Berinert

27-11-2021

1. NOME DO MEDICAMENTO

Berinert 1500 UI Pó e solvente para solução injetável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Substância ativa: Inibidor da esterase C1 humana (de plasma humano) Berinert contém 1500 UI de inibidor da esterase C1 por frasco para injetáveis. A potência do inibidor da esterase C1 humana é expressa em Unidades Internacionais (UI), que se encontram relacionadas com o atual Padrão da OMS para os produtos que contêm o inibidor da esterase C1. O produto contém 500 UI/ml de inibidor da esterase C1 humana após reconstituição com 3 ml de água para preparações injetáveis. A solução reconstituída tem um teor total em proteínas de 65 mg/ml. Excipientes com efeito conhecido: Sódio até 486 mg (aproximadamente 21 mmol) por 100 ml de solução. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injetável. Pó branco. Solvente límpido e incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Angioedema hereditário de tipo I e II (AEH). Tratamento de episódios agudos e sua prevenção antes de intervenções.

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico experiente no tratamento da deficiência do inibidor da esterase C1. Posologia Adultos Tratamento de episódios agudos de angioedema: 20 UI por quilograma de peso corporal (20 UI/kg de peso corporal). 27-11-2021

Prevenção de episódios de angioedema antes de intervenções: 1000 UI menos de 6 horas antes de uma intervenção clínica, dentária ou cirúrgica. População pediátrica Tratamento de episódios agudos de angioedema: 20 UI por quilograma de peso corporal (20 UI/kg de peso corporal). Prevenção de episódios de angioedema antes de intervenções: 15 a 30 UI por quilograma de peso corporal (15-30 UI/kg de peso corporal) menos de 6 horas antes de uma intervenção clínica, dentária ou cirúrgica. A dose deve ser selecionada tendo em consideração as circunstâncias clínicas (ex: tipo de intervenção e gravidade da doença). Modo de administração Berinert deve ser reconstituído conforme descrito na secção 6.6. A solução reconstituída deve ser incolor e transparente a ligeiramente opalescente. A solução deve ser administrada por injeção i.v. lenta.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Em doentes com conhecida tendência para alergias, devem ser profilaticamente administrados anti-histamínicos e corticosteroides. Caso ocorram reações alérgicas ou de tipo anafilático, a administração de Berinert tem de ser imediatamente interrompida (por exemplo suspender a injeção) e tem de ser iniciado um tratamento apropriado. As medidas terapêuticas dependem do tipo e da gravidade do efeito indesejável. Devem ser observadas as atuais medidas recomendadas para o tratamento do choque. Doentes com edema da laringe requerem uma particularmente cuidadosa monitorização com tratamento de emergência pronto a ser utilizado. Não é aconselhável a utilização do Berinert em indicações não aprovadas ou no tratamento da Síndrome de transudação capilar (STC) (ver também secção 4.8 “Efeitos indesejáveis”). Berinert contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por frasco para injetáveis, ou seja, é praticamente “isento de sódio”. Tratamento domiciliário e autoadministração Existem dados limitados relativamente à utilização domiciliária deste medicamento ou à sua autoadministração. Os potenciais riscos associados ao tratamento domiciliário estão relacionados com a própria administração, assim como com o modo de atuação perante a ocorrência de reações adversas ao fármaco, particularmente a hipersensibilidade. A decisão relativa à utilização do tratamento 27-11-2021 domiciliário em cada doente deve ser tomada pelo médico assistente, que por sua vez deve assegurar uma formação apropriada e a revisão periódica da utilização. Segurança viral As medidas que se encontram estabelecidas para a prevenção das infeções resultantes da utilização de medicamentos preparados a partir do sangue ou plasma humano incluem a seleção dos dadores, o rastreio das dádivas individuais e das pools de plasma para deteção de marcadores específicos de infeções e a inclusão de etapas de fabrico eficazes na eliminação e/ou inativação de vírus. Contudo, quando são administrados medicamentos preparados a partir do sangue ou plasma humano, não pode excluir-se totalmente a possibilidade de transmissão de agentes infeciosos. Tal aplica-se também a vírus ou outros agentes patogénicos desconhecidos ou emergentes. As medidas tomadas são consideradas eficazes para vírus com envelope, como é o caso do VIH, VHB, VHC e para os vírus sem envelope VHA e parvovírus B19. De um modo geral, deverá considerar-se uma vacinação adequada contra a hepatite (hepatite A e hepatite B) em doentes que recebem regularmente/repetidamente produtos derivados do plasma humano. Recomenda-se que sempre que o Berinert seja administrado a um doente, seja registado o nome e o número do lote do medicamento, com vista a manter a ligação entre o doente e o lote do medicamento.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação. Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez Alguns dados limitados indicam que não existe um risco aumentado relativamente a utilização do Berinert em mulheres grávidas. O Berinert é um componente fisiológico do plasma humano. Por conseguinte, não foram realizados estudos em animais sobre a toxicidade na reprodução e no desenvolvimento e não são de esperar efeitos adversos na fertilidade, desenvolvimento pré e pós-natal na espécie humana. Deste modo, Berinert não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário. Amamentação Não se sabe se Berinert é excretado no leite materno, mas devido ao seu elevado peso molecular, parece improvável a passagem do Berinert para o leite materno. No entanto, o aleitamento é questionável em mulheres que sofrem de angioedema hereditário. Deve tomar-se a decisão de suspender o aleitamento ou suspender o Berinert, tomando em consideração o benefício do aleitamento para a criança e o benefício da terapêutica para a mãe. Fertilidade Berinert é um componente fisiológico do plasma humano. Deste modo, não foram realizados estudos em animais no que diz respeito à reprodução e toxicidade no 27-11-2021 desenvolvimento nem são de esperar efeitos adversos na fertilidade e no desenvolvimento pré e pós-natal na espécie humana.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Berinert sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8. Efeitos indesejáveis

As reações adversas apresentadas em seguida baseiam-se na experiência após comercialização e ainda em artigos científicos. São usados os seguintes critérios de frequência: Muito frequentes: > 1/10 Frequentes: >1/100 e <1/10 Pouco frequentes: >1/1.000 e <1/100 Raros: >1/10.000 e <1/1.000 Muito raros: <1/10.000 (incluindo casos isolados) São raros os efeitos adversos com o Berinert. Sistema Muito Frequentes Pouco Raros Muito orgânico frequentes frequentes raros Vasculopatias Desenvolvimento de trombose* Perturbações Aumento da gerais e temperatura, alterações no reações no local local de da injeção administração Doenças do Reações Choque sistema alérgicas ou de imunitário tipo anafilático (ex: taquicardia, hiper- ou hipotensão, afrontamentos, erupções cutâneas, dispneia, cefaleias, tonturas, náuseas) * Em tentativas de tratamento com doses elevadas de Berinert para a profilaxia ou terapêutica da Síndrome de transudação capilar (STC) antes, durante ou após cirurgia cardíaca com circulação extracorporal (indicação e dose não aprovadas), em casos isolados com desfecho fatal. Para informações de segurança relativamente a agentes transmissíveis, ver secção 4.4. 27-11-2021 Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.: Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Não foram descritos casos de sobredosagem.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: 4.4.1 Sangue. Anti-hemorrágicos. Antifibrinolíticos. Código ATC: B06AC01 O inibidor da esterase C1 é uma glicoproteína plasmática com um peso molecular de 105 kD e uma metade com 40% de hidratos de carbono. A sua concentração no plasma humano é de cerca de 240 mg/l. Além da sua presença no plasma humano, também a placenta, as células hepáticas, os monócitos e as plaquetas contêm inibidor da esterase C1. O inibidor da esterase C1 pertence ao sistema serina-protease-inibidor-(serpina) do plasma humano, tal como outras proteínas como a antitrombina III, alfa-2- antiplasmina, alfa-1-antitripsina e outras. Em condições fisiológicas, o inibidor da esterase C1 bloqueia a via clássica do sistema do complemento através da inativação dos componentes enzimáticos ativos C1s e C1r. A enzima ativa forma um complexo com o inibidor numa estequiometria de 1:1. Além disso, o inibidor da esterase C1 representa o mais importante inibidor da ativação de contacto da coagulação através da inibição do fator XIIa e seus fragmentos. Adicionalmente e para além da alfa-2-macroglobulina, atua como principal inibidor da calicreína plasmática. O efeito terapêutico do Berinert no angioedema hereditário é induzido pela substituição de uma deficiente atividade do inibidor da esterase C1.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

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O produto destina-se a ser administrado por via intravenosa e fica imediatamente disponível no plasma com uma concentração plasmática correspondente à dose administrada. As propriedades farmacocinéticas do Berinert foram investigadas em dois estudos. Um estudo de fase I realizado em 15 indivíduos adultos saudáveis proporcionou dados de PK que foram utilizados para avaliar a biodisponibilidade relativa do Berinert 1500 e do Berinert 500. Foi demonstrada a biodisponibilidade comparável das duas apresentações de Berinert. Para as concentrações do antigénio C1-INH, os rácios geométricos médios para a Cmax e a AUC0-last (ICs de 90%) foram de 1,02 (0,99, 1,04) e 1,02 (0,99, 1,05) respetivamente. A semivida foi calculada num subgrupo de indivíduos através de análises de PK não compartimentais. As semividas médias do Berinert 1500 e do Berinert 500 foram respetivamente, de 87,7 horas e 91,4 horas. As propriedades farmacocinéticas foram investigadas em doentes com angioedema hereditário (34 doentes>18 anos, 6 doentes<18 anos). Estes incluíram 15 doentes com tratamento profilático (com crises frequentes/graves), assim como 25 doentes com crises menos frequentes/ligeiras e tratamento "quando necessário". Os dados foram gerados nos intervalos sem crises. A recuperação média in vivo (RIV) foi de 86,7 % (intervalo: 54,0 – 254,1 %). A RIV em crianças foi ligeiramente mais elevada (98,2 %, intervalo: 69,2 – 106,8 %) do que nos adultos (82,5 %, intervalo: 54,0 – 254,1 %). Doentes com crises graves apresentaram uma RIV mais elevada (101,4 %) em comparação com doentes com crises ligeiras (75,8 %, intervalo: 57,2 – 195,9 %). O aumento médio na atividade foi de 2,3%/UI/kg de peso corporal (intervalo: 1,4 – 6,9 %/UI/kg peso corporal). Não foram observadas diferenças significativas entre os adultos e as crianças. Os doentes com crises graves apresentaram um aumento ligeiramente superior na atividade do que os doentes com crises ligeiras (2,9, intervalo: 1,4 – 6,9 vs. 2,1, intervalo: 1,5 – 5,1 %/UI/kg peso corporal). A concentração máxima da atividade do inibidor da esterase C1 humana no plasma foi alcançada no espaço de 0,8 horas após a administração de Berinert, sem diferenças significativas entre grupos de doentes. A semivida média foi de 36,1 horas. Foi ligeiramente mais baixa nas crianças do que nos adultos (32,9 vs. 36,1 horas) e em doentes com crises graves do que em doentes com crises ligeiras (30,9 vs. 37,0).

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Berinert contém o inibidor da esterase C1 humana como substância ativa. Trata-se de um derivado do plasma humano e atua como o componente endógeno do plasma. A administração de doses únicas de Berinert a ratos e ratinhos e a administração de doses repetidas a ratos, não revelou qualquer evidência de toxicidade. Não foram realizados estudos pré-clínicos com a administração de doses repetidas para investigar a carcinogenicidade e a toxicidade na reprodução por não ser possível 27-11-2021 a sua realização adequada em modelos animais convencionais devido ao desenvolvimento de anticorpos após a administração de proteínas heterólogas humanas. O ensaio de Ouchterlony in vitro e o modelo PCA in vivo em cobaias não revelaram qualquer evidência da presença de novos determinantes antigénicos no Berinert após a pasteurização. Os ensaios de trombogenicidade in vivo efetuados em coelhos foram realizados com doses até 800 UI/kg de Berinert. Não se verificou qualquer risco pró-trombótico associado com a administração i.v. de Berinert até 800 UI/kg. Os estudos de tolerância local realizados em coelhos demonstraram que o Berinert foi clinicamente, localmente e histologicamente bem tolerado após administração intravenosa, subcutânea, intra-arterial e intramuscular.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Pó: Glicina Cloreto de sódio Citrato de sódio Solvente: Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos ou solventes na seringa. Prazo de validade 36 meses. Após reconstituição, foi demonstrada estabilidade físico-química durante 48 horas à temperatura ambiente (máx. 25ºC). Do ponto de vista microbiológico, e como o Berinert não contém conservantes, após a reconstituição o produto deve ser imediatamente utilizado. Caso não seja imediatamente administrado, a conservação não deverá exceder 8 horas à temperatura ambiente. O produto reconstituído deve ser conservado apenas no frasco para injetáveis.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30ºC. Não congelar. Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para o proteger da luz. Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3. 27-11-2021

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Acondicionamento primário: Pó (1500 UI) em frasco para injetáveis (vidro de Tipo I) com tampa (borracha bromobutílica), selo azul (alumínio) e cápsula laranja de abertura fácil (plástico) 3 ml de solvente em frasco para injetáveis (vidro de Tipo I) com tampa (borracha clorobutílica), selo azul (alumínio) e cápsula laranjade abertura fácil (plástico). Apresentação: Uma embalagem contendo: 1 frasco para injetáveis com o pó 1 frasco para injetáveis com o solvente (3 ml) 1 dispositivo de transferência com filtro20/20 Sistema de administração (caixa no interior) 1 seringa de 5 ml descartável 1 sistema de venopunção 2 toalhetes de álcool 1 apósito adesivo

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. Modo de administração Instruções gerais - A solução de Berinert 1500 deve ser incolor e transparente a ligeiramente opalescente. - Após a filtração/transferência (descritas em seguida) e antes da administração, o produto reconstituído deve ser visualmente inspecionado para deteção de partículas e aparecimento de coloração. - Não utilize soluções turvas ou com depósitos. - A reconstituição e a transferência devem ser efetuadas em condições assépticas. Utilize a seringa fornecida com o produto. Reconstituição Deixe que o solvente atinja a temperatura ambiente. Certifique-se que as cápsulas dos frascos para injetáveis contendo o produto e o solvente são retiradas e que as tampas são tratadas com uma solução antissética e deixadas secar antes da abertura da embalagem do Mix2Vial. 1. Abra a embalagem do Mix2Vial descolando e retirando a aba. Não retire o Mix2Vial do blister! 1 27-11-2021 2. Coloque o frasco para injetáveis do solvente sobre uma superfície lisa e limpa e agarre-o com firmeza. Segure no Mix2Vial em conjunto com o blister e, empurrando para baixo, insira a extremidade azul através da tampa do frasco para injetáveis 2 do solvente. 3. Retire cuidadosamente o blister do Mix2Vial segurando na borda e puxando para cima na vertical. Certifique-se que puxa apenas o blister e não o sistema Mix2Vial. 3 4. Coloque o frasco para injetáveis do produto sobre uma superfície lisa e firme. Inverta o frasco para injetáveis do solvente com o sistema Mix2Vial acoplado e, empurrando para baixo, insira o adaptador transparente através da tampa do frasco para injetáveis do produto. O solvente será 4 automaticamente transferido para o frasco para injetáveis do produto. 5. Com uma das mãos segure a parte do sistema Mix2Vial acoplada ao frasco para injetáveis do produto, com a outra mão segure a parte acoplada ao frasco para injetáveis do solvente e cuidadosamente desenrosque o sistema separando-o em duas peças. 5 Rejeite o frasco para injetáveis do solvente com o adaptador azul do Mix2Vial acoplado. 6. Rode suavemente o frasco para injetáveis do produto com o adaptador transparente acoplado até que a substância esteja completamente dissolvida. Não agite. 6 7. Insira ar numa seringa estéril vazia. Utilize a seringa fornecida com o produto. Mantendo o frasco para injetáveis do produto na vertical, virado para cima, adapte a seringa à extremidade Luer Lock do Mix2Vial. Injete ar no frasco para injetáveis do produto.

7 Transferência e administração 27-11-2021

8. Mantendo o êmbolo da seringa pressionado, inverta o sistema, virando-o para baixo e aspire a solução preparada para a seringa puxando o êmbolo devagar para trás.

8 9. Uma vez transferida a solução para a seringa, segure com firmeza no corpo da seringa (mantendo o êmbolo da seringa virado para baixo) e retire o adaptador transparente do Mix2Vial da seringa.

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7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Strasse 76 35041 Marburg Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.º de registo: 5639760 – 1 frasco para injetáveis

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 3 de março de 2015

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Setembro 2021