a duração de 8 e 12 semanas, que incluíram doses de 75 a 225 mg/dia.

Num estudo de duração mais prolongada, os doentes adultos em ambulatório que responderam ao tratamento com venlafaxina de libertação prolongada (75, 150, ou 225 mg) durante 8 semanas, sem ocultação, foram distribuídos aleatoriamente para continuar a receber a mesma dose de venlafaxina de libertação prolongada ou placebo, durante um período de até 26 semanas, para observação de recaídas.

Num segundo estudo de duração prolongada, a eficácia da venlafaxina na prevenção de episódios depressivos recorrentes durante um período de 12 meses foi estabelecida num estudo clínico, controlado com placebo e sob dupla ocultação, realizado em adultos em ambulatório que apresentaram episódios depressivos major recorrentes e que tinham, anteriormente, respondido ao tratamento com venlafaxina (100 a 200 mg/dia, num esquema posológico de duas vezes por dia) no último episódio de depressão.

Perturbação de ansiedade generalizada A eficácia de venlafaxina cápsulas de libertação prolongada no tratamento da perturbação de ansiedade generalizada (PAG) foi estabelecida em dois estudos de 8 semanas controlados com placebo, de doses fixas (75 a 225 mg/dia), um estudo com a duração de 6 meses, controlado com placebo, de doses fixas (75 a 225 mg/dia), e um estudo com a duração de 6 meses, controlado com placebo, de doses variáveis (37.5, 75, e 150 mg/dia) em doentes adultos em ambulatório.

Apesar de haver, também, evidência de superioridade sobre o placebo da dose de 37.5 mg/dia, esta dose não foi tão consistentemente eficaz quanto as doses mais elevadas.

Perturbação de ansiedade social A eficácia de venlafaxina cápsulas de libertação prolongada no tratamento da perturbação de ansiedade social foi estabelecida em quatro ensaios efetuados sob dupla ocultação, de grupos paralelos, com a duração de 12 semanas, multicêntricos, controlados com placebo, de doses variáveis e um estudo efetuado sob dupla ocultação, de grupos paralelos, com a duração de 6 meses, controlado com placebo, de doses fixas/variáveis em doentes adultos em ambulatório. Os doentes foram tratados com doses entre 75 e 225 mg/dia. Não houve qualquer evidência de maior eficácia no grupo que recebeu 150 a 225 mg/dia comparativamente com o grupo que recebeu 75 mg/dia no estudo com a duração de 6 meses.

Perturbação de pânico A eficácia de venlafaxina cápsulas de libertação prolongada no tratamento da perturbação de pânico foi estabelecida em dois ensaios efetuados sob dupla ocultação, com a duração de 12 semanas, multicêntricos, controlados com placebo, em doentes adultos em ambulatório que sofriam de perturbação de pânico, com ou sem agorafobia. Nos estudos na perturbação de pânico a dose inicial foi de 37,5 mg/dia durante 7 dias. Seguidamente, os doentes receberam doses fixas de 75 ou 150 mg/dia num dos estudos e 75 ou 225 mg/dia no outro estudo.

A eficácia foi também estabelecida num estudo de longo prazo, efetuado sob dupla ocultação, controlado com placebo, de grupos paralelos, que avaliou a segurança de longo prazo, a eficácia e a prevenção de recaídas em doentes adultos em ambulatório que responderam ao tratamento em estudo aberto. Os doentes continuaram a receber a mesma dose de venlafaxina de libertação prolongada que tinham tomado no final da fase sem ocultação (75, 150 ou 225 mg).

Eletrofisiologia cardíaca Num estudo exaustivo e dedicado do QTc em indivíduos saudáveis, a venlafaxina não prolongou o intervalo QT em nenhuma extensão clinicamente relevante numa dose supra-terapêutica de 450 mg/dia (administrada sob a forma de 225 mg duas vezes por dia). No entanto, foram notificados casos pós-comercialização de prolongamento do QTc/TdP e arritmia ventricular, especialmente em casos de sobredosagem ou em doentes com outros fatores de risco para o prolongamento do QTc/TdP (ver secções 4.4, 4.8 e 4.9).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A venlafaxina é extensivamente metabolizada, principalmente no metabolito ativo O- desmetilvenlafaxina (ODV). As médias ± desvios padrão das semividas plasmáticas da venlafaxina e ODV são, respetivamente, 5 ± 2 horas e 11 ± 2 horas. As concentrações de venlafaxina e ODV no estado estacionário são atingidas no prazo de 3 dias de tratamento com doses múltiplas por via oral. A venlafaxina e ODV apresentam uma cinética linear num intervalo de doses entre 75 mg e 450 mg/dia.

Absorção Após administração oral de doses únicas de venlafaxina de libertação imediata, pelo menos 92% da venlafaxina é absorvida. A biodisponibilidade absoluta é de 40 a 45%, devido a metabolismo pré-sistémico. Após a administração de venlafaxina de libertação imediata atingem-se as concentrações máximas de venlafaxina e ODV no plasma ao fim de 2 e 3 horas, respetivamente. Após a administração de venlafaxina em cápsulas de libertação prolongada, as concentrações plasmáticas máximas de venlafaxina e ODV atingem-se em 5,5 e 9 horas, respetivamente. Quando doses diárias equivalentes são administradas, quer sob a forma de comprimido de libertação imediata, quer como cápsula de libertação prolongada, a cápsula de libertação prolongada proporciona uma taxa mais baixa de absorção, mas a mesma extensão de absorção, comparativamente com o comprimido de libertação imediata. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade da venlafaxina e ODV.

Distribuição A venlafaxina e a ODV ligam-se minimamente às proteínas plasmáticas em concentrações terapêuticas (27% e 30%, respetivamente). O volume de distribuição da venlafaxina no estado estacionário, após administração intravenosa, é de 4,4 ± 1,6 l/kg.

Biotransformação A venlafaxina sofre um extenso metabolismo hepático. Estudos in vitro e in vivo indicam que a venlafaxina sofre biotransformação no seu principal metabolito ativo, a ODV, pela CYP2D6. Estudos in vitro e in vivo indicam que a venlafaxina é metabolizada em N-desmetilvenlafaxina, um metabolito menor e menos ativo, pela CYP3A4. Estudos in vitro e in vivo indicam que a venlafaxina é um inibidor fraco da CYP2D6. A venlafaxina não inibiu a CYP1A2, a CYP2C9 ou a CYP3A4.

Eliminação A venlafaxina e os seus metabolitos são excretados principalmente pelo rim. Aproximadamente 87% de uma dose de venlafaxina é recuperada na urina após 48 horas, sob as formas de venlafaxina inalterada (5%), ODV não conjugada (29%), ODV conjugada (26%) e outros metabolitos menores inativos (27%). As médias ± desvios padrão das depurações no estado estacionário, de venlafaxina e ODV são 1,3 ± 0,6 l/h/kg e 0,4 ± 0,2 l/h/kg, respetivamente.

Populações especiais

Idade e género A idade e o género não afetam significativamente a farmacocinética da venlafaxina e ODV.

Metabolizadores extensivos e fracos da CYP2D6 As concentrações plasmáticas de venlafaxina são mais elevadas nos metabolizadores fracos da CYP2D6 do que nos metabolizadores extensivos. Uma vez que a exposição total (AUC) à venlafaxina e ODV é semelhante tanto nos metabolizadores fracos como nos extensivos, não são necessários regimes posológicos diferentes de venlafaxina nestes dois grupos de indivíduos.

Compromisso hepático Em indivíduos Child-Pugh A (alterações ligeiras da função hepática) e Child-Pugh B (alterações moderadas da função hepática), as semividas da venlafaxina e ODV aumentaram comparativamente com as de indivíduos normais. A depuração oral da venlafaxina e ODV diminuiu. Observou-se um elevado grau de variabilidade interindividual. Os dados de doentes com compromisso hepático grave são limitados (ver secção 4.2).

Compromisso renal Em doentes dialisados, a semivida de eliminação da venlafaxina aumentou cerca de 180% e a depuração diminuiu cerca de 57%, comparativamente com indivíduos normais, enquanto que a semivida de eliminação da ODV aumentou cerca de 142% e a depuração diminuiu cerca de 56%. É necessário ajustar as doses em doentes com compromisso renal grave e em doentes que requerem hemodiálise (ver secção 4.2)

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os estudos efetuados com venlafaxina em ratos e ratinhos não revelaram quaisquer indícios de carcinogenicidade. A venlafaxina não se revelou mutagénica numa vasta série de ensaios in vitro e in vivo.

Os estudos em animais sobre toxicidade reprodutiva revelaram nos ratos uma diminuição do peso das crias, um aumento no número de nados-mortos e um aumento de mortes das crias durante os primeiros 5 dias de aleitamento. Desconhece-se a causa destas mortes. Estes efeitos ocorreram com as doses de 30 mg/kg/dia, 4 vezes a dose diária de 375 mg de venlafaxina em seres humanos (com base em mg/kg). A dose sem efeito relativamente a estes achados foi de 1,3 vezes a dose utilizada em seres humanos. Desconhece-se o risco potencial para os seres humanos.

Observou-se uma redução da fertilidade num estudo em que tanto os machos como as fêmeas foram expostos a ODV. Esta exposição foi 1 a 2 vezes a exposição humana observada com a dose de venlafaxina de 375 mg/dia. Desconhece-se a relevância deste achado para os seres humanos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula: Celulose microcristalina Povidona (K-90 D) Talco Sílica coloidal anidra Estearato de magnésio Etilcelulose Copovidona

Venlafaxina Sandoz 37,5 mg cápsulas de libertação prolongada Revestimento da cápsula: Óxido de ferro negro (E172) Óxido de ferro vermelho (E172) Óxido de ferro amarelo (E172) Dióxido de titânio (E171) Gelatina Água purificada

Tinta de impressão da cápsula: Goma laca Álcool desidratado Álcool isopropílico Butanol Propilenoglicol Amónia concentrada Óxido de ferro vermelho (E172)

Venlafaxina Sandoz 75 mg cápsulas de libertação prolongada Revestimento da cápsula: Óxido de ferro negro (E172) Óxido de ferro vermelho (E172) Dióxido de titânio (E171) Gelatina Água purificada

Tinta de impressão da cápsula: Goma laca Álcool desidratado Álcool isopropílico Butanol Propilenoglicol Amónia concentrada Óxido de ferro vermelho (E172)

Venlafaxina Sandoz 150 mg cápsulas de libertação prolongada Revestimento da cápsula: Azul brilhante FCF (E133) (contém sódio) Vermelho-allura AC (E129) (contém sódio) Amarelo-sol FCF (E110) (contém sódio) Dióxido de titânio (E171) Gelatina Água purificada

Tinta de impressão da cápsula: Goma laca Álcool desidratado Álcool isopropílico Butanol Propilenoglicol Hidróxido de sódio Povidona Dióxido de titânio (E171)

Venlafaxina Sandoz 225 mg cápsulas de libertação prolongada Revestimento da cápsula: Azorrubina (E122) (contém sódio) Dióxido de titânio (E171) Gelatina Água purificada Tinta de impressão da cápsula: Goma laca Álcool desidratado Álcool isopropílico Butanol Propilenoglicol Amónia concentrada Indigotina (E132)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

37,5 mg, 75 mg, 150 mg: 3 anos

225 mg: 2 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Este medicamento não necessita de quaisquer condições especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

37,5 mg, 75 mg, 150 mg: - Blisters de Alumínio-PVC/PVDC - Blisters de Alumínio-PVC/ACLAR

225 mg: - Blisters de Alumínio-OPA/Alu/PVC - Blisters de Alumínio-PVC/ACLAR - Blisters de Alumínio-PVC/PVDC

Tamanhos de embalagem Embalagens de blisters: 7, 10, 12, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 e 100 cápsulas de libertação prolongada Embalagens de blisters: 7, 10, 12, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 e 112 (apenas para 37,5 mg, 75 mg, 150 mg) cápsulas de libertação prolongada. Embalagem de blisters de dose unitária: 100x1 cápsulas de libertação prolongada

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Sandoz Farmacêutica, Lda. Avenida Professor Doutor Cavaco Silva, n.º 10E Taguspark 2740-255 Porto Salvo Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Venlafaxina Sandoz 37,5 mg, Blister Alu-PVC/PVDC - 10 unidades: 5795653 Venlafaxina Sandoz 75 mg, Blister Alu-PVC/PVDC - 30 unidades: 5795661 Venlafaxina Sandoz 150 mg, Blister Alu-PVC/PVDC - 30 unidades: 5795679 Venlafaxina Sandoz 225 mg, Blister Alu-PVC/PVDC - 30 unidades: 5795703

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 18/11/2020 Data da última renovação: 15/11/2022

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO