Mycobutin

1. NOME DO MEDICAMENTO

Mycobutin 150 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 150 mg de rifabutina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula. Cápsulas opacas, duras e de cor vermelho-acastanhado.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Mycobutin pode ser usado em associação com outras opções de tratamentos, no tratamento de infeções sintomáticas disseminadas de Mycobacterium avium, em doentes com síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA).

Tratamento da tuberculose pulmonar: - resistente crónica - recentemente diagnosticada

De acordo com os critérios geralmente aceites para o tratamento de infeções por Mycobacterium tuberculosis, Mycobutin deve ser sempre administrado em associação com outros agentes tuberculostáticos, não pertencentes à classe terapêutica das rifamicinas.

Devem ser tomadas em consideração as orientações oficiais sobre o uso apropriado dos medicamentos antibacterianos.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Adultos

Mycobutin em regime de associação: Tratamento de infeções micobacterianas não tuberculosas: 450 mg - 600 mg (3 a 4 cápsulas) até 6 meses após serem obtidas culturas negativas.

Tratamento do complexo Mycobacterium avium-intracellulare (MAC): quando Mycobutin é administrado em associação com a claritromicina, as doses de Mycobutin devem ser reduzidas para 300 mg após o 1º mês de tratamento (ver secções 4.4 e 4.5).

Tratamento da tuberculose pulmonar: 150 mg (1 cápsula) por dia durante 6 a 9 meses, ou pelo menos até 6 meses após serem obtidas culturas negativas. Esta dosagem deve ser aumentada para 300 mg - 450 mg (2 a 3 cápsulas) por dia em doentes previamente tratados com medicamentos antituberculosos.

População pediátrica Não existem dados disponíveis que suportem o uso de Mycobutin em crianças. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos na secção 5.2 mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Idosos Não são sugeridas recomendações específicas para alteração de dose em idosos.

Doentes com compromisso hepático Em doentes com compromisso hepático grave deve ser considerada a redução da dose. Um compromisso hepático ligeiro não requer uma modificação da dose.

Doentes com compromisso renal Um compromisso renal grave (depuração da creatinina abaixo de 30 ml/min) requer uma redução da dose de 50%. Um compromisso renal fraco a moderado não requer um ajuste da dose.

Modo de administração Mycobutin é geralmente administrado como dose única diária oral em qualquer altura, independentemente das refeições.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa, a outras rifamicinas (por ex. rifampicina) ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

A toma concomitante com rilpivirina na forma de suspensão injetável de libertação prolongada está contraindicada (ver secção 4.5).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Os doentes deverão ser advertidos de que Mycobutin pode conferir uma coloração vermelho-alaranjada à urina e possivelmente à pele e secreções corporais. Lentes de contacto, especialmente as moles, podem ficar permanentemente manchadas.

De acordo com os critérios aceites para o tratamento de infeções micobacterianas, Mycobutin deve ser sempre administrado em associação com outros medicamentos antimicobacterianos não pertencentes à família das rifamicinas.

É recomendado que a contagem de glóbulos brancos e de plaquetas, assim como as enzimas hepáticas sejam monitorizadas periodicamente durante o tratamento. Quando Mycobutin é administrado concomitantemente com claritromicina para o tratamento do MAC, recomenda-se uma redução da dose de Mycobutin, devido ao aumento das concentrações plasmáticas de Mycobutin (ver secções 4.2 e 4.5). Devido à possibilidade de ocorrência de uveíte, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados, quando se administra Mycobutin em associação com claritromicina (ou outros macrólidos) e/ou fluconazol (e compostos relacionados). Se tal acontecer, os doentes devem ser encaminhados para um oftalmologista e, se se considerar necessário, o tratamento com Mycobutin deve ser suspenso (ver também secções 4.5 e 4.8).

Os inibidores da protease do vírus da imunodeficiência humana (VIH) atuam como substratos ou inibidores do metabolismo mediado pelo CYP450 3A4. Deste modo, pelas interações farmacológicas entre os inibidores da protease e rifabutina, o seu uso concomitante deverá ser baseado na avaliação geral do doente e no perfil do medicamento específico do doente (ver secção 4.5).

A rifabutina é um indutor da CYP450 3A. Por conseguinte, a coadministração com medicamentos antirretrovirais incluindo, mas não limitado a, bictegravir, elvitegravir, rilpivirina oral ou doravirina e medicamentos contra o vírus da hepatite C (VHC), incluindo mas não limitado a sofosbuvir (isolado ou em associação) não é recomendada devido a uma diminuição esperada nas concentrações plasmáticas dos antirretrovirais e medicamentos contra o VHC, o que pode levar à perda de resposta virológica e a um possível desenvolvimento de resistência (ver secção 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação).

Para recomendações adicionais, por favor consulte a informação de prescrição mais recente sobre antirretrovirais ou contacte o fabricante específico.

Foi notificada diarreia associada a Clostridioides difficile (colite pseudomembranosa) com o uso de antibióticos, incluindo a rifabutina, cuja gravidade poderá variar desde ligeira a colite fatal. O tratamento com antibióticos altera a flora normal do cólon permitindo um crescimento excessivo de C. difficile.

C. difficile produz toxinas A e B que contribuem para o desenvolvimento da colite pseudomembranosa. As etirpes de C. difficile produtoras de hipertoxinas causam um aumento da morbilidade e mortalidade, pois estas infeções podem ser refractárias à terapêutica antimicrobiana e pode ser necessária colectomia. Deve ser considerado o diagnóstico de colite pseudomembranosa em doentes que desenvolvam diarreia após administração de antibióticos. É necessário uma análise cuidadosa da história clínica visto terem sido notificados casos de colite pseudomembranosa 2 meses após a administração de antibióticos.

Foram notificados casos de reações adversas cutâneas graves (SCAR), tais como síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET), reação medicamentosa com eosinofilia com sintomas sistémicos (DRESS) e pustulose generalizada exantemática aguda (PGEA) com medicamentos antituberculosos (ver secção 4.8 Efeitos indesejáveis). Se os doentes desenvolverem uma erupção cutânea, devem ser cuidadosamente monitorizados e os medicamentos suspeitos devem ser descontinuados caso as lesões progridam. A identificação do medicamento específico é difícil, uma vez que são prescritos, em simultâneo, múltiplos medicamentos antituberculosos em associação. Especificamente, para a DRESS, uma SCAR multissistémica potencialmente fatal, o tempo até ao aparecimento dos primeiros sintomas pode ser prolongado. A DRESS é um diagnóstico clínico, e a sua apresentação clínica continua a ser a base para a tomada de decisão. A descontinuação precoce do medicamento suspeito é essencial devido à mortalidade e envolvimento visceral (por ex., fígado, medula óssea ou rins) da síndrome.

Teor de sódio Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por cápsula, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

As doses múltiplas de rifabutina têm vindo a ser associadas à indução das enzimas metabólicas hepáticas da subfamília CYP450 3A. O principal metabolito da rifabutina (25-desacetil rifabutina; LM 565) também pode contribuir para este efeito. A indução metabólica provocada pela rifabutina vai produzir provavelmente uma diminuição dos níveis circulantes dos medicamentos administrados concomitantemente (em particular os metabolizados pela via do CYP450 3A). Dados cinéticos sugerem que a indução enzimática originada pela rifabutina está completa ao fim de 5 dias e é independente da dose no intervalo de dose 300 a 600 mg. Do mesmo modo, medicamentos administrados concomitantemente que inibam competitivamente a atividade do CYP450 3A podem aumentar os níveis circulantes de rifabutina.

De modo similar, Mycobutin pode reduzir a atividade de analgésicos, anticoagulantes, corticosteroides, ciclosporina, digitálicos (embora não a digoxina), dapsona, hipoglicemiantes orais, analgésicos narcóticos, fenitoina e quinidina. Com base nas considerações metabólicas acima referidas não são esperadas interações significativas com o etambutol, teofilina, sulfonamidas, pirazinamida e zalcitabina (DDC).

A tabela 1 resume os resultados e a magnitude das interações pertinentes entre vários medicamentos e rifabutina. A relevância clínica destas interações e subsequentes alterações de dose devem ser avaliadas tendo em conta as populações estudadas, gravidade da doença, perfil do medicamento no doente e impacto provável na relação risco/benefício.

Apesar da rifabutina e rifampicina partilharem semelhanças estruturais, as suas propriedades físico-químicas (por ex., coeficientes de ionização e partilha) sugerem diferenças significativas entre si na distribuição e potencial de indução do citocromo P450. As propriedades de indução enzimática são menos pronunciadas na rifabutina que na rifampicina. Existem dados que sugerem que a rifabutina é um indutor 2 a 3 vezes mais fraco que a rifampicina. Deste modo, se as alterações nos níveis circulantes de medicamento afetam a resposta do doente, o impacto clínico das potenciais interações de medicamentos deve ser menor com o uso concomitante de rifabutina do que rifampicina.

Dificuldades de absorção. A progressão de doença por VIH/SIDA pode levar à alteração do pH gástrico e estar relacionada com a má absorção de alguns medicamentos utilizados nesses doentes (por ex., rifampicina, isoniazida). Dados de concentração sérica de rifabutina em doentes com SIDA com diferentes níveis de gravidade (baseada nas contagens de CD4+) sugerem que a absorção da rifabutina não é afetada pela progressão da doença.

Tabela 1. Estudos de interação da rifabutina* Medicamento Efeito na Efeito no Comentários s rifabutina medicamento coadministra coadministrado dos ANTIRRETROVIRAIS Atazanavir/Ri 48% na Sem alterações É recomendada uma redução da dose de tonavir AUC, 149% significativas na rifabutina para 150 mg por dia. Os na Cmáx da cinética doentes devem ser cuidadosamente rifabutina monitorizados para reações adversas associadas à rifabutina. 990% na AUC, 677% na Cmáx da 25-O- desacetil- rifabutina Bictegravir ND ↓38% na AUC Embora não tenha sido estudada, a ↓56% na Cmin coadministração de rifabutina e Biktarvy ↓20% na Cmáx (bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida) não é recomendada devido a uma diminuição esperada do tenofovir alafenamida, para além da redução notificada do bictegravir. Darunavir/Rit Sem 57% na AUC, É recomendada uma redução da dose de onavir alterações 42% na Cmáx rifabutina para 150 mg por dia. Os significativas do darunavir doentes devem ser cuidadosamente na cinética monitorizados para reações adversas da 66% na AUC, associadas à rifabutina. rifabutina.# 68% na Cmáx do ritonavir 881% na AUC, 377% na Cmáx da 25-O- desacetil- rifabutina Dolutegravir ND Sem alterações significativas na cinética do dolutegravir em estado estacionário. Doravirina ND ↓50% na AUC Se a utilização concomitante for ↓68% na C24 necessária, aumentar a dose de ↔ na Cmáx doravirina segundo as instruções da informação de prescrição do medicamento contendo doravirina. Elvitegravir/C Sem Sem alterações no A coadministração de rifabutina com obicistat alterações elvitegravir exceto elvitegravir/cobicistat não é significativas ↓67% na Cmin de recomendada devido a uma diminuição na cinética elvitegravir. prevista dos níveis de elvitegravir (ver da secção 4.4) rifabutina.# Sem alterações # nos níveis de cobicistat, exceto 525% na ↓66% na Cmin de AUC, 384% cobicistat. na Cmáx da 25-O- desacetil- rifabutina Etravirina Sem ↓37% na AUC, Não é necessário ajuste da dose de alterações ↓37% na Cmáx e rifabutina quando a etravirina não é co- significativas ↓35% na Cmin administrada com um inibidor da na cinética protease (IP) de reforço (por ex., da ritonavir). Não foi realizado qualquer rifabutina. estudo de interação com a etravirina administrada com um reforço de IP. Lopinavir/rito 5,7 vezes Sem alteração É recomendada uma redução da dose de navir na AUC significativa na rifabutina em pelo menos 75% da dose 3,4 vezes cinética do habitual de 300 mg/dia (isto é, uma na Cmáx** lopinavir dose máxima de 150 mg em dias alternados (dia sim, dia não) ou 3 vezes por semana). Justifica-se uma maior monitorização das reações adversas. Pode ser necessário uma redução adicional da dose de rifabutina. Rilpivirina ND 42% na AUC Embora não tenha sido estudada, a 48% na Cmin coadministração de rifabutina com 31% na Cmáx rilpivirina/tenofovir alafenamida/emtricitabina não é recomendada devido a uma diminuição esperada do tenofovir alafenamida, para além da redução notificada da rilpivirina [ver secção 4.4. Coadministração de rifabutina com cabotegravir/rilpivirina suspensão injetável de libertação prolongada é contraindicada (ver secção 4.3)]. Ritonavir Aumento de ND Na presença de ritonavir pode aumentar 4 vezes na o risco subsequente de efeitos AUC, indesejáveis incluindo uveíte. Se o aumento de doente a tomar rifabutina necessitar de 2,5 vezes na um inibidor da protease, devem ser Cmáx selecionados outros agentes que não o ritonavir (ver secção 4.4). Tipranavir/rit 2,9 vezes Sem alteração É recomendada monitorização onavir na AUC significativa na terapêutica. 