Ciprofloxacina Krka MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Ciprofloxacina Krka 250 mg comprimidos revestidos por película Ciprofloxacina Krka 500 mg comprimidos revestidos por película Ciprofloxacina Krka 750 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciprofloxacina Krka 250 mg comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido contém 291 mg de cloridrato de ciprofloxacina mono-hidratado equivalente a 250 mg de ciprofloxacina.

Ciprofloxacina Krka 500 mg comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido contém 582 mg de cloridrato de ciprofloxacina mono-hidratado equivalente a 500 mg de ciprofloxacina.

Ciprofloxacina Krka 750 mg comprimidos revestidos por película Cada comprimido revestido contém 873 mg de cloridrato de ciprofloxacina mono-hidratado equivalente a 750 mg de ciprofloxacina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Ciprofloxacina Krka 250 mg: comprimidos redondos, brancos, com ranhura numa das faces. O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

Ciprofloxacina Krka 500 mg: comprimidos ovais, brancos, com ranhura numa das faces. O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

Ciprofloxacina Krka 750 mg: comprimidos ovais, brancos, com ranhura nas duas faces. O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Ciprofloxacina Krka está indicada no tratamento das seguintes infeções (ver secções 4.4 e 5.1). Recomenda-se especial atenção para a informação disponível sobre resistência à ciprofloxacina antes de se iniciar a terapêutica.

Adultos − Infeções das vias respiratórias inferiores causadas por bactérias Gram-negativo − Exacerbações da doença pulmonar obstrutiva crónica. Na exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crónica, Ciprofloxacina Krka deve ser usado apenas quando é considerado inadequado o uso de outros agentes antibacterianos normalmente recomendados para o tratamento destas infeções. − Infeções broncopulmonares na fibrose cística ou na bronquectasia − Pneumonia − Otite média purulenta crónica − Exacerbação aguda de sinusite crónica especialmente se for causada por bactérias Gram-negativo − Infeções do trato urinário − Cistite aguda não complicada. Na cistite aguda não complicada, Ciprofloxacina Krka deve ser usado apenas quando é considerado inadequado o uso de outros agentes antibacterianos normalmente recomendados para o tratamento destas infeções. − Pielonefrite aguda − Infeções complicadas do trato urinário − Prostatite bacteriana − Infeções do trato genital − Uretrite gonocócica e cervicite causadas por Neisseria gonorrhoeae sensível − Orqui-epididimite, incluindo casos devido a Neisseria gonorrhoeae sensível − Epididimorquite, incluindo situações causadas por Neisseria gonorrhoeae sensível − Doença inflamatória pélvica, incluindo situações causadas por Neisseria gonorrhoeae sensível − Infeções do trato gastrointestinal (p. ex., diarreia do viajante) − Infeções intra-abdominais − Infeções cutâneas e dos tecidos moles causadas por bactérias Gram-negativo − Otite externa maligna − Infeções ósseas e articulares − Profilaxia de infeções invasivas por Neisseria meningitidis − Antraz por inalação (profilaxia pós-exposição e tratamento curativo) A ciprofloxacina pode ser utilizada no tratamento de doentes neutropénicos com febre que se suspeita ser causada por uma infeção bacteriana.

Crianças e adolescentes − Infeções bronco-pulmonares causadas por Pseudomonas aeruginosa em doentes com fibrose quística − Infeções complicadas do trato urinário e pielonefrite aguda − Antraz por inalação (profilaxia pós-exposição e tratamento curativo)

A ciprofloxacina também pode ser utilizada no tratamento de infeções graves em crianças e adolescentes, quando tal se considerar necessário.

O tratamento deve ser iniciado apenas por médicos com experiência no tratamento de fibrose quística e/ou infeções graves em crianças e adolescentes (ver secções 4.4 e 5.1).

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

A posologia é determinada pela indicação, pela gravidade e local da infeção, pela sensibilidade à ciprofloxacina do(s) organismo(s) causador(es), pela função renal do doente e, nas crianças e adolescentes, pelo peso corporal.

A duração do tratamento depende da gravidade da doença e da evolução clínica e bacteriológica. O tratamento de infeções causadas por determinadas bactérias (p. ex., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter ou Staphylococci) pode requerer doses mais elevadas de ciprofloxacina e co- administração com outros agentes antibacterianos adequados.

O tratamento de algumas infeções (p. ex., doença inflamatória pélvica, infeções intra-abdominais, infeções em doentes neutropénicos e infeções de ossos e articulares) pode requerer coadministração com outros agentes antibacterianos adequados, dependendo dos agentes patogénicos envolvidos.

Adultos

Indicações Dose diária em mg Duração total do tratamento (incluindo potencial tratamento inicial parentérico com ciprofloxacina) 500 mg duas vezes ao Infeções do trato respiratório inferior dia até 750 mg duas 7 a 14 dias vezes ao dia 500 mg duas vezes ao Exacerbação aguda dia até 750 mg duas 7 a 14 dias de sinusite crónica vezes ao dia Infeções do trato Otite média purulenta 500 mg duas vezes ao respiratório crónica dia até 750 mg duas 7 a 14 dias superior vezes ao dia Otite externa maligna 750 mg duas vezes ao 28 dias até 3 meses dia 250 mg duas vezes ao dia até 500 mg duas 3 dias Cistite aguda não vezes ao dia complicada Nas mulheres em pré-menopausa pode ser usada uma dose única de 500 mg Cistite complicada, 500 mg duas vezes ao 7 dias Infeções do trato Pielonefrite aguda dia urinário (ver Pelo menos 10 dias, podendo secção 4.4.) 500 mg duas vezes ao ser continuado para além de Pielonefrite dia até 750 mg duas 21 dias nalgumas complicada vezes ao dia circunstâncias específicas (tais como abcessos) 500 mg duas vezes ao 2 a 4 semanas (aguda) até 4 a Prostatite bacteriana dia até 750 mg duas 6 semanas (crónica) vezes ao dia Uretrite gonocócica e cervicite devido a suscetibilidade à 500 mg em dose única 1 dia (dose única) Neisseria gonorrhoeae Infeções do trato Epididimorquite e genital doenças inflamatórias pélvicas incluindo 500 mg duas vezes ao casos devido a dia até 750 mg duas Pelo menos 14 dias suscetibilidade à vezes ao dia Neisseria gonorrhoeae Diarreia causada por agentes patogénicos bacterianos incluindo Shigella spp. que 500 mg duas vezes ao não Shigella 1 dia dia dysenteriae tipo 1 e tratamento empírico da diarreia grave do Infeções do trato viajante gastrointestinal e Diarreia causada por 500 mg duas vezes ao infeções intra- Shigella 5 dias dia abdominais dysenteriae tipo 1 Diarreia causada por 500 mg duas vezes ao 3 dias Vibrio cholerae dia 500 mg duas vezes ao Febre tifóide 7 dias dia Infeções intra- 500 mg duas vezes ao abdominais causadas dia até 750 mg duas 5 a 14 dias por bactérias Gram- vezes ao dia negativo 500 mg duas vezes ao Infeções cutâneas e dos tecidos moles dia até 750 mg duas 7 a 14 dias causadas por bactérias Gram-negativo vezes ao dia 500 mg duas vezes ao Infeções ósseas e articulares dia até 750 mg duas máx. de 3 meses vezes ao dia Doentes neutropénicos com febre que se suspeita ser causada por uma infeção bacteriana. A ciprofloxacina deve ser 500 mg duas vezes ao A terapia deve ser continuada administrada concomitantemente com dia até 750 mg duas durante todo o período de outros agente(s) antibacteriano(s) vezes ao dia neutropenia adequado(s) de acordo com as normas de orientação oficiais. Profilaxia de infeções invasivas causadas 500 mg em dose única 1 dia (dose única) por Neisseria meningitidis

Profilaxia e tratamento curativo de antraz pós-exposição por inalação para pessoas aptas a receber o tratamento por via oral 60 dias desde a confirmação 500 mg duas vezes ao quando clinicamente apropriado. A da exposição ao Bacillus dia administração do fármaco deve ser iniciada anthracis tão cedo quanto possível após a suspeita ou confirmação da exposição.

População pediátrica

Indicações Dose diária em Duração total do mg tratamento (incluindo potencial tratamento inicial parentérico com ciprofloxacina) Infeções broncopulmonares causadas por 20 mg/kg peso Pseudomonas aeruginosa em doentes com corporal duas vezes fibrose cística ao dia com um 10 a 14 dias máximo de 750 mg por dose. 10 mg/kg peso corporal duas vezes ao dia até 20 mg/kg Infeções do trato urinário complicadas e peso corporal duas 10 a 21 dias pielonefrite aguda vezes ao dia com um máximo de 750 mg por dose. Profilaxia e tratamento curativo de antraz 10 mg/kg peso pós-exposição por inalação para pessoas corporal duas vezes 60 dias desde a aptas a receber o tratamento por via oral ao dia até 15 mg/kg confirmação da quando clinicamente apropriado. A peso corporal duas exposição ao Bacillus administração do medicamento deve ser vezes ao dia com anthracis iniciada tão cedo quanto o possível após um máximo de 500 suspeita ou confirmação de exposição. mg por dose 20 mg/kg peso corporal duas vezes De acordo com o tipo de Outras infeções graves ao dia com um infeção máximo de 750 mg por dose.

Doentes idosos Os doentes idosos devem receber uma dose estabelecida de acordo com a gravidade da infeção e com a taxa de depuração da creatinina do doente.

Doentes com compromisso renal Doses iniciais e de manutenção recomendadas para doentes com compromisso da função renal:

Taxa de Depuração da Creatinina Creatinina Sérica Dose Oral [mg] [ml/min/1,73m2] [µmol/l] Ver Posologia > 60 < 124 habitual 250-500 mg de 12 h 30 – 60 124 – 168 em 12 h 250-500 mg de 24 h < 30 > 169 em 24 h 250-500 mg de 24 h Doentes em hemodiálise > 169 em 24 h (após diálise) 250-500 mg de 24 h Doentes em diálise peritoneal > 169 em 24 h

Compromisso hepático Em doentes com compromisso da função hepática não é necessário ajuste da dose.

A posologia em crianças com compromisso da função renal e/ou hepática não foi estudada.

Modo de administração Os comprimidos devem ser engolidos, sem mastigar e com líquido. Podem ser tomados independentemente da hora das refeições. Se forem tomados com o estômago vazio, a substância ativa é absorvida mais rapidamente. Os comprimidos de ciprofloxacina podem ser tomados durante refeições que contenham produtos lácteos ou bebidas suplementadas com minerais. No entanto, os comprimidos de ciprofloxacina não devem ser tomados concomitantemente com produtos lácteos (p. ex., leite, iogurte) ou bebidas suplementadas com minerais (ex. sumo de laranja suplementado com cálcio) quando estes produtos ou bebidas são tomados isoladamente entre refeições. Consequentemente, os comprimidos de ciprofloxacina devem ser administrados 1-2 horas antes ou pelo menos 4 horas após os produtos lácteos ou bebidas suplementadas com minerais quando são tomados isoladamente entre refeições, tal como recomendado para medicamentos que contêm cálcio (ver secção 4.5, parágrafo Alimentos e Produtos Lácteos).

Em casos graves ou se o doente não puder tomar comprimidos (ex. doentes sob nutrição entérica), recomenda-se iniciar a terapia com ciprofloxacina intravenosa até ser possível mudar para administração oral.

Se se esquecer de uma dose, esta deve ser tomada em qualquer momento, mas não mais tarde do que 6 horas antes da próxima dose programada. Se faltarem menos de 6 horas antes da dose seguinte, a dose em falta não deve ser tomada e o tratamento deve ser continuado de acordo com o indicado com a dose programada seguinte. As doses duplas não devem ser tomadas para compensar uma dose esquecida.

4.3. Contraindicações

− Hipersensibilidade à substância ativa, a outras quinolonas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. − Administração concomitante de ciprofloxacina e tizanidina (ver secção 4.5).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

O uso de ciprofloxacina deverá ser evitado em doentes que tenham tido reações adversas graves no passado ao utilizar medicamentos que contêm quinolona ou fluoroquinolona (ver secção 4.8). O tratamento destes doentes com ciprofloxacina só deverá ser iniciado na ausência de opções de tratamento alternativas e após uma avaliação cuidadosa do benefício/risco (ver também secção 4.3).

Infeções graves e infeções mistas com agentes patogénicos Gram-positivos e anaeróbios A ciprofloxacina, em monoterapia, não é adequada para tratamento de infeções graves e infeções que possam ser devidas a agentes patogénicos Gram-positivos ou anaeróbios. Nessas infeções, a ciprofloxacina tem de ser coadministrada com outros agentes antibacterianos apropriados.

Infeções estreptocócicas (incluindo Streptococcus pneumoniae) Não se recomenda a ciprofloxacina para o tratamento de infeções estreptocócicas devidas a eficácia inadequada.

Infeções do trato genital A uretrite gonocócica, cervicite, epididimorquite e a doença inflamatória pélvica podem ser causadas por estirpes de Neisseria gonorrhoeae resistentes às fluoroquinolonas. Consequentemente, a ciprofloxacina deve ser administrada no tratamento da uretrite gonocócica ou cervicite apenas se for possível excluir a resistência da Neisseria gonorrhoeae à ciprofloxacina. No tratamento da epididimorquite e da doença inflamatória pélvica, a utilização de ciprofloxacina como terapêutica empírica apenas deve ser considerada em associação com outro agente antibacteriano adequado (p.e. cefalosporina), a menos que seja possível excluir a resistência da Neisseria gonorrhoeae à ciprofloxacina. Se não ocorrer melhoria clínica após 3 dias de tratamento, a terapêutica deve ser reconsiderada.

Infeções do trato urinário A resistência da Escherichia coli – agente patogénico mais vulgarmente envolvido em infeções do trato urinário – às fluoroquinolonas varia ao longo da União Europeia. Aconselha-se os prescritores a terem em consideração a prevalência local da resistência da Escherichia coli às fluoroquinolonas. É espectável que uma dose única de ciprofloxacina, que pode ser usada na cistite não complicada em mulheres na pré-menopausa, esteja associada a uma eficácia menor do que o tratamento de longa duração. Tal também deve ser considerado no que respeita ao nível crescente de resistência da Escherichia coli às quinolonas.

Infeções intra-abdominais Há dados limitados sobre a eficácia de ciprofloxacina no tratamento de infeções intra-abdominais pós-cirúrgicas.

Diarreia do viajante A escolha de ciprofloxacina deve ter em linha informação sobre a resistência à ciprofloxacina em agentes patogénicos relevantes nos países visitados.

Infeções ósseas e articulares A ciprofloxacina deve ser usada em combinação com outros agentes antimicrobianos, dependendo dos resultados da documentação microbiológica.

Antraz por inalação A utilização no Homem é baseada nos dados de sensibilidade in vitro e nos dados experimentais em animais conjuntamente com dados limitados em humanos. Os clínicos devem seguir os documentos consensuais nacionais e/ou internacionais, referentes ao tratamento do antraz.

População pediátrica A utilização de ciprofloxacina em crianças e adolescentes deve seguir as normas de orientação oficiais. O tratamento com ciprofloxacina apenas deve ser iniciado por médicos com experiência no tratamento de fibrose quística e/ou infeções graves em crianças e adolescentes.

Foi demonstrado que a ciprofloxacina provoca artropatia nas articulações de suporte de peso em animais imaturos. Dados de segurança de um estudo aleatório, duplamente cego, sobre o uso de ciprofloxacina em crianças (ciprofloxacina: n=335; idade média = 6,3 anos; comparadores: n=349, idade média = 6,2 anos; intervalo de idades = 1 a 17 anos) revelou, no Dia +42, uma incidência de artropatia suspeita de estar relacionada com o fármaco (diferenciada a partir de sinais e sintomas clínicos relacionados com as articulações) de 7,2% e 4,6%. A incidência de artropatia relacionada com o fármaco após 1 ano de follow-up foi de 9,0% e 5,7%, respetivamente. O aumento, ao longo do tempo, de casos de artropatia suspeita de estar relacionada com o fármaco não foi estatisticamente significativo entre os grupos. O tratamento deve ser iniciado somente após uma criteriosa avaliação benefício/risco, devido a possíveis efeitos adversos associados às articulações e/ou tecidos adjacentes.

Infeções bronco-pulmonares na fibrose quística Os ensaios clínicos incluíram crianças e adolescentes entre os 5 e os 17 anos. A experiência no tratamento de crianças entre 1 e 5 anos de idade é mais limitada.

Infeções complicadas do trato urinário e pielonefrite Deve ser considerado o tratamento de infeções do trato urinário com ciprofloxacina quando outros tratamentos não podem ser utilizados, e deve ser fundamentado em resultados da documentação microbiológica. Os ensaios clínicos incluíram crianças e adolescentes entre os 1 e os 17 anos.

Outras infeções graves específicas Outras infeções graves de acordo com as normas de orientaçãos oficiais, ou após cuidadosa avaliação do benefício-risco quando outros tratamentos não possam ser usados, ou após falha da terapêutica convencional e quando a documentação microbiológica possa justificar a utilização de ciprofloxacina. A utilização de ciprofloxacina para outras infeções graves específicas que não as supramencionadas não foi avaliada em ensaios clínicos e a experiência clínica é limitada. Consequentemente, aconselha-se precaução no tratamento de doentes com estas infeções.

Hipersensibilidade Podem ocorrer reações alérgicas ou de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia e reações anafilatóides, após uma dose única (ver secção 4.8) e com potencial risco de vida. Se tais reações ocorrerem, a ciprofloxacina deve ser interrompida e é requerido um tratamento médico adequado.

Efeitos cardiovasculares e cerebrovasculares Foram notificados casos de síndrome de Kounis em doentes tratados com Ciprofloxacina Krka (ver secção 4.8). A síndrome de Kounis é definida como a ocorrência de sintomas cardiovasculares secundários a uma reação alérgica ou de hipersensibilidade, associada à vasoconstrição das artérias coronárias, podendo potencialmente conduzir a enfarte do miocárdio.

Reações adversas graves, de longa duração, incapacitantes e potencialmente irreversíveis Casos muito raros de reações adversas graves de longa duração (durante meses ou anos), incapacitantes e potencialmente irreversíveis que afetam diferentes sistemas corporais, por vezes múltiplos, (musculosquelético, nervoso, psiquiátrico e os sentidos) foram notificados em doentes tratados com quinolonas e fluoroquinolonas independentemente da idade e de fatores de risco preexistentes. A ciprofloxacina deve ser descontinuada imediatamente aos primeiros sinais ou sintomas de qualquer reação adversa grave e os doentes devem ser aconselhados a contactar o seu médico para aconselhamento.

Tendinite e rutura de tendão A ciprofloxacina não deve, de uma forma geral, ser utilizada em doentes com antecedentes de doença/alteração dos tendões relacionada com o tratamento com quinolonas. Ainda assim, em circunstâncias muito raras, após documentação microbiológica do organismo causador e avaliação da relação risco/benefício, a ciprofloxacina pode ser prescrita a estes doentes para o tratamento de determinadas infeções graves, particularmente no caso de falha da terapêutica padrão ou resistência bacteriana, quando os dados microbiológicos possam justificar a utilização de ciprofloxacina. Tendinite e rutura dos tendões (especialmente mas não limitadas ao tendão de Aquiles), por vezes bilateral, podem ocorrer até 48 horas após o início do tratamento com quinolonas e fluoroquinolonas e têm sido notificadas até vários meses após a interrupção do tratamento (ver secção 4.8). O risco de tendinite e rutura do tendão é maior em doentes idosos, doentes com insuficiência renal, em doentes com transplantes de órgãos sólidos ou em doentes com terapêutica concomitante com corticosteroides. Portanto, o uso concomitante de corticosteróides deve ser evitado. Aos primeiros sinais de tendinite (p. ex., edema doloroso, inflamação), o tratamento com ciprofloxacina deve ser interrompido e deve ser considerado um tratamento alternativo. O(s) membro(s) afetado(s) deve(m) ser adequadamente tratado(s) (p. ex., imobilização). Corticosteróides não devem ser usados se houver sinais de tendinopatia.

Doentes com miastenia gravis A ciprofloxacina deve ser utilizada com precaução em doentes com miastenia gravis, uma vez que os sintomas podem ser exacerbados (ver secção 4.8).

Aneurisma e dissecção da aorta e regurgitação/insuficiência da válvula cardíaca Estudos epidemiológicos têm evidenciado um aumento do risco de aneurisma aórtico e dissecção aórtica, particularmente nos doentes idosos, e de regurgitação da válvula mitral e aórtica após a administração de fluoroquinolonas. Foram notificados casos de aneurisma e dissecção da aorta, por vezes complicados por rutura (incluindo casos fatais), e de regurgitação/insuficiência de qualquer uma das válvulas cardíacas em doentes que receberam fluoroquinolonas (ver secção 4.8). Por conseguinte, as fluoroquinolonas apenas devem ser utilizadas após uma cuidadosa avaliação da relação benefício-risco e após serem equacionadas outras opções terapêuticas em doentes com antecedentes familiares de aneurisma ou doença congénita das válvulas cardíacas, em doentes com um aneurisma aórtico e/ou dissecção aórtica pré-existentes ou doença das válvulas cardíacas, ou em doentes com a presença de outros fatores de risco ou patologias que possam constituir fatores de predisposição − para ambos aneurisma aórtico e dissecção aórtica regurgitação/insuficiência da válvula cardíaca (p. ex., doenças do tecido conjuntivo, tais como Síndrome de Marfan ou síndrome de Ehlers-Danlos, síndrome de Turner, doença de Behçet, hipertensão, artrite reumatoide ou adicionalmente − para aneurisma e dissecção da aorta (p. ex., vasculopatias, tais como arterite de Takayasu ou arterite de células gigantes, ou aterosclerose conhecida, ou síndrome de Sjögren) ou adicionalmente − para regurgitação/insuficiência da válvula cardíaca (por ex., endocardite infeciosa).

O risco de aneurisma e dissecção da aorta, e a sua rutura, pode também estar aumentado em doentes tratados concomitantemente com corticosteroides sistémicos.

No caso de dor súbita no abdómen, peito ou costas, os doentes devem ser aconselhados a consultar de imediato um médico num serviço de emergência.

Os doentes devem ser aconselhados a procurar cuidados médicos imediatos em caso de dispneia aguda, novo aparecimento de palpitações cardíacas ou desenvolvimento de edema do abdómen ou das extremidades inferiores.

Alterações da visão Se verificar qualquer alteração na visão ou outras perturbações oculares, deve encaminhar imediatamente o doente para uma consulta de oftalmologia.

Fotossensibilidade A ciprofloxacina demonstrou causar reações de fotossensibilidade. Os doentes a tomar ciprofloxacina devem ser aconselhados a evitar a exposição direta à luz solar excessiva ou radiação UV durante o tratamento (ver secção 4.8).

Convulsões A ciprofloxacina, à semelhança de outras quinolonas, é conhecida por desencadear convulsões ou diminuir o limiar de convulsão. Foram notificados casos de estados de mal epilético. A ciprofloxacina deve ser utilizada com precaução em doentes com perturbações do SNC que possam ter predisposição para convulsões. Caso ocorram convulsões, a ciprofloxacina deve ser interrompida (ver secção 4.8).

Neuropatia periférica Foram notificados casos de polineuropatia sensorial ou sensorio-motora que resultaram em parestesias, hipoestesias, disestesias ou fraqueza em doentes aos quais foram administradas quinolonas, incluindo fluoroquinolonas. Os doentes em tratamento com ciprofloxacina devem ser aconselhados a informar previamente o seu médico antes de continuar o tratamento no caso de desenvolverem sintomas de neuropatia tais como dor, sensação de ardor, formigueiro, adormecimento ou fraqueza de modo a prevenir o desenvolvimento de uma situação potencialmente irreversível (ver secção 4.8).

Reações do foro psiquiátrico Podem ocorrer reações do foro psiquiátrico mesmo após a primeira administração de ciprofloxacina. Em casos raros, a depressão ou psicose podem progredir para ideação/pensamento suicida, culminando em tentativa de suicídio ou suicídio consumado. Se depressão, reações psicóticas, pensamentos ou comportamentos relacionados com o suicídio ocorrem, a ciprofloxacina deve ser interrompida.

Doenças cardíacas Deve-se ter precaução quando se usam fluoroquinolonas, incluindo ciprofloxacina, em doentes com fatores de risco conhecidos por prolongar o intervalo QT, tais como: − síndrome do QT longo congénito − uso concomitante de medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT (p. ex., antiarrítmicos de classe IA e III, antidepressivos tricíclicos, macrólidos, antipsicóticos) − alterações eletrolíticas não corrigidas (p. ex., hipocaliemia, hipomagnesemia) − doença cardíaca (p. ex., insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, bradicardia)

Os doentes idosos e as mulheres podem ser mais sensíveis aos medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QTc. Como tal, deve ter-se precaução quando se usam fluoroquinolonas, incluindo a ciprofloxacina, nestas populações. (Ver secção 4.2 Doentes idosos, secção 4.5, secção 4.8, secção 4.9).

Alterações da glicemia Tal como com outras quinolonas, foram notificados distúrbios na glucose sanguínea, incluindo hipoglicemia e hiperglicemia (ver secção 4.8), normalmente em doentes diabéticos idosos que recebem tratamento concomitante com um agente hipoglicemiante oral (por exemplo, glibenclamida) ou com insulina. Casos de coma hipoglicémico foram relatados. Recomenda-se monitorização atenta da glucose sanguínea em todos os doentes diabéticos.

Sistema Gastrointestinal A ocorrência de diarreia grave e persistente durante ou após o tratamento (incluindo várias semanas após o tratamento) pode indicar uma colite associada a antibióticos (com potencial risco de vida e possível desfecho fatal), requerendo tratamento imediato (ver secção 4.8). Em tais casos, a ciprofloxacina deve ser imediatamente interrompida e iniciar-se uma terapêutica adequada. Os medicamentos antiperistálticos estão contraindicados nesta situação.

Sistemas renal e urinário Foi notificada cristalúria relacionada com a utilização de ciprofloxacina (ver secção 4.8). Os doentes a receberem ciprofloxacina devem ser bem hidratados e a excessiva alcalinidade da urina deve ser evitada.

Função renal insuficiente Uma vez que a ciprofloxacina é maioritariamente excretada na forma não metabolizada por via renal, é necessário um ajuste na dose em doentes com função renal diminuída, tal como descrito na secção 4.2, para evitar um aumento das reações adversas devidas à acumulação de ciprofloxacina.

Sistema hepatobiliar Foram notificados casos de necrose hepática e insuficiência hepática com potencial risco de vida, com ciprofloxacina (ver secção 4.8). Na eventualidade de quaisquer sinais e sintomas de doença hepática (tais como anorexia, icterícia, urina escura, prurido ou dor abdominal), o tratamento deve ser interrompido.

Deficiência em glucose-6-fosfato desidrogensase Foram notificadas reações hemolíticas com ciprofloxacina em doentes com deficiência em glucose-6-fosfato desidrogenase. A utilização de ciprofloxacina deve ser evitada nestes doentes a não ser que o potencial benefício seja superior ao possível risco. Neste caso, a potencial ocorrência de hemólise deve ser monitorizada

Resistência Durante ou após o tratamento com ciprofloxacina, as bactérias que demonstram resistência à ciprofloxacina podem ser isoladas, com ou sem uma superinfeção clinicamente aparente. Pode existir um risco particular de selecionar bactérias resistentes à ciprofloxacina durante tratamentos de longa duração e aquando do tratamento de infeções nosocomiais e/ou infeções causadas por espécies de Staphylococcus e Pseudomonas.

Citocromo P450 A ciprofloxacina inibe o CYP1A2, pelo que pode aumentar as concentrações séricas de substâncias metabolizadas por esta enzima, administradas concomitantemente (ex. teofilina, clozapina, olanzapina, ropinirol, tizanidina, duloxetina). A co-administração de ciprofloxacina e tizanidina está contraindicada. Assim, os doentes que estejam a tomar estas substâncias concomitantemente com ciprofloxacina devem ser monitorizados de perto para deteção de sinais clínicos de sobredosagem, e pode ser necessário proceder à determinação das concentrações séricas (ex. de teofilina) (ver secção 4.5).

Metotrexato A utilização concomitante de ciprofloxacina com metotrexato não é recomendada (ver secção 4.5).

Interação com testes A atividade in vitro da ciprofloxacina contra o Mycobacterium tuberculosis pode originar resultados laboratoriais bacteriológicos falsos negativos em amostras de doentes correntemente a tomarem ciprofloxacina.

Sódio Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido revestido por película, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeitos de outros produtos na ciprofloxacina:

Medicamentos que prolongam o intervalo QT A ciprofloxacina, tal como outras fluoroquinolonas, deve ser utilizada com precaução em doentes que usem concomitantemente outros medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT (p. ex., anti-arrítmicos de classe IA e III, antidepressivos tricíclicos, macrólidos, antipsicóticos) (ver secção 4.4).

Formação de Complexos Quelantes A administração simultânea de ciprofloxacina (oral) e fármacos contendo catiões multivalentes e suplementos minerais (ex: cálcio, magnésio, alumínio, ferro), ligandos de fosfato polimérico (p. ex., sevelamer ou carbonato de lantânio), sucralfato ou antiácidos, e de fármacos altamente tamponados (p. ex., comprimidos de didanosina) contendo magnésio, alumínio ou cálcio, reduz a absorção de ciprofloxacina. Consequentemente, a ciprofloxacina deve ser administrada 1-2 horas antes ou, pelo menos, 4 horas depois destas preparações. Esta restrição não se aplica aos antiácidos pertencentes à classe dos bloqueadores dos recetores H2.

Alimentos e Produtos Lácteos O cálcio dietético, como parte integrante de uma refeição, não afeta significativamente a absorção de ciprofloxacina (oral). Consequentemente, os comprimidos de ciprofloxacina podem ser tomados durante as refeições que contenham produtos lácteos ou bebidas suplementadas com minerais. No entanto, a administração concomitante de comprimidos de ciprofloxacina com produtos lácteos ou bebidas suplementadas com minerais (ex. leite, iogurte, sumo de laranja suplementado com cálcio), quando esses produtos ou bebidas são tomados isoladamente entre refeições, pode reduzir a absorção de ciprofloxacina.

A administração concomitante de produtos lácteos ou bebidas suplementadas com minerais, tomados isoladamente entre refeições, com comprimidos de ciprofloxacina deve, portanto, ser evitada, e os comprimidos de ciprofloxacina devem ser administrados 1-2 horas antes ou pelo menos 4 horas após os produtos lácteos ou bebidas suplementadas com minerais quando são tomados isoladamente entre refeições, tal como recomendado para medicamentos que contêm cálcio (ver secção 4.2). Veja também o parágrafo acima Formação de Complexos Quelantes.

Probenecida O probenecida interfere com a secreção renal de ciprofloxacina. A coadministração de probenecida e ciprofloxacina aumenta as concentrações séricas de ciprofloxacina.

Metoclopramida A metoclopramida acelera a absorção da ciprofloxacina (oral), resultando numa diminuição do tempo necessário para atingir a concentração plasmática máxima. Não foi notado qualquer efeito na biodisponibilidade da ciprofloxacina.

Omeprazol A administração concomitante de ciprofloxacina e de medicamentos contendo omeprazol leva a uma diminuição ligeira da Cmax e AUC da ciprofloxacina.

Efeitos da ciprofloxacina noutros medicamentos:

Tizanidina A tizanidina não deve ser administrada conjuntamente com a ciprofloxacina (ver secção 4.3). Num estudo clínico com indivíduos saudáveis ocorreu um aumento na concentração sérica de tizanidina (aumento da Cmax: 7 vezes, intervalo: 4 a 21 vezes; aumento da AUC: 10 vezes, intervalo: 6 a 24 vezes) quando administrada concomitantemente com ciprofloxacina. A concentração sérica aumentada de tizanidina está associada com um efeito hipotensor e sedativo potenciado.

Metotrexato O transporte tubular renal de metotrexato pode ser inibido pela administração concomitante de ciprofloxacina, levando, potencialmente, a níveis plasmáticos aumentados de metotrexato e risco aumentado de reações tóxicas associadas ao metotrexato. O uso concomitante não é recomendado (ver secção 4.4).

Teofilina A administração concomitante de ciprofloxacina e teofilina pode provocar um aumento indesejável na concentração sérica de teofilina. Tal pode conduzir a efeitos indesejáveis induzidos pela teofilina, que podem raramente pôr a vida em perigo ou serem fatais. Durante o uso concomitante, as concentrações séricas de teofilina devem ser monitorizadas e a dose de teofilina reduzida como necessário (ver secção 4.4). Outros derivados das xantinas Aquando da administração concomitante de ciprofloxacina e cafeína ou pentoxifilina (oxpentifilina), foram notificadas concentrações séricas elevadas destes derivados das xantinas.

Fenitoína A administração simultânea de ciprofloxacina e fenitoína pode resultar em níveis séricos de fenitoína aumentados ou reduzidos, pelo que se recomenda a monitorização dos fármacos.

Ciclosporina Foi observado um aumento transitório da concentração sérica de creatinina aquando da administração concomitante de ciprofloxacina e ciclosporina. É, portanto, necessário efetuar frequentemente (duas vezes por semana) a monitorização dos níveis séricos de creatinina nestes doentes.

Antagonistas da vitamina K A administração simultânea de ciprofloxacina com antagonistas da vitamina K pode aumentar os seus efeitos anticoagulantes. O risco pode variar com a infeção subjacente, idade e estado geral do doente, pelo que a contribuição da ciprofloxacina para o aumento no INR (índice normalizado internacional) é difícil de avaliar. Recomenda-se que o INR seja frequentemente monitorizado durante e imediatamente após a coadministração de ciprofloxacina com um antagonista da vitamina K (ex.: varfarina, acenocumarol, fenprocumon ou fluindiona).

Duloxetina Em ensaios clínicos, foi demonstrado que a utilização concomitante de duloxetina com inibidores potentes da isoenzima CYP450 1A2, como a fluvoxamina, pode resultar num aumento da AUC e Cmax da duloxetina. Apesar de não existirem dados clínicos sobre uma possível interação com a ciprofloxacina, são expectáveis efeitos semelhantes com a administração concomitante (ver secção 4.4).

Ropinirol Foi evidenciado num estudo clínico que a utilização concomitante de ropinirol com ciprofloxacina, um inibidor moderado da isoenzima CYP450 1A2, resulta num aumento da Cmax e AUC do ropinirol em 60% e 84%, respetivamente. É recomendado proceder à monitorização dos efeitos indesejáveis relacionados com o ropinirol e ao ajuste adequado da dose, durante e imediatamente após a coadministração com ciprofloxacina (ver secção 4.4).

Lidocaína Ficou demonstrado em indivíduos saudáveis que a administração concomitante de lidocaína com ciprofloxacina, um inibidor moderado da isoenzima CYP450 1A2, reduz a eliminação intravenosa da lidocaína em 22%. Embora o tratamento com lidocaína tenha sido bem tolerado, pode ocorrer uma possível interação com efeitos indesejáveis após a coadministração com ciprofloxacina.

Clozapina Após a administração concomitante de 250 mg de ciprofloxacina com clozapina durante 7 dias, as concentrações séricas de clozapina e N-desmetilclozapina aumentaram em 29% e 31%, respetivamente. Aconselha-se vigilância clínica e ajuste adequado da dose da clozapina durante e imediatamente após a coadministração com ciprofloxacina (ver secção 4.4).

Sildenafil A Cmax e a AUC do sildenafil aumentaram aproximadamente duas vezes em indivíduos saudáveis após uma dose oral de 50 mg, administrada concomitantemente com 500 mg de ciprofloxacina. Devem-se considerar os riscos e os benefícios aquando da prescrição conjunta de ciprofloxacina com sildenafil.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Os dados disponíveis sobre a administração de ciprofloxacina a mulheres grávidas não indicam malformações ou toxicidade da ciprofloxacina no feto/recém-nascido. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos, diretos ou indiretos, no que respeita à toxicidade reprodutiva. Em animais juvenis e pré-natais, expostos a quinolonas, foram observados efeitos na cartilagem imatura, pelo que não pode ser excluído que o medicamento possa provocar lesões nas cartilagens articulares no organismo humano imaturo / feto (ver secção 5.3). Como medida preventiva, é preferível evitar a utilização de ciprofloxacina durante a gravidez.

Amamentação A ciprofloxacina é excretada no leite materno. Devido ao potencial risco de lesão articular, a ciprofloxacina não deve ser utilizada durante a amamentação.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Devido aos seus efeitos neurológicos, a ciprofloxacina pode afetar os tempos de reação. Assim, a capacidade de conduzir ou de utilizar máquinas pode ficar comprometida.

4.8. Efeitos indesejáveis

As reações adversas medicamentosas (RAM) mais frequentemente notificadas são náuseas e diarreia.

As RAM obtidas de estudos clínicos e de vigilância pós-comercialização com ciprofloxacina (oral, intravenosa e terapêutica sequencial), ordenadas por categorias de frequência, são listadas abaixo. A análise da frequência tem em consideração os dados da administração oral e intravenosa de ciprofloxacina.

Classe de Sistema Frequentes Pouco Raros Muito raros Frequência de Órgãos ≥ 1/100 a < Frequentes ≥ 1/10 000 a < < 1/10 000 Desconhecida 1/10 ≥ 1/1000 a < 1/1000 (não pode ser 1/100 calculada a partir dos dados disponíveis) Infeções e Superinfeções Colite associada infestações micóticas a antibióticos (muito raramente com possível desfecho fatal) (ver secção 4.4) Doenças do sangue Eosinofilia Leucopenia Anemia e do sistema Anemia hemolítica linfático Neutropenia Agranulocitos Leucocitose e Trombocitopeni Pancitopenia a (perigo de Trombocitemia vida) Depressão da medula óssea (perigo de vida) Doenças do sistema Reação alérgica Reação imunitário Edema alérgico/ anafilática angioedema Choque anafilático (perigo de vida) (ver secção 4.4) Reação do tipo doença do soro Doenças endócrinas Síndrome de secreção inapropriada de hormona antidiurética (SIADH) Doenças do Apetite Hiperglicemia Coma metabolismo e da reduzido Hipoglicemia hipoglicémico nutrição (ver secção 4.4) (ver secção 4.4) Perturbações do Hiperatividade Confusão e Reações foro psiquiátrico* psicomotora/ desorientação psicóticas agitação Reação de (potencialment ansiedade e culminando Sonhos em ideação anormais suicida, Depressão tentativa de (potencialmente suicídio ou culminando em suicídio ideação suicida, consumado) tentativa de (ver secção suicídio ou 4.4) suicídio consumado) (ver secção 4.4) Alucinações Doenças do sistema Cefaleia Par- e Disestesia Enxaqueca Neuropatia nervoso* Tonturas Hipoestesia Coordenação periférica e Alterações do Tremor alterada polineuropatia sono Crises Perturbações (ver secção Alterações do convulsivas da marcha 4.4) paladar (incluindo Lesões do estados nervo olfativo epiléticos Hipertensão convulsivos) intracraniana e (ver secção 4.4) pseudotumor Vertigem cerebral Afeções oculares* Perturbações Distorção visuais (ex.: visual das diplopia) cores Afeções do ouvido e Zumbidos do labirinto* Perda da audição/ Deficiência auditiva Cardiopatias** Taquicardia Arritmia ventricular e torsades de pointes (notificadas predominante mente em doentes com fatores de risco para prolongamento do intervalo QT), intervalo QT prolongado no ECG (ver secções 4.4 e 4.9) Síndrome de Kounis Vasculopatias** Vasodilatação Vasculite Hipotensão Síncope Doenças Dispneia respiratórias, (incluindo torácicas e do condição mediastino asmática) Doenças Náuseas Vómitos Pancreatite gastrointestinais Diarreia Dores gastrointestina is e abdominais Dispepsia Flatulência Aumento das Compromisso Necrose transaminases hepático hepática Bilirrubina Icterícia (muito aumentada colestática raramente Afeções Hepatite pode progredir hepatobiliares para falência hepática com perigo de vida) (ver secção 4.4) Erupção Reações de Petéquias Pustulose cutânea fotossensibilida Eritema exantematosa Prurido de (ver secção multiforme generalizada Urticária 4.4) Eritema aguda (PEGA) Afeções dos tecidos nodoso cutâneos e Síndrome de subcutâneos Stevens-Johns on (potencialment e com perigo de vida) Necrólise epidérmica tóxica (potencialment e com perigo de vida) Afeções Dor Mialgia Fraqueza musculosqueléticas, musculoesquel Artrite muscular dos tecidos ética (ex. dor Aumento do Tendinite conjuntivos* nas tónus muscular Rutura do extremidades, e cãibras tendão dor lombar, (predominante dor no peito) mente Artralgia tendão de Aquiles) (ver secção 4.4) Exacerbação dos sintomas de miastenia gravis (ver secção 4.4) Compromisso Insuficiência renal renal Hematúria Doenças renais e Cristalúria urinárias (ver secção 4.4) Nefrite tubulointersticia l Perturbações gerais Astenia Edema e alterações no local Febre Suores de administração* (hiperidrose) Aumento da Amilase Aumento do fosfatase aumentada índice alcalina normalizado Exames sanguínea internacional complementares de (INR) (em diagnóstico doentes tratados com antagonistas da vitamina K)

*Casos muito raros de reações adversas de longa duração (até meses ou anos), incapacitantes e potencialmente irreversíveis, que afetam várias classes de órgãos do sistema, por vezes múltiplos (incluindo reações como tendinites, rutura dos tendões, artralgia, dor nas extremidades, perturbações da marcha, foram relatadas neuropatias associadas a parestesia e nevralgia, fadiga, sintomas psiquiátricos (incluindo distúrbios do sono, ansiedade, ataques de pânico, depressão e ideação suicida), perda de memória e de concentração, e diminuição da audição, visão, paladar e olfato), em associação com o uso de quinolonas e fluoroquinolonas em alguns casos, independentemente de fatores de risco preexistentes (ver secção 4.4). ** Foram notificados casos de aneurisma e dissecção da aorta, por vezes complicados por rutura (incluindo casos fatais), e de regurgitação/insuficiência de qualquer uma das válvulas cardíacas em doentes que receberam fluoroquinolonas (ver secção 4.4).

População pediátrica A incidência de artropatia (artralgia, artrite) supramencionada, é referente a dados recolhidos em estudos com adultos. Nas crianças, a artropatia é notificada como ocorrendo frequentemente (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Foi notificado que uma sobredosagem de 12 g conduziu a sintomas moderados de toxicidade. Uma sobredosagem aguda de 16 g foi notificada como causa de insuficiência renal aguda. Os sintomas de sobredosagem consistem em tonturas, tremor, cefaleia, fadiga, convulsões, alucinações, confusão, desconforto abdominal, compromisso renal e hepático, bem como cristalúria e hematúria. Foi notificada toxicidade renal reversível.

Para além das medidas de emergência de rotina (lavagem gástrica e administração de carvão ativado), recomenda-se a monitorização da função renal, incluindo pH, e acidificação da urina, se necessário, para prevenir cristalúria. Os doentes devem ser mantidos bem hidratados. Os antiácidos contendo cálcio ou magnésio podem teoricamente reduzir a absorção de ciprofloxacina em caso de sobredosagem.

Apenas uma pequena quantidade de ciprofloxacina (< 10%) é eliminada por hemodiálise ou diálise peritoneal.

No caso de sobredosagem deve ser instituído tratamento sintomático. Deve efetuar-se monitorização por ECG devido à possibilidade de prolongamento do intervalo QT.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 1.1.10 - Medicamentos anti-infeciosos. Antibacterianos. Quinolonas. Código ATC: J01MA02.

Mecanismo de ação Como agente antibacteriano do tipo fluoroquinolona, a ação bactericida da ciprofloxacina resulta da inibição de ambas as topoisomerase tipo II (ADN-girase) e topoisomerase IV, as quais são necessárias para a replicação, transcrição, reparação e recombinação do ADN bacteriano.

Relação Farmacocinética/Farmacodinâmica A eficácia depende sobretudo da relação entre a concentração máxima sérica (Cmax) e a concentração mínima inibitória (CMI) da ciprofloxacina para um agente patogénico bacteriano e da relação entre a área sob a curva (AUC) e a CMI.

Mecanismo de resistência A resistência à ciprofloxacina in vitro pode ser adquirida através de um processo gradualpor mutações no local alvo na ADN girase e na topoisomerase IV. O grau de resistência cruzada resultante entre a ciprofloxacina e outras fluoroquinolonas é variável. Mutações únicas podem não resultar em resistência clínica, mas mutações múltiplas resultam, geralmente, em resistência clínica a muitas ou todas as substâncias ativas dentro da classe. Mecanismos de resistência tais como impermeabilidade e/ou bomba de efluxo da substância ativa podem ter um efeito variável na sensibilidade às fluoroquinolonas, a qual depende das propriedades físico-químicas das várias substâncias ativas dentro da classe e da afinidade dos sistemas de transporte para cada substância ativa. Todos os mecanismos de resistência in vitro são frequentemente observados em isolados clínicos. Os mecanismos de resistência que inativam outros antibióticos tais como barreiras de permeabilidade (comum na Pseudomonas aeruginosa) e mecanismos de efluxo podem afetar a sensibilidade à ciprofloxacina. Foi notificada resistência mediada por plasmídeos codificada por genes-qnr.

Espectro de atividade antibacteriana: As concentrações críticas separam as estirpes sensíveis das estirpes com sensibilidade intermédia, e estas últimas, das estirpes resistentes:

Recomendações EUCAST

Microrganismos Sensível Resistante Enterobacteriaceae S ≤ 0,25 mg/l R > 0,5 mg/l Salmonella spp. S ≤ 0,06 mg/l R > 0,06 mg/l Pseudomonas spp. S ≤ 0,5 mg/l R > 0,5 mg/l Acinetobacter spp. S ≤ 1 mg/l R > 1 mg/l Staphylococcus spp.1 S ≤ 1 mg/l R > 1 mg/l Haemophilus influenzae S ≤ 0,06 mg/l R > 0,06 mg/l Moraxella catarrhalis S ≤ 0,125 mg/l R > 0,125 mg/l Neisseria gonorrhoeae S ≤ 0,03 mg/l R > 0,06 mg/l Neisseria meningitidis S ≤ 0,03 mg/l R > 0,03 mg/l Concentrações críticas relacionadas com S ≤ 0,25 mg/l R > 0,5 mg/l não-espécies* 1. Staphylococcus spp.- concentrações críticas para a ciprofloxacina relativas a terapêutica com doses elevadas. * As concentrações críticas relacionadas com as não-espécies foram determinadas com base principalmente nos dados farmacocinéticos/farmacodinâmicos e são independentes das distribuições da CMI de espécies específicas. Destinam-se a ser usadas apenas para espécies para as quais não tenham sido atribuídas concentrações críticas específicas da espécie, e não naquelas espécies nas quais os testes de sensibilidade não são recomendados.

A prevalência de resistência adquirida pode variar geograficamente e ao longo do tempo para espécies selecionadas e é desejável informação local sobre a resistência, em particular no tratamento de infeções graves. Quando necessário, deve procurar-se ajuda de um especialista quando a prevalência de resistência local é tal que a utilidade do agente, em pelo menos nalguns tipos de infeções, é questionável.

Agrupamento de espécies relevantes de acordo com a sensibilidade à ciprofloxacina (para espécies Streptococcus ver secção 4.4).

ESPÉCIES GERALMENTE SENSÍVEIS Microrganismos Gram-positivos aeróbios Bacillus anthracis (1) Microrganismos Gram-negativo aeróbios Aeromonas spp. Brucella spp. Citrobacter koseri Francisella tularensis Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae* Legionella spp. Moraxella catarrhalis* Neisseria meningitidis Pasteurella spp. Salmonella spp.* Shigella spp.* Vibrio spp. Yersinia pestis Microrganismos anaeróbios Mobiluncus Outros microrganismos Chlamydia trachomatis ($) Chlamydia pneumoniae ($) Mycoplasma hominis ($) Mycoplasma pneumoniae ($) ESPÉCIES PARA AS QUAIS A RESISTÊNCIA ADQUIRIDA PODE SER UM PROBLEMA Microrganismos Gram-positivos aeróbios Enterococcus faecalis ($) Staphylococcus spp.* (2) Microrganismos Gram-negativo aeróbios Acinetobacter baumannii+ Burkholderia cepacia+* Campylobacter spp.+* Citrobacter freundii* Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii* Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris* Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa* Pseudomonas fluorescens Serratia marcescens* Microrganismos anaeróbios Peptostreptococcus spp. Propionibacterium acnes ORGANISMOS INERENTEMENTE RESISTENTES Microrganismos Gram-positivos aeróbios Actinomyces Enteroccus faecium Listeria monocytogenes Microrganismos Gram-negativo aeróbios Stenotrophomonas maltophilia Microrganismos anaeróbios Excepto os listados acima Outros microrganismos Mycoplasma genitalium Ureaplasma urealitycum * - Foi demonstrada eficácia clínica nas condições clínicas aprovadas para estirpes sensíveis. + - Taxa de resistência ≥ 50% num ou mais países da UE ($) - Sensibilidade intermédia natural na ausência de mecanismos de resistência adquirida (1) - Foram efetuados estudos em animais experimentais infetados por inalação de esporos de Bacillus anthracis; estes estudos revelaram que o início precoce do antibiótico após a exposição evita a ocorrência da doença, se o tratamento for efetuado para a diminuição do número de esporos no organismo sob a dose infeciosa. O uso recomendado em humanos é baseado primariamente em dados de sensibilidade in vitro e em dados experimentais animais, conjuntamente com dados limitados em humanos. Dois meses de duração de tratamento no adulto com ciprofloxacina por via oral, administrada na dose de 500 mg duas vezes ao dia, é considerado como efetivo na prevenção da infeção por antraz no Homem. O médico assistente deve considerar os documentos consensuais nacionais e/ou internacionais sobre o tratamento com antraz. (2) - O S. aureus meticilino-resistente expressa muito frequentemente corresistência às fluoroquinolonas. A taxa de resistência à meticilina é cerca de 20 a 50% de entre todas as espécies estafilocócicas e é normalmente mais elevada em isolados nosocomiais.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção Após a administração oral de doses únicas de comprimidos de ciprofloxacina de 250 mg, 500 mg e 750 mg, a ciprofloxacina é rápida e extensamente absorvida, principalmente ao nível do intestino delgado, atingindo as concentrações séricas máximas ao fim de 1-2 horas mais tarde. Doses únicas de 100-750 mg produzem concentrações séricas máximas (Cmax) dependentes da dose entre 0,56 e 3,7 mg/l. As concentrações séricas aumentam proporcionalmente com a dose até 1000 mg. A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 70-80%. Demonstrou-se que uma dose oral de 500 mg administrada a cada 12 horas, produz uma área sob a curva das concentrações séricas e tempo (AUC) equivalente àquela produzida por uma perfusão intravenosa de 400 mg de ciprofloxacina administrada durante 60 minutos a cada 12 horas.

Distribuição A ligação da ciprofloxacina às proteínas é baixa (20-30%). A ciprofloxacina está presente no plasma, predominantemente sob a forma não-ionizada e tem um amplo volume de distribuição no estado estacionário de 2-3 l/kg de peso corporal. A ciprofloxacina atinge elevadas concentrações em vários tecidos tais como pulmões (fluido epitelial, macrófagos alveolares, tecidos de biopsia), seios perinasais, lesões inflamatórias (fluído de vesículas provocadas por cantárida), e trato urogenital (urina, próstata, endométrio) onde são atingidas concentrações totais superiores às concentrações plasmáticas. Biotransformação Foram notificadas baixas concentrações de quatro metabolitos, os quais foram identificados como: desetilenociprofloxacina (M1), sulfociprofloxacina (M2), oxociprofloxacina (M3) e formilciprofloxacina (M4). Os metabolitos evidenciam uma atividade antimicrobiana in vitro, mas em menor grau que o composto original. A ciprofloxacina é conhecida como sendo um inibidor moderado das iso-enzimas CYP450 1A2.

Eliminação A ciprofloxacina é excretada na sua maior parte inalterada tanto por via renal como, em menor extensão, através das fezes. A semivida de eliminação sérica em indivíduos com função renal normal é aproximadamente 4-7 horas.

Excreção de ciprofloxacina (% da dose) Administração oral Urina Fezes Ciprofloxacina 44,7 25,0 Metabolitos (M1-M4) 11,3 7,5

A depuração renal situa-se entre 180-300 ml/Kg/h e a depuração corporal total entre 480-600 ml/kg/h. A ciprofloxacina sofre filtração glomerular e secreção tubular. A função renal gravemente comprometida leva a semividas aumentadas de ciprofloxacina até 12h.

A depuração não-renal da ciprofloxacina é principalmente devida a secreção transintestinal ativa e metabolismo. 1% da dose é excretada por via biliar. A ciprofloxacina está presente na bílis em concentrações elevadas.

População pediátrica Os dados de farmacocinética nos doentes pediátricos são limitados.

Num estudo realizado em crianças, a Cmax e a AUC não foram dependentes da idade (acima de um ano de idade). Não se observou aumento considerável na Cmax e na AUC após administração repetida (10 mg/Kg/três vezes ao dia).

Em 10 crianças com sepsia grave, a Cmax foi de 6,1 mg/l (intervalo 4,6-8,3 mg/l) após uma perfusão intravenosa de 1 h de 10 mg/kg em crianças com menos de 1 ano de idade em comparação com 7,2 mg/l (intervalo 4,7-11,8 mg/l) para crianças de idade entre 1 e 5 anos. Os valores da AUC foram de 17,4 mg*h/l (intervalo 11,8-32,0 mg*h/l) e 16,5 mg*h/l (intervalo 11,0-23,8 mg*h/l) nos respetivos grupos etários.

Estes valores situam-se no intervalo descrito para adultos com as doses terapêuticas. Com base na análise farmacocinética da população de doentes pediátricos com várias infeções, a semivida média prevista para crianças é de aprox. 4-5 horas e a biodisponibilidade da suspensão oral varia entre 50 e 80%.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não-clínicos não revelaram perigo particular para o Homem tendo em conta estudos convencionais de toxicidade de dose única, toxicidade de dose repetida, potencial carcinogénico ou toxicidade reprodutiva. Tal como outras quinolonas, a ciprofloxacina é fototóxica em animais expostos a níveis clinicamente relevantes. Os dados de fotomutagenicidade/fotocarcinogenicidade demonstraram um baixo efeito fotomutagénico ou fototumorigénico da ciprofloxacina in vitro e em experiências animais. Este efeito foi comparável ao de outros inibidores da girase. Tolerabilidade articular Como relatado para outros inibidores da girase, a ciprofloxacina provoca lesão das grandes articulações de suporte de peso em animais imaturos. A extensão da lesão da cartilagem varia em função da idade, espécie e dose; a lesão pode ser reduzida, retirando o peso sobre as articulações. Os estudos efetuados em animais adultos (rato, cão) não revelaram evidência de lesões a nível das cartilagens. Num estudo com cães beagle jovens, a ciprofloxacina, em doses terapêuticas, causou alterações articulares graves após duas semanas de tratamento, as quais ainda podiam ser observadas ao fim de 5 meses.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo: Croscarmelose sódica Sílica coloidal Celulose microcristalina Carboximetilamido sódico (Tipo A) Povidona Estearato de magnésio

Revestimento: Hipromelose Propilenoglicol Talco Dióxido de titânio (E171).

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável

6.3. Prazo de validade

5 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de película de PVC-PVDC e folha de alumínio, contendo 1, 6, 8, 10, 12, 16, 18, 20, 30 ou 100 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Krka Farmacêutica, Sociedade Unipessoal, Lda. Av. de Portugal, nº 154 Piso 1 2765-272 Estoril Portugal

8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Ciprofloxacina Krka 250 mg comprimidos revestidos por película N.º de registo: xxxxxxx – 1 comprimido revestido por película, 250 mg, blister de PVC/PVDC- Alu N.º de registo: 5252523 – 6 comprimidos revestidos por película, 250 mg, blister de PVC/PVDC-Alu N.º de registo: 5252531 – 8 comprimidos revestidos por película, 250 mg, blister de PVC/PVDC-Alu N.º de registo: 5252549 – 10 comprimidos revestidos por película, 250 mg, blister de PVC/PVDC-Alu N.º de registo: 5252556 – 12 comprimidos revestidos por película, 250 mg, blister de PVC/PVDC-Alu N.º de registo: 5252564 – 16 comprimidos revestidos por película, 250 mg, blister de PVC/PVDC-Alu N.º de registo: xxxxxxx – 18 comprimidos revestidos por película, 250 mg, blister de PVC/PVDC-Alu N.º de registo: xxxxxxx – 20 comprimidos revestidos por película, 250 mg, blister de PVC/PVDC-Alu N.º de registo: xxxxxxx – 30 comprimidos revestidos por película, 250 mg, blister de PVC/PVDC-Alu N.º de registo: xxxxxxx – 100 comprimidos revestidos por película, 250 mg, blister de PVC/PVDC-Alu

Ciprofloxacina Krka 500 mg comprimidos revestidos por película N.º de registo: xxxxxxx – 1 comprimido revestido por película, 500 mg, blister de PVC/PVDC- Alu N.º de registo: 5252572 – 6 comprimidos revestidos por película, 500 mg, blister de PVC/PVDC-Alu N.º de registo: 5252606 – 8 comprimidos revestidos por película, 500 mg, blister de PVC/PVDC-Alu N.º de registo: 5252614 – 10 comprimidos revestidos por película, 500 mg, blister de PVC/PVDC-Alu N.º de registo: 5252622 – 12 comprimidos revestidos por película, 500 mg, blister de PVC/PVDC-Alu N.º de registo: 5252630 – 16 comprimidos revestidos por película, 500 mg, blister de PVC/PVDC-Alu N.º de registo: xxxxxxx – 18 comprimidos revestidos por película, 500 mg, blister de PVC/PVDC-Alu N.º de registo: xxxxxxx – 20 comprimidos revestidos por película, 500 mg, blister de PVC/PVDC-Alu N.º de registo: xxxxxxx – 30 comprimidos revestidos por película, 500 mg, blister de PVC/PVDC-Alu N.º de registo: xxxxxxx – 100 comprimidos revestidos por película, 500 mg, blister de PVC/PVDC-Alu

Ciprofloxacina Krka 750 mg comprimidos revestidos por película N.º de registo: xxxxxxx – 1 comprimido revestido por película, 750 mg, blister de PVC/PVDC- Alu N.º de registo: 5252648 – 6 comprimidos revestidos por película, 750 mg, blister de PVC/PVDC-Alu N.º de registo: 5252655 – 8 comprimidos revestidos por película, 750 mg, blister de PVC/PVDC-Alu N.º de registo: 5252663 – 10 comprimidos revestidos por película, 750 mg, blister de PVC/PVDC-Alu N.º de registo: 5252671 – 12 comprimidos revestidos por película, 750 mg, blister de PVC/PVDC-Alu N.º de registo: 5252705 – 16 comprimidos revestidos por película, 750 mg, blister de PVC/PVDC-Alu N.º de registo: xxxxxxx – 18 comprimidos revestidos por película, 750 mg, blister de PVC/PVDC-Alu N.º de registo: xxxxxxx – 20 comprimidos revestidos por película, 750 mg, blister de PVC/PVDC-Alu N.º de registo: xxxxxxx – 30 comprimidos revestidos por película, 750 mg, blister de PVC/PVDC-Alu N.º de registo: xxxxxxx – 100 comprimidos revestidos por película, 750 mg, blister de PVC/PVDC-Alu

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 16 de dezembro de 2009. Data da última renovação: 29 de maio de 2023.

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO