Cabergolina Renata MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Cabergolina Renata 0.5 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 0.5 mg de cabergolina.

Excipientes com efeito conhecido: Cada comprimido contém 75,5 mg de lactose anidra. Lista completa de excipientes, ver a secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido.

Comprimidos brancos ovais de 7,5 x 4 mm. Marcados, com "c" num lado à esquerda, "1" à direita e liso no outro lado.

O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Inibição/supressão da lactação A cabergolina é indicada para prevenir a lactação pós-parto imediatamente após o parto e para a supressão da lactação em curso por razões médicas, como: • Após o parto, quando a amamentação é contraindicada por razões médicas relacionadas com a mãe ou a criança. • Após um nado-morto ou um aborto. • Hiperprolactinemia pós-parto, após uma gravidez no seguimento de um tratamento com um agonista dopamínico.

Perturbações hiperprolactinémicas A cabergolina é indicada para o tratamento de perturbações hiperprolactinémicas em pacientes do sexo feminino, incluindo amenorreia, oligomenorreia, anovulação e galactorreia. A cabergolina é indicada em pacientes com adenomas hipofisários secretores de prolactina (micro e macroprolactinomas), hiperprolactinemia idiopática ou síndroma da sela vazia associada a hiperprolactinemia, que representam as patologias subjacentes de base que contribuem para as manifestações referidas anteriormente.

4.2. Posologia e modo de administração

A dose máxima diária não deve ser superior a 3 mg. A cabergolina deve ser administrada por via oral. Em estudos clínicos, a cabergolina foi administrada principalmente com alimentos e, como a tolerabilidade desta classe de compostos melhora com os alimentos, recomenda-se que a cabergolina seja tomada de preferência com os alimentos relativamente a todas as indicações terapêuticas.

1 Inibição/supressão da lactação Relativamente à inibição da lactação puerperal, a cabergolina deve ser administrada no primeiro dia pós-parto. A dosagem terapêutica recomendada é de 1 mg (dois comprimidos de 0.5 mg) administrado como dose única, embora apenas após a estabilização da frequência cardíaca, respiração e outros sinais vitais.

Relativamente à supressão da lactação estabelecida, o regime de dosagem recomendada é de 0,25 mg (metade de um comprimido de 0,5 mg) a cada 12 horas durante dois dias (dose total de 1 mg). Verificou- se que este regime de dosagem apresentava uma taxa de tolerância melhor do que o regime de dosagem única em mulheres que optavam por suprimir a lactação com uma menor incidência de acontecimentos adversos, nomeadamente, sintomas de hipotensão.

Perturbações hiperprolactinémicas A dosagem inicial recomendada de cabergolina é de 0,5 mg por semana administrada em uma ou duas doses (metade de um comprimido de 0.5 mg) (p. ex., à segunda e quinta-feira) por semana. A dose semanal deve ser aumentada de forma gradual, de preferência, acrescentando-se 0,5 mg por semana em intervalos mensais até se obter a resposta terapêutica ótima.

Normalmente, a dosagem terapêutica é de 1 mg por semana e varia entre 0,25 mg e 2 mg por semana. Foram utilizadas doses máximas de 4,5 mg por semana em pacientes com hiperprolactinemia.

Dependendo da tolerabilidade da paciente, a dose semanal poderá ser administrada como administração única ou dividida em duas ou mais doses por semana. Se tiverem de ser administradas doses superiores a 1 mg por semana, aconselha-se a divisão da dose semanal em administrações múltiplas, porque a avaliação da tolerabilidade de doses superiores a 1 mg tomadas como dose semanal única limitou-se a um número reduzido de pacientes.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência hepática Deve considerar-se uma dose mais reduzida em pacientes com insuficiência hepática grave (ver a secção

4.4. e 5.2).

Pacientes com insuficiência renal Nas pacientes com insuficiência renal moderada a grave, não é necessário alterar a dose.

As pacientes com insuficiência renal terminal ou as pacientes em hemodiálise devem ser tratadas com precaução, porque a farmacocinética não foi objeto de estudo, ver a secção 4.4 e 5.2.

Pessoas idosas Em consequência das indicações para as quais a cabergolina é atualmente proposta, a experiência em pessoas idosas é muito limitada. Segundo os dados disponíveis, não há nenhum risco especial.

População pediátrica A segurança e a eficácia da cabergolina não foram estabelecidas em pessoas com idade inferior a 16 anos.

Modo de administração A cabergolina deve ser administrada por via oral. Com vista a reduzir o risco de reações adversas gastrointestinais, recomenda-se que a cabergolina seja tomada com as refeições relativamente a todas as indicações terapêuticas.

4.3. Contraindicações

2 • Hipersensibilidade ao princípio ativo, qualquer alcaloide de cravagem-do-centeio ou a qualquer um dos excipientes enumerados na secção 6.1. • Histórico de psicose ou risco de psicose pós-parto • Pré-eclampsia, eclampsia • Hipertensão pós-parto ou hipertensão descontrolada • Histórico de doenças fibróticas pulmonares, pericárdicas e retroperitoneais • Para tratamento de longo prazo: Evidência de valvulopatia cardíaca determinada por ecocardiografia pré-tratamento (ver a secção 4.4).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Geral A cabergolina deve ser administrada com precaução a pacientes com doenças cardiovasculares graves, doenças hepáticas (ver as secções 4.2 e 5.2), insuficiência renal (ver as secções 4.2 e 5.2), hipotensão, síndrome de Raynaud, úlcera péptica ou hemorragia gastrointestinal, ou com antecedentes de perturbações mentais graves, nomeadamente, psicóticas.

No presente, desconhecem-se os efeitos do álcool na tolerabilidade global da cabergolina.

Insuficiência hepática Devem ser consideradas doses mais reduzidas em pacientes com insuficiência hepática que recebem um tratamento prolongado com cabergolina. Em comparação com voluntários normais e com insuficiência hepática de menor grau, registou-se um aumento da AUC em pacientes com insuficiência hepática grave (Classificação de Child-Pugh C) que receberam uma dose única de 1 mg. Ver as secções

4.2. e 5.2.

Fibrose e valvulopatia cardíaca e eventuais fenómenos clínicos relacionados Após o uso prolongado de derivados da cravagem-do-centeio com atividade agonista no recetor da serotonina 5HT2B, como a cabergolina, foram registadas perturbações inflamatórias fibróticas e serosas, como pleurite, derrame pleural, fibrose pleural, fibrose pulmonar, pericardite, derrame pericárdico, valvulopatia cardíaca, envolvendo uma ou mais válvulas (aórtica, mitral e tricúspide) ou fibrose retroperitoneal. Em certos casos, os sintomas ou manifestações de valvulopatia cardíaca registaram melhorias após a descontinuação da cabergolina.

Verificou-se um aumento anormal da taxa de sedimentação de eritrócitos (TSE) em conjunto com a efusão pleural/fibrose. Nos casos de aumentos para valores anormais da TSE, recomenda-se um exame radiográfico ao tórax.

Pelo facto de a valvulopatia ter sido associada a doses cumulativas, as pacientes devem ser tratadas com a dose eficaz mais baixa. Em cada consulta, o perfil de risco-benefício do tratamento com cabergolina para a paciente deve reavaliar-se para determinar se é adequado prosseguir o tratamento com cabergolina.

Antes do início do tratamento de longo prazo É necessário que todas as pacientes realizem uma avaliação cardiovascular, incluindo um ecocardiograma, para avaliar a eventual presença de doença valvular assintomática. Além disso, é adequado levar a cabo investigações de base da taxa de sedimentação de eritrócitos ou de outros marcadores inflamatórios, função pulmonar/raio-X ao tórax e função renal antes do início da terapia.

Em pacientes com regurgitação valvular, desconhece-se se o tratamento com cabergolina pode agravar a doença subjacente. No caso de se detetar uma doença valvular fibrótica, a paciente não deve ser tratada com cabergolina (ver a secção 4.3).

Durante um tratamento de longo prazo

3 As doenças fibróticas podem ter um início insidioso e as pacientes devem ser controladas com regularidade para se detetar eventuais manifestações de fibrose progressiva. Assim, durante o tratamento, deve prestar-se atenção aos seguintes sinais e sintomas: • Doença pleuropulmonar, como dispneia, falta de ar, tosse persistente ou dor no peito. • Insuficiência renal ou obstrução vascular ureteral/abdominal que poderá ocorrer com dor na região lombar/flanco e edema dos membros inferiores, assim como eventuais massas ou sensibilidade abdominais que possam indicar fibrose retroperitoneal. • Insuficiência cardíaca; os casos de fibrose valvular e pericárdica manifestam-se com frequência como insuficiência cardíaca. Por isso, no caso de ocorrência dos referidos sintomas, deve excluir-se a fibrose valvular (e pericardite constritiva).

A monitorização de diagnóstico clínico no que respeita ao desenvolvimento de doenças fibróticas é, se for o caso, fundamental. A seguir ao início do tratamento, o primeiro ecocardiograma tem de ser realizado no prazo de 3-6 meses. Posteriormente, a frequência da monitorização ecocardiográfica deve determinar-se com uma avaliação clínica individual adequada, com especial realce nos sinais e sintomas referidos anteriormente, embora deva ocorrer, pelo menos, a cada 6 a 12 meses.

A administração de cabergolina deve ser descontinuada no caso de um ecocardiograma revelar regurgitação valvular nova ou agravada, restrição valvular ou espessamento dos folhetos valvulares (ver a secção 4.3).

A necessidade de outra monitorização clínica (por exemplo, exame físico, incluindo auscultação cardíaca, raio-X, TAC) deve determinar-se individualmente.

Deve realizar-se investigações complementares adequadas, como a taxa de sedimentação de eritrócitos e medições da creatinina sérica, se necessário, para sustentar o diagnóstico de uma doença fibrótica.

Hipotensão Após a administração de cabergolina, pode ocorrer hipotensão sintomática (por exemplo, hipotensão postural): deve prestar-se especial atenção quando a cabergolina é administrada em conjunto com outro medicamento que, reconhecidamente, baixa a tensão arterial. Após a interrupção da terapia e em consequência da sua semivida de eliminação, os efeitos de hipotensão poderão persistir. Nos primeiros 3-4 dias após o início do tratamento, recomenda-se que o tratamento seja monitorizado com controlos regulares da tensão arterial.

Sonolência/Início do sono súbito A cabergolina foi associada a sonolência. Os agonistas dopaminérgicos podem estar associados a episódios de início do sono súbito em pacientes com doença de Parkinson. Poderá considerar-se a redução da dosagem ou o fim da terapia. (Ver a secção 4.7)

Psiquiátrico Deve monitorizar-se regularmente as pacientes para detetar o aparecimento de transtornos do controlo dos impulsos. As pacientes e os seus cuidadores devem ser informados de que nas pacientes tratadas com agonistas dopaminérgicos, incluindo a cabergolina, poderão ocorrer sintomas comportamentais de transtornos do controlo dos impulsos, como dependência do jogo, aumento da libido, hipersexualidade, compras ou gastos compulsivos, consumo excessivo de alimentos e alimentação compulsiva. Deve ponderar-se a redução/descontinuação gradual da dose no caso de desenvolvimento dos referidos sintomas.

Inibição/Supressão da lactação fisiológica À semelhança de outros derivados de cravagem-do-centeio, não se deve utilizar a cabergolina em mulheres com hipertensão induzida pela gravidez, por exemplo, pré-enclampsia ou hipertensão pós- parto, salvo no caso de se considerar que as eventuais vantagens são superiores ao eventual risco.

4 Foram referidos acontecimentos adversos graves, incluindo hipertensão, enfarte do miocárdio, convulsões, acidente vascular cerebral ou perturbações psiquiátricas em mulheres no período pós-parto tratadas com cabergolina para inibição da lactação. Em certas pacientes, o desenvolvimento de convulsões ou acidente vascular cerebral foi precedido de cefaleias graves e/ou perturbações visuais transitórias. Após o tratamento, deve monitorizar-se cuidadosamente a tensão arterial. No caso de desenvolvimento de hipertensão, dor no peito sugestiva, cefaleia grave, progressiva ou persistente (com ou sem perturbações visuais) ou evidência de toxicidade para o sistema nervoso central, deve descontinuar-se a administração de cabergolina e a paciente avaliada imediatamente.

Tratamento de perturbações hiperprolactinémicas Pelo facto de a hiperprolactinemia acompanhada de amenorreia/galactorreia e infertilidade poder estar associada a tumores da hipófise, está indicada uma avaliação integral da hipófise antes de se iniciar o tratamento com cabergolina.

A cabergolina restaura a ovulação e a fertilidade em mulheres com hipogonadismo hiperprolactinémico.

Antes da administração de cabergolina, deve excluir-se a gravidez. Tendo em conta a atual reduzida experiência clínica e que o produto tem uma semivida longa, recomenda-se, como medida de precaução, que, depois de atingidos ciclos ovulatórios regulares, as mulheres que pretendem engravidar interrompam a cabergolina um mês antes da conceção pretendida.

Tendo em conta que a gravidez pode ocorrer antes do reinício da menstruação, recomenda-se a realização de um teste de gravidez, no mínimo, a cada 4 semanas durante o período amenorreico e, depois de reiniciada a menstruação, sempre que o período menstrual sofra um atraso superior a 3 dias. Deve aconselhar-se as mulheres a utilizar métodos contracetivos mecânicos durante o tratamento com cabergolina e durante, no mínimo, um mês após a interrupção da cabergolina. No caso de ocorrer uma gravidez durante o tratamento, deve descontinuar-se a administração de cabergolina. A título de medida de precaução, as mulheres que engravidam devem ser monitorizadas para se detetar sinais de aumento da hipófise, porque a expansão de tumores hipofisários preexistentes poderá ocorrer durante a gestação.

Recomenda-se uma avaliação ginecológica regular, incluindo citologia cervical e endometrial, para as pacientes que tomam cabergolina durante longos períodos.

Aconselha-se a monitorização dos níveis séricos de prolactina em intervalos mensais, porque, depois de se atingir o regime de dosagem terapêutica eficaz, a normalização da prolactina sérica ocorre geralmente no espaço de duas a quatro semanas.

Após a interrupção da administração de cabergolina, regista-se normalmente uma recorrência da hiperprolactinemia. Porém, em certas pacientes observou-se uma supressão persistente dos níveis de prolactina durante vários meses.

Insuficiência renal A farmacocinética da cabergolina não foi objeto de estudo em pacientes com insuficiência renal terminal ou em pacientes em hemodiálise; estas pacientes devem ser tratadas com cuidado.

Lactose Este medicamento contém lactose. As pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total à lactase ou absorção deficiente de glucose-galactose não devem ser tratadas com este medicamento.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não há informações disponíveis sobre a interação entre a cabergolina e outros alcaloides da cravagem- do-centeio, pelo que não se recomenda a utilização conjunta dos referidos medicamentos durante o tratamento de longo prazo com cabergolina.

5 Pelo facto de o efeito terapêutico da cabergolina se exercer por via da estimulação direta dos recetores da dopamina, não deve ser administrada em simultâneo com medicamentos com atividade antagonista dopamínica (como fenotiazinas, butirofenonas, tioxantenos, metoclopramida), porque estes poderão reduzir o efeito redutor da prolactina da cabergolina.

À semelhança do que acontece com outros derivados da cravagem-do-centeio, não se deve utilizar a cabergolina com antibióticos macrólidos (por exemplo, eritromicina) devido ao aumento da biodisponibilidade sistémica da cabergolina.

Deve ter-se em conta as interações com outros medicamentos que reduzem a tensão arterial.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Não há estudos adequados e devidamente controlados decorrentes da utilização de cabergolina em mulheres grávidas. Embora os estudos em animais não tenham demonstrado efeitos teratogénicos, registou-se uma redução da fertilidade e toxicidade embrionária em associação com a atividade farmacodinâmica (ver a secção 5.3).

Num estudo observacional de doze anos sobre os resultados da gravidez após a terapia com cabergolina, estão disponíveis informações sobre 256 casos de gravidez. Dezassete dos referidos 256 casos de gravidez (6,6 %) resultaram em malformações congénitas graves ou aborto. Estão disponíveis informações sobre 23/258 bebés que registaram um total de 27 anomalias neonatais, de maior e menor grau. As malformações musculoesqueléticas foram a anomalia neonatal mais frequente (10), seguida das anomalias cardiopulmonares (5). Não há informações sobre perturbações perinatais ou sobre o desenvolvimento a longo prazo de bebés expostos à cabergolina intrauterina. Com base na literatura publicada recentemente, a prevalência de malformações congénitas graves na população em geral é de 6,9 % ou superior. As taxas de anomalias congénitas divergem entre diferentes populações. Não é possível determinar com exatidão se existe um risco acrescido, porque não se incluiu nenhum grupo de controlo.

Recomenda-se uma contraceção não hormonal eficaz durante o tratamento e durante, no mínimo, 4 semanas após a interrupção do tratamento com cabergolina.

A cabergolina deve utilizar-se apenas durante a gravidez se for claramente indicada e após uma avaliação exata do benefício/risco. (Ver a secção 4.4).

Em resultado de o medicamento ter uma longa semivida e da limitação de dados sobre a exposição in utero, as mulheres que planeiam engravidar devem interromper a administração de cabergolina um mês antes da conceção prevista. No caso de a conceção ocorrer durante a terapia, o tratamento deve ser descontinuado logo que a gravidez for confirmada para limitar a exposição do feto ao medicamento.

Amamentação Nos ratos, a cabergolina e/ou os seus metabolitos são excretados no leite. Não há informações disponíveis sobre a excreção no leite materno em humanos; porém, as mães devem ser aconselhadas a não amamentar no caso de falha na inibição/supressão da lactação pela cabergolina. Pelo facto de impedir a lactação, a cabergolina não deve ser administrada a mães com perturbações hiperprolactinémicas que pretendam amamentar os seus bebés.

Fertilidade A cabergolina restaura a ovulação e a fertilidade em mulheres com hipogonadismo hiperprolactinémico: pelo facto de a gravidez poder ocorrer antes do reinício da menstruação, recomenda-se a realização de testes de gravidez durante o período amenorreico e, depois de reiniciada a menstruação, sempre que o período menstrual tiver um atraso superior a três dias. Deve aconselhar-se as mulheres a utilizar

6 métodos contracetivos não hormonais eficazes durante o tratamento e após a retirada da cabergolina. Face à experiência limitada sobre a segurança da exposição fetal à cabergolina, recomenda-se que as mulheres que procuram engravidar concebam, no mínimo, um mês após a interrupção da cabergolina.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Sempre que realizem ações que exigem uma reação rápida e precisa durante o início do tratamento, as pacientes devem ser cuidadosas.

As pacientes tratadas com cabergolina e que apresentem sonolência têm de ser informadas de que devem abster-se de conduzir ou de participar em atividades em que a diminuição do estado de alerta possa colocá-las a si próprias ou a outras pessoas em risco de ferimentos graves ou de morte (por exemplo, utilização de máquinas) até os referidos episódios e a sonolência terem desaparecido. (Ver a secção 4.4).

4.8. Efeitos indesejáveis

Normalmente, as reações adversas dependem das doses e podem ser reduzidas com a diminuição gradual da dose.

Inibição da lactação: Aproximadamente 14 % das pacientes registam reações adversas. As mais frequentes são a tensão sanguínea baixa (12 %), tonturas (6 %) e cefaleia (5 %). O tratamento de longo prazo aumenta a frequência de reações adversas para aproximadamente 70 %.

Foram registadas as seguintes reações adversas e relatadas durante o tratamento com cabergolina com as seguintes frequências: Muito frequentes (≥1/10); Frequentes (≥1/100, <1/10); Pouco frequentes (≥1/1,000, <1/100); Raros (≥1/10,000, ≤1/1,000); Muito raros (<1/10,000), desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Sistema MedDRA Frequência Reações adversas Classe de órgão Doenças do sistema Pouco Reação de hipersensibilidade imunitário frequentes Frequentes Depressão Pouco Perturbações do foro Aumento da libido frequentes psiquiátrico Agressão, delírios, hipersexualidade, dependência do Desconhecida jogo, perturbação psicótica, alucinações Muito Cefaleia*, tonturas/vertigens* frequentes Doenças do sistema Frequentes Sonolência nervoso Pouco Hemianopsia transitória, síncope, parestesia frequentes Afecções oculares Desconhecida Deficiência visual Muito Perturbações da valvulopatia (incluindo regurgitação) frequentes e associadas (pericardite e derrame pleural) Doenças cardíacas Pouco Palpitações frequentes Desconhecida Angina de peito Geralmente, a cabergolina exerce um efeito hipotensor Vasculopatias Frequentes nas pacientes em tratamento de longa duração; Hipotensão postural, afrontamentos**

7 Sistema MedDRA Frequência Reações adversas Classe de órgão Pouco Vasoespasmo digital, desmaio frequentes Pouco Dispneia, derrame pleural, fibrose (incluindo fibrose frequentes pulmonar), epistaxis Doenças respiratórias, Muito raros Fibrose pleural torácicas e do mediastino Perturbação respiratória, insuficiência respiratória, Desconhecida pleurite, dor do peito Desconhecida Início do sono súbito, tremores Muito Náuseas*, dispepsia, gastrite, dor abdominal* frequentes Doenças gastrointestinais Frequentes Obstipação, vómitos** Raros Epigastralgia Afecções hepatobiliares Desconhecida Função hepática anormal Afecções dos tecidos Pouco Erupção cutânea, alopecia cutâneos e subcutâneos frequentes Afecções Pouco musculosqueléticas e dos Cãibras nas pernas frequentes tecidos conjuntivos Doenças dos órgãos Frequentes Dor mamária genitais e da mama Muito Perturbações gerais e Astenia***, fadiga frequentes alterações no local de Pouco administração Edema, edema periférico frequentes Reduções assintomáticas da tensão arterial (sistólica ≥ Frequentes 20 mmHg e diastólica ≥ 10 mmHg) Registou-se uma redução dos valores de hemoglobina Exames complementares Pouco em mulheres amenorreicas durante os primeiros meses de diagnóstico frequentes após a menstruação Aumento da creatinina fosfoquinase no sangue, testes Desconhecidas de função hepática anormais

*Muito frequentes em pacientes tratadas relativamente a perturbações de hiperprolactinemia; frequente em pacientes tratados relativamente à inibição/supressão da lactação **Frequente em pacientes tratadas relativamente a perturbações de hiperprolactinemia; pouco frequente em pacientes tratadas relativamente à inibição/supressão da lactação ***Muito frequente em pacientes tratadas relativamente a perturbações de hiperprolactinemia; pouco frequente em pacientes tratadas relativamente à inibição/supressão da lactação

Transtornos do controlo dos impulsos A dependência do jogo, aumento da libido, hipersexualidade, gastos ou compras compulsivos, consumo excessivo de alimentos e alimentação compulsiva podem ocorrer em pacientes tratadas com agonistas dopaminérgicos, incluindo a cabergolina (ver a secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.: Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente)

8 ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) e-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Provavelmente, os sintomas de sobredosagem seriam os da híper estimulação dos recetores da dopamina, por exemplo, náuseas, vómitos, problemas gástricos, hipotensão postural, confusão/psicose ou alucinações.

Deve tomar-se medidas de apoio para eliminar o fármaco não absorvido e manter a tensão arterial, se necessário. Além disso, poderá ser aconselhável a administração de fármacos antagonistas dopaminérgicos.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:8.1.3 – Hormonas e medicamentos usados no tratamento das doenças endócrinas. Hormonas hipotalâmicas e hipofisárias, seus análogos e antagonistas. Antagonistas hipofisários, código ATC: G02CB03

A cabergolina é um derivado dopaminérgico da ergolina caracterizado por uma atividade potente e duradoura de redução da prolactina (PRL). Intervém por estimulação direta dos recetores D2- dopamina nos lactotrofos hipofisários, inibindo, assim, a secreção de PRL. Paralelamente, a cabergolina exerce um efeito dopaminérgico central por via da estimulação dos recetores D2 em doses orais superiores às eficazes na redução dos níveis séricos de PRL.

Provavelmente, o efeito redutor de PRL de longa duração da cabergolina deve-se à sua longa persistência no órgão alvo, conforme sugerido pela lenta eliminação da radioatividade total da hipófise após uma dose oral única em ratos (t½ de aproximadamente 60 horas).

Os efeitos farmacodinâmicos da cabergolina foram objeto de estudo em voluntários saudáveis, mulheres no pós-parto e pacientes hiperprolactinémicas. Após uma única administração oral de cabergolina (0,3 - 1,5 mg), registou-se uma redução importante dos níveis séricos de PRL em cada uma das populações estudadas. O efeito é rápido (no espaço de 3 horas após a administração) e persistente (até 7 - 28 dias em voluntários saudáveis e pacientes hiperprolactinémicas, e até 14 - 21 dias em mulheres pós-parto). O efeito de redução de PRL está relacionado com a dose, tanto em termos de grau de efeito como de duração da ação.

No que respeita aos efeitos endócrinos da cabergolina não relacionados com o efeito antiprolactinémico, os dados disponíveis a partir do ser humano confirmam os resultados experimentais em animais que indicam que o composto em estudo apresenta uma ação muito seletiva, sem qualquer efeito sobre a secreção basal de outras hormonas hipofisárias ou do cortisol.

As ações farmacodinâmicas da cabergolina não correlacionadas com o efeito terapêutico relacionam- se apenas com a diminuição da tensão arterial. Geralmente, o efeito hipotensor máximo da cabergolina em dose única ocorre durante as primeiras 6 horas após a toma do medicamento e depende da dose, tanto em termos de diminuição máxima como de frequência.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

9 Absorção Após administração oral, a cabergolina é rapidamente absorvida a partir do trato gastrointestinal, sendo que o pico da concentração plasmática é atingido no espaço de 0,5 a 4 horas.

Não parece que os alimentos afetem a absorção e a disposição da cabergolina.

Distribuição Experiências in vitro demonstraram que a cabergolina em concentrações de 0,1 - 10 ng/ml está 41-42 % ligada às proteínas plasmáticas.

Biotransformação Na urina, o principal metabolito identificado é a 6-alil-8ß-carboxi-ergolina, que representa 4-6 % da dose. Foram identificados três metabolitos adicionais na urina, que representam em termos globais menos de 3 % da dose. Verificou-se que os metabolitos são muito menos potentes do que a cabergolina na inibição da secreção de prolactina in vitro

Eliminação A semivida de eliminação da cabergolina é longa (63-68 horas em voluntárias saudáveis e 79-115 horas em pacientes hiperprolactinémicas).

Com base na semivida de eliminação, as condições de estado estacionário devem ser alcançadas após 4 semanas, conforme confirmado pelos níveis plasmáticos médios de pico de cabergolina obtidos após uma dose única (37 ± 8 pg/ml) e após um regime múltiplo de 4 semanas (101 ± 43 pg/ml) para uma dose de 0,5 mg de cabergolina.

Dez dias após a administração, aproximadamente 18 % e 72 % da dose são recuperados na urina e nas fezes, respetivamente. A cabergolina não alterada na urina representa 2-3 % da dose.

Linearidade/Não linearidade O perfil farmacocinético é linear até 7 mg por dia.

Insuficiência hepática Em comparação com voluntários normais e com insuficiência hepática de menor grau, registou-se um aumento da AUC em pacientes com insuficiência hepática grave (Classificação de Child-Pugh C) que receberam uma dose única de 1 mg. Ver as secções 4.2 e 4.4.

Insuficiência renal Em doenças renais moderadas a graves, não se observou diferenças globais na farmacocinética da cabergolina. A farmacocinética da cabergolina não foi objeto de estudo em pacientes com insuficiência renal terminal ou em pacientes em hemodiálise; ver as secções 4.2 e 4.4.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

Foram observados efeitos maternotóxicos, mas não efeitos teratogénicos em ratos a quem foi administrada cabergolina em doses até 8 mg/kg/dia (aproximadamente 55 vezes a dose humana máxima recomendada) durante o período de organogénese.

Uma dose de 0,012 mg/kg/dia (aproximadamente 1/7 da dose humana máxima recomendada) durante o período de organogénese em ratos deu origem a um aumento das perdas fetais embrionárias pós- implantação. Estas perdas podem ser devidas às propriedades inibidoras da prolactina da cabergolina

10 em ratos. Em doses diárias de 0,5 mg/kg (aproximadamente 19 vezes a dose humana máxima recomendada) durante o período de organogénese no coelho, a cabergolina provocou maternotoxicidade caracterizada por uma perda de peso corporal e diminuição do consumo de alimentos. Doses de 4 mg/kg/dia (aproximadamente 150 vezes a dose humana máxima recomendada) durante o período de organogénese no coelho provocaram um aumento da ocorrência de várias malformações. Porém, noutro estudo em coelhos, não se observou malformações relacionadas com o tratamento ou embriotoxicidade com doses até 8 mg/kg/dia (aproximadamente 300 vezes a dose humana máxima recomendada).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Lactose anidra Leucina (E 641) Estearato de magnésio

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos.

6.3. Prazo de validade

3 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25 ºC. Manter o frasco bem fechado para proteger da humidade.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos de polietileno de alta densidade com uma tampa de polipropileno à prova de crianças e almofadas de gel de sílica no interior.

Cada frasco contém 8 ou 30 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais para eliminação

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Renata Pharmaceuticals (Ireland) Limited 12 Crowe Street Dundalk Co. Louth Irlanda

11 A91 NN29

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.º de registo: 5899679 – 8 comprimidos, 0,5 mg, frascos de HDPE N.º de registo: 5899703 – 30 comprimidos, 0,5 mg, frascos de HDPE

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: <[A preencher localmente]>

10. DATA DE REVISÃO DO TEXTO

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