1,7 vezes cinética do na Cmáx tipranavir Zidovudina Sem Aproximadamente Um grande ensaio clínico controlado alterações 32% na Cmáx e demonstrou que estas alterações não significativas AUC têm relevância clínica. na cinética. AGENTES ANTI-VHC Sofosbuvir ND ↓36% na Cmáx e A coadministração de rifabutina com ↓24% na AUC sofosbuvir (isolado ou em associação) não é recomendada (ver secção 4.4). ANTIFÚNGICOS Fluconazol 82% na Sem alterações Doentes a receberem rifabutina e AUC significativas nas fluconazol concomitantemente devem concentrações ser cuidadosamente monitorizados (ver plasmáticas no secção 4.4). estado estacionário Itraconazol ND 70% a 75% na Um caso registado sugere a interação Cmáx e AUC cinética que origina um aumento dos níveis séricos de rifabutina e o risco de desenvolver uveíte na presença de itraconazol. Posaconazol 31% na 43% na Cmáx, Se o benefício compensar o risco, a Cmáx 49% na AUC rifabutina pode ser coadministrada com 72% na o posaconazol. Os doentes devem ser AUC monitorizados em relação aos acontecimentos adversos associados à toma de rifabutina se os medicamentos são coadministrados. Voriconazol 195% na A rifabutina ( 300 Se o benefício compensar o risco, a Cmáx mg uma vez ao rifabutina pode ser coadministrada com 331% na dia) diminui a o voriconazol, se a dose de manutenção AUC*** Cmáx e a AUC do do voriconazol for aumentada para 5 voriconazol 200 mg/kg via intravenosa a cada 12 h ou de mg 2 vezes ao dia 200 mg para 350 mg via oral, a cada 12 em 69% e 78%, h (100 mg para 200 mg via oral, a cada respetivamente. 12 h para doentes com peso inferior a 40 Durante a kg). É recomendada uma monitorização coadministração cuidadosa do hemograma completo e com rifabutina, a dos acontecimentos adversos à Cmáx e a AUC do rifabutina (por ex. uveíte) quando a voriconazol 350 rifabutina é coadministrada com mg 2 vezes ao dia voriconazol. foram 96% e 68% dos níveis quando administrado isolado 200 mg 2 vezes ao dia. Numa dose de 400 mg de voriconazol 2 vezes ao dia a Cmáx e AUC foram 104% e 87% mais elevados, respetivamente, comparativamente ao voriconazol isolado 200 mg 2 vezes ao dia. ANTI-PCP (Pneumocystis carinii pneumonia) Dapsona ND Aproximadamente Estudo efetuado em doentes infetados 27% a 40% na com VIH (acetiladores rápidos e lentos). AUC Sulfametoxaz Sem Aproximadamente Noutro estudo, apenas o trimetoprim ol- alterações 15% a 20% na (não o sulfametoxazol) originou 14% Trimetoprim significativas AUC na AUC e 6% na Cmáx mas não foi na Cmáx e considerado clinicamente significativo. AUC ANTI-MAC (complexo Mycobacterium avium intracellulare) Azitromicina Sem Sem interação interação farmacocinética farmacocinét ica Claritromicin Aproximada Aproximadamente Estudo realizado em doentes infetados a mente 77% 50% na AUC com VIH. A dose de rifabutina deve ser na AUC ajustada na presença de claritromicina (ver secções 4.2 e 4.4). ANTI-TB (Tuberculose) Bedaquilina ND Sem alterações na Se os medicamentos forem co- cinética da administrados, os doentes devem ser bedaquilina monitorizados para efeitos adversos associados à administração de ↑40% na bedaquilina. exposição total (AUC0-∞) de M2 e aproximadamente ↑200% dos picos de concentração dos metabolitos M3 da bedaquilina. Etambutol ND Sem alterações significativas na AUC ou Cmáx Isoniazida ND Farmacocinética não é afetada Pirazinamida Sem Sem alterações Não é necessário ajuste de dose. alterações significativas na significativas AUC ou Cmáx na AUC ou Cmáx CONTRACETIVOS ORAIS Etinilestradiol ND Etinilestradiol: As doentes devem ser aconselhadas a /Noretisteron 20% na Cmáx, usar outros métodos de contraceção não a 35% na AUC hormonais.

Noretisterona: 32% na Cmáx, 46% na AUC OUTROS Metadona ND Sem efeito Sem efeito aparente da rifabutina tanto significativo nos níveis plasmáticos de metadona como na exposição sistémica baseada na AUC. Não se avaliou a cinética da rifabutina. Tacrolímus ND ND Autores referem que a rifabutina diminui os níveis sanguíneos mínimos de tacrolímus. Teofilina ND Sem alterações significativas na AUC ou Cmáx em relação à linha de base. *ND – Não há dados disponíveis AUC - Área sob a curva da concentração plasmática vs. Curva do tempo Cmáx – Concentração sérica máxima ** - medicamento e metabolito ativo *** - 400 mg, 2 vezes ao dia, de voriconazol # - A dose de rifabutina foi de 300 mg, uma vez por dia, quando administrada isoladamente e de 150 mg, em dias alternados, quando coadministrada com darunavir/ritonavir ## - A rifabutina foi doseada a 300 mg, uma vez por dia, quando administrada isoladamente e a 150 mg, em dias alternados, quando coadministrada com elvitegravir/cobicistat

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez e amamentação Não existem estudos adequados e controlados em mulheres grávidas ou que estejam a amamentar. Foram realizados estudos de reprodução em ratos e coelhos com a administração de rifabutina em doses até 200 mg/kg (40 vezes a dose diária humana recomendada). Não se observou teratogenicidade em qualquer uma das espécies. Nos ratos, para doses de 200 mg/kg/dia, houve uma diminuição da viabilidade fetal. Nos ratos, para doses de 40 mg/kg/dia (8 vezes a dose diária humana recomendada), a rifabutina provocou um aumento das alterações esqueléticas fetais. Nos coelhos, para doses de 80 mg/kg/dia (16 vezes a dose diária humana recomendada), a rifabutina provocou toxicidade materna e um aumento das alterações esqueléticas fetais. Uma vez que os estudos de reprodução em animais nem sempre permitem prever a resposta humana, a rifabutina apenas deve ser utilizada em mulheres grávidas se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto.

Fertilidade Num estudo de fertilidade realizado em ratos, a fertilidade foi comprometida em ratos macho com doses de 160 mg/kg/dia de rifabutina (32 vezes a dose diária humana recomendada). Nas fêmeas, com doses de 160 mg/kg/dia houve uma diminuição em 18% do número de fetos por ninhada associada com um aumento de 5 vezes nas perdas pós-implantação. Desconhece-se a relevância destes dados para os humanos.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Mycobutin sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são desprezáveis.

4.8. Efeitos indesejáveis

Na tabela abaixo estão listadas todas as reações adversas, por sistema de órgãos e frequência (muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raros (<1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Classes de sistemas de Frequência Reações adversas órgãos Doenças do sangue e do Muito frequentes Leucopenia sistema linfático Frequentes Anemia Pouco frequentes Pancitopenia, agranulocitose, linfopenia, granulocitopenia, neutropenia, diminuição da contagem dos glóbulos brancos*, diminuição da contagem dos neutrófilos, trombocitopenia, diminuição do número de plaquetas Doenças do sistema Frequentes Erupção cutânea imunitário Pouco frequentes Hipersensibilidade, broncoespasmo, eosinofilia

Afeções oculares Pouco frequentes Uveíte, depósitos corneanos Doenças gastrointestinais Frequentes Náuseas Pouco frequentes Vómitos Afeções hepatobiliares Pouco frequentes Icterícia, aumento das enzimas hepáticas Afeções dos tecidos Pouco frequentes Alteração da cor da pele cutâneo e subcutâneo Desconhecido Pustulose generalizada exantemática aguda (PGEA), dermatite bolhosa, reação medicamentosa com eosinofilia com sintomas sistémicos (DRESS), eritema multiforme, dermatite esfoliativa, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) Afeções Frequentes Mialgia musculosqueléticas e dos Pouco frequentes Artralgia tecidos conjuntivos Perturbações gerais e Frequentes Pirexia alterações no local de administração Choque e colite pseudomembranosa são reações adversas relacionadas com a classe farmacológica; ambos os eventos não foram observados nem nos ensaios clínicos nem nas notificações espontâneas para a rifabutina.

Ocorreu choque anafilático com outros antibióticos da mesma classe. SCAR provocadas por medicamentos antituberculosos

A utilização de medicamentos antituberculosos poderá resultar na ocorrência de reação medicamentosa com eosinofilia com sintomas sistémicos (DRESS), assim como de outras reações adversas cutâneas graves (SCAR), tais como SSJ, NET e PGEA (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através de:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram

(preferencialmente)

ou através dos seguintes contactos:

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53

1749-004 Lisboa

Tel: +351 21 798 73 73

Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita)

E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Deverá ser efetuada lavagem gástrica e iniciado tratamento diurético. Cuidados de suporte e tratamento sintomático deverão ser administrados.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 1.1.12 - Medicamentos anti-infecciosos. Antibacterianos. Antituberculosos, código ATC: J04AB04

Mecanismo de ação A rifabutina é um agente antibacteriano semissintético da rifamicina.

A rifabutina inibe a síntese do ARN dependente do ADN bacteriano em estirpes suscetíveis ao interagir com a subunidade beta da ARN polimerase bacteriana. In vitro, a rifabutina demonstra uma atividade bactericida contra Mycobacterium avium e Mycobacterium tuberculosis crescendo tanto extracelularmente como entre os macrofagos.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica As rifamicinas exibem uma atividade bactericida dependente da concentração, sugerindo que a a Cmáx/CIM seria o parâmetro farmacodinâmico de maior relevância. No entanto, não foram realizados estudos específicos em modelos animais para verificar esta relação para a rifabutina e para estimar o alvo farmacodinâmico para a eficácia clínica nas infeções micobacterianas.

Mecanismos de resistência A resistência à rifabutina é causada predominantemente por mutações pontuais em regiões específicas do rpoB, o gene codificador da subunidade beta da ARN polimerase. No geral, existe uma resistência cruzada entre as diferentes rifamicinas.

Breakpoints Não foram estabelecidos os citérios de suscetibilidade para MAC pelo Comité Europeu de Avaliação de Suscetibilidade (EUCAST) ou pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Para Mycobacterium tuberculosis, o CLSI indicou um critério de suscetibilidade interpretativo de 0,5 mg/l para a rifabutina, com base no método de proporção agar. O EUCAST não estabeleceu um breakpoint clínico ou um epidemiological wild-type cut-off (ECOFF) para a rifabutina contra o M.tuberculosis. Uma publicação recente sugere um ECOFF para a rifabutina vs M.tuberculosis de 0,064 mg/l.

Suscetibilidade A prevalência de resistência adquirida pode variar geográfica e temporalmente para as espécies selecionadas, devendo existir informação local sobre esta, especialmente quando se trata de infeções graves. Se necessário, deverá existir aconselhamento por parte de um perito quando a prevalência local da resistência é tal que a utilidade do agente em alguns tipos de infeções é questionável.

Espécies frequentemente suscetíveis: Mycobacterium avium complex (MAC)* Mycobacterium tuberculosis*

*Espécies para as quais a eficácia clínica da rifabutina, em monoterapia ou em associação com outros agentes antimicobacterianos, não foi demonstrada.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

No homem, a rifabutina é rapidamente absorvida e as concentrações plasmáticas máximas são atingidas cerca de 2 a 4 horas após a administração oral. A farmacocinética da rifabutina é linear após administração única de 300 mg, 450 mg e 600 mg a voluntários saudáveis. Com estas doses, a Cmax varia entre 0,4 g/ml e 0,7 g/ml. As concentrações plasmáticas são mantidas acima dos valores da MIC (concentração inibitória mínima) para M. tuberculosis até cerca de 30 horas após a administração. A rifabutina é largamente distribuída em vários órgãos animais com exceção do cérebro. As concentrações nos tecidos humanos foram várias vezes superiores aos níveis plasmáticos no parênquima pulmonar, vesícula biliar e paredes intestinais.

A penetração intracelular da rifabutina é muito elevada tal como demonstrado pelos quocientes das concentrações intracelular/extracelular, que variou de 9 nos neutrófilos a 15 nos monócitos, ambos de origem humana.

A elevada concentração intracelular parece ter um papel crucial na manutenção da eficácia da rifabutina contra patogénios intracelulares, tais como a micobactéria. A rifabutina e os seus metabolitos são principalmente eliminados pela via urinária. Dos cinco metabolitos identificados, os derivados 25-O-diacetil e 31-hidroxil são os que predominam. Este último apresenta uma atividade igual à do medicamento que lhe dá origem. O t½ da rifabutina no homem é aproximadamente 35-40 horas.

Crianças Os dados provenientes da literatura de 28 crianças coinfetadas com VIH/TB (0,67-15 anos de idade) a receber TAR baseada em LPV/r indicaram que estas crianças tratadas com uma dose de rifabutina de 2,5 mg/kg/dia alcançaram exposições à rifabutina e desacetil-rifabutina semelhantes às de adultos a receber 150 mg uma vez por dia. Crianças com insuficiência ponderalgrave apresentaram uma exposição à rifabutina inferior em comparação com crianças com um peso normal.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Toxicologia Os estudos de segurança pré-clínica da rifabutina indicam uma boa margem de segurança em roedores e em macacos. A toxicidade aguda por via oral da rifabutina, administrada a ratos em dose oral única até 5g/kg e a cães beagle e macacos cynomolgus em doses de 2 e 4g/kg é baixa e sem mortalidade. A DL50 oral em murganhos é de 4,8g/kg nos machos e 3,3g/kg nas fêmeas. Em estudos de dose repetida, os orgãos alvo foram identificados apenas nas doses que produziram níveis sanguíneos maiores do que os atingidos com as doses recomendadas para a terapêutica humana. Os principais orgãos alvo nos murganhos, ratos e macacos são o fígado, estômago, gónadas e, em menor grau os eritrócitos. A rifabutina não se mostrou genotóxica em nenhum dos testes efetuados in vitro ou in vivo.

Carcinogenicidade/mutagenicidade Não foram observados efeitos carcinogénicos nos ratinhos nem nos ratos tratados durante dois anos com as doses máximas toleradas.

Reprodução Em todos os estudos de toxicidade reprodutiva, não se verificaram efeitos nas doses de 40-50 mg/kg. Não foi observado efeito teratogénico com nenhuma das doses. As alterações na fertilidade e no desenvolvimento fetal observadas com doses elevadas, estão relacionadas com lesões nos orgãos reprodutores e com efeitos tóxicos do composto nas fêmeas.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Celulose microcristalina, Laurilsulfato de sódio, Estearato de magnésio e, Sílica coloidal hidratada.

6.2. Incompatibilidades

Não são conhecidas.

6.3. Prazo de validade

2 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar a temperatura inferior a 25ºC.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

As cápsulas são acondicionadas em frascos de vidro âmbar ou blisters PVC/Alu transparente nas apresentações de 15 e 30 unidades.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratórios Pfizer, Lda. Lagoas Park, Edifício 10 2740-271 Porto Salvo Portugal

8. NÚMEROS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo: 2320984 - 30 cápsulas, 150 mg, blisters de PVC/Alu Nº de registo: 2376283 - 15 cápsulas, 150 mg, blisters de PVC/Alu

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 de novembro de 1995 Data da última renovação: 21 de junho de 2024

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO