Apixabano Pharmakern MG

RESUMO DAS CARATERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Apixabano Hoxyo 5 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 5 mg de apixabano.

Excipientes com efeito conhecido Cada comprimido revestido por película contém 103,35 mg de lactose anidra e 0,18 mg de sódio (ver secção 4.4). Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Os comprimidos revestidos por película são cor-de-rosa e ovais (9,5 mm x 5 mm), contendo 5 mg do princípio ativo apixabano.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes adultos com fibrilhação auricular não valvular com um ou mais fatores de risco, tais como acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório prévios; idade ≥ 75 anos; hipertensão; diabetes mellitus; insuficiência cardíaca sintomática (Classe NYHA ≥ II).

Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP), e prevenção de TVP recorrente e EP em adultos (para doentes com EP hemodinamicamente instáveis ver secção 4.4).

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular A dose recomendada de apixabano é de 5 mg tomada por via oral, duas vezes por dia. Redução da dose A dose recomendada de apixabano é de 2,5 mg tomada por via oral, duas vezes por dia, em doentes com fibrilhação auricular não valvular e com, pelo menos, duas das seguintes características: idade ≥ 80 anos, peso corporal ≤ 60 kg, ou creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromol/l).

A terapia deverá ser continuada a longo prazo.

Tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP recorrente e EP (TEVt) A dose recomendada de apixabano para o tratamento de TVP aguda e tratamento da EP é 10 mg via oral, duas vezes por dia durante os primeiros 7 dias, seguido de 5 mg via oral, duas vezes por dia. Segundo as normas de orientação clínica, a terapêutica de curta duração (pelo menos 3 meses) deve basear-se em fatores de risco transitórios (por exemplo, cirurgia recente, trauma, imobilização).

A dose recomendada de apixabano para a prevenção de TVP recorrente e EP é 2,5 mg via oral, duas vezes por dia. Quando a prevenção de TVP recorrente e EP está indicada, deve ser iniciada a dose de 2,5 mg duas vezes por dia, após completar 6 meses de tratamento com apixabano 5 mg duas vezes por dia ou com outro anticoagulante, conforme abaixo indicado na tabela 1 (ver também secção 5.1).

Tabela 1: Recomendação de dose (TEVt) Esquema posológico Dose diária máxima Tratamento de TVP ou EP 10 mg duas vezes por dia 20 mg durante os primeiros 7 dias seguido de 5 mg duas vezes por 10 mg dia Prevenção de TVP recorrente 2,5 mg duas vezes por dia 5 mg e/ou EP após completar 6 meses de tratamento de TVP ou EP A duração da terapêutica completa deve ser individualizada após avaliação cuidadosa do benefício do tratamento em relação ao risco de hemorragia (ver secção 4.4).

Dose esquecida Se for esquecida uma dose, o doente deverá tomar Apixabano Hoxyo imediatamente e depois continuar a tomar duas vezes por dia, como anteriormente.

Alteração do tratamento A alteração do tratamento de anticoagulantes por via parentérica para Apixabano Hoxyo (e vice-versa) pode ser efetuada na dose seguinte programada (ver secção 4.5). Estes fármacos não devem ser administrados em simultâneo.

Alteração de terapia com antagonistas da vitamina K para Apixabano Hoxyo Quando se alterar a terapia a doentes de antagonistas da vitamina K para Apixabano Hoxyo, a varfarina ou outro antagonista da vitamina K devem ser interrompidos e deve ser iniciado Apixabano Hoxyo quando o international normalized ratio (INR) for < 2.

Alteração de terapia com Apixabano Hoxyo para terapia com antagonistas da vitamina K Quando se alterar a terapia a doentes de Apixabano Hoxyo para antagonistas da vitamina K, a administração de Apixabano Hoxyo deve ser continuada durante pelo menos 2 dias após o início da terapia com antagonistas da vitamina K. Após 2 dias de coadministração de terapia de Apixabano Hoxyo com antagonistas da vitamina K, deve ser obtido um INR antes da dose seguinte programada de Apixabano Hoxyo. A coadministração da terapia de Apixabano Hoxyo e antagonistas da vitamina K deve ser continuada até o INR ser ≥ 2.

Idosos Tratamento de TEV – Não é necessário efetuar ajuste posológico (ver secções 4.4 e 5.2).

FANV – Não é necessário efetuar ajuste da dose, a não ser que existam os critérios para redução da dose (ver Redução da dose no início da secção 4.2).

Compromisso renal Em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado, são aplicáveis as seguintes recomendações: − para o tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP e EP (TEVt) recorrentes (ver secção 5.2). − uma redução de dose é necessária e é descrita acima para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico, em doentes com fibrilhação auricular não valvular e creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromole/l) associada com idade ≥ 80 anos ou peso corporal ≤ 60 kg. Não é necessário ajuste de dose na ausência de outros critérios para redução de dose (idade, peso corporal) (ver secção 5.2).

Em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina 15 - 29 ml/min) são aplicáveis as seguintes recomendações (ver secções 4.4 e 5.2): − apixabano deve ser utilizado com precaução para o tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP recorrente e EP (TEVt); − para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular, deve ser administrada aos doentes uma dose mais baixa de apixabano de 2,5 mg duas vezes por dia.

Em doentes com depuração de creatinina < 15 ml/min, ou em doentes a realizar diálise, não existe experiência clínica, logo apixabano não é recomendado (ver secções 4.4 e 5.2).

Compromisso hepático Apixabano Hoxyo é contraindicado em doentes com doença hepática associada a coagulopatia e a um risco de hemorragia clinicamente relevante (ver secção 4.3).

Não é recomendado em doentes com afeção hepática grave (ver secções 4.4 e 5.2).

Deve ser utilizado com precaução em doentes com afeção hepática ligeira a moderada (Child Pugh A ou B). Em doentes com afeção hepática ligeira a moderada não é necessário efetuar ajuste da dose (ver secções 4.4. e 5.2).

Os doentes com os valores das enzimas do fígado aumentados (alanina aminotransferase (ALT)/ aspartato aminotransferase (AST) > 2 x LSN ou bilirrubina total ≥ 1,5 x LSN) foram excluídos dos estudos clínicos. Consequentemente, Apixabano Hoxyo deve ser utilizado com precaução nesta população (ver secções 4.4 e 5.2). Antes de iniciar Apixabano Hoxyo devem ser efetuados testes à função hepática.

Peso corporal Tratamento de TEV – Não é necessário ajuste posológico (ver secções 4.4 e 5.2). Fibrilhação auricular não valvular – Não é necessário efetuar ajuste da dose, a não ser que existam os critérios para redução da dose (ver Redução da dose no início da secção 4.2).

Sexo Não é necessário efetuar ajuste da dose (ver secção 5.2).

Doentes submetidos a ablação por cateter (FANV) Os doentes podem continuar a utilizar apixabano durante a ablação por cateter (ver secções 4.3, 4.4 e 4.5).

Doentes submetidos a cardioversão A administração de apixabano pode ser iniciada ou continuada em doentes com fibrilhação auricular não valvular que possam necessitar de cardioversão.

Aos doentes não previamente tratados com anticoagulantes, deve ser considerada a exclusão do trombo auricular esquerdo utilizando uma abordagem guiada por imagem (por exemplo, ecocardiograma transesofágico (ETE) ou tomografia computorizada (TC)) antes da cardioversão, de acordo com as diretrizes médicas estabelecidas.

Para doentes que iniciem o tratamento com apixabano, devem ser administrados 5 mg, duas vezes por dia, durante, pelo menos, 2,5 dias (5 doses únicas) antes da cardioversão, para assegurar uma anticoagulação adequada (ver secção 5.1). O regime posológico deve ser reduzido para 2,5 mg de apixabano administrado duas vezes por dia durante, pelo menos, 2,5 dias (5 doses únicas), se o doente cumprir os critérios para redução da dose (ver as secções Redução da Dose e Compromisso Renal).

Se for necessária a cardioversão antes de serem administradas 5 doses de apixabano, deve ser administrada uma dose de carga de 10 mg, seguida de 5 mg, duas vezes por dia. O regime posológico deve ser reduzido para uma dose de carga de 5 mg, seguida de 2,5 mg duas vezes por dia, se o doente cumprir os critérios de redução da dose (ver as secções Redução da Dose e Compromisso Renal acima). A dose de carga deve ser administrada pelo menos 2 horas antes da cardioversão (ver secção 5.1).

Para todos os doentes submetidos a cardioversão, é necessário confirmar que o doente tomou apixabano conforme prescrito, antes da cardioversão. Para as decisões sobre o início e a duração do tratamento deve ter-se em consideração as orientações estabelecidas para o tratamento anticoagulante em doentes submetidos a cardioversão.

Doentes com FANV e síndrome coronário agudo (SCA) e/ou intervenção coronária percutânea (ICP) Quando utilizado em combinação com agentes antiplaquetários, em doentes com SCA e/ou ICP submetida após a hemóstase ter sido alcançada, a experiência de tratamento com apixabano na dose recomendada para doentes com FANV é limitada (ver secções 4.4, 5.1).

População pediátrica A segurança e eficácia de apixabano em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração Via oral. Apixabano Hoxyo deve ser deglutido com água, com ou sem alimentos.

Para doentes que sejam incapazes de deglutir o comprimido inteiro, os comprimidos de Apixabano Hoxyo podem ser esmagados e suspensos em água, em 5% de glucose em água, sumo de maçã ou puré de maçã e administrados imediatamente por via oral (ver secção 5.2). Alternativamente, os comprimidos de Apixabano Hoxyo podem ser esmagados e suspensos em 60 ml de água ou em 5% de glucose em água, e imediatamente distribuídos através de um tubo nasogástrico (ver secção 5.2). Os comprimidos esmagados de Apixabano Hoxyo são estáveis em água, em 5% de glucose em água, em sumo de maçã, e em puré de maçã até 4 horas.

4.3. Contraindicações

− Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. − Hemorragia ativa clinicamente significativa. − Doença hepática associada a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente relevante (ver secção 5.2). − Lesão ou condição se considerada um fator de risco para hemorragia major. Tal pode incluir ulceração gastrointestinal atual ou recente, presença de neoplasias malignas com risco elevado de hemorragia, lesão cerebral ou espinal recente, cirurgia cerebral, espinal ou oftalmológica recente, hemorragia intracraniana recente, varizes esofágicas conhecidas ou suspeitas, malformações arteriovenosas, aneurismas vasculares ou alterações vasculares intraspinais ou intracerebrais major. − Tratamento concomitante com qualquer outro agente anticoagulante, por exemplo heparina não fracionada, heparinas de baixo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados da heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orais (varfarina, rivaroxabano, dabigatrano, etc.), exceto em caso de circunstâncias específicas de alteração da terapia anticoagulante (ver secção 4.2), quando a heparina não fracionada for administrada em doses necessárias para manter um cateter central venoso ou arterial aberto ou quando a heparina não fracionada for administrada durante a ablação por cateter da fibrilhação auricular (ver secções 4.4 e 4.5).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Risco hemorrágico Assim como com outros anticoagulantes, os doentes a tomar apixabano devem ser cuidadosamente observados quanto a sinais de hemorragia. É recomendado que seja utilizado com precaução em situações com risco hemorrágico aumentado. A administração de apixabano deverá ser interrompida se ocorrer hemorragia grave (ver secções 4.8 e 4.9).

Apesar do tratamento com apixabano não requerer monitorização da exposição em rotina, um ensaio anti-fator Xa quantitativo calibrado pode ser útil em situações excecionais em que o conhecimento da exposição ao apixabano pode ser útil na informação para decisões clínicas, por exemplo sobredosagem e cirurgia de emergência (ver secção 5.1). Está disponível um agente para reverter a atividade anti-fator Xa do apixabano.

Interação com outros medicamentos que afetam a hemóstase Devido ao maior risco de hemorragia, o tratamento concomitante com quaisquer outros anticoagulantes é contraindicado (ver secção 4.3).

A utilização concomitante de apixabano com agentes antiplaquetários aumenta o risco de hemorragia (ver secção 4.5).

Deve ter-se precaução se os doentes estão a ser tratados concomitantemente com inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), inibidores da recaptação da serotonina- norepinefrina (IRSN) ou medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINE), incluindo ácido acetilsalicílico.

Após cirurgia, outros inibidores da agregação plaquetária não são recomendados concomitantemente com apixabano (ver secção 4.5).

Nos doentes com fibrilhação auricular e em condições que requeiram terapia antiplaquetária em monoterapia ou terapia dupla, deve ser feita uma avaliação cuidadosa dos potenciais benefícios em relação aos potenciais riscos antes de associar esta terapia com Apixabano Hoxyo.

Num estudo clínico em doentes com fibrilhação6 auricular, a utilização concomitante de ácido acetilsalicílico aumentou o risco de hemorragia major do apixabano, de 1,8% por ano para 3,4% por ano e aumentou o risco de hemorragia da varfarina de 2,7% por ano para 4,6% por ano. Neste estudo clínico, houve utilização limitada (2,1 %) de terapia antiplaquetária dupla (ver secção 5.1).

Um estudo clínico incluiu doentes com fibrilhação auricular com SCA e/ou submetidos a ICP e um período de tratamento planeado com um inibidor de P2Y12, com ou sem ácido acetilsalicílico, e um anticoagulante oral (quer apixabano ou vitamina K) por 6 meses. O uso concomitante de ácido acetilsalicílico aumentou o risco de hemorragia major pelos critérios da ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) ou hemorragia CRNM (clinicamente relevante não-major) em indivíduos tratados com apixabano de 16,4% por ano para 33,1% por ano (ver secção 5.1).

Num estudo clínico em doentes de risco elevado após síndrome coronário agudo sem fibrilhação7 auricular, caracterizado por comorbilidades múltiplas cardíacas e não cardíacas, que receberam ácido acetilsalicílico ou a associação de ácido acetilsalicílico e clopidogrel, foi notificado um aumento significativo no risco de hemorragia major definida pelos critérios da ISTH para o apixabano (5,13 % por ano) em comparação com o placebo (2,04 % por ano).

Utilização de agentes trombolíticos para o tratamento do acidente vascular cerebral isquémico agudo A experiência com a utilização de agentes trombolíticos para o tratamento do acidente vascular cerebral isquémico agudo em doentes em que foi administrado apixabano é muito limitada (ver secção 4.5).

Doentes com próteses valvulares cardíacas A segurança e eficácia do apixabano não foram estudadas em doentes com próteses valvulares cardíacas, com ou sem fibrilhação7 auricular. Assim, o uso de apixabano não é recomendado neste âmbito.

Doentes com síndrome antifosfolipídica Os anticoagulantes orais de ação direta (ACOaD), incluindo o apixabano, não são recomendados em doentes com antecedentes de trombose diagnosticados com síndrome antifosfolipídica. O tratamento com ACOaD pode estar associado a um aumento das taxas de acontecimentos trombóticos recorrentes em comparação com a terapêutica com antagonistas da vitamina K em especial para os doentes triplo-positivos (para a presença dos anticorpos anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti-beta2 glicoproteína I).

Cirurgia e procedimentos invasivos Apixabano deve ser interrompido pelo menos 48 horas antes da cirurgia eletiva ou dos procedimentos invasivos com risco de hemorragia moderado ou elevado. Estão incluídas intervenções para as quais não se pode excluir a probabilidade de hemorragia clinicamente relevante ou com risco de hemorragia não aceitável.

Apixabano deve ser interrompido pelo menos 24 horas antes da cirurgia eletiva ou dos procedimentos invasivos com baixo risco de hemorragia. Estão incluídas intervenções para as quais qualquer hemorragia que ocorra se espera que seja mínima, não crítica na sua localização ou facilmente controlada.

Se a cirurgia e os procedimentos invasivos não puderem ser atrasados, deve-se ter precaução, tendo em consideração um risco aumentado de hemorragia. Este risco de hemorragia deve ser balanceado em relação à urgência da intervenção.

Apixabano deve ser reiniciado logo que possível após o procedimento invasivo ou intervenção cirúrgica, desde que a situação clínica permita e tenha sido estabelecida hemóstase adequada (para cardioversão ver secção 4.2). Para os doentes submetidos a ablação por cateter da fibrilhação auricular, o tratamento com apixabano não necessita de ser interrompido (ver secções 4.2, 4.3 e 4.5).

Interrupção temporária A interrupção de anticoagulantes, incluindo apixabano, para hemorragia ativa, cirurgia eletiva, ou procedimentos invasivos coloca os doentes em risco aumentado de trombose. Devem ser evitadas omissões na terapia e se a anticoagulação com apixabano tiver de ser temporariamente interrompida por qualquer razão, a terapia deve ser reiniciada logo que possível.

Doentes com EP hemodinamicamente instáveis ou doentes que necessitem de trombólise ou embolectomia pulmonar Apixabano não é recomendado como alternativa à heparina não fracionada em doentes com embolia pulmonar que estejam hemodinamicamente instáveis ou possam ser sujeitos a trombólise ou embolectomia pulmonar, uma vez que a segurança e eficácia do apixabano nestas situações clínicas não foram estabelecidas.

Doentes com cancro ativo Doentes com doença oncológica ativa podem apresentar alto risco de tromboembolismo venoso e eventos hemorrágicos. Quando o apixabano é considerado para o tratamento de TVP ou de EP em doentes oncológicos, deve ser feita uma avaliação cuidadosa dos benefícios versus os riscos (ver também secção 4.3).

Compromisso renal Dados clínicos limitados indicam que as concentrações plasmáticas de apixabano se encontram aumentadas em doentes com compromisso renal grave (depuração de creatinina 15 - 29 ml/min) que pode levar a um risco aumentado de hemorragia. Para o tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP recorrente e EP (TEVt), o apixabano deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso renal grave (depuração de creatinina 15 - 29 ml/min) (ver secções 4.2 e 5.2).

Para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação8 auricular não valvular, doentes com compromisso renal grave (depuração de creatinina 15 - 29 ml/min), e doentes com creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromol/l) associado com idade ≥ 80 anos ou peso corporal ≤ 60 kg devem receber a dose mais baixa de apixabano, 2,5 mg, duas vezes por dia (ver secção 4.2).

Em doentes com depuração da creatinina < 15 ml/min, ou em doentes a realizar diálise, não existe experiência clínica, logo apixabano não é recomendado (ver secções 4.2 e 5.2).

Doentes idosos A idade avançada pode aumentar o risco de hemorragia (ver secção 5.2). Também, a coadministração de apixabano com ácido acetilsalicílico em doentes idosos deve ser efetuada com precaução devido ao maior risco potencial de hemorragia.

Peso corporal Baixo peso corporal (< 60 kg) pode aumentar o risco de hemorragia (ver secção 5.2).

Compromisso hepático Apixabano está contraindicado em doentes com doença hepática associada a coagulopatia e a um risco de hemorragia clinicamente relevante (ver secção 4.3).

Não está recomendado em doentes com afeção hepática grave (ver secção 5.2).

Deve ser utilizado com precaução em doentes com afeção hepática ligeira ou moderada (Child Pugh A ou B) (ver secções 4.2 e 5.2).

Os doentes com os valores das enzimas do fígado ALT/AST > 2 x LSN ou bilirrubina total ≥ 1,5 x LSN foram excluídos dos estudos clínicos. Consequentemente, apixabano deve ser utilizado com precaução nesta população (ver secção 5.2). Antes de iniciar apixabano devem ser efetuados testes à função hepática.

Interação com inibidores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e da glicoproteína-P (P-gp) Não é recomendada a utilização de apixabano nos doentes a receber tratamento sistémico concomitante com inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp, tais como os antimicóticos azólicos (por exemplo cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) e inibidores das proteases do VIH (por exemplo ritonavir). Estes medicamentos, na presença de fatores adicionais que aumentam a exposição ao apixabano (por exemplo, compromisso renal grave), podem aumentar a exposição ao apixabano em 2-vezes ou mais (ver secção 4.5).

Interação com indutores da CYP3A4 e da P-gp A utilização concomitante de apixabano com indutores potentes da CYP3A4 e da P-gp (por exemplo rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou hipericão) pode levar a uma redução de aproximadamente 50% na exposição a apixabano. Num estudo clínico em doentes com fibrilhação auricular foram observados diminuição da eficácia e um maior risco de hemorragia na coadministração de apixabano com indutores potentes da CYP3A4 e da P-gp em comparação com o apixabano em monoterapia.

Em doentes a receber tratamento sistémico concomitante com indutores potentes de CYP3A4 e P-gp aplicam-se as seguintes recomendações (ver secção 4.5): − para prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular e para prevenção de TVP recorrente e EP, apixabano deve ser utilizado com precaução; − para o tratamento de TVP e tratamento de EP, apixabano não deve ser utilizado uma vez que a eficácia pode estar comprometida.

Parâmetros laboratoriais Como esperado, os testes de coagulação [por exemplo, tempo de protrombina (TP), INR e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA)] são afetados pelo mecanismo de ação do apixabano. As alterações observadas nestes testes de coagulação, na dose terapêutica esperada, são pequenas e sujeitas a um grau elevado de variabilidade (ver secção 5.1).

Informação sobre excipientes Apixabano Hoxyo contém lactose Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Apixabano Hoxyo contém sódio Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido, ou seja, é praticamente "isento de sódio".

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Inibidores da CYP3A4 e da P-gp A coadministração de apixabano com cetoconazol (400 mg uma vez por dia), um inibidor potente da CYP3A4 e da P-gp, provocou um aumento de 2 vezes na AUC média do apixabano e um aumento de 1,6 vezes na Cmax média do apixabano.

A utilização de apixabano não é recomendada em doentes a receber tratamento sistémico concomitante com inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp, tais como antimicóticos azólicos (por exemplo cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) e inibidores da protease do VIH (por exemplo ritonavir) (ver secção 4.4).

É esperado que as substâncias ativas que não são consideradas inibidores potentes da CYP3A4 e da P- gp, (por exemplo amiodarona, claritromicina, diltiazem, fluconazol, naproxeno, quinidina, verapamilo) aumentem as concentrações plasmáticas de apixabano em menor extensão. Não é necessário efetuar ajustes da dose de apixabano quando coadministrado com agentes que não são inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp. Por exemplo, diltiazem (360 mg uma vez por dia), considerado um inibidor moderado da CYP3A4 e um inibidor fraco da P-gp, levou a um aumento de 1,4 vezes na AUC média de apixabano e a um aumento de 1,3 vezes na Cmax. O naproxeno (500 mg, dose única), um inibidor da P-gp mas não um inibidor da CYP3A4, levou a um aumento de 1,5 vezes e de 1,6 vezes na AUC e Cmax médias do apixabano, respetivamente. A claritromicina, (500 mg, duas vezes por dia), um inibidor da P-gp e um inibidor potente da CYP3A4, levou a um aumento de 1,6 vezes e a um aumento de 1,3 vezes na AUC média e na Cmax de apixabano, respetivamente.

Indutores da CYP3A4 e da P-gp A coadministração do apixabano com rifampicina, um indutor potente da CYP3A4 e da P- gp, levou a uma diminuição de aproximadamente 54 % e 42 % na AUC e Cmax médias de apixabano, respetivamente. A utilização concomitante de apixabano com outros indutores potentes da CYP3A4 e da P-gp (por exemplo fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou hipericão) podem também conduzir a uma redução das concentrações plasmáticas de apixabano. Não é necessário efetuar ajuste da dose do apixabano durante a terapêutica concomitante com estes fármacos, no entanto, em doentes a receber tratamento sistémico concomitante com indutores potentes de CYP3A4 e P-gp, apixabano deve ser utilizado com precaução para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico, em doentes com fibrilhação auricular não valvular e para prevenção de TVP recorrente e EP. O apixabano não é recomendado para o tratamento de TVP e de EP em doentes a receber tratamento sistémico concomitante com indutores potentes de CYP3A4 e P-gp, uma vez que a eficácia pode estar comprometida (ver secção 4.4).

Anticoagulantes, inibidores da agregação de plaquetas, ISRS/IRSN e AINEs Devido ao aumento do risco de hemorragia, o tratamento concomitante com qualquer outro anticoagulante é contraindicado, exceto em caso de circunstâncias específicas de alteração da terapia anticoagulante, quando a heparina não fracionada for administrada em doses necessárias para manter um cateter central venoso ou arterial aberto ou quando a heparina não fracionada for administrada durante a ablação por cateter da fibrilhação auricular (ver secção 4.3).

Após administração combinada de enoxaparina (40 mg dose única) com apixabano (5 mg dose única), foi observado um efeito aditivo na atividade do anti-fator Xa.

Não foram visíveis interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas quando o apixabano foi coadministrado com 325 mg de ácido acetilsalicílico, uma vez por dia.

A coadministração de apixabano com clopidogrel (75 mg uma vez por dia) ou com a associação de 75 mg de clopidogrel e 162 mg de ácido acetilsalicílico, uma vez por dia, ou com prasugrel (60 mg seguido de 10 mg uma vez por dia) em estudos de fase 1, não demonstrou um aumento relevante no tempo de hemorragia padrão, nem inibição adicional na agregação plaquetária, em comparação com a administração de antiplaquetários sem apixabano. Os aumentos nos testes de coagulação (TP, INR e TTPA) foram consistentes com os efeitos de apixabano em monoterapia.

Naproxeno (500 mg, dose única), um inibidor da P-gp mas não um inibidor da CYP3A4, levou a um aumento de 1,5 vezes e de 1,6 vezes na AUC e Cmax médias de apixabano, respetivamente. Foram observados aumentos correspondentes nos testes de coagulação para apixabano. Não foram observadas alterações no efeito de naproxeno na agregação plaquetária induzida por ácido araquidónico e não foi observado um prolongamento, clinicamente relevante, do tempo de hemorragia após a administração concomitante de apixabano e naproxeno.

Apesar destes dados, quando os antiplaquetários são coadministrados com apixabano pode haver indivíduos com uma resposta farmacodinâmica mais acentuada. Apixabano deve ser utilizado com precaução quando coadministrado com ISRS/IRSN, AINE, ácido acetilsalicílico e/ou inibidores P2Y12 porque estes medicamentos aumentam, normalmente o risco de hemorragia (ver secção 4.4). A experiência de coadministração com outros inibidores de agregação plaquetária (como antagonistas dos receptores GPIIb/IIIa, dipiridamol, dextrano ou sulfinpirazona) ou agentes trombolíticos é limitada. Como estes agentes aumentam o risco de hemorragia, a coadministração destes medicamentos com apixabano não é recomendada (ver a secção 4.4).

Outras terapêuticas concomitantes Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas quando o apixabano foi coadministrado com atenolol ou famotidina. A coadministração de 10 mg de apixabano com 100 mg de atenolol, não teve um efeito clinicamente relevante na farmacocinética do apixabano. Após a administração dos dois medicamentos em simultâneo, a AUC e Cmax médias de apixabano foram 15% e 18% mais baixas do que quando administrado isoladamente. A administração de 10 mg de apixabano com 40 mg de famotidina não teve efeito na AUC nem na Cmax do apixabano.

Efeito do apixabano noutros medicamentos Estudos in vitro com apixabano não mostraram efeito inibitório na atividade da CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (CI50 > 45  M) e mostraram um efeito inibitório fraco na atividade da CYP2C19 (CI50 > 20  M) em concentrações que são significativamente maiores do que os picos das concentrações plasmáticas observadas nos doentes. O apixabano não induziu a CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 numa concentração até 20  M. Consequentemente, não se espera que apixabano altere a depuração metabólica de medicamentos coadministrados que sejam metabolizados por estas enzimas. O apixabano não é um inibidor significativo da P-gp.

Em estudos efetuados em indivíduos saudáveis, como descrito abaixo, o apixabano não alterou de modo significativo a farmacocinética da digoxina, naproxeno ou atenolol.

Digoxina A coadministração do apixabano (20 mg uma vez por dia) e digoxina (0,25 mg uma vez por dia), um substrato da P-gp, não afetou a AUC ou Cmax da digoxina. Consequentemente, o apixabano não inibe o transporte do substrato mediado pela P-gp.

Naproxeno A coadministração de doses únicas do apixabano (10 mg) e naproxeno (500 mg), um AINE utilizado frequentemente, não teve qualquer efeito na AUC ou Cmax de naproxeno.

Atenolol A coadministração de uma dose única do apixabano (10 mg) e atenolol (100 mg), um beta- bloqueador comum, não alterou a farmacocinética do atenolol.

Carvão ativado A administração de carvão ativado reduz a exposição do apixabano (ver secção 4.9).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez A quantidade de dados sobre a utilização de apixabano em mulheres grávidas é inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Como medida de precaução, é preferível evitar o uso de apixabano durante a gravidez.

Amamentação Desconhece-se se o apixabano ou os seus metabolitos são excretados no leite humano. Os dados disponíveis em animais, mostraram excreção de apixabano no leite (ver secção 5.3). Não pode ser excluído qualquer risco para as crianças lactentes.

Tem que ser tomada uma decisão sobre a interrupção da amamentação ou sobre a interrupção/abstenção da terapêutica com apixabano, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mãe.

Fertilidade Estudos em animais tratados com apixabano, não mostraram efeito na fertilidade (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos do apixabano sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança A segurança de apixabano foi investigada em 4 estudos clínicos de fase III incluindo mais de 15.000 doentes: mais de 11.000 doentes em estudos sobre fibrilhação auricular não valvular e mais de 4.000 doentes em estudos de tratamento da TEV (TEVt), para uma média de exposição total de 1,7 anos e 221 dias, respetivamente (ver secção 5.1).

Hemorragia, contusão, epistaxe e hematoma foram reações adversas frequentes (ver tabela 2 para o perfil de reações adversas e frequências por indicação).

Nos estudos de fibrilhação auricular não valvular, a incidência geral de reações adversas relacionadas com hemorragias com apixabano foi de 24,3%, no estudo apixabano versus varfarina, e 9,6% no estudo apixabano versus ácido acetilsalicílico. No estudo apixabano versus varfarina, a incidência de hemorragia gastrointestinal major definida pelos critérios da ISTH (incluindo gastrointestinal superior, gastrointestinal baixa e hemorragia retal) com apixabano foi de 0,76%/ano. A incidência de hemorragia intraocular major definida pelos critérios da ISTH com apixabano foi de 0,18%/ano.

Nos estudos de tratamento de TEV, a incidência geral de reações adversas relacionadas com hemorragias com apixabano foi de 15,6% no estudo apixabano versus enoxaparina/varfarina e de 13,3% no estudo apixabano versus placebo (ver secção 5.1).

Lista tabelar de reações adversas A tabela 2 mostra as reações adversas listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos e frequência de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100, < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000); desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) fibrilhação auricular não valvular e tratamento de TEV, respetivamente.

Tabela 2: Reações adversas tabeladas Classes de sistemas de órgãos Prevenção de acidente Tratamento de vascular cerebral e embolismo TVP e EP, e sistémico em doentes adultos prevenção de com fibrilhação auricular não TVP recorrente valvular, com um ou mais e EP (TEVt) fatores de risco Doenças do sangue e do sistema linfático Anemia Frequentes Frequentes Trombocitopenia Pouco frequentes Frequentes Doenças do sistema imunitário Hipersensibilidade, edema Pouco frequentes Pouco alérgico e anafilaxia frequentes Prurido Pouco frequentes Pouco frequentes* Angioedema Desconhecidos Desconhecidos Doenças do sistema nervoso Hemorragia cerebral† Pouco frequentes Raros

Afeções oculares Hemorragia dos olhos Frequentes Pouco (incluindo hemorragia da frequentes conjuntiva) Vasculopatias Hemorragias, hematoma Frequentes Frequentes

Hipotensão (incluindo Frequentes Pouco hipotensão da intervenção) frequentes Hemorragia intra-abdominal Pouco frequentes Desconhecidos Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Epistaxe Frequentes Frequentes Hemoptise Pouco frequentes Pouco frequentes Hemorragia das vias Raros Raros respiratórias Doenças gastrointestinais Náuseas Frequentes Frequentes Hemorragia gastrointestinal Frequentes Frequentes Hemorragia hemorroidária Pouco frequentes Pouco frequentes Hemorragia bucal Pouco frequentes Frequentes Hematoquezia/fezes Pouco frequentes Pouco sanguinolentas frequentes Hemorragia retal, hemorragia Frequentes Frequentes gengival Hemorragia retroperitoneal Raros Desconhecidos Afeções hepatobiliares Prova da função hepática Pouco frequentes Pouco anormal, aspartato frequentes aminotransferase aumentada, fosfatase alcalina no sangue aumentada, bilirrubinemia aumentada Gama-glutamiltransferase Frequentes Frequentes Alanina aumentada aminotransferase Pouco frequentes Frequentes aumentada Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Erupção cutânea Pouco frequentes Frequentes Alopécia Pouco frequentes Pouco frequentes Eritema multiforme Muito raros Desconhecidos Vasculite cutânea Desconhecidos Desconhecidos Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Hemorragia muscular Raros Pouco frequentes Doenças renais e urinárias Hematúria Frequentes Frequentes Nefropatia relacionada com Desconhecidos Desconhecidos anticoagulantes Doenças dos órgãos genitais e da mama Hemorragia vaginal anormal, Pouco frequentes Frequentes hemorragia urogenital Perturbações gerais e alterações no local de administração Hemorragia no local de Pouco frequentes Pouco administração frequentes Exames complementares de diagnóstico Sangue oculto positivo Pouco frequentes Pouco frequentes Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Contusão Frequentes Frequentes Hemorragia pós procedimentos Pouco frequente Pouco (incluindo hematoma pós frequentes procedimentos, hemorragia de ferida, hematoma no local de punção e hemorragia no local do cateter), secreção de ferida, hemorragia no local de incisão (incluindo hematoma no local de incisão), hemorragia operatória Hemorragia traumática Pouco frequentes Pouco frequentes

* Não se verificou ocorrência de prurido generalizado no CV185057 (prevenção a longo termo da TEV) † O termo “Hemorragia Cerebral” abrange todas as hemorragias intracranianas ou intraspinais (ou seja, AVC hemorrágico ou hemorragia no putâmen, cerebelar, intraventricular ou subdural).

A utilização de apixabano pode estar associada a um aumento do risco de hemorragia evidente ou oculta, de um tecido ou órgão, que poderá resultar numa anemia pós hemorrágica. Os sinais, sintomas e gravidade irão variar de acordo com a localização e grau ou extensão da hemorragia (ver secções 4.4 e 5.1).

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.: Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

A sobredosagem de apixabano podem resultar num risco aumentado de hemorragia. Em caso de complicações hemorrágicas, o tratamento tem de ser interrompido e a causa da hemorragia investigada. Deve ser considerado o início do tratamento adequado, por exemplo, hemóstase cirúrgica, a transfusão de plasma fresco congelado ou a administração de um agente de reversão para inibidores do fator Xa. Em estudos clínicos controlados, o apixabano administrado por via oral a indivíduos saudáveis em doses até 50 mg diários, durante 3 a 7 dias (25 mg duas vezes por dia, durante 7 dias ou 50 mg uma vez por dia, durante 3 dias), não teve reações adversas clinicamente relevantes.

Em indivíduos saudáveis a administração de carvão ativado 2 e 6 horas após a ingestão de uma dose de 20 mg de apixabano reduziu a AUC média do apixabano em 50% e 27%, respetivamente, e não teve impacto na Cmax. A semivida média do apixabano diminuiu de 13,4 horas quando o apixabano foi administrado em monoterapia para 5,3 horas e 4,9 horas, respetivamente, quando foi administrado carvão ativado 2 e 6 horas após o apixabano. Consequentemente, a administração de carvão ativado pode ser útil na gestão da sobredosagem com apixabano ou da ingestão acidental.

Está disponível um agente de reversão para inibidores do fator Xa para situações em que é necessária a reversão da anticoagulação devido a hemorragia com risco de vida ou não controlada (ver secção 4.4). Pode ser também considerada a administração de concentrado de complexo de protrombina (CCP) ou do fator recombinante VIIa. A reversão dos efeitos farmacodinâmicos do apixabano, como demonstrado por alterações no ensaio de geração de trombina, foi evidente no final da perfusão e atingiu os valores basais nas 4 horas após o início de uma perfusão de 30 minutos de fator 4 de CPP em indivíduos saudáveis. No entanto, não existe experiência clínica com a utilização de medicamentos de fator 4 de CPP para reverter hemorragias em doentes que tenham recebido apixabano. Atualmente não há experiência com a utilização do fator recombinante VIIa em indivíduos a receber apixabano. Uma nova dose de fator recombinante VIIa pode ser considerada e titulada em função da melhoria da hemorragia.

Dependendo da disponibilidade local, deve ser considerada a consulta a um perito em coagulação em caso de hemorragias major.

A hemodiálise reduziu a AUC do apixabano em 14% em indivíduos com doença renal em fase terminal (DRT), quando foi administrada uma dose única de 5 mg de apixabano oralmente. Assim, é improvável que a hemodiálise seja um meio eficaz de gerir uma sobredosagem de apixabano.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 4 . 3 . 1 . 4 - S a n g u e , Anticoagulantes e antitrombóticos, Anticoagulantes, Outros anticoagulantes,código ATC: B01AF02.

Mecanismo de ação Apixabano é um inibidor potente, oral, reversível, direto e altamente seletivo para o local ativo do fator Xa. Não necessita de antitrombina III para a atividade antitrombótica. Apixabano inibe o fator Xa livre e ligado ao coágulo e a atividade protrombinase. Apixabano não tem efeito direto na agregação plaquetária, mas indiretamente, inibe a agregação plaquetária induzida pela trombina. Ao inibir o fator Xa, apixabano previne a formação de trombina e o desenvolvimento do trombo. Estudos pré-clínicos de apixabano em modelos animais demonstraram eficácia antitrombótica na prevenção da trombose arterial e venosa, em doses que preservam a hemostase.

Efeitos farmacodinâmicos Os efeitos farmacodinâmicos de apixabano refletem o mecanismo de ação (inibição do fator Xa). Como resultado da inibição do fator Xa, apixabano prolonga os testes de coagulação tais como o tempo de protrombina (TP), INR ou tempo de trombroplastina parcial ativada (TTPA). As alterações observadas nestes testes de coagulação, na dose terapêutica esperada, são pequenas e sujeitas a um grau elevado de variabilidade. Estes testes não são recomendados para avaliar os efeitos farmacodinâmicos do apixabano. No ensaio de geração de trombina, o apixabano reduziu o potencial endógeno da trombina, uma medida de geração de trombina no plasma humano. Apixabano também demonstra atividade anti-fator Xa como é evidente pela redução na atividade da enzima fator Xa em múltiplos kits comerciais anti-fator Xa, no entanto, os resultados diferem entre os kits. Os dados de estudos clínicos apenas estão disponíveis no ensaio cromogénico com heparina, Rotachrom®. A atividade anti- fator Xa exibe uma relação direta e linear com a concentração plasmática de apixabano, atingindo os valores máximos no momento dos picos das concentrações plasmáticas de apixabano. A relação entre a concentração plasmática de apixabano e a atividade anti-fator Xa é aproximadamente linear num intervalo amplo de doses de apixabano.

A tabela 3 abaixo apresenta a exposição prevista no steady state e a atividade anti-fator Xa. Nos doentes com fibrilhação auricular não valvular a tomar apixabano para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico, os resultados demonstram uma flutuação pico-vale inferior a 1,7 vezes. Em doentes a tomar apixabano para o tratamento de TVP e EP ou prevenção de TVP e EP, os resultados demonstram uma flutuação pico-vale de menos de 2,2 vezes.

Tabela 3: Exposição prevista a apixabano no steady state e atividade anti-fator Xa Cmax (ng/ml) Cmin Atividade Atividade Apix. (ng/ml) Apix. anti- fator Xa anti- fator Xa Máx de apix. Min de apix. (UI/ml) Apix. (UI/ml) Apix. Mediana [percentil 5, 95] Prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico: fibrilhação auricular não 2,5 valvular mg duas 123 [69, 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4] vezes por dia* 5 mg duas 171 [91, 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4] vezes por dia Tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP recorrente e EP (TEVt) 2,5 mg duas 67 [30, 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; vezes por dia 1,4] 5 mg duas 132 [59, 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9] vezes por dia 10 mg duas 251 [111, 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8] vezes por dia * População com dose ajustada com base em 2 de 3 critérios de redução de dose no estudo ARISTOTLE.

Apesar do tratamento com apixabano não requerer, por rotina, monitorização da exposição, um ensaio anti-fator Xa quantitativo calibrado, pode ser útil em situações excecionais onde o conhecimento da exposição a apixabano possa ajudar nas decisões clínicas, por exemplo, sobredosagem ou cirurgia de emergência.

Eficácia clínica e segurança

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular Foi aleatorizado um total de 23.799 doentes no programa clínico (ARISTOTLE: apixabano versus varfarina, AVERROES: apixabano versus ácido acetilsalicílico) incluindo 11.927 aleatorizados para o apixabano. O programa foi desenhado para demonstrar a eficácia e segurança do apixabano para a prevenção do acidente vascular cerebral e embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular não valvular e um ou mais fatores de risco adicionais, tais como: − acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório prévios − idade ≥ 75 anos − hipertensão − diabetes mellitus − insuficiência cardíaca sintomática (Classe NYHA ≥ II).

Estudo ARISTOTLE No estudo ARISTOTLE foi aleatorizado um total de 18.201 doentes para o tratamento em dupla ocultação com 5 mg de apixabano duas vezes por dia (ou 2,5 mg duas vezes por dia em doentes selecionados [4,7 %], ver secção 4.2) ou varfarina (intervalo pretendido de INR 2,0 - 3,0), os doentes foram expostos à substância ativa em estudo durante uma média de 20 meses. A idade média foi 69,1 anos, a pontuação CHADS2 média foi 2,1 e 18,9 % dos doentes tiveram um acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório prévio.

No estudo o apixabano atingiu superioridade estatisticamente significativa no objetivo principal de prevenção do acidente vascular cerebral (hemorrágico ou sistémico) e embolismo sistémico (ver tabela 4) em comparação com a varfarina.

Tabela 4: Resultados de eficácia em doentes com fibrilhação auricular no estudo ARISTOTLE Apixabano Varfarina Taxa de risco N=9.120 n N=9.081 (IC 95%) Valor (%/ano) n de p (%/ano)

Acidente vascular cerebral 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 0,011 ou embolismo sistémico (0,66; 0,95) 4

Acidente vascular cerebral

Isquémico ou não 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 especificado (0,74; 1,13)

Hemorrágico 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75)

Embolismo sistémico 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

Para os doentes aleatorizados para varfarina, a mediana da percentagem de tempo no intervalo terapêutico (INR 2-3) foi de 66%.

O apixabano mostrou uma redução de acidente vascular cerebral e de embolismo sistémico em comparação com varfarina nos diferentes níveis de tempo no intervalo terapêutico alvo; dentro do quartil mais elevado de tempo no intervalo terapêutico alvo, a taxa de risco para o apixabano vs varfarina foi 0,73 (IC 95%; 0,38; 1,40).

Os objetivos secundários chave de hemorragia major e todas as causas de morte foram testados numa estratégia de teste hierárquica pré-definida para controlar o erro de tipo 1 geral no ensaio. Foi também atingida superioridade estatisticamente significativa nos objetivos secundários chave de hemorragia major e todas as causas de morte (ver tabela 5). Com o aumento da monitorização do INR os benefícios observados do apixabano em comparação com a varfarina em relação a todas as causas de morte diminuíram.

Tabela 5: Objetivos secundários em doentes com fibrilhação auricular no estudo ARISTOTLE Apixabano varfarina N = Taxa de risco Valor N = 9.088 n 9.052 n (IC 95%) de p (%/ano) (%/ano) Objetivos de hemorragia Major* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; < 0,0001 0,80) Fatal 10 (0,06) 37 (0,24) Intracraniana 52 (0,33) 122 (0,80) Major + 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; < 0,0001 CRNM† 0,75) Todas 2.356 (18,1) 3.060 (25,8) 0,71 (0,68; < 0,0001 0,75) Outros objetivos Todas as 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 0,0465 causas de 1,00) morte Enfarte do 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; miocárdio 1,17) *Hemorragia major definida pelos critérios da International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). †Clinicamente relevantes non-major (clinically relevant non-major, CRNM).

A taxa de interrupção global devido a reações adversas foi 1,8% para o apixabano e 2,6% para a varfarina no estudo ARISTOTLE.

Os resultados de eficácia para subgrupos pré-especificados, incluindo pontuação CHADS2, idade, peso corporal, sexo, estado da função renal, acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório prévios e diabetes foram consistentes com os resultados de eficácia primários para a população global estudada no ensaio.

A incidência de hemorragias gastrointestinais major definida pelos critérios da ISTH (incluindo gastrointestinais superiores, gastrointestinais baixas e hemorragia retal) foi 0,76%/ano com apixabano e 0,86%/ano com varfarina.

Os resultados de hemorragia major para os subgrupos pré-especificados incluindo pontuação CHADS2, idade, peso corporal, sexo, estado da função renal, acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório prévios e diabetes foram consistentes com os resultados para a população global estudada no ensaio.

Estudo AVERROES No estudo AVERROES um total de 5.598 doentes considerados não adequados para a terapêutica com antagonistas da vitamina K pelos investigadores, foram aleatorizados para o tratamento com 5 mg de apixabano, duas vezes por dia (ou 2,5 mg duas vezes por dia em doentes selecionados [6,4%], ver secção 4.2) ou ácido acetilsalicílico. O ácido acetilsalicílico foi administrado numa dose diária de 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%), ou 324 mg (6,6%) de acordo com decisão do investigador. Os doentes foram expostos à substância ativa em estudo durante uma média de 14 meses. A idade média foi 69,9 anos, a pontuação CHADS2 média foi 2,0 e 13,6% dos doentes tiveram um acidente vascular cerebral ou acidente isquémico transitório prévio.

As razões frequentes para a terapêutica com antagonistas da vitamina K não ser adequada no estudo AVERROES incluíram a impossibilidade/baixa probabilidade de atingir INRs nos intervalos pretendidos (42,6%), os doentes terem recusado o tratamento com os antagonistas da vitamina K (37,4%), pontuação CHADS2 = 1 e o médico não ter recomendado os antagonistas da vitamina K (21,3%), não se poder confiar na adesão do doente à terapêutica com antagonistas da vitamina K (15,0%), e dificuldade/dificuldade esperada em contactar os doentes em caso de alteração urgente da dose (11,7%).

O AVERROES foi interrompido precocemente com base na recomendação do Comité de Monitorização dos Dados independente devido à clara evidência de redução de acidente vascular cerebral e embolismo sistémico com um perfil de segurança aceitável. A taxa de interrupção global devido a reações adversas foi 1,5% para apixabano e 1,3% para o ácido acetilsalicílico no estudo AVERROES.

No estudo, apixabano atingiu superioridade estatisticamente significativa no objetivo principal de prevenção do acidente vascular cerebral (hemorrágico, isquémico ou não especificado) ou embolismo sistémico (ver tabela 6) em comparação com ácido acetilsalicílico.

Tabela 6: Resultados de eficácia chave em doentes com fibrilhação auricular no estudo AVERROES Apixabano Ácido Taxa de risco N = 2.807 n acetilsalicí (IC 95%) Valor (%/ano) lico N = de p 2.791 Acidente vascular 51 (1,62) n113(%/ano) (3,63) 0,45 (0,32; <0,00 cerebral ou embolismo 0,62) 01 sistémico* Acidente vascular cerebral Isquémico ou não 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; especificado 0,63) Hemorrágico 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; Embolismo sistémico 2 (0,06) 13 (0,41) 1,88) 0,15 (0,03; Acidente vascular 132 (4,21) 197 (6,35) 0,68) 0,66 (0,53; 0,003 cerebral, embolismo 0,83) sistémico, enfarte do miocárdio ou morte vascular* † Enfarte do miocárdio 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48) Morte vascular 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17) Todas as causas de 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 0,068 morte† 1,02) * Avaliado pela estratégia de teste sequencial desenhada para controlar o erro de tipo I global no ensaio. † Objetivo secundário. Não houve diferença estatisticamente significativa na incidência de hemorragia major entre apixabano e o ácido acetilsalicílico (ver tabela 7).

Tabela 7: Acontecimentos hemorrágicos em doentes com fibrilhação auricular no estudo AVERROES Apixabano N = Ácido Taxa de risco Valor 2.798 acetilsalicíli de p n(%/ano) co N = 2.780 (IC95%) Major* 45 (1,41) n29(%/ano) (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,071 Fatal, n 5 (0,16) 5 (0,16) 6 Intracraniana, n 11 (0,34) 11 (0,35) Major + 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,014 CRNM† Todas 325 (10,85) 250 (8,32) 4 1,30 (1,10; 1,53) 0,001 7 *Hemorragia major definida pelos critérios da International Society on Thrombosis ad Haemostasis (ISTH). †Clinicamente relevantes non-major (clinically relevant non-major, CRNM).

Doentes com FANV e SCA e/ou submetidos a ICP AUGUSTUS, um ensaio clínico aberto, aleatorizado, controlado, de desenho fatorial de 2 por 2, envolveu 4614 doentes com FANV que tinham SCA (43%) e/ou foram submetidos a ICP (56%). Todos os doentes receberam de base uma terapêutica com um inibidor de P2Y12 (clopidogrel: 90,3%) prescrito de acordo com os padrões de tratamento locais.

Os doentes foram aleatorizados até 14 dias após o SCA e/ou ICP para apixabano 5 mg duas vezes por dia (2,5 mg duas vezes por dia, se dois ou mais critérios de redução de dose foram atingidos; 4,2% receberam dose inferior) ou vitamina K e para ácido acetilsalicílico (81 mg uma vez ao dia) ou placebo. A idade média foi de 69,9 anos, 94% dos doentes aleatorizados apresentaram pontuação CHA2DS2-VASc > 2 e 47% apresentaram pontuação HAS-BLED > 3. Para os doentes aleatorizados para vitamina K, a proporção de tempo no intervalo terapêutico (TTR) (INR 2-3) foi de 56%, com 32% do tempo abaixo do TTR e 12% acima do TTR.

O objetivo principal do AUGUSTUS foi avaliar a segurança, com um objetivo primário de hemorragia major pela ISTH ou hemorragia CRNM. Na comparação de apixabano versus vitamina K, o objetivo primário de segurança de hemorragia major pela ISTH ou hemorragia CRNM no mês 6 ocorreu em 241 (10,5%) e 332 (14,7%) doentes no braço de apixabano e no braço de vitamina K, respetivamente (HR = 0,69; IC 95%: 0,58; 0,82; p-bilateral <0,0001 para não inferioridade e p<0,0001 para superioridade). Para vitamina K, as análises adicionais utilizando subgrupos por TTR demostraram que a maior taxa de hemorragia estava associada ao quartil mais baixo de TTR. A taxa de hemorragia foi semelhante entre o apixabano e o quartil mais alto de TTR. Na comparação de ácido acetilsalicílico versus placebo, o objetivo primário de segurança de hemorragia major pela ISTH ou hemorragia CRNM no mês 6 ocorreu em 367 (16,1%) e 204 (9,0%) doentes no braço de ácido acetilsalicílico e no braço placebo, respetivamente (HR = 1,88, IC 95%: 1,58; 2,23; p-bilateral <0,0001). Especificamente, em doentes tratados com apixabano, a hemorragia major ou CRNM ocorreu em 157 (13,7%) e em 84 (7,4%) doentes no braço de ácido acetilsalicílico e no braço placebo, respetivamente. Nos doentes tratados com vitamina K, a hemorragia major ou CRNM ocorreu em 208 (18,5%) e em 122 (10,8%) doentes no braço de ácido acetilsalicílico e no braço placebo, respetivamente.

Como objetivo secundário do estudo foram avaliados outros efeitos do tratamento, com objetivos finais compostos. Na comparação de apixabano versus vitamina K, o objetivo composto de morte ou re- hospitalização ocorreu em 541 (23,5%) e em 632 (27,4%) doentes no braço de apixabano e no braço da vitamina K, respetivamente. O objetivo composto de morte ou evento isquémico (acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, trombose de stent ou revascularização urgente) ocorreu em 170 (7,4%) e em 182 (7,9%) doentes no braço de apixabano e no braço da vitamina K, respetivamente. Na comparação de ácido acetilsalicílico versus placebo, o objetivo composto de morte ou re-hospitalização ocorreu em 604 (26,2%) e em 569 (24,7%) doentes no braço de ácido acetilsalicílico e no braço de placebo, respetivamente. O objetivo composto de morte ou evento isquémico (acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, trombose de stent ou revascularização urgente) ocorreu em 163 (7,1%) e em 189 (8,2%) doentes no braço de ácido acetilsalicílico e no braço de placebo, respetivamente.

Doentes submetidos a cardioversão EMANATE, um estudo aberto, multicêntrico, incluiu 1500 doentes que, ou não tinham recebido tratamento anticoagulante oral prévio, ou tinham sido tratados previamente com menos de 48 horas de antecedência, tendo sido sujeitos a cardioversão para o fibrilhação auricular não valvular (FANV). Os doentes foram aleatorizados 1:1 para apixabano ou para heparina e/ou antagonista da vitamina K, para a prevenção de acontecimentos cardiovasculares. A cardioversão elétrica e/ou farmacológica foi realizada após pelo menos 5 doses de 5 mg de apixabano, duas vezes por dia (ou 2,5 mg duas vezes por dia em doentes selecionados (ver secção 4.2)), ou pelo menos 2 horas após uma dose de ataque de 10 mg (ou uma dose de ataque de 5 mg em doentes selecionados (ver secção 4.2)), quando necessária cardioversão antecipada. No grupo de apixabano, 342 doentes receberam uma dose de ataque (331 doentes receberam a dose de 10 mg e 11 doentes receberam a dose de 5 mg).

No grupo de apixabano não se registaram casos de AVC (0%) (n=753) e no grupo da heparina e/ou de antagonista da vitamina K registaram-se 6 (0,80%) casos de AVC (n=747; RR 0,00, IC de 95% 0,00; 0,64). Registou-se morte por todas as causas em 2 doentes (0,27%) no grupo de apixabano e 1 doente (0,13%) no grupo da heparina e/ou de antagonista da vitamina K. Não foram notificados casos de embolismo sistémico. Registaram-se acontecimentos de hemorragia major e hemorragia CRNM em 3 (0,41%) e 11 (1,50%) doentes, respetivamente, no grupo de apixabano, em comparação com 6 (0,83%) e 13 (1,80%) doentes no grupo de heparina e/ou antagonista da vitamina K.

No âmbito da cardioversão, este estudo exploratório mostrou eficácia e segurança comparáveis entre os grupos de tratamento com apixabano e com heparina e/ou antagonista da vitamina K. Tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP recorrente e EP (TEVt) O programa clínico (AMPLIFY: apixabano versus enoxaparina/varfarina, AMPLIFY-EXT: apixabano versus placebo) foi desenhado para demonstrar a eficácia e segurança de apixabano para o tratamento de TVP e/ou EP (AMPLIFY), e terapia prolongada para a prevenção de TVP recorrente e/ou EP após 6 a 12 meses de tratamento anticoagulante para TVP e/ou EP (AMPLIFY-EXT). Ambos os estudos foram ensaios aleatorizados, de grupo paralelo, com ocultação dupla, multinacionais em doentes com TVP proximal sintomática ou EP sintomática. Todos os objetivos principais de segurança e eficácia foram adjudicados por um comité independente, com ocultação.

Estudo AMPLIFY No estudo AMPLIFY foi aleatorizado um total de 5.395 doentes para o tratamento em dupla ocultação com 10 mg de apixabano duas vezes por dia, via oral, durante 7 dias seguido de apixabano 5 mg duas vezes por dia, via oral, durante 6 meses, ou enoxaparina 1 mg/kg duas vezes por dia por via subcutânea, durante pelo menos 5 dias (até INR 2) e varfarina (intervalo INR pretendido 2,0 - 3,0) via oral durante 6 meses.

A idade média foi de 56,9 anos e 89,8% dos doentes aleatorizados tiveram acontecimentos de TEV não provocados. Para doentes aleatorizados para varfarina, a percentagem média de tempo no intervalo terapêutico (INR 2,0 - 3,0) foi de 60,9. Apixabano mostrou uma redução em TEV sintomático recorrente ou morte relacionada com TEV em todos os diferentes níveis de tempo no intervalo terapêutico alvo; dentro do quartil mais elevado de tempo no intervalo terapêutico alvo, o risco relativo para apixabano versus enoxaparina/varfarina foi de 0,79 (95% IC, 0,39; 1,61).

No estudo, apixabano mostrou ser não inferior a enoxaparina/varfarina no objetivo primário combinado de TEV sintomático recorrente (TVP não fatal ou EP não fatal) adjudicado ou morte relacionada com TEV (ver tabela 8).

Tabela 8: Resultados de eficácia no estudo AMPLIFY Apixabano Enoxaparina/ Risco relativo N=2.609 n Varfarina (95% IC) (%) N=2 635 n (%)

TEV ou morte 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 relacionada com (0,60; 1,18)* TEV TVP 20 (0,7) 33 (1,2) EP 27 (1,0) 23 (0,9) Morte 12 (0,4) 15 (0,6) relacionada com TEV TEV ou morte 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 por todas as (0,61; 1,08) causas TEV ou morte 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 por causas (0,57; 1,11) cardiovasculares TEV, morte 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 relacionada com, (0,47; 0,83) ou hemorragia *Não inferior comparado com enoxaparina/varfarina (valor de p < 0,0001) major

A eficácia de apixabano no tratamento inicial de TEV foi consistente entre doentes que foram tratados para EP [Risco Relativo 0,9; 95% IC (0,5, 1,6)] ou TVP [Risco Relativo 0,8; 95% IC (0,5, 1,3)]. A eficácia em todos os subgrupos, incluindo idade, sexo, índice de massa corporal (IMC), função renal, extensão do índice de EP, local do trombo de TVP, e utilização prévia de heparina parentérica, foi de uma forma geral consistente.

O objetivo primário de segurança foi hemorragia major. No estudo, apixabano foi estatisticamente superior a enoxaparina/varfarina no objetivo primário de segurança [Risco Relativo 0,31, 95% intervalo de confiança (0,17; 0,55), valor de p <0,0001] (ver tabela 9).

Tabela 9: Resultados de hemorragias no estudo AMPLIFY Apixabano Enoxaparina/ Risco relativo N=2.676 n (%) Varfarina (IC 95%) N=2.689 n (%)

Major 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55) Principais + 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55) CRNM Minor 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70) Todos 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)

As hemorragias major e hemorragias CRNM (clinically relevant non-major) em qualquer local anatómico foram geralmente inferiores no grupo de apixabano em comparação com o grupo de enoxaparina/varfarina. Ocorreram hemorragias gastrointestinal major segundo critérios do ISTH em 6 doentes (0,2%) tratados com apixabano e em 17 doentes (0,6%) tratados com enoxaparina/varfarina.

Estudo AMPLIFY-EXT No estudo AMPLIFY-EXT, um total de 2.482 doentes foram aleatorizados para o tratamento com apixabano 2,5 mg duas vezes por dia, via oral, apixabano 5 mg duas vezes por dia via oral, ou placebo durante 12 meses após completar 6 a 12 meses de tratamento anticoagulante inicial. Destes doentes, 836 (33,7%) participaram no estudo AMPLIFY previamente à inclusão no estudo AMPLIFY-EXT. A idade média foi de 56,7 anos e 91,7% dos doentes aleatorizados tiveram acontecimentos TEV não provocados.

No estudo, no objetivo primário de TEV recorrente (TVP não fatal ou EP não fatal), sintomático ou morte por todas as causas, ambas as doses de apixabano foram estatisticamente superiores ao placebo (ver tabela 10). Tabela 10: Resultados de eficácia no estudo AMPLIFY-EXT Apixab Apixaba Placeb Risco relativo (IC 95%) ano no o 2,5 mg 5,0 mg Apix 2,5 mg Apix 5,0 mg vs. (N=840) (N=813) (N=829 vs. placebo placebo n (%) ) TEV 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 0,19 recorrente ou (0,15; 0,40)¥ (0,11; 0,33)¥ morte por todas as causas TVP* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) EP* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6) Morte 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) relacionada com TEV

TEV 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 0,20 recorrente (0,11; 0,33) (0,11; 0,34) ou morte por causa cardiovascul ar TEV 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 0,19 recorrente (0,10; 0,32) (0,11; 0,33) ou morte por causa cardiovascul ar TVP não 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 0,15 fatal † (0,05; 0,26) (0,07; 0,32) EP não fatal† 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 0,27 (0,22; 1,21) (0,09; 0,80) Morte 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 0,45 relacionada (0,06; 1,37) (0,12; 1,71) com TEV ¥ valor de p <0,0001 * Para doentes com mais de um acontecimento que contribui para o objetivo composto, apenas o primeiro acontecimento foi reportado (por exemplo, se um indivíduo teve TVP e posteriormente EP, apenas a TVP foi reportada) † Indivíduos podem ter mais de um acontecimento e serem representados em ambas as classificações A eficácia de apixabano para a prevenção de uma recorrência de TEV foi mantida em todos os subgrupos incluindo idade, sexo, IMC e função renal.

O objetivo primário de segurança foi hemorragia major durante o período de tratamento. No estudo, a incidência de hemorragia major em ambas as doses de apixabano não foi estatisticamente diferente do placebo. Não houve diferença estatisticamente significativa de incidência de hemorragias major + clinicamente relevante (CRNM), minor, e todas as hemorragias entre o grupo de tratamento de apixabano 2,5 mg duas vezes por dia e o grupo de placebo (ver tabela 11).

Tabela 11: Resultados de hemorragia no estudo AMPLIFY-EXT Apixaba Apixaba Placebo Risco relativo (IC 95%) 2,5nomg 5,0nomg Apix 2,5 mg Apix 5,0 mg (N=840) (N=811) (N=826) vs. placebo vs. placebo n (%) Major 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25 (0,09; 2,64) (0,03; 2,24) Principais 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62 + CRNM (0,69; 2,10) (0,96; 2,73) Minor 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70 (0,91; 1,75) (1,25; 2,31) Todos 94 (11,2) 121 74 (9,0) 1,24 1,65 (14,9) (0,93; 1,65) (1,26; 2,16)

Ocorreu hemorragia gastrointestinal major segundo os critérios ISTH em 1 doente (0,1%) tratado com apixabano na dose 5 mg duas vezes por dia, em nenhum doente na dose 2,5 mg duas vezes por dia, e em 1 doente (0,1%) tratado com placebo.

População pediátrica A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com apixabano em um ou mais sub-grupos da população pediátrica em embolismo e trombose venosas e arteriais (ver a secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção A biodisponibilidade absoluta de apixabano é aproximadamente 50% para doses até 10 mg. Apixabano é rapidamente absorvido com concentrações máximas (Cmax) a surgirem 3 a 4 horas após a ingestão do comprimido. A ingestão com alimentos não afeta a AUC ou Cmax do apixabano na dose de 10 mg. Apixabano pode ser tomado com ou sem alimentos.

Apixabano demonstra uma farmacocinética linear com aumentos na exposição proporcionais à dose, para doses orais até 10 mg. Em doses ≥ 25 mg, apixabano exibe uma absorção limitada por dissolução com biodisponibilidade diminuída. Os parâmetros de exposição de apixabano apresentam uma variabilidade baixa a moderada refletida por uma variabilidade intraindividual e interindividual de aproximadamente 20% coeficiente de variação (CV) e aproximadamente 30% CV, respetivamente.

Após a administração oral de 10 mg de apixabano como 2 comprimidos esmagados de 5 mg e suspensos em 30 ml de água, a exposição foi comparável à exposição após administração oral de 2 comprimidos de 5 mg inteiros. Após a administração oral de 10 mg de apixabano como 2 comprimidos esmagados de 5 mg com 30 g de puré de maçã, a Cmax e a AUC foram 21% e 16% mais baixas, respetivamente, quando comparadas com a administração de 2 comprimidos de 5 mg inteiros. A redução da exposição não é considerada clinicamente relevante.

Após a administração oral de um comprimido esmagado de 5 mg de apixabano suspenso em 60 ml de 5% de glucose em água e distribuído através de tubo nasogástrico, a exposição foi semelhante à exposição verificada em outros estudos clínicos que envolveram indivíduos saudáveis aos quais lhes foi administrada uma dose de 5 mg de apixabano por via oral.

De acordo com a proporcionalidade previsível do perfil farmacocinético de apixabano, os resultados de biodisponibilidade dos estudos realizados são aplicáveis a doses mais baixas de apixabano.

Distribuição Em seres humanos, a ligação às proteínas plasmáticas é aproximadamente 87%. O volume de distribuição (Vss) é aproximadamente 21 litros.

Biotransformação e eliminação O apixabano tem múltiplas vias de eliminação. Da dose de apixabano administrada em humanos, aproximadamente 25% foi recuperada como metabolitos, sendo a maioria recuperada nas fezes. A excreção renal de apixabano é aproximadamente 27% da depuração total. Foram observadas contribuições adicionais da excreção biliar e excreção intestinal direta, em estudos clínicos e não clínicos, respetivamente.

O apixabano tem uma depuração total de cerca de 3,3 l/h e uma semivida de aproximadamente 12 horas.

A o-desmetilação e hidroxilação na metade 3-oxopiperidinil, são os maiores locais de biotransformação. O apixabano é metabolizado maioritariamente via CYP3A4/5 com contribuições menores da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. O apixabano inalterado é o maior componente relacionado com a substância ativa no plasma humano, sem metabolitos ativos circulantes presentes. O apixabano é um substrato de proteínas de transporte, P-gp e proteína de resistência do cancro da mama.

Idosos Os doentes idosos (de idade superior a 65 anos) exibiram concentrações plasmáticas superiores às dos doentes mais novos, com os valores da AUC média aproximadamente 32% superiores e sem diferença na Cmax. Compromisso renal O compromisso renal não teve impacto no pico da concentração plasmática de apixabano. Houve um aumento na exposição ao apixabano relacionado com a diminuição na função renal conforme avaliado por medição da depuração da creatinina. Em indivíduos com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina 51-80 ml/min), moderado (depuração da creatinina 30-50 ml/min) e grave (depuração da creatinina 15-29 ml/min), as concentrações plasmáticas (AUC) do apixabano aumentaram 16, 29 e 44%, respetivamente, em comparação com as de indivíduos com depuração da creatinina normal. O compromisso renal não teve um efeito evidente na relação entre a concentração plasmática de apixabano e a atividade anti-fator Xa.

Em indivíduos com doença renal em fase terminal (end-stage renal disease, ESRD), a AUC do apixabano aumentou em 36%, quando foi administrada uma dose única de 5 mg de apixabano imediatamente após a hemodiálise, em comparação com o observado em indivíduos com a função renal normal. A hemodiálise, iniciada duas horas após a administração de uma dose única de 5 mg de apixabano, reduziu a AUC do apixabano em 14% nestes indivíduos com ESRD, correspondendo a uma depuração de apixabano por diálise de 18 ml/min. Assim, não parece provável que a hemodiálise seja um meio eficaz de gerir uma sobredosagem de apixabano.

Afeção hepática Num estudo que comparou 8 indivíduos com afeção hepática ligeira, Child Pugh A, índice 5 (n = 6) e índice 6 (n = 2), e 8 indivíduos com afeção hepática moderada Child Pugh B, índice 7 (n = 6) e índice 8 (n = 2) com 16 indivíduos de controlo saudáveis, nos indivíduos com afeção hepática, a farmacocinética de dose única e a farmacodinamia do apixabano 5 mg não foram alteradas. As alterações na atividade anti-fator Xa e no INR foram comparáveis entre os indivíduos com afeção hepática ligeira a moderada e os indivíduos saudáveis.

Sexo A exposição a apixabano foi aproximadamente 18% superior nas mulheres do que nos homens.

Etnia e raça Os resultados entre estudos de fase I não mostraram diferenças percetíveis na farmacocinética de apixabano entre indivíduos brancos/caucasianos, asiáticos ou de raça negra/afro-americanos. Os resultados de uma análise farmacocinética efetuada em doentes que receberam apixabano foram na generalidade consistentes com os resultados de fase I.

Peso corporal Comparando a exposição a apixabano em indivíduos com peso corporal entre 65 e 85 kg, um peso corporal > 120 kg foi associado a uma exposição aproximadamente 30% inferior e um peso corporal < 50 kg foi associado a uma exposição aproximadamente 30% superior.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica A relação farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) entre a concentração plasmática de apixabano e vários objetivos farmacodinâmicos (atividade anti-fator Xa, INR, PT e TTPA) foram avaliados após administração de um amplo intervalo de doses (0,5 - 50 mg). A relação entre a concentração plasmática de apixabano e a atividade anti-fator Xa foi melhor descrita por um modelo linear. A relação PK/PD observada em doentes foi consistente com a determinada em indivíduos saudáveis.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, fertilidade e desenvolvimento embrionário-fetal e toxicidade juvenil.

Os principais efeitos observados nos estudos de toxicidade de dose repetida foram os relacionados com a ação farmacodinâmica de apixabano nos parâmetros de coagulação sanguínea. Nos estudos de toxicidade foi observado um pequeno, ou inexistente, aumento na tendência para hemorragia. No entanto, tal pode-se dever a uma menor sensibilidade das espécies não clínicas em relação ao ser humano, pelo que este resultado deve ser interpretado com precaução na extrapolação para o ser humano.

No leite de ratos, foi encontrada uma relação elevada entre o leite e o plasma materno (Cmax cerca de 8, AUC cerca de 30), possivelmente devido ao transporte ativo para o leite.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido Lactose anidra Celulose microcristalina Croscarmelose sódica Laurilsulfato de sódio Estearato de magnésio

Revestimento Lactose mono-hidratada Hipromelose Carbonato de cálcio Triacetina Óxido de ferro vermelho (E172)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

36 meses.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de PVC/PVDC-Alu, em embalagens de 14, 20, 28, 56, 60, 168 ou 200 comprimidos revestidos por película.

Também estão disponíveis, para hospitais, embalagens com blisters para dose unitária com 100 x 1 comprimidos revestidos por película

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

PharmaKERN Portugal - Produtos Farmacêuticos, Sociedade Unipessoal, Lda. Av. do Forte, n.º 3, Edif. Suécia I, Piso 0, salas 1.04 e 1.29 2794-038 Carnaxide Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.º de registo: xxxxxxx – 14 comprimidos revestidos por película, 5 mg, blisters de PVC/ PVDC-Alu N.º de registo: 5891718 – 20 comprimidos revestidos por película, 5 mg, blisters de PVC/ PVDC-Alu N.º de registo: xxxxxxx – 28 comprimidos revestidos por película, 5 mg, blisters de PVC/ PVDC-Alu N.º de registo: xxxxxxx – 56 comprimidos revestidos por película, 5 mg, blisters de PVC/ PVDC-Alu N.º de registo: 5891726 – 60 comprimidos revestidos por película, 5 mg, blisters de PVC/ PVDC-Alu N.º de registo: xxxxxxx – 100X1 comprimidos revestidos por película, 5 mg, blisters de PVC/ PVDC-Alu N.º de registo: xxxxxxx – 168 comprimidos revestidos por película, 5 mg, blisters de PVC/ PVDC-Alu N.º de registo: xxxxxxx – 200 comprimidos revestidos por película, 5 mg, blisters de PVC/ PVDC-Alu

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA

AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 06 de novembro de 2024

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO