Cresemba

Folheto informativo: Informação para o doente

Cresemba 200 mg pó para concentrado para solução para perfusão isavuconazol

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a utilizar este medicamento, pois contém informação importante para si. – Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente. – Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. – Se tiver quaisquer efeitos indesejáveis, incluindo possíveis efeitos indesejáveis não indicados neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Ver secção 4.

O que contém este folheto:

1. O que é Cresemba e para que é utilizado

2. O que precisa de saber antes de utilizar Cresemba

3. Como utilizar Cresemba

4. Efeitos indesejáveis possíveis

5. Como conservar Cresemba

6. Conteúdo da embalagem e outras informações

1. O que é Cresemba e para que é utilizado

O que é Cresemba Cresemba é um medicamento antifúngico que contém a substância ativa isavuconazol.

Modo de atuação de Cresemba O isavuconazol atua ao matar ou ao impedir o crescimento do fungo, que causa a infeção.

Para que é utilizado Cresemba Cresemba é utilizado em doentes com 1 ano de idade ou mais para tratar as seguintes infeções fúngicas: – aspergilose invasiva, causada por um fungo do grupo Aspergillus; – mucormicose, causada por um fungo que pertence ao grupo Mucorales, em doentes para os quais o tratamento com anfotericina B não é apropriado.

2. O que precisa de saber antes de utilizar Cresemba

Não utilize Cresemba – se tem alergia ao isavuconazol ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados na secção 6); – se tem um problema cardíaco denominado Síndrome do QT curto familiar; – se está a tomar algum dos seguintes medicamentos: – cetoconazol, utilizado para infeções fúngicas; – doses elevadas de ritonavir (mais de 200 mg a cada 12 horas), utilizado para o VIH; – rifampicina, rifabutina, utilizadas para a tuberculose; – carbamazepina, utilizada para a epilepsia; – medicamentos barbitúricos como o fenobarbital, utilizado para a epilepsia e perturbações do sono; – fenitoína, utilizada para a epilepsia; – hipericão, uma planta medicinal utilizada para a depressão; – efavirenz, etravirina, utilizados para o VIH; – nafcilina, utilizada para infeções bacterianas.

Advertências e precauções Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de utilizar Cresemba: – se já teve, no passado, alguma reação alérgica a outros tratamentos antifúngicos azólicos, tais como o cetoconazol, o fluconazol, o itraconazol, o voriconazol ou o posaconazol; – se sofre de doença do fígado grave. Deverá ser monitorizado pelo seu médico para efeitos indesejáveis possíveis.

Esteja atento aos efeitos indesejáveis Interrompa a utilização de Cresemba e informe o seu médico imediatamente se observar algum dos seguintes efeitos indesejáveis: – pieira súbita, dificuldade em respirar, inchaço da face, lábios, boca ou língua, comichão intensa, transpiração, tonturas ou desmaios, batimento cardíaco rápido ou palpitações – estes podem ser sinais de uma reação alérgica grave (anafilaxia).

Problemas durante a perfusão de Cresemba numa veia Informe o seu médico imediatamente se observar algum dos seguintes efeitos indesejáveis: – tensão baixa, falta de ar, náuseas, tonturas, dor de cabeça, formigueiro – o seu médico poderá decidir interromper a perfusão.

Alterações na sua função hepática Cresemba pode, por vezes, afetar o funcionamento do fígado. O seu médico poderá pedir-lhe que faça análises ao sangue enquanto estiver a tomar este medicamento.

Problemas na pele Informe imediatamente o seu médico se observar o empolamento grave da pele, boca, olhos ou órgãos genitais.

Crianças e adolescentes Não administrar Cresemba a crianças com menos de 1 ano de idade porque não existe informação sobre a utilização nesta faixa etária.

Outros medicamentos e Cresemba Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos. Alguns medicamentos podem afetar a atuação de Cresemba, ou Cresemba pode afetar a sua atuação, se forem tomados ao mesmo tempo.

Em particular, não tome este medicamento e informe imediatamente o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar algum dos seguintes medicamentos: – cetoconazol, utilizado para infeções fúngicas; – doses elevadas de ritonavir (mais de 200 mg a cada 12 horas), utilizado para o VIH; – rifampicina, rifabutina, utilizadas para a tuberculose; – carbamazepina, utilizada para a epilepsia; – medicamentos barbitúricos como o fenobarbital, utilizado para a epilepsia e perturbações do sono; – fenitoína, utilizada para a epilepsia; – hipericão, uma planta medicinal utilizada para a depressão; – efavirenz, etravirina, utilizados para o VIH; – nafcilina, utilizada para infeções bacterianas.

A menos que o seu médico lhe dê indicações em contrário, não tome este medicamento e informe imediatamente o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar algum dos seguintes medicamentos: – rufinamida ou outros medicamentos que diminuam o intervalo QT no traçado cardíaco (ECG); – aprepitant, utilizado para prevenir náuseas e vómitos no tratamento do cancro; – prednisona, utilizada para a artrite reumatoide; – pioglitazona, utilizada para a diabetes.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar algum dos seguintes medicamentos, uma vez que poderá ser necessário ajustar a dose ou monitorizar se os medicamentos continuam a ter o efeito desejado: – ciclosporina, tacrolímus e sirolímus, utilizados para prevenir a rejeição de um transplante; – ciclofosfamida, utilizada para o cancro; – digoxina, utilizada para tratar a insuficiência cardíaca ou batimentos cardíacos irregulares; – colquicina, utilizada para tratar um ataque de gota; – dabigatrano etexilato, utilizado para impedir a formação de coágulos de sangue após a implantação de prótese na anca ou no joelho; – claritromicina, utilizada para infeções bacterianas; – saquinavir, fosamprenavir, indinavir, nevirapina, combinação de lopinavir/ritonavir, utilizados para o VIH; – alfentanilo, fentanilo, utilizados contra a dor forte; – vincristina, vinblastina, utilizadas para o cancro; – micofenolato de mofetil (MMF), utilizado em doentes transplantados; – midazolam, utilizado para o stress e insónias graves; – bupropiom, utilizado para a depressão; – metformina, utilizada para a diabetes; – daunorrubicina, doxorrubicina, imatinib, irinotecano, lapatinib, mitoxantrona, topotecano, utilizados para diferentes tipos de cancro.

Gravidez e amamentação Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico antes de utilizar este medicamento.

Não tome Cresemba se estiver grávida, a não ser que o seu médico lhe dê indicações em contrário, uma vez que não se sabe se este medicamento pode ou não afetar ou prejudicar o seu bebé por nascer.

Não amamente se estiver a tomar Cresemba.

Condução de veículos e utilização de máquinas Cresemba pode fazê-lo sentir-se confuso, cansado ou sonolento. Também pode fazê-lo desmaiar. Por conseguinte, seja muito cuidadoso ao conduzir ou utilizar maquinaria.

3. Como utilizar Cresemba

Cresemba ser-lhe-á administrado por um médico ou enfermeiro.

A dose recomendada é a seguinte:

Dose inicial durante os primeiros Dose de manutenção após os dois dias (a cada 8 horas durante primeiros dois dias (uma vez por as primeiras 48 horas)1 dia)2 Adultos 200 mg de isavuconazol (um frasco 200 mg de isavuconazol (um frasco para injetáveis) para injetáveis) Crianças e adolescentes com idade entre 1 ano e menos de 18 anos Peso corporal 5,4 mg/kg de isavuconazol 5,4 mg/kg de isavuconazol < 37 kg Peso corporal 200 mg de isavuconazol (um frasco 200 mg de isavuconazol (um frasco ≥ 37 kg para injetáveis) para injetáveis) Seis administrações no total. Com início 12 a 24 horas após a última dose inicial.

Ser-lhe-á dada esta dose até que o seu médico lhe dê indicações em contrário. A duração do tratamento com Cresemba pode ser superior a 6 meses, se o seu médico considerar necessário.

O frasco ser-lhe-á administrado por perfusão numa veia por um médico ou enfermeiro.

Se utilizar mais Cresemba do que deveria Se pensa que lhe foi administrado demasiado Cresemba, fale com o seu médico ou enfermeiro de imediato. Poderá ter mais efeitos indesejáveis, tais como: – dor de cabeça, tonturas, agitação ou sonolência; – formigueiro, diminuição do sentido de tato ou sensação na boca; – dificuldade em estar consciente das coisas, afrontamentos, ansiedade, dor nas articulações; – alterações do paladar, boca seca, diarreia, vómitos; – sentir o seu coração a bater, ritmo cardíaco mais acelerado, maior sensibilidade à luz.

Caso se tenha esquecido de utilizar Cresemba Uma vez que este medicamento lhe será administrado sob estreita supervisão médica, é improvável que falhe uma dose. Não obstante, informe o seu médico ou enfermeiro se achar que alguma dose foi esquecida.

Se parar de utilizar Cresemba O tratamento com Cresemba continuará pelo tempo que o seu médico lhe indicar. Só assim será possível garantir que a infeção fúngica desapareceu.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

4. Efeitos indesejáveis possíveis

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos indesejáveis, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Interrompa a utilização de Cresemba e informe o seu médico imediatamente se observar algum dos seguintes efeitos indesejáveis: – uma reação alérgica grave (anafilaxia), tal como pieira súbita, problemas respiratórios, inchaço da face, lábios, boca ou língua, comichão intensa, transpiração, tonturas ou desmaios, batimento cardíaco rápido ou palpitações.

Informe o seu médico imediatamente se observar algum dos seguintes efeitos indesejáveis: – empolamento grave da pele, boca, olhos ou órgãos genitais.

Outros efeitos indesejáveis Informe o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se observar algum dos seguintes efeitos indesejáveis:

Frequentes: podem afetar até 1 em 10 pessoas – níveis baixos de potássio no sangue; – diminuição do apetite; – confusão (delírio); – dor de cabeça; – sonolência; – veias inflamadas que podem causar coágulos de sangue; – falta de ar ou dificuldade súbita e grave em respirar; – indisposição (náuseas), enjoo (vómitos), diarreia, dor de estômago; – alterações nas análises ao sangue da função hepática; – erupção na pele, comichão; – compromisso renal (os sintomas podem incluir inchaço das pernas); – dor no peito, sensação de cansaço ou sonolência; – problemas no local onde foi dada a injeção.

Pouco frequentes: podem afetar até 1 em 100 pessoas – redução dos glóbulos brancos do sangue – pode aumentar o seu risco de infeção e febre; – redução das células sanguíneas chamadas plaquetas – pode aumentar o seu risco de hemorragia ou nódoas negras; – redução dos glóbulos vermelhos do sangue – pode fazê-lo sentir-se fraco ou com falta de ar, ou tornar a sua pele pálida; – redução grave das células sanguíneas – pode fazê-lo sentir-se fraco, causar nódoas negras ou aumentar a probabilidade de infeções; – erupção na pele, lábios, boca, língua ou garganta inchados com dificuldade em respirar (hipersensibilidade); – níveis baixos de açúcar no sangue; – níveis baixos de magnésio no sangue; – níveis baixos de uma proteína chamada albumina no sangue; – não obtenção dos nutrientes necessários da sua dieta (malnutrição); – níveis baixos de sódio no sangue (hiponatremia); – depressão, dificuldade em adormecer; – convulsão, desmaio ou sensação de fraqueza, tontura; – sensação de formigueiro, comichão ou picadas na pele (parestesia); – estado mental alterado (encefalopatia); – alterações do paladar (disgeusia); – sentir-se a andar à roda ou tonto (vertigem); – problemas com o ritmo cardíaco – pode estar demasiado acelerado ou ter batimentos extra – isto pode aparecer no seu traçado cardíaco (eletrocardiograma ou ECG); – problemas na circulação sanguínea; – tensão baixa; – pieira, respiração muito rápida, tossir sangue ou expetoração com sangue, hemorragia nasal; – indigestão; – obstipação; – sentir-se inchado (distensão abdominal); – fígado aumentado; – inflamação do fígado; – problemas na pele, manchas vermelhas ou roxas na pele (petéquias), pele inflamada (dermatite), perda de cabelo; – dor nas costas; – inchaço das extremidades; – fraqueza, cansaço extremo ou sonolência ou mal-estar geral.

Efeitos indesejáveis com frequência desconhecida: – anafilaxia (uma reação alérgica grave).

Comunicação de efeitos indesejáveis Se tiver quaisquer efeitos indesejáveis, incluindo possíveis efeitos indesejáveis não indicados neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Também poderá comunicar efeitos indesejáveis diretamente através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. Ao comunicar efeitos indesejáveis, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

5. Como conservar Cresemba

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na etiqueta após EXP. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Conservar no frigorífico (2°C a 8°C).

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.

6. Conteúdo da embalagem e outras informações

Qual a composição de Cresemba – A substância ativa é o isavuconazol. Cada frasco para injetáveis contém 372,6 mg de sulfato de isavuconazónio, correspondente a 200 mg de isavuconazol. – Os outros componentes (excipientes) são manitol (E421) e ácido sulfúrico.

Qual o aspeto de Cresemba e conteúdo da embalagem Cresemba 200 mg é apresentado num frasco para injetáveis de vidro de utilização única sob a forma de pó para concentrado para solução para perfusão.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado:

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8 79539 Lörrach Alemanha

Fabricante:

Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk, Co. Louth A91 P9KD Irlanda

Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Craigavon, Co. Armagh BT63 5UA Reino Unido (Irlanda do Norte)

Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular da Autorização de Introdução no Mercado:

Eesti Norge Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Unimedic Pharma AB Tel: +372 666 7500 Tlf: +46 (0) 10-130 99 50 Ελλάδα Österreich Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E. Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Τηλ: +30 210 67 85 800 Tel: +43 (0)1 521 15-0 España Polska Pfizer S.L. Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 490 99 00 Tel.: +48 22 335 61 00 France Portugal Pfizer Laboratórios Pfizer, Lda. Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Tel: +351 21 423 5500 Hrvatska România Pfizer Croatia d.o.o. Pfizer România S.R.L. Tel: +385 1 3908 777 Tel: +40 (0) 21 20 728 00 Ireland Slovenija Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Pfizer Luxembourg SARL Tel: +1800 633 363 (toll free) Pfizer, podružnica za svetovanje s področja +44 (0)1304 616161 farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0) 1 52 11 400 Ísland Slovenská republika Unimedic Pharma AB Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Sími: +46 (0) 10-130 99 50 Tel: +421-2-3355 5500 Italia Suomi/Finland Pfizer S.r.l. Unimedic Pharma AB Tel: +39 06 33 18 21 Puh/Tel: +46 (0) 10-130 99 50 Κύπρος Sverige Pfizer ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH) Unimedic Pharma AB Τηλ: +357 22 817690 Tel: +46 (0) 10-130 99 50 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775

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Outras fontes de informação

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: https://www.ema.europa.eu. Também existem links para outros sítios da internet sobre doenças raras e tratamentos.

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A informação que se segue destina-se apenas aos profissionais de saúde:

Cresemba 200 mg pó para concentrado para solução para perfusão tem de ser reconstituído e diluído antes da perfusão.

Reconstituição

Um frasco de pó para concentrado para solução para perfusão deve ser reconstituído juntando 5 ml de água para preparações injetáveis ao frasco. O concentrado reconstituído contém 40 mg de isavuconazol por ml. O frasco deve ser agitado para a dissolução completa do pó. A solução reconstituída deve ser inspecionada visualmente para a deteção de partículas sólidas e descoloração. O concentrado reconstituído deve ser transparente e não deve conter partículas visíveis. Deve ser diluído antes da administração.

Diluição

Doentes adultos e pediátricos com um peso corporal igual ou superior a 37 kg:

Após a reconstituição, todo o conteúdo do concentrado reconstituído deve ser removido do frasco e adicionado a um saco de perfusão contendo 250 ml de solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para injeção ou solução de dextrose a 50 mg/ml (5%). A solução para perfusão contém aproximadamente 0,8 mg de isavuconazol por ml.

Doentes pediátricos com um peso corporal inferior a 37 kg:

A concentração final da solução para perfusão deve situar-se no intervalo entre 0,4 mg a 0,8 mg de isavuconazol por ml. Devem ser evitadas concentrações superiores, uma vez que estas podem causar irritação no local de perfusão. Para obter a concentração final, deve ser retirado o volume apropriado do concentrado reconstituído com base nas recomendações posológicas pediátricas (ver secção 3) do frasco para injetáveis e adicionado a um saco de perfusão contendo a quantidade apropriada de solvente. O volume apropriado do saco de perfusão é calculado da seguinte forma:

[Dose necessária (mg)/concentração final (mg/ml)] – Volume de concentrado (ml)

O concentrado pode ser diluído com solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) ou solução de dextrose a 50 mg/ml (5%).

Administração

Depois da diluição do concentrado reconstituído, a solução diluída poderá apresentar partículas finas de isavuconazol, de cor branca a translúcidas, que não assentam (mas que serão removidas pelo filtro interno). A solução diluída deve ser suavemente misturada, ou o saco deve ser rolado para minimizar a formação de partículas. Devem evitar-se vibrações desnecessárias ou a agitação vigorosa da solução. A solução para perfusão deve ser administrada através de um conjunto de perfusão com um filtro interno (diâmetro dos poros entre 0,2 μm e 1,2 μm) feito de polietersulfona (PES). Podem ser utilizadas bombas de perfusão, as quais têm de ser colocadas antes do conjunto de perfusão. Independentemente do tamanho do recipiente da solução de perfusão utilizado, todo o volume do recipiente deve ser administrado para garantir que é administrada a dose completa.

A perfusão do isavuconazol não deve ser realizada em simultâneo com outros produtos intravenosos.

A estabilidade em uso química e física após a reconstituição e diluição foi demonstrada durante 24 horas entre 2°C e 8°C, ou 6 horas à temperatura ambiente.

De um ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado de imediato. Se não for utilizado de imediato, os tempos de conservação e as condições antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não devem ultrapassar as 24 horas entre 2°C e 8°C, a não ser que a reconstituição e a diluição tenham ocorrido em condições assépticas controladas e validadas.

Se possível, a administração intravenosa do isavuconazol deve ser realizada até 6 horas após a reconstituição e diluição à temperatura ambiente. Se tal não for possível, a solução para perfusão deve ser imediatamente refrigerada após a diluição, e a perfusão deve ser realizada no prazo de 24 horas.

Uma linha intravenosa existente deverá ser limpa com uma solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para injeção ou solução de dextrose a 50 mg/ml (5%).

Este medicamento destina-se a uma única utilização. Elimine quaisquer frascos parcialmente usados.

Folheto informativo: Informação para o doente

Cresemba 40 mg cápsulas Cresemba 100 mg cápsulas isavuconazol

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento, pois contém informação importante para si. – Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente. – Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. – Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença. – Se tiver quaisquer efeitos indesejáveis, incluindo efeitos indesejáveis não indicados neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Ver secção 4.

O que contém este folheto:

1. O que é Cresemba e para que é utilizado

2. O que precisa de saber antes de tomar Cresemba

3. Como tomar Cresemba

4. Efeitos indesejáveis possíveis

5. Como conservar Cresemba

6. Conteúdo da embalagem e outras informações

1. O que é Cresemba e para que é utilizado

O que é Cresemba Cresemba é um medicamento antifúngico que contém a substância ativa isavuconazol.

Modo de atuação de Cresemba O isavuconazol atua ao matar ou ao impedir o crescimento do fungo, que causa a infeção.

Para que é utilizado Cresemba Cresemba é utilizado em doentes adultos e pediátricos a partir dos 6 anos de idade para tratar as seguintes infeções fúngicas: – aspergilose invasiva, causada por um fungo do grupo Aspergillus; – mucormicose, causada por um fungo que pertence ao grupo Mucorales, em doentes para os quais o tratamento com anfotericina B não é apropriado.

2. O que precisa de saber antes de tomar Cresemba

Não tome Cresemba – se tem alergia ao isavuconazol ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados na secção 6); – se tem um problema cardíaco denominado Síndrome do QT curto familiar; – se está a tomar algum dos seguintes medicamentos: – cetoconazol, utilizado para infeções fúngicas; – doses elevadas de ritonavir (mais de 200 mg a cada 12 horas), utilizado para o VIH; – rifampicina, rifabutina, utilizadas para a tuberculose; – carbamazepina, utilizada para a epilepsia; – medicamentos barbitúricos como o fenobarbital, utilizado para a epilepsia e perturbações do sono; – fenitoína, utilizada para a epilepsia; – hipericão, uma planta medicinal utilizada para a depressão; – efavirenz, etravirina, utilizados para o VIH;

– nafcilina, utilizada para infeções bacterianas.

Advertências e precauções Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de tomar Cresemba: – se já teve, no passado, alguma reação alérgica a outros tratamentos antifúngicos azólicos, tais como o cetoconazol, o fluconazol, o itraconazol, o voriconazol ou o posaconazol; – se sofre de doença do fígado grave. Deverá ser monitorizado pelo seu médico para efeitos indesejáveis possíveis.

Esteja atento aos efeitos indesejáveis Interrompa a toma de Cresemba e informe o seu médico imediatamente se observar algum dos seguintes efeitos indesejáveis: – pieira súbita, dificuldade em respirar, inchaço da face, lábios, boca ou língua, comichão intensa, transpiração, tonturas ou desmaios, batimento cardíaco rápido ou palpitações – estes podem ser sinais de uma reação alérgica grave (anafilaxia).

Problemas na pele Informe imediatamente o seu médico se observar o empolamento grave da pele, boca, olhos ou órgãos genitais.

Crianças e adolescentes Não administrar as cápsulas de Cresemba a crianças com idade entre um e 6 anos, pois esta formulação do medicamento não foi testada nesta faixa etária. Para crianças com mais de 6 anos de idade e adolescentes que pesam, pelo menos, 32 kg, o seu médico poderá receitar Cresemba 100 mg cápsulas. Outras formulações deste medicamento são mais adequadas para crianças e adolescentes que não conseguem engolir cápsulas; pergunte ao seu médico ou farmacêutico.

Outros medicamentos e Cresemba Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos. Alguns medicamentos podem afetar a atuação de Cresemba, ou Cresemba pode afetar a sua atuação, se forem tomados ao mesmo tempo.

Gravidez e amamentação Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico antes de utilizar este medicamento.

Não amamente se estiver a tomar Cresemba.

3. Como tomar Cresemba

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico ou farmacêutico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

A dose recomendada é a seguinte:

Doentes adultos Dose inicial Dose habitual após os dois (três vezes por dia)1 primeiros dias: Uma vez por dia2 a cada 8 horas durante os dose total diária durante os Dias 1 e 2 Dias 1 e 2 Duas cápsulas de 100 mg Seis cápsulas de 100 mg Duas cápsulas de 100 mg Seis administrações no total. Com início 12 a 24 horas após a última dose inicial.

Doentes pediátricos com idade entre 6 anos e menos de 18 anos Dose habitual Peso corporal (kg) Dose inicial após os dois (três vezes por dia)1 primeiros dias: uma vez por dia2 a cada 8 horas dose diária total durante os Dias 1 durante os Dias 1 e e2 2 Duas cápsulas de Seis cápsulas de Duas cápsulas de 16 kg a < 18 kg 40 mg 40 mg 40 mg Três cápsulas de Nove cápsulas de Três cápsulas de 18 kg a < 25 kg 40 mg 40 mg 40 mg Quatro cápsulas de Doze cápsulas de Quatro cápsulas 25 kg a < 32 kg 40 mg 40 mg de 40 mg Uma cápsula de Três cápsulas de Uma cápsula de 32 kg a < 37 kg 100 mg 100 mg 100 mg e e e duas cápsulas de 40 seis cápsulas de 40 duas cápsulas de mg mg 40 mg Cinco cápsulas de Quinze cápsulas de Cinco cápsulas de ≥ 37 kg 40 mg 40 mg 40 mg ou ou ou duas cápsulas de seis cápsulas de 100 duas cápsulas de 100 mg mg 100 mg Seis administrações no total. Com início 12 a 24 horas após a última dose inicial.

Utilização em crianças e adolescentes A utilização de Cresemba 100 mg cápsulas em crianças e adolescentes não foi estudada. O seu médico poderá receitar Cresemba 100 mg cápsulas a crianças e adolescentes que pesam, pelo menos, 32 kg.

Outras formulações deste medicamento são adequadas para crianças e adolescentes que não conseguem engolir cápsulas; pergunte ao seu médico ou farmacêutico.

Tomará esta dose até que o seu médico lhe dê indicações em contrário. A duração do tratamento com Cresemba pode ser superior a 6 meses, se o seu médico considerar necessário.

As cápsulas podem ser tomadas com ou sem alimentos. Engula as cápsulas inteiras. Não mastigue, esmague, dissolva ou abra as cápsulas.

Se tomar mais Cresemba do que deveria Se tomar mais Cresemba do que deveria, fale com um médico ou dirija-se imediatamente a um hospital. Leve consigo a embalagem do medicamento para que o médico saiba o que tomou. Poderá ter mais efeitos indesejáveis, tais como: – dor de cabeça, tonturas, agitação ou sonolência; – formigueiro, diminuição do sentido de tato ou sensação na boca; – dificuldade em estar consciente das coisas, afrontamentos, ansiedade, dor nas articulações; – alterações do paladar, boca seca, diarreia, vómitos; – sentir o seu coração a bater, ritmo cardíaco mais acelerado, maior sensibilidade à luz.

Caso se tenha esquecido de tomar Cresemba Tome as cápsulas assim que se lembrar. Contudo, se estiver quase na hora da dose seguinte, não tome a dose em falta.

Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.

Se parar de tomar Cresemba Não pare de tomar Cresemba sem que um médico lhe tenha dito para fazê-lo. É importante continuar a tomar este medicamento pelo tempo que o seu médico lhe indicar. Só assim será possível garantir que a infeção fúngica desapareceu.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

4. Efeitos indesejáveis possíveis

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos indesejáveis, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Interrompa a toma de Cresemba e informe o seu médico imediatamente se observar algum dos seguintes efeitos indesejáveis: – uma reação alérgica grave (anafilaxia), tal como pieira súbita, problemas respiratórios, inchaço da face, lábios, boca ou língua, comichão intensa, transpiração, tonturas ou desmaios, batimento cardíaco rápido ou palpitações.

Informe o seu médico imediatamente se observar algum dos seguintes efeitos indesejáveis: – empolamento grave da pele, boca, olhos ou órgãos genitais.

Outros efeitos indesejáveis Informe o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se observar algum dos seguintes efeitos indesejáveis:

– não obtenção dos nutrientes necessários da sua dieta (malnutrição); – níveis baixos de sódio no sangue (hiponatremia); – depressão, dificuldade em adormecer; – convulsão, desmaio ou sensação de fraqueza, tontura; – sensação de formigueiro, comichão ou picadas na pele (parestesia); – estado mental alterado (encefalopatia); – alterações do paladar (disgeusia); – sentir-se a andar à roda ou tonto (vertigem); – problemas com o ritmo cardíaco – pode estar demasiado acelerado ou ter batimentos extra – isto pode aparecer no seu traçado cardíaco (eletrocardiograma ou ECG); – problemas na circulação sanguínea; – tensão baixa; – pieira, respiração muito rápida, tossir sangue ou expetoração com sangue, hemorragia nasal; – indigestão; – obstipação; – sentir-se inchado (distensão abdominal); – fígado aumentado; – inflamação do fígado; – problemas na pele, manchas vermelhas ou roxas na pele (petéquias), pele inflamada (dermatite), perda de cabelo; – dor nas costas; – inchaço das extremidades; – fraqueza, cansaço extremo ou sonolência ou mal-estar geral.

Efeitos indesejáveis com frequência desconhecida: – anafilaxia (uma reação alérgica grave).

Comunicação de efeitos indesejáveis Se tiver quaisquer efeitos indesejáveis, incluindo possíveis efeitos indesejáveis não incluídos neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Também poderá comunicar efeitos indesejáveis diretamente através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. Ao comunicar efeitos indesejáveis, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

5. Como conservar Cresemba

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Não tome este medicamento após o prazo de validade impresso na etiqueta após EXP. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Não conservar acima de 30°C.

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.

6. Conteúdo da embalagem e outras informações

Qual a composição de Cresemba – A substância ativa é o isavuconazol. Cada cápsula contém 74,5 mg de sulfato de isavuconazónio, correspondente a 40 mg de isavuconazol (para Cresemba 40 mg cápsulas) ou

186,3 mg de sulfato de isavuconazónio, correspondente a 100 mg de isavuconazol (para Cresemba 100 mg cápsulas). – Os outros componentes são: – Conteúdo da cápsula: citrato de magnésio (anidro), celulose microcristalina (E460), talco (E553b), sílica coloidal anidra, ácido esteárico. – Revestimento da cápsula para Cresemba 40 mg cápsulas: hipromelose, óxido de ferro vermelho (E172), dióxido de titânio (E171). – Revestimento da cápsula para Cresemba 100 mg cápsulas: hipromelose, óxido de ferro vermelho (E172) (apenas corpo da cápsula), dióxido de titânio (E171), goma gelana, acetato de potássio, edetato dissódico, laurilsulfato de sódio. – Tinta de impressão: goma laca (E904), propilenoglicol (E1520), hidróxido de potássio, óxido de ferro preto (E172).

Qual o aspeto de Cresemba e conteúdo da embalagem

Cresemba 40 mg cápsulas são cápsulas castanho avermelhadas, com uma cabeça marcada com “CR40” em tinta preta.

Cresemba 100 mg cápsulas são cápsulas com um corpo castanho avermelhado marcado com “100” em tinta preta, e cabeça branca marcada com “C” em tinta preta.

Cresemba 40 mg cápsulas está disponível em embalagens de cartão que contêm 35 cápsulas. Cada embalagem de cartão contém sete blisters de alumínio, com 5 cápsulas cada uma.

Cresemba 100 mg cápsulas está disponível em embalagens de cartão que contêm 14 cápsulas. Cada embalagem de cartão contém 2 blisters de alumínio, com 7 cápsulas cada uma.

Os espaços das cápsulas individuais estão ligados a um espaço com exsicante para proteger a cápsula da humidade.

Não fure o blister que contém o exsicante.

Não engula nem use o exsicante.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado:

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8 79539 Lörrach Alemanha

Fabricante:

Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Irlanda

Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Craigavon, Co. Armagh BT63 5UA Reino Unido (Irlanda do Norte)

Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular da Autorização de Introdução no Mercado:

België/Belgique/Belgien Lietuva Pfizer SA/NV Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel/Tél: +32 (0)2 554 62 11 Tel. +3705 2514000 България Luxembourg/Luxemburg Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer SA/NV Тел.: +359 2 970 4333 Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Česká republika Magyarország Pfizer s.r.o. Pfizer Kft. Tel: +420-283-004-111 Tel.: + 36 1 488 37 00 Danmark Malta Unimedic Pharma AB Vivian Corporation Ltd. Tlf.: +46 (0) 10-130 99 50 Tel: +35621 344610 Deutschland Nederland PFIZER PHARMA GmbH Pfizer bv Tel: +49 (0)30 550055-51000 Tel: +31 (0)800 63 34 636 Eesti Norge Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Unimedic Pharma AB Tel: +372 666 7500 Tlf: +46 (0) 10-130 99 50 Ελλάδα Österreich Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E. Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Τηλ: +30 210 67 85 800 Tel: +43 (0)1 521 15-0 España Polska Pfizer S.L. Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 490 99 00 Tel.: +48 22 335 61 00 France Portugal Pfizer Laboratórios Pfizer, Lda. Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Tel: +351 21 423 5500 Hrvatska România Pfizer Croatia d.o.o. Pfizer România S.R.L. Tel: +385 1 3908 777 Tel: +40 (0) 21 20 728 00 Ireland Slovenija Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Pfizer Luxembourg SARL Tel: +1800 633 363 (toll free) Pfizer, podružnica za svetovanje s področja +44 (0)1304 616161 farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0) 1 52 11 400 Ísland Slovenská republika Unimedic Pharma AB Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Sími: +46 (0) 10-130 99 50 Tel: +421-2-3355 5500 Italia Suomi/Finland Pfizer S.r.l. Unimedic Pharma AB Tel: +39 06 33 18 21 Puh/Tel: +46 (0) 10-130 99 50 Κύπρος Sverige Pfizer ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH) Unimedic Pharma AB Τηλ: +357 22 817690 Tel: +46 (0) 10-130 99 50 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775

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Outras fontes de informação

Anexo IV Conclusões científicas e fundamentos da alteração dos termos das autorizações de introdução no mercado

Conclusões científicas

Tendo em conta o relatório de avaliação do PRAC sobre o(s) RPS para isavuconazol, as conclusões científicas do PRAC são as seguintes:

Atendendo aos dados disponíveis sobre hiponatremia provenientes de ensaios clínicos, da literatura e de notificações espontâneas, incluindo 23 casos com uma relação temporal próxima, 11 casos com suspensão positiva e 1 caso com reexposição positiva, o PRAC considera que uma relação causal entre isavuconazol e hiponatremia é, pelo menos, uma possibilidade razoável. O PRAC concluiu que a informação do medicamento de medicamentos que contêm isavuconazol deve ser alterada em conformidade.

Tendo analisado a recomendação do PRAC, o CHMP concorda com as conclusões gerais do PRAC e com os fundamentos da sua recomendação.

Fundamentos da alteração dos termos da(s) autorização(ões) de introdução no mercado

Com base nas conclusões científicas relativas a isavuconazol, o CHMP considera que o perfil de benefício‑risco do(s) medicamento(s) que contém (contêm) isavuconazol se mantém inalterado na condição de serem introduzidas as alterações propostas na informação do medicamento.

O CHMP recomenda a alteração dos termos da(s) autorização(ões) de introdução no mercado.

⚕Para profissionais — Resumo das Características do Medicamento (RCM)Ficha técnica completa: posologia, interações, contraindicações, advertências+

Informações técnicas destinadas aos profissionais de saúde (médicos e farmacêuticos). Le Resumo das Características do Medicamento (RCM) est le document officiel approuvé par l’ANSM/EMA. Il ne remplace pas la notice ni l’avis du médecin.

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

CRESEMBA 200 mg pó para concentrado para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis contém 200 mg de isavuconazol (sob a forma de 372,6 mg de sulfato de isavuconazónio).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó para concentrado para solução para perfusão Pó branco a amarelo

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

CRESEMBA é indicado para doentes com idade igual ou superior a 1 ano, para o tratamento de • aspergilose invasiva • mucormicose em doentes para os quais a anfotericina B não é adequada (ver secções 4.4 e 5.1)

Deve ser tida em consideração a orientação oficial relativa ao uso apropriado de agentes antifúngicos.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Poderá ser instituída uma terapêutica precoce direcionada (terapêutica preventiva ou orientada pelo diagnóstico) enquanto se aguarda a confirmação da doença através de testes de diagnóstico específicos. Contudo, assim que esses resultados sejam disponibilizados, a terapêutica antifúngica deve ser ajustada em conformidade.

É fornecida informação detalhada sobre as recomendações posológicas na tabela seguinte:

Tabela 1 Recomendações posológicas Dose de carga Dose de manutenção (uma vez (a cada 8 horas durante as por dia)2 primeiras 48 horas)1 Adultos 200 mg de isavuconazol (um frasco 200 mg de isavuconazol (um frasco para injetáveis)3 para injetáveis)3 Doentes pediátricos com idade entre 1 ano e menos de 18 anos Peso corporal 200 mg de isavuconazol (um frasco 200 mg de isavuconazol (um frasco ≥ 37 kg para injetáveis)3 para injetáveis)3 Peso corporal 5,4 mg/kg de isavuconazol 5,4 mg/kg de isavuconazol < 37 kg Seis administrações no total. Dose de manutenção: com início 12 a 24 horas após a última dose de carga. Após reconstituição e diluição.

O máximo de qualquer dose individual, quer seja de carga ou de manutenção diária, que pode ser administrado a qualquer doente pediátrico é de 200 mg de isavuconazol.

A duração da terapia deve ser determinada pela resposta clínica (ver secção 5.1).

Para o tratamento de longo prazo, com duração superior a 6 meses, a relação risco-benefício deve ser cuidadosamente ponderada (ver secções 5.1 e 5.3).

Mudança para isavuconazol oral CRESEMBA está disponível sob a forma de cápsulas contendo 100 mg e 40 mg de isavuconazol. Com base na elevada biodisponibilidade oral (98%, ver secção 5.2), a mudança da administração intravenosa para a administração oral é apropriada quando for clinicamente indicada. Para recomendações posológicas detalhadas, consulte a secção 4.2 do Resumo das Características do Medicamento de CRESEMBA 40 mg e 100 mg cápsulas.

Idosos Não é necessário qualquer ajuste da dose para doentes idosos; contudo, a experiência clínica em doentes idosos é limitada.

Compromisso renal Não é necessário qualquer ajuste da dose para doentes adultos com compromisso renal, incluindo doentes com doença renal em fase terminal (ver secção 5.2).

Não pode ser feita qualquer recomendação posológica para doentes pediátricos com compromisso renal, uma vez que não existem dados relevantes disponíveis.

Compromisso hepático Não é necessário qualquer ajuste da dose para doentes adultos com compromisso hepático ligeiro ou moderado (Child-Pugh Classes A e B) (ver secções 4.4 e 5.2).

O isavuconazol não foi estudado em doentes adultos com compromisso hepático grave (Child-Pugh Classe C). A utilização nestes doentes não é recomendada, a menos que se considere que os potenciais benefícios prevaleçam sobre os riscos (ver secções 4.4, 4.8 e 5.2).

Não pode ser feita qualquer recomendação posológica para doentes pediátricos com compromisso hepático, uma vez que não existem dados relevantes disponíveis.

População pediátrica A segurança e eficácia do isavuconazol em doentes pediátricos com menos de 1 ano de idade não foram estabelecidas.

Modo de administração

Via intravenosa.

Precauções a ter em conta antes de manusear ou administrar o medicamento CRESEMBA tem de ser reconstituído e depois diluído para uma concentração correspondente a um intervalo de cerca de 0,4 mg/ml a 0,8 mg/ml de isavuconazol antes da administração por perfusão intravenosa ao longo de, pelo menos, 1 hora, a fim de reduzir o risco de reações relacionadas com a perfusão. Devem ser evitadas concentrações superiores, uma vez que estas podem causar irritação no local de perfusão. A perfusão tem de ser administrada por meio de um conjunto de perfusão com um filtro interno com uma membrana microporosa feita de polietersulfona (PES) e com um diâmetro dos poros entre 0,2 μm e 1,2 μm. CRESEMBA só pode ser administrado como perfusão intravenosa.

Para instruções detalhadas acerca da reconstituição e diluição de CRESEMBA antes da administração, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Administração concomitante com cetoconazol (ver secção 4.5).

Administração concomitante com dose elevada de ritonavir (>200 mg a cada 12 horas) (ver secção 4.5).

Administração concomitante com indutores fortes do CYP3A4/5, como a rifampicina, rifabutina, carbamazepina, barbitúricos de ação prolongada (por ex., fenobarbital), fenitoína e hipericão, ou com indutores moderados do CYP3A4/5, como o efavirenz, nafcilina e etravirina (ver secção 4.5).

Doentes com síndrome do QT curto familiar (ver secção 4.4).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Hipersensibilidade

A hipersensibilidade ao isavuconazol pode resultar em reações adversas, tais como: reação anafilática, hipotensão, falência respiratória, dispneia, erupção medicamentosa, prurido e erupção cutânea (ver secção 4.8). No caso de reação anafilática, o isavuconazol deve ser descontinuado imediatamente e deve ser iniciado tratamento médico apropriado.

Deve proceder-se com cuidado ao prescrever isavuconazol a doentes com hipersensibilidade a outros agentes antifúngicos azólicos.

Reações relacionadas com a perfusão

Durante a administração intravenosa de isavuconazol, foram comunicadas reações relacionadas com a perfusão, incluindo hipotensão, dispneia, tontura, parestesia, náusea e cefaleia (ver secção 4.8). A perfusão deve ser interrompida no caso de ocorrência destas reações.

Reações adversas cutâneas graves

Durante o tratamento com agentes antifúngicos azólicos foram comunicadas reações adversas cutâneas graves, tais como a síndrome de Stevens-Johnson. Se um doente desenvolver uma reação cutânea grave, a administração de CRESEMBA deve ser interrompida.

Cardiovascular

Encurtamento do intervalo QT O isavuconazol está contraindicado em doentes com síndrome do QT curto familiar (ver secção 4.3). Num estudo do intervalo QT em indivíduos humanos saudáveis, o isavuconazol encurtava o intervalo QTc de forma relacionada com a concentração. Para o regime de dosagem de 200 mg, a diferença da média dos mínimos quadrados (MMQ) em relação ao placebo foi de 13,1 ms 2 horas após a dose [IC 90%: 17,1; 9,1 ms]. O aumento da dose para 600 mg resultou numa diferença da MMQ em relação ao placebo de 24,6 ms 2 horas após a dose [IC 90%: 28,7; 20,4 ms].

É necessária precaução ao prescrever isavuconazol a doentes que tomem outros medicamentos conhecidos por diminuírem o intervalo QT, como a rufinamida.

Transaminases hepáticas elevadas ou hepatite

Foram comunicadas transaminases hepáticas elevadas em estudos clínicos (ver secção 4.8). As elevações das transaminases hepáticas raramente exigiram a interrupção do tratamento com isavuconazol. A monitorização das enzimas hepáticas deve ser considerada, como clinicamente indicada. Foram notificados casos de hepatite com agentes antifúngicos da classe dos azóis incluindo o isavuconazol.

Compromisso hepático grave

O isavuconazol não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh Classe C). A utilização nestes doentes não é recomendada, a menos que se considere que os potenciais benefícios prevaleçam sobre os riscos. A potencial toxicidade do medicamento deve ser cuidadosamente monitorizada nestes doentes (ver secções 4.2, 4.8 e 5.2).

Utilização concomitante com outros medicamentos

Inibidores do CYP3A4/5 O cetoconazol está contraindicado (ver secção 4.3). Relativamente ao inibidor forte do CYP3A4 lopinavir/ritonavir, foi observado um aumento de duas vezes na exposição ao isavuconazol. Relativamente a outros inibidores fortes do CYP3A4/5, pode ser esperado um efeito menos pronunciado. Não é necessário qualquer ajuste da dose de isavuconazol quando administrado concomitantemente com inibidores fortes do CYP3A4/5, contudo recomenda-se precaução, pois podem aumentar as reações adversas aos medicamentos (ver secção 4.5).

Indutores do CYP3A4/5 A administração concomitante com indutores ligeiros do CYP3A4/5, tais como o aprepitant, a prednisona e a pioglitazona, pode resultar em diminuições ligeiras a moderadas dos níveis plasmáticos do isavuconazol; a administração concomitante com indutores ligeiros do CYP3A4/5 deve ser evitada, a menos que se considere que os potenciais benefícios prevalecem sobre os riscos (ver secção 4.5).

Substratos do CYP3A4/5 incluindo imunossupressores O isavuconazol pode ser considerado um inibidor moderado do CYP3A4/5, e a exposição sistémica a medicamentos metabolizados pelo CYP3A4 pode ser aumentada aquando da administração concomitante com isavuconazol. A utilização concomitante de isavuconazol com substratos do CYP3A4, tais como os imunossupressores tacrolímus, sirolímus ou ciclosporina pode aumentar a exposição sistémica a estes medicamentos. Poderá ser necessário proceder à monitorização apropriada do medicamento terapêutico e ao ajuste da dose durante a administração concomitante (ver secção 4.5).

Substratos do CYP2B6 O isavuconazol é um indutor do CYP2B6. A exposição sistémica a medicamentos metabolizados pelo CYP2B6 pode ser reduzida aquando da administração concomitante com isavuconazol. Por conseguinte, recomenda-se precaução quando forem administrados concomitantemente com isavuconazol substratos do CYP2B6, especialmente medicamentos de índice terapêutico estreito como a ciclofosfamida. A utilização do substrato de CYP2B6 efavirenz com isavuconazol é contraindicada porque o efavirenz é um indutor moderado do CYP3A4/5 (ver secção 4.3).

Substratos da P-gp O isavuconazol pode aumentar a exposição de medicamentos que sejam substratos da P-gp. Pode ser necessário proceder ao ajuste da dose dos medicamentos substratos da P-gp, especialmente medicamentos com um índice terapêutico estreito como a digoxina, a colquicina e o dabigatrano etexilato, aquando da administração concomitante com isavuconazol (ver secção 4.5).

Limitações dos dados clínicos

Os dados clínicos relativos ao isavuconazol no tratamento da mucormicose são limitados a um ensaio clínico prospetivo não controlado, realizado com 37 doentes adultos com mucormicose comprovada ou provável, que receberam isavuconazol ou como tratamento primário ou porque o tratamento com outros antifúngicos (predominantemente a anfotericina B) não era apropriado. Para espécies de Mucorales individuais, os dados de eficácia clínica são muito limitados, muitas vezes a um ou dois doentes (ver secção 5.1). Dados de suscetibilidade estavam disponíveis em apenas um pequeno subconjunto de casos. Estes dados indicaram que as concentrações de isavuconazol necessárias para a inibição in vitro são muito variáveis entre géneros/espécies na ordem dos Mucorales, e geralmente mais elevadas do que as concentrações necessárias para inibir espécies de Aspergillus. É importante referir que não foi realizado nenhum estudo de determinação da dose na mucormicose e os doentes receberam uma dose de isavuconazol igual à utilizada no tratamento da aspergilose invasiva.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Potencial de medicamentos afetarem a farmacocinética do isavuconazol

O isavuconazol é um substrato do CYP3A4 e do CYP3A5 (ver secção 5.2). A administração concomitante de medicamentos inibidores do CYP3A4 e/ou do CYP3A5 pode aumentar as concentrações plasmáticas do isavuconazol. A administração concomitante de medicamentos indutores do CYP3A4 e/ou do CYP3A5 pode reduzir as concentrações plasmáticas do isavuconazol.

Medicamentos que inibem o CYP3A4/5

A administração concomitante de isavuconazol com o inibidor forte do CYP3A4/5 cetoconazol é contraindicada, uma vez que este medicamento pode aumentar significativamente as concentrações plasmáticas do isavuconazol (ver secções 4.3 e 4.5).

Relativamente ao inibidor forte do CYP3A4 lopinavir/ritonavir, foi observado um aumento de duas vezes na exposição ao isavuconazol. Para outros inibidores fortes do CYP3A4, como a claritromicina, o indinavir e o saquinavir, é de esperar um efeito menos pronunciado, com base na respetiva potência relativa. Não é necessário qualquer ajuste da dose de isavuconazol quando administrado concomitantemente com inibidores fortes do CYP3A4/5, contudo recomenda-se precaução, pois podem aumentar as reações adversas aos medicamentos (ver secção 4.4).

Não se justifica qualquer ajuste de dose para os inibidores moderados a ligeiros do CYP3A4/5.

Medicamentos que induzem o CYP3A4/5

A administração concomitante de isavuconazol com indutores potentes do CYP3A4/5, como a rifampicina, rifabutina, carbamazepina, barbitúricos de ação prolongada (por ex., fenobarbital), fenitoína e hipericão, ou com indutores moderados do CYP3A4/5, como o efavirenz, nafcilina e etravirina, é contraindicada, uma vez que estes medicamentos podem reduzir significativamente as concentrações plasmáticas do isavuconazol (ver secção 4.3).

A administração concomitante com indutores ligeiros do CYP3A4/5, tais como o aprepitant, a prednisona e a pioglitazona, pode resultar em diminuições ligeiras a moderadas dos níveis plasmáticos do isavuconazol; a administração concomitante com indutores ligeiros do CYP3A4/5 deve ser evitada, a menos que se considere que os potenciais benefícios prevaleçam sobre os riscos (ver secção 4.4).

A administração concomitante com uma dose elevada de ritonavir (>200 mg duas vezes por dia) é contraindicada, uma vez que as doses elevadas de ritonavir podem induzir o CYP3A4/5 e reduzir as concentrações plasmáticas do isavuconazol (ver secção 4.3).

Potencial do isavuconazol afetar os níveis de exposição de outros medicamentos

Medicamentos metabolizados pelo CYP3A4/5

O isavuconazol é um inibidor moderado do CYP3A4/5; a administração concomitante de isavuconazol com medicamentos substratos do CYP3A4/5 pode resultar no aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos.

Medicamentos metabolizados pelo CYP2B6

O isavuconazol é um indutor ligeiro do CYP2B6; a administração concomitante de isavuconazol pode resultar na redução das concentrações plasmáticas dos substratos do CYP2B6.

Medicamentos transportados pela P-gp no intestino

O isavuconazol é um inibidor ligeiro da P-glicoproteína (P-gp); a administração concomitante com isavuconazol pode resultar no aumento das concentrações plasmáticas dos substratos da P-gp.

Medicamentos transportados pela BCRP

O isavuconazol é um inibidor in vitro da BCRP, pelo que pode haver um aumento das concentrações plasmáticas dos substratos da BCRP. Recomenda-se precaução aquando da administração concomitante de isavuconazol com substratos da BCRP.

Medicamentos excretados pelos rins através das proteínas de transporte

O isavuconazol é um inibidor ligeiro do transportador de catiões orgânicos 2 (OCT2). A administração concomitante de isavuconazol com medicamentos substratos do OCT2 pode resultar no aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos.

Substratos da uridina difosfato glucuronosiltransferase (UGT)

O isavuconazol é um inibidor ligeiro da UGT. A administração concomitante de isavuconazol com medicamentos substratos da UGT pode resultar no aumento ligeiro das concentrações plasmáticas destes medicamentos.

Tabela de interações

As interações entre o isavuconazol e medicamentos administrados concomitantemente estão enumeradas na Tabela 2 (o aumento é indicado por “↑”, e a diminuição é indicada por “↓”), ordenadas por classe terapêutica. Salvo indicação em contrário, os estudos detalhados na Tabela 2 foram realizados em adultos com a dose recomendada de isavuconazol.

Tabela 2 Interações

Medicamento administrado Efeitos nas concentrações do Recomendação relativa à concomitantemente por área medicamento/ administração concomitante terapêutica Variação da Média Geométrica (%) na AUC, Cmax (Modo de ação) Anticonvulsivantes Carbamazepina, fenobarbital e As concentrações de isavuconazol A administração concomitante fenitoína podem diminuir (indução do de isavuconazol e (indutores fortes do CYP3A pela carbamazepina, carbamazepina, fenitoína e CYP3A4/5) barbitúricos de ação prolongada

Medicamento administrado Efeitos nas concentrações do Recomendação relativa à concomitantemente por área medicamento/ administração concomitante terapêutica Variação da Média Geométrica (%) na AUC, Cmax (Modo de ação) fenitoína e barbitúricos de ação como o fenobarbital é prolongada como o fenobarbital). contraindicada. Antibacterianos Rifampicina Isavuconazol: A administração concomitante de (indutor forte do CYP3A4/5) AUCtau: ↓ 90% isavuconazol e rifampicina é Cmax: ↓ 75% contraindicada.

(indução do CYP3A4/5) Rifabutina Não estudado. A administração concomitante de (indutor forte do CYP3A4/5) As concentrações de isavuconazol isavuconazol e rifabutina é podem diminuir significativamente. contraindicada.

(indução do CYP3A4/5) Nafcilina Não estudado. A administração concomitante de (indutor moderado do As concentrações de isavuconazol isavuconazol e nafcilina é CYP3A4/5) podem diminuir significativamente. contraindicada.

(indução do CYP3A4/5) Claritromicina Não estudado. Não é necessário qualquer ajuste (inibidor forte do CYP3A4/5) As concentrações de isavuconazol da dose de isavuconazol; podem aumentar. recomenda-se precaução, pois podem aumentar as reações (inibição do CYP3A4/5) adversas ao medicamento. Antifúngicos Cetoconazol Isavuconazol: A administração concomitante de (inibidor forte do CYP3A4/5) AUCtau: ↑ 422% isavuconazol e cetoconazol é Cmax: ↑ 9% contraindicada.

(inibição do CYP3A4/5) Medicamentos à base de plantas Hipericão Não estudado. A administração concomitante de (indutor forte do CYP3A4/5) As concentrações de isavuconazol isavuconazol e hipericão é podem diminuir significativamente. contraindicada.

(indução do CYP3A4) Imunossupressores Ciclosporina, sirolímus, Ciclosporina: Não é necessário qualquer ajuste tacrolímus AUCinf: ↑ 29% da dose de isavuconazol. (substratos do CYP3A4/5) Cmax: ↑ 6% Ciclosporina, sirolímus, tacrolímus: monitorização dos Sirolímus: níveis plasmáticos e ajuste da AUCinf: ↑ 84% dose, se necessário. Cmax: ↑ 65%

Tacrolímus: AUCinf: ↑ 125% Cmax: ↑ 42%

(inibição do CYP3A4)

As concentrações de isavuconazol podem diminuir.

(indução do CYP3A4/5) Opioides Opiáceos de curta duração Não estudado. Não é necessário qualquer ajuste (alfentanilo, fentanilo) As concentrações dos opiáceos de da dose de isavuconazol. (substrato do CYP3A4/5) curta duração podem aumentar. Opiáceos de curta duração (alfentanilo, fentanilo): (inibição do CYP3A4/5) monitorização cuidadosa de qualquer ocorrência de toxicidade medicamentosa e redução da dose, se necessário. Metadona S-metadona (isómero opiáceo Não é necessário qualquer ajuste (substrato do CYP3A4/5, 2B6 inativo) da dose de isavuconazol. e 2C9) AUCinf: ↓ 35% Metadona: não é necessário Cmax: ↑ 1% qualquer ajuste da dose. 40% de redução em semivida terminal R-metadona (isómero opiáceo ativo). AUCinf: ↓ 10% Cmax: ↑ 4%

Medicamento administrado Efeitos nas concentrações do Recomendação relativa à concomitantemente por área medicamento/ administração concomitante terapêutica Variação da Média Geométrica (%) na AUC, Cmax (Modo de ação) (indução do CYP2B6, inibição do da toxicidade e ajuste da dose, se CYP3A4) necessário. Metotrexato Metotrexato: Não é necessário qualquer ajuste (substrato da BCRP, OAT1, AUCinf: ↓ 3% da dose de isavuconazol. OAT3) Cmax: ↓ 11% Metotrexato: não é necessário qualquer ajuste da dose. 7-hidroximetabolito: AUCinf: ↑ 29% Cmax: ↑ 15%

(Mecanismo desconhecido) Outros agentes Não estudado. Não é necessário qualquer ajuste anticancerígenos As concentrações de da dose de isavuconazol. (daunorrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, Daunorrubicina, doxorrubicina, doxorrubicina, imatinib, imatinib, irinotecano, lapatinib, imatinib, irinotecano, lapatinib, irinotecano, lapatinib, mitoxantrona e topotecano podem mitoxantrona ou topotecano: mitoxantrona, topotecano) aumentar. monitorização cuidadosa de (substratos da BCRP) qualquer ocorrência de (inibição da BCRP) toxicidade medicamentosa e redução da dose, se necessário. Antieméticos Aprepitant Não estudado. A administração concomitante (indutor ligeiro do CYP3A4/5) As concentrações de isavuconazol deve ser evitada, a menos que se podem diminuir. considere que os potenciais benefícios prevalecem sobre os (indução do CYP3A4/5) riscos. Antidiabéticos Metformina Metformina: Não é necessário qualquer ajuste (substrato do OCT1, OCT2 e AUCinf: ↑ 52% da dose de isavuconazol. MATE1) Cmax: ↑ 23% Metformina: pode ser necessária a redução a dose. (inibição do OCT2) Repaglinida Repaglinida: Não é necessário qualquer ajuste (substrato do CYP2C8 e AUCinf: ↓ 8% da dose de isavuconazol. OATP1B1) Cmax: ↓ 14% Repaglinida: não é necessário qualquer ajuste da dose. Pioglitazona Não estudado. A administração concomitante (indutor ligeiro do CYP3A4/5) As concentrações de isavuconazol deve ser evitada, a menos que se podem diminuir. considere que os potenciais benefícios prevalecem sobre os (indução do CYP3A4/5) riscos. Anticoagulantes Dabigatrano etexilato Não estudado. Não é necessário qualquer ajuste (substrato da P-gp) As concentrações de dabigatrano da dose de isavuconazol. etexilato podem aumentar. O dabigatrano etexilato tem um índice terapêutico estreito e deve (inibição da P-gp) ser monitorizado, procedendo-se à redução da dose, se necessário. Varfarina S-varfarina Não é necessário qualquer ajuste (substrato do CYP2C9) AUCinf: ↑ 11% da dose de isavuconazol. Cmax: ↓ 12% Medicamento administrado Efeitos nas concentrações do Recomendação relativa à concomitantemente por área medicamento/ administração concomitante terapêutica Variação da Média Geométrica (%) na AUC, Cmax (Modo de ação) R-varfarina Varfarina: não é necessário AUCinf: ↑ 20% qualquer ajuste da dose. Cmax: ↓ 7% Agentes antirretrovirais Lopinavir 400 mg / Ritonavir Lopinavir: Não é necessário qualquer ajuste 100 mg AUCtau: ↓ 27% da dose de isavuconazol; (inibidores fortes e substratos Cmax: ↓ 23% recomenda-se precaução, pois do CYP3A4/5) Cmin, ss: ↓ 16%a) podem aumentar as reações Ritonavir: adversas ao medicamento. AUCtau: ↓ 31% Cmax: ↓ 33% Lopinavir/ritonavir: não é necessário qualquer ajuste da (Mecanismo desconhecido) dose para lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg a cada 12 horas, Isavuconazol: mas os doentes devem ser AUCtau: ↑ 96% monitorizados para qualquer Cmax: ↑ 74% ocorrência de falta de eficácia antiviral. (inibição do CYP3A4/5) Ritonavir (a doses >200 mg a Não estudado. A administração concomitante de cada 12 horas) As concentrações de isavuconazol isavuconazol e doses elevadas de (indutor forte do CYP3A4/5) podem diminuir significativamente ritonavir (>200 mg a cada 12 com doses elevadas de ritonavir. horas) é contraindicada.

(indução do CYP3A4/5) Efavirenz Não estudado. A administração concomitante de (indutor moderado do As concentrações de efavirenz isavuconazol e efavirenz é CYP3A4/5 e substrato do podem diminuir. contraindicada. CYP2B6) (indução do CYP2B6)

As concentrações de isavuconazol podem diminuir significativamente.

(indução do CYP3A4/5) Etravirina Não estudado. A administração concomitante de (indutor moderado do As concentrações de isavuconazol isavuconazol e etravirina é CYP3A4/5) podem diminuir significativamente. contraindicada.

(indução do CYP3A4/5) Indinavir Indinavir:b) Não é necessário qualquer ajuste (inibidor forte e substrato do AUCinf: ↓ 36% da dose de isavuconazol; CYP3A4/5) Cmax: ↓ 52% recomenda-se precaução, pois podem aumentar as reações (Mecanismo desconhecido) adversas ao medicamento. Indinavir: monitorização As concentrações de isavuconazol cuidadosa de qualquer ocorrência podem aumentar. de falta de eficácia antiviral e aumento da dose, se necessário. (inibição do CYP3A4/5)

(inibição do CYP3A4/5) Outros inibidores da protease Não estudado. Não é necessário qualquer ajuste (por ex., fosamprenavir) As concentrações do inibidor da da dose de isavuconazol. (substratos e inibidores fortes protease podem diminuir (tal como Inibidores da protease: ou moderados do CYP3A4/5) observado com o monitorização cuidadosa de lopinavir/ritonavir) ou aumentar. qualquer ocorrência de toxicidade medicamentosa e/ou (inibição do CYP3A4) falta de eficácia antiviral, e ajuste da dose, se necessário. As concentrações de isavuconazol podem aumentar.

Medicamento administrado Efeitos nas concentrações do Recomendação relativa à concomitantemente por área medicamento/ administração concomitante terapêutica Variação da Média Geométrica (%) na AUC, Cmax (Modo de ação) Antiarrítmicos Digoxina Digoxina: Não é necessário qualquer ajuste (substrato da P-gp) AUCinf: ↑ 25% da dose de isavuconazol. Cmax: ↑ 33% Digoxina: as concentrações da digoxina sérica devem ser (inibição da P-gp) monitorizadas e utilizadas para titulação da dose de digoxina. Contracetivos orais Etinilestradiol e noretindrona Etinilestradiol Não é necessário qualquer ajuste (substratos do CYP3A4/5) AUCinf: ↑ 8% da dose de isavuconazol. Cmax: ↑ 14% Etinilestradiol e noretindrona: Noretindrona não é necessário qualquer ajuste AUCinf: ↑ 16% da dose. Cmax: ↑ 6% Antitússicos Dextrometorfano Dextrometorfano: Não é necessário qualquer ajuste (substrato do CYP2D6) AUCinf: ↑ 18% da dose de isavuconazol. Cmax: ↑ 17% Dextrometorfano: não é Dextrorfano (metabolito ativo): necessário qualquer ajuste da AUCinf: ↑ 4% dose. Cmax: ↓ 2% Benzodiazepinas Midazolam Midazolam oral: Não é necessário qualquer ajuste (substrato do CYP3A4/5) AUCinf: ↑ 103% da dose de isavuconazol. Cmax: ↑ 72% Midazolam: recomenda-se a monitorização cuidadosa de (inibição do CYP3A4) sinais clínicos e sintomas, e a redução da dose, se necessário. Agente antigotoso Colquicina Não estudado. Não é necessário qualquer ajuste (substrato da P-gp) As concentrações de colquicina da dose de isavuconazol. podem aumentar. A colquicina tem um índice terapêutico estreito e deve ser (inibição da P-gp) monitorizada, procedendo-se à redução da dose, se necessário. Produtos naturais Cafeína Cafeína: Não é necessário qualquer ajuste (substrato do CYP1A2) AUCinf: ↑ 4% da dose de isavuconazol. Cmax: ↓ 1% Cafeína: não é necessário qualquer ajuste da dose. Adjuvantes na cessação dos hábitos tabágicos Bupropiom Bupropiom: Não é necessário qualquer ajuste (substrato do CYP2B6) AUCinf: ↓ 42% da dose de isavuconazol. Cmax: ↓ 31% Bupropiom: aumentar a dose, se necessário. (indução do CYP2B6) NNRTI, inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa; P-gp, P-glicoproteína. a) % de redução dos valores de nível mínimo médios b) O indinavir só foi estudado após uma dose única de 400 mg de isavuconazol.

AUCinf = área sob a curva da concentração no plasma vs. tempo extrapolada ao infinito; AUCtau = área sob a curva de concentração no plasma vs. tempo durante o intervalo de 24 horas num estado estacionário; Cmax = pico de concentração no plasma; Cmin,ss = níveis mínimos num estado estacionário.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Os dados sobre a utilização de CRESEMBA em mulheres grávidas são inexistentes. Estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). O risco potencial para os seres humanos é desconhecido.

CRESEMBA não deve ser utilizado durante a gravidez, exceto em doentes com infeções fúngicas graves ou potencialmente fatais, nas quais o isavuconazol poderá ser utilizado se os benefícios antecipados prevalecerem sobre os possíveis riscos para o feto.

Mulheres com potencial para engravidar

CRESEMBA não é recomendado para mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção.

Amamentação

Os dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais revelaram a excreção do isavuconazol/metabolitos no leite (ver secção 5.3).

Não é de excluir um possível risco para recém-nascidos e lactentes.

A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com CRESEMBA.

Fertilidade

Não estão disponíveis dados sobre o efeito do isavuconazol na fertilidade humana. Os estudos em animais não revelaram diminuição da fertilidade em ratos macho ou fêmea (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O isavuconazol tem um potencial moderado de influenciar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes devem evitar conduzir ou utilizar máquinas se tiverem sintomas de estado confusional, sonolência, síncope e/ou tonturas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentes relacionadas com o tratamento em adultos foram valores elevados dos testes químicos ao fígado (7,9%), náuseas (7,4%), vómitos (5,5%), dispneia (3,2%), dor abdominal (2,7%), diarreia (2,7%), reações no local da injeção (2,2%), cefaleia (2,0%), hipocalemia (1,7%) e erupção cutânea (1,7%).

As reações adversas que, com mais frequência, levaram à interrupção do tratamento com isavuconazol em adultos foram estado confusional (0,7%), compromisso renal agudo (0,7%), aumento da bilirrubina no sangue (0,5%), convulsão (0,5%), dispneia (0,5%), epilepsia (0,5%), falência respiratória (0,5%) e vómitos (0,5%).

Tabela com lista de reações adversas

A Tabela 3 apresenta as reações adversas ao isavuconazol no tratamento de infeções fúngicas invasivas em adultos, por Sistema de Classes de Órgãos e frequência.

A frequência das reações adversas é definida da seguinte forma: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); e pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); desconhecida (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 3 Resumo das reações adversas por Sistema de Classes de Órgãos MedDRA e por frequência

Sistema de Classes de Órgãos Reações Adversas ao Medicamento Doenças do sangue e do sistema linfático Pouco Neutropenia; Trombocitopenia^; Pancitopenia; Leucopenia^; Anemia^ frequentes Doenças do sistema imunitário Pouco Hipersensibilidade^ frequentes Desconhecida Reação anafilática* Doenças do metabolismo e da nutrição Frequentes Hipocalemia; Apetite diminuído Pouco Hipomagnesemia; Hipoglicemia; Hipoalbuminemia; Malnutrição^; Hiponatremia frequentes Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes Delírio^# Pouco Depressão; Insónia^ frequentes Doenças do sistema nervoso Frequentes Cefaleia; Sonolência Pouco Convulsão^; Síncope; Tontura; Parestesia^; frequentes Encefalopatia; Pré-síncope; Neuropatia periférica; Disgeusia

Afeções do ouvido e do labirinto Pouco Vertigens frequentes Cardiopatias Pouco Fibrilação auricular; Taquicardia; Bradicardia^; Palpitações; frequentes Flutter auricular; Intervalo QT curto no eletrocardiograma; Taquicardia supraventricular; Extrassístoles ventriculares; Extrassístoles supraventriculares Vasculopatias Frequentes Tromboflebite^ Pouco Colapso circulatório; Hipotensão frequentes Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Frequentes Dispneia^; Falência respiratória aguda^ Pouco Broncospasmo; Taquipneia; Hemoptise; Epistaxe frequentes

Sistema de Classes de Órgãos Reações Adversas ao Medicamento Doenças gastrointestinais Frequentes Vómitos; Diarreia; Náuseas; Dor abdominal^ Pouco Dispepsia; Obstipação; Distensão abdominal frequentes Afeções hepatobiliares Frequentes Valores elevados dos testes químicos ao fígado^# Pouco Hepatomegalia; Hepatite frequentes Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Frequentes Erupção cutânea^; Prurido Pouco Petéquias; Alopecia; Erupção medicamentosa; Dermatite^ frequentes Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Pouco Dor lombar frequentes Doenças renais e urinárias Frequentes Compromisso renal Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes Dor torácica^; Fadiga; Reação no local da injeção^ Pouco Edema periférico^; Mal-estar geral; Astenia frequentes ^ Indica que ocorreu o agrupamento de termos preferidos apropriados num único conceito médico. * RAM identificada no período pós-comercialização. # Ver secção Descrição de reações adversas selecionadas, abaixo.

Descrição de reações adversas selecionadas

Delírio inclui reações de estado confusional. Os valores elevados dos testes químicos ao fígado incluem eventos de aumento da alanina aminotransferase, aumento do aspartato aminotransferase, aumento da fosfatase alcalina no sangue, aumento da bilirrubina no sangue, aumento da desidrogenase láctica no sangue, aumento da gamaglutamiltransferase, aumento da enzima hepática, função hepática anormal, hiperbilirrubinemia, teste de função hepática anormal e aumento das transaminases.

Efeitos laboratoriais

Num ensaio clínico aleatorizado, em dupla ocultação e com controlo ativo, realizado com 516 doentes com doença fúngica invasiva causada por uma espécie de Aspergillus ou outro fungo filamentoso, foi comunicado um nível elevado de transaminases no fígado (alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase) superior a 3 vezes o limite superior do normal (ULN) no final do tratamento do ensaio em 4,4% dos doentes que receberam isavuconazol. Aumentos acentuados das transaminases hepáticas, superiores a 10 vezes o ULN, desenvolveram-se em 1,2% dos doentes tratados com isavuconazol.

População pediátrica

A segurança clínica do isavuconazol foi avaliada em 77 doentes pediátricos que receberam, pelo menos, uma dose oral ou intravenosa de isavuconazol. Estes incluíram 46 doentes pediátricos que receberam uma dose única de isavuconazol e que também receberam outros antifúngicos para profilaxia e 31 doentes com suspeita ou confirmação de aspergilose invasiva ou mucormicose que receberam isavuconazol como terapêutica primária até 181 dias. Globalmente, o perfil de segurança do isavuconazol na população pediátrica foi semelhante ao dos adultos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Sintomas

Os sintomas referidos com doses supraterapêuticas de isavuconazol (equivalente a 600 mg de isavuconazol por dia), avaliados num estudo de QT, com maior frequência do que no grupo da dose terapêutica (equivalente a 200 mg de isavuconazol por dia) incluíram: cefaleia, tontura, parestesia, sonolência, perturbação da atenção, disgeusia, boca seca, diarreia, hipoestesia oral, vómitos, afrontamentos, ansiedade, agitação, palpitações, taquicardia, fotofobia e artralgia.

Gestão da sobredosagem

O isavuconazol não é removido por hemodiálise. Não existe nenhum antídoto específico para o isavuconazol. Em caso de sobredosagem, deve ser instituído tratamento de suporte.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antimicóticos para uso sistémico, derivado triazólico e tetrazólico, código ATC: J02AC05.

Mecanismo de ação

O isavuconazol é a parte ativa formada após a administração oral ou intravenosa de sulfato de isavuconazónio (ver secção 5.2).

O isavuconazol demonstra um efeito fungicida ao bloquear a síntese do ergosterol, um componente fundamental da membrana celular fúngica, através da inibição da enzima 14-alfa-lanosterol demetilase, dependente do citocromo P-450, responsável pela conversão do lanosterol em ergosterol. Isto resulta numa acumulação de percursores esteróis metilados e numa perda de ergosterol da membrana celular, enfraquecendo assim a estrutura e a função da membrana celular fúngica.

Microbiologia

Em modelos animais de aspergilose disseminada e pulmonar, o índice farmacodinâmico (PD) importante na eficácia é a exposição dividida pela concentração inibitória mínima (CIM) (AUC/CIM). Não foi possível estabelecer nenhuma correlação clara entre a concentração inibitória mínima (CIM) in vitro e a resposta clínica para as diferentes espécies (Aspergillus e Mucorales).

As concentrações de isavuconazol necessárias para inibir as espécies de Aspergillus e os géneros/espécies da ordem Mucorales in vitro foram variáveis. Geralmente, as concentrações de isavuconazol necessárias para inibir Mucorales são superiores às necessárias para inibir a maioria das espécies de Aspergillus.

Foi demonstrada eficácia clínica contra as seguintes espécies de Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger e A. terreus (ver mais abaixo).

Mecanismo(s) de resistência

A suscetibilidade reduzida a agentes antifúngicos triazólicos foi associada a mutações dos genes cyp51A e cyp51B fúngicos que codificam a proteína-alvo 14-alfa-lanosterol demetilase envolvida na biossíntese do ergosterol. Foram identificadas estirpes fúngicas com reduzida suscetibilidade in vitro ao isavuconazol, e não é de excluir a resistência cruzada ao voriconazol e outros agentes antifúngicos triazólicos.

Tabela 4 Breakpoints do EUCAST

Espécies de Aspergillus Breakpoint da concentração inibitória mínima (CIM) (mg/l) ≤S (Suscetível) >R (Resistente) Aspergillus flavus 1 2 Aspergillus fumigatus 1 2 Aspergillus nidulans 0,25 0,25 Aspergillus terreus 1 1

Existem atualmente dados insuficientes para definir breakpoints clínicos para outras espécies de Aspergillus.

Eficácia e segurança clínicas

Tratamento da aspergilose invasiva A segurança e a eficácia do isavuconazol no tratamento de doentes adultos com aspergilose invasiva foram avaliadas num ensaio clínico de dupla ocultação e com controlo-ativo, realizado com 516 doentes com doença fúngica invasiva causada por uma espécie de Aspergillus ou outro fungo filamentoso. Na população com intenção de tratar (ITT), 258 doentes receberam isavuconazol e 258 doentes receberam voriconazol. O isavuconazol foi administrado por via intravenosa (equivalente a 200 mg de isavuconazol) a cada 8 horas, durante as primeiras 48 horas, seguido de um tratamento diário intravenoso ou oral (equivalente a 200 mg de isavuconazol). A duração máxima do tratamento definida no protocolo foi de 84 dias. A duração mediana do tratamento foi de 45 dias.

A resposta global no fim do tratamento (EOT) na população myITT (doentes com aspergilose invasiva comprovada e provável, com base em exames de citologia, histologia, cultura ou galactomanano) foi avaliada em ocultação por um Comité Independente de Monitorização de Dados. A população myITT era constituída por 123 doentes a receber isavuconazol e 108 doentes a receber voriconazol. A resposta geral nesta população foi de n = 43 (35%) para o isavuconazol e n = 42 (38,9%) para o voriconazol. A diferença ajustada entre os tratamentos (voriconazol-isavuconazol) foi de 4,0% (intervalo de confiança de 95%: −7,9; 15,9).

A mortalidade «por todas as causas» no Dia 42 nesta população foi de 18,7% para o isavuconazol e 22,2% para o voriconazol. A diferença ajustada entre os tratamentos (isavuconazol-voriconazol) foi de 2,7% (intervalo de confiança de 95%: −12,9; 7,5).

Tratamento da mucormicose Num ensaio sem ocultação, não controlado, 37 doentes adultos com mucormicose comprovada ou provável receberam isavuconazol no mesmo regime de dosagem utilizado para tratar a aspergilose invasiva. A duração mediana do tratamento foi de 84 dias para a população geral de doentes com mucormicose, e 102 dias para os 21 doentes não anteriormente tratados para a mucormicose. Para doentes com mucormicose provável ou comprovada, conforme definido pelo Comité Independente de Monitorização de Dados (CIMD), a mortalidade «por todas as causas» no Dia 84 foi de 43,2% (16/37) para a população geral de doentes, de 42,9% (9/21) para os doentes com mucormicose que receberam isavuconazol como tratamento primário, e de 43,8% (7/16) para os doentes com mucormicose a receber isavuconazol que não responderam ou desenvolveram intolerância a terapias antifúngicas anteriores (principalmente tratamentos à base de anfotericina B). Segundo a avaliação do CIMD, a taxa de sucesso global no fim do tratamento foi de 11/35 (31,4%), tendo sido 5 doentes considerados completamente curados e 6 doentes parcialmente curados. Foi observada uma resposta estável noutros 10/35 doentes (28,6%). Em 9 doentes com mucormicose causada por Rhizopus spp., 4 doentes revelaram uma resposta favorável ao isavuconazol. Em 5 doentes com mucormicose causada por Rhizomucor spp., não foram observadas quaisquer respostas favoráveis. A experiência clínica com outras espécies é muito limitada (Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1).

População pediátrica

A segurança clínica do isavuconazol foi avaliada em 77 doentes pediátricos que receberam, pelo menos, uma dose oral ou intravenosa de isavuconazol, incluindo 31 doentes pediátricos que receberam isavuconazol num estudo clínico para o tratamento da aspergilose invasiva ou mucormicose. O isavuconazol foi seguro e bem tolerado no tratamento de aspergilose invasiva e de mucormicose para as durações de tratamento pretendidas.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

O sulfato de isavuconazónio é um pró-fármaco solúvel em água que pode ser administrado sob a forma de perfusão intravenosa ou oralmente sob a forma de cápsulas. Após a administração, o sulfato de isavuconazónio é rapidamente hidrolisado pelas esterases do plasma na parte ativa, o isavuconazol; as concentrações plasmáticas do pró-fármaco são muito baixas e detetáveis apenas durante um curto período de tempo após a dosagem intravenosa.

Absorção

Após a administração oral de CRESEMBA em indivíduos adultos saudáveis, a parte ativa, o isavuconazol, é absorvida e alcança as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) cerca de 2–3 horas após a dose única e múltipla (ver Tabela 5).

Tabela 5 Parâmetros farmacocinéticos do isavuconazol em estado estacionário após administração oral de CRESEMBA em adultos saudáveis Parâmetro Isavuconazol 200 mg Isavuconazol 600 mg Estatística (n = 37) (n = 32) Cmax (mg/l) Média 7,5 20,0 DP 1,9 3,6 CV % 25,2 17,9 tmax (h) Mediana 3,0 4,0 Intervalo 2,0 – 4,0 2,0 – 4,0 AUC (h•mg/l) Média 121,4 352,8 DP 35,8 72,0 CV % 29,5 20,4

Conforme apresentado abaixo, na tabela 6, a biodisponibilidade absoluta do isavuconazol após a administração oral de uma dose única de CRESEMBA é de 98%. Com base nestes dados, as dosagens intravenosa e oral podem ser utilizadas indiferentemente.

Tabela 6 Comparação farmacocinética da dose oral e intravenosa (Média) em adultos Isavuconazol 400 mg oral Isavuconazol 400 mg I.V. AUC (h•mg/l) 189,5 194,0 CV % 36,5 37,2 Semivida (h) 110 115

Efeito dos alimentos na absorção A administração oral de CRESEMBA equivalente a 400 mg de isavuconazol com uma refeição com elevado teor de gordura reduziu a Cmax do isavuconazol em 9% e aumentou a AUC em 9%. CRESEMBA pode ser tomado com ou sem alimentos.

Distribuição

O isavuconazol distribui-se extensivamente, com um volume de distribuição médio no estado estacionário (Vss) de cerca de 450 l. O isavuconazol tem um elevado grau de ligação (> 99%) às proteínas do plasma humano, predominantemente à albumina.

Biotransformação

Os ensaios in vitro/in vivo indicam que o CYP3A4, o CYP3A5 e, subsequentemente, a uridina difosfato glucuronosiltransferase (UGT) estão envolvidos no metabolismo do isavuconazol.

Após doses únicas de [ciano-14C] isavuconazónio e [piridinilmetil-14C] sulfato de isavuconazónio em seres humanos, para além da parte ativa (isavuconazol) e do produto de clivagem inativo, foram identificados alguns metabolitos de menor importância. Com exceção da parte ativa, o isavuconazol, não foi observado qualquer metabolito individual com uma AUC > 10% no total do material radiomarcado.

Eliminação

Após a administração de sulfato de isavuconazónio radiomarcado a indivíduos saudáveis, uma média de 46,1% da dose radioativa foi recuperada nas fezes e 45,5% na urina.

A excreção renal do isavuconazol intacto foi inferior a 1% da dose administrada.

O produto de clivagem inativo é primariamente eliminado pelo metabolismo e posterior excreção renal dos metabolitos.

Linearidade/não linearidade

Estudos em indivíduos saudáveis demonstraram que a farmacocinética do isavuconazol é proporcional até 600 mg por dia.

Farmacocinética em populações especiais

Doentes pediátricos Os regimes posológicos pediátricos foram confirmados utilizando um modelo de farmacocinética populacional (FCpop) desenvolvido com recurso a dados de três estudos clínicos (N = 97); estes incluíram dois estudos clínicos (N = 73) realizados em doentes pediátricos com idade entre 1 e < 18 anos de idade, dos quais 31 receberam isavuconazol para o tratamento de aspergilose invasiva ou mucormicose.

As exposições previstas ao isavuconazol para os doentes pediátricos no estado estacionário baseadas em diferentes grupos etários, peso corporal, via de administração e dosagem estão apresentadas na Tabela 7.

Tabela 7 Valores da AUC (h•mg/l) do isavuconazol no estado estacionário, por grupo etário, peso corporal, via de administração e dosagem Grupo etário Via de Peso corporal Dosagem AUCss (h•mg/l) (anos) administração (kg) 1–<3 Intravenosa < 37 5.4 mg/kg 108 (29 – 469) 3–<6 Intravenosa < 37 5.4 mg/kg 123 (27 – 513) 6 – < 18 Intravenosa < 37 5.4 mg/kg 138 (31 – 602) 6 – < 18 Oral 16 – 17 80 mg 116 (31 – 539) 6 – < 18 Oral 18 – 24 120 mg 129 (33 – 474) 6 – < 18 Oral 25 – 31 160 mg 140 (36 – 442) 6 – < 18 Oral 32 – 36 180 mg 137 (27 – 677) 6 – < 18 Intravenosa e oral ≥ 37 200 mg 113 (27 – 488) ≥ 18 Intravenosa e oral ≥ 37 200 mg 101 (10 – 343)

As exposições previstas para os doentes pediátricos, independentemente da via de administração e do grupo etário, foram comparáveis às exposições no estado estacionário (AUCss) de um estudo clínico realizado em doentes adultos com infeções causadas por espécies de Aspergillus e outros fungos filamentosos [AUCss média = 101,2 h•mg/l com um desvio padrão (DP) = 55,9, ver tabela 7].

As exposições previstas com o regime posológico pediátrico foram inferiores às exposições de adultos que receberam múltiplas doses supraterapêuticas diárias de 600 mg de isavuconazol (Tabela 5), nos quais se constatou uma maior ocorrência de acontecimentos adversos (ver secção 4.9).

Compromisso renal Não foram observadas alterações clinicamente relevantes na Cmax e na AUC totais do isavuconazol em indivíduos adultos com compromisso renal ligeiro, moderado ou grave, comparativamente com indivíduos com funcionamento renal normal. Dos 403 doentes que receberam isavuconazol nos ensaios de fase 3, 79 (20%) dos doentes tinham uma taxa de filtração glomerular (TFG) estimada inferior a 60 ml/min/1,73 m2. Não é necessário qualquer ajuste da dose para doentes com compromisso renal, incluindo doentes com doença renal em fase terminal. O isavuconazol não é prontamente dialisável (ver secção 4.2).

Não existem dados disponíveis em doentes pediátricos com compromisso renal (ver secção 4.2).

Compromisso hepático Após a administração de uma dose única de 100 mg dose de isavuconazol a 32 doentes adultos com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh Classe A) e a 32 doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh Classe B) (16 doentes por via intravenosa e 16 doentes por via oral por classe Child-Pugh), a média dos mínimos quadrados da exposição sistémica (AUC) aumentou 64% no grupo Child-Pugh Classe A e 84% no grupo Child-Pugh Classe B, relativamente a 32 indivíduos saudáveis, com a mesma idade e o mesmo peso, e com função hepática normal. As concentrações plasmáticas médias (Cmax) foram 2% mais baixas no grupo Child-Pugh Classe A e 30% mais baixas no grupo Child-Pugh Classe B. A avaliação farmacocinética do isavuconazol nas populações de indivíduos saudáveis e doentes com disfunção hepática ligeira ou moderada demonstrou que as populações com compromisso hepático ligeiro e moderado tinham valores de depuração (clearance, CL) do isavuconazol 40% e 48% mais baixos, respetivamente, do que a população saudável.

Não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes adultos com compromisso hepático ligeiro a moderado.

Não existem dados disponíveis em doentes pediátricos com compromisso hepático (ver secção 4.2).

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Em ratos e coelhos, observou-se uma associação entre exposições sistémicas abaixo do nível terapêutico de isavuconazol e aumentos da incidência de anomalias esqueléticas (costelas supranumerárias rudimentares) na descendência, relacionados com a dose. Em ratos, foi também observado na descendência um aumento da incidência da fusão do arco zigomático relacionado com a dose (ver secção 4.6).

A administração de sulfato de isavuconazónio a ratos de uma dose de 90 mg/kg/dia (aproximadamente 1,0 vez a exposição sistémica com a dose de manutenção clínica humana de 200 mg de isavuconazol) durante a gravidez e até ao período de desmame, revelou um aumento na mortalidade perinatal das crias. A exposição in utero à parte ativa, o isavuconazol, não teve qualquer efeito na fertilidade ou no desenvolvimento normal das crias sobreviventes.

A administração intravenosa a ratos lactantes de sulfato de isavuconazónio marcado com 14C resultou na recuperação do radiomarcador no leite.

O isavuconazol não afetou a fertilidade dos ratos macho ou fêmea tratados com doses orais até 90 mg/kg/dia (aproximadamente 1,0 vez a exposição sistémica com a dose de manutenção clínica humana de 200 mg de isavuconazol).

O isavuconazol não tem qualquer potencial mutagénico ou genotóxico discernível. O isavuconazol teve resultados negativos num ensaio de mutação reversa bacteriana, revelou ser fracamente clastogénico a concentrações citotóxicas no ensaio de aberrações cromossómicas no linfoma do rato L5178Y tk+/-, e não revelou qualquer aumento biologicamente relevante ou estatisticamente significativo na frequência de micronúcleos num ensaio dos micronúcleos in vivo em ratos.

O isavuconazol inibiu o canal de potássio hERG e o canal de cálcio de tipo L com um IC50 de 5,82 µm e 6,57 µm, respetivamente (34 e 38 vezes a Cmax de ligações não proteicas em humanos à dose máxima recomendada em seres humanos, respetivamente). Os ensaios toxicológicos de doses repetidas in vivo de 39 semanas em macacos não revelaram o prolongamento do QTcF com doses até 40 mg/kg/dia (aproximadamente 1,0 vez a exposição sistémica com a dose de manutenção clínica humana de 200 mg de isavuconazol).

Estudos em animais juvenis

O sulfato de isavuconazónio, quando administrado a ratos juvenis, demonstrou um perfil toxicológico semelhante ao observado em animais adultos. Em ratos juvenis, foi observada toxicidade relacionada com o tratamento, considerada específica dos roedores, no fígado e na tiroide. Estas alterações não foram consideradas clinicamente relevantes. Com base no nível sem efeitos adversos observáveis (NOAEL) em ratos juvenis, as margens de segurança para o sulfato de isavuconazónio foram de aproximadamente 0,2 a 0,5 vezes a exposição sistémica com a dose de manutenção para doentes pediátricos, semelhante ao observado em ratos adultos.

Avaliação do risco ambiental (ARA)

A avaliação de risco ambiental demonstrou que o isavuconazol pode constituir um risco para o ambiente aquático.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Manitol (E421) Ácido sulfúrico (para ajuste do pH)

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3. Prazo de validade

4 anos

A estabilidade em uso química e física após a reconstituição e diluição foi demonstrada durante 24 horas entre 2°C e 8°C, ou 6 horas à temperatura ambiente.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar num frigorífico (2°C a 8°C). Condições de conservação do medicamento após reconstituição e diluição, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Um frasco para injetáveis de vidro Tipo I de 10 ml com rolha de borracha e tampa de alumínio com vedante plástico.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Reconstituição

Diluição

Doentes adultos e pediátricos com um peso corporal igual ou superior a 37 kg:

Doentes pediátricos com um peso corporal inferior a 37 kg:

A concentração final da solução para perfusão deve situar-se no intervalo entre 0,4 mg a 0,8 mg de isavuconazol por ml. Devem ser evitadas concentrações superiores, uma vez que estas podem causar irritação no local de perfusão. Para obter a concentração final, deve ser retirado o volume apropriado do concentrado reconstituído com base nas recomendações posológicas pediátricas (ver secção 4.2) do frasco para injetáveis e adicionado a um saco de perfusão contendo a quantidade apropriada de solvente. O volume apropriado do saco de perfusão é calculado da seguinte forma:

[Dose necessária (mg)/concentração final (mg/ml)] – Volume de concentrado (ml)

O concentrado pode ser diluído com solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) ou solução de dextrose a 50 mg/ml (5%).

Administração

A perfusão do isavuconazol não deve ser realizada em simultâneo com outros produtos intravenosos.

As condições de conservação após reconstituição e diluição são descritas na secção 6.3.

Uma linha intravenosa existente deverá ser limpa com uma solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para injeção ou solução de dextrose a 50 mg/ml (5%).

Este medicamento destina-se a uma única utilização. Elimine quaisquer frascos parcialmente usados.

Este medicamento pode constituir um risco para o ambiente (ver secção 5.3).

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8 79539 Lörrach Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/15/1036/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 15 de outubro de 2015 Data da última renovação: 13 de agosto de 2020

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: https://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

CRESEMBA 40 mg cápsulas

CRESEMBA 100 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada unidade de CRESEMBA 40 mg cápsulas contém 40 mg de isavuconazol (sob a forma de 74,5 mg de sulfato de isavuconazónio).

Cada unidade de CRESEMBA 100 mg cápsulas contém 100 mg de isavuconazol (sob a forma de 186,3 mg de sulfato de isavuconazónio).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

CRESEMBA 40 mg cápsula: cápsulas em cor de laranja sueco (castanho avermelhado) marcadas com “CR40” em tinta preta na cabeça da cápsula. Comprimento das cápsulas: 15,9 mm.

CRESEMBA 100 mg cápsula: corpo da cápsula em cor de laranja sueco (castanho avermelhado) marcado com ”100” em tinta preta, e cabeça branca marcada com "C" em tinta preta. Comprimento das cápsulas: 24,2 mm.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

CRESEMBA cápsulas é indicado para doentes adultos e pediátricos a partir dos 6 anos de idade, para o tratamento de • aspergilose invasiva • mucormicose em doentes para os quais a anfotericina B não é adequada (ver secções 4.4 e 5.1)

Deve ser tida em consideração a orientação oficial relativa ao uso apropriado de agentes antifúngicos.

CRESEMBA 40 mg cápsulas destina-se a ser utilizado em doentes pediátricos.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Tratamento

É fornecida informação detalhada sobre as recomendações posológicas nas tabelas seguintes:

Tabela 1 Recomendações posológicas para CRESEMBA em doentes adultos Dose de manutenção (uma Dose de carga (três vezes por dia)1 vez por dia)2 a cada 8 horas durante os dose diária total durante os Dias 1 e 2 Dias 1 e 2 Duas cápsulas de 100 mg Seis cápsulas de 100 mg Duas cápsulas de 100 mg Seis administrações no total. Com início 12 a 24 horas após a última dose de carga.

Tabela 2 Recomendações posológicas para CRESEMBA em doentes pediátricos com idade entre 6 anos e menos de 18 anos Peso Dose de carga Dose de manutenção (uma corporal (kg) (três vezes por dia)1 vez por dia)2

a cada 8 horas dose diária total durante os Dias 1 e 2 durante os Dias 1 e 2 16 kg a < 18 Duas cápsulas de 40 mg Seis cápsulas de 40 mg Duas cápsulas de 40 mg kg 18 kg a < 25 Três cápsulas de 40 mg Nove cápsulas de Três cápsulas de 40 mg kg 40 mg 25 kg a < Quatro cápsulas de Doze cápsulas de Quatro cápsulas de 40 mg 32 kg 40 mg 40 mg Uma cápsula de 100 mg Três cápsulas de Uma cápsula de 100 mg 32 kg a < e 100 mg e 37 kg e duas cápsulas de 40 mg duas cápsulas de 40 mg seis cápsulas de 40 mg Cinco cápsulas de Quinze cápsulas de Cinco cápsulas de 40 mg ≥ 37 kg 40 mg 40 mg ou ou ou duas cápsulas de 100 mg duas cápsulas de 100 seis cápsulas de 100 mg mg Seis administrações no total. Com início 12 a 24 horas após a última dose de carga.

O máximo de qualquer dose individual, quer seja de carga ou dose de manutenção diária, que pode ser administrado a qualquer doente é de 200 mg de isavuconazol.

Todas as cápsulas que compõem uma dose têm de ser tomadas ao mesmo tempo.

A duração da terapia deve ser determinada pela resposta clínica (ver secção 5.1).

Para o tratamento de longo prazo, com duração superior a 6 meses, a relação risco-benefício deve ser cuidadosamente ponderada (ver secções 5.1 e 5.3).

Idosos Não é necessário qualquer ajuste da dose para doentes idosos; contudo, a experiência clínica em doentes idosos é limitada.

Compromisso renal Não é necessário qualquer ajuste da dose para doentes adultos com compromisso renal, incluindo doentes com doença renal em fase terminal (ver secção 5.2).

Não pode ser feita qualquer recomendação posológica para doentes pediátricos com compromisso renal, uma vez que não existem dados relevantes disponíveis.

Compromisso hepático Não é necessário qualquer ajuste da dose para doentes adultos com compromisso renal ligeiro ou moderado (Child-Pugh Classes A e B) (ver secções 4.4 e 5.2).

Não pode ser feita qualquer recomendação posológica para doentes pediátricos com compromisso hepático, uma vez que não existem dados relevantes disponíveis.

População pediátrica Os doentes pediátricos entre um ano e menos de 6 anos de idade, com um peso corporal inferior a 16 kg, ou que são incapazes de engolir CRESEMBA cápsulas podem receber CRESEMBA sob a forma de perfusão intravenosa.

A utilização de CRESEMBA 100 mg cápsulas não foi estudada em doentes pediátricos (ver secção 4.4).

A segurança e eficácia de CRESEMBA em doentes pediátricos com menos de 1 ano de idade não foram estabelecidas.

Mudança para perfusão intravenosa CRESEMBA também está disponível sob a forma de pó para concentrado para solução para perfusão contendo 200 mg de isavuconazol.

Com base na elevada biodisponibilidade oral (98%, ver secção 5.2), a mudança da administração intravenosa para a administração oral é apropriada quando for clinicamente indicada.

Modo de administração

CRESEMBA cápsulas pode ser tomado com ou sem alimentos. CRESEMBA cápsulas deve ser tomado inteiro. Não mastigue, esmague, dissolva ou abra as cápsulas.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Administração concomitante com cetoconazol (ver secção 4.5).

Administração concomitante com dose elevada de ritonavir (>200 mg a cada 12 horas) (ver secção 4.5).

Doentes com síndrome do QT curto familiar (ver secção 4.4).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Hipersensibilidade

Deve proceder-se com cuidado ao prescrever isavuconazol a doentes com hipersensibilidade a outros agentes antifúngicos azólicos.

Reações adversas cutâneas graves

Cardiovascular

Encurtamento do intervalo QT O isavuconazol está contraindicado em doentes com síndrome do QT curto familiar (ver secção 4.3). Num estudo do intervalo QT em indivíduos saudáveis, o isavuconazol encurtava o intervalo QTc de forma relacionada com a concentração. Para o regime de dosagem de 200 mg, a diferença da média dos mínimos quadrados (MMQ) em relação ao placebo foi de 13,1 ms 2 horas após a dose [IC 90%: 17,1; 9,1 ms]. O aumento da dose para 600 mg resultou numa diferença da MMQ em relação ao placebo de 24,6 ms 2 horas após a dose [IC 90%: 28,7; 20,4 ms].

É necessária precaução ao prescrever isavuconazol a doentes que tomem outros medicamentos conhecidos por diminuírem o intervalo QT, como a rufinamida.

Transaminases hepáticas elevadas ou hepatite

Compromisso hepático grave

Doentes pediátricos

O isavuconazol não foi estudado em doentes pediátricos com compromisso renal ou hepático.

Os doentes pediátricos dos 6 a menos de 18 anos de idade com um peso corporal mínimo de 32 kg poderão receber CRESEMBA 100 mg cápsulas. Contudo, a utilização de CRESEMBA 100 mg cápsulas não foi estudada em doentes pediátricos.

Utilização concomitante com outros medicamentos

Limitações dos dados clínicos

Os dados clínicos relativos ao isavuconazol no tratamento da mucormicose são limitados a um ensaio clínico prospetivo não controlado, realizado com 37 doentes adultos com mucormicose comprovada ou provável que receberam isavuconazol ou como tratamento primário ou porque o tratamento com outros antifúngicos (predominantemente a anfotericina B) não era apropriado. Para espécies de Mucorales individuais, os dados de eficácia clínica são muito limitados, muitas vezes a um ou dois doentes (ver secção 5.1). Dados de suscetibilidade estavam disponíveis em apenas um pequeno subconjunto de casos. Estes dados indicaram que as concentrações de isavuconazol necessárias para a inibição in vitro são muito variáveis entre géneros/espécies na ordem dos Mucorales, e geralmente mais elevadas do que as concentrações necessárias para inibir espécies de Aspergillus. É importante referir que não foi realizado nenhum estudo de determinação da dose na mucormicose e os doentes receberam uma dose de isavuconazol igual à utilizada no tratamento da aspergilose invasiva.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Potencial de medicamentos afetarem a farmacocinética do isavuconazol

Medicamentos que inibem o CYP3A4/5

Não se justifica qualquer ajuste de dose para os inibidores moderados a ligeiros do CYP3A4/5.

Medicamentos que induzem o CYP3A4/5

Potencial do isavuconazol afetar os níveis de exposição de outros medicamentos

Medicamentos metabolizados pelo CYP3A4/5

Medicamentos metabolizados pelo CYP2B6

O isavuconazol é um indutor ligeiro do CYP2B6; a administração concomitante de isavuconazol pode resultar na redução das concentrações plasmáticas dos substratos do CYP2B6.

Medicamentos transportados pela P-gp no intestino

O isavuconazol é um inibidor ligeiro da P-glicoproteína (P-gp); a administração concomitante com isavuconazol pode resultar no aumento das concentrações plasmáticas dos substratos da P-gp.

Medicamentos transportados pela BCRP

Medicamentos excretados pelos rins através das proteínas de transporte

Substratos da uridina difosfato glucuronosiltransferase (UGT)

Tabela de interações

As interações entre o isavuconazol e medicamentos administrados concomitantemente estão enumeradas na Tabela 3 (o aumento é indicado por “↑”, e a diminuição é indicada por “↓”), ordenadas por classe terapêutica. Salvo indicação em contrário, os estudos detalhados na Tabela 3 foram realizados com a dose recomendada de isavuconazol.

Tabela 3 Interações

Medicamento administrado Efeitos nas concentrações do Recomendação relativa à concomitantemente por área medicamento/ administração concomitante terapêutica Variação da Média Geométrica (%) na AUC, Cmax (Modo de ação) Anticonvulsivantes Carbamazepina, fenobarbital e As concentrações de isavuconazol A administração concomitante fenitoína podem diminuir (indução do de isavuconazol e (indutores fortes do CYP3A pela carbamazepina, carbamazepina, fenitoína e CYP3A4/5) fenitoína e barbitúricos de ação barbitúricos de ação prolongada prolongada como o fenobarbital). como o fenobarbital é contraindicada. Antibacterianos Rifampicina Isavuconazol: A administração concomitante de (indutor forte do CYP3A4/5) AUCtau: ↓ 90% isavuconazol e rifampicina é Cmax: ↓ 75% contraindicada.

(indução do CYP3A4/5)

Medicamento administrado Efeitos nas concentrações do Recomendação relativa à concomitantemente por área medicamento/ administração concomitante terapêutica Variação da Média Geométrica (%) na AUC, Cmax (Modo de ação) Nafcilina Não estudado. A administração concomitante de (indutor moderado do As concentrações de isavuconazol isavuconazol e nafcilina é CYP3A4/5) podem diminuir significativamente. contraindicada.

Antifúngicos Cetoconazol Isavuconazol: A administração concomitante de (inibidor forte do CYP3A4/5) AUCtau: ↑ 422% isavuconazol e cetoconazol é Cmax: ↑ 9% contraindicada.

Tacrolímus: AUCinf: ↑ 125% Cmax: ↑ 42%

(inibição do CYP3A4) Micofenolato de mofetil Ácido micofenólico (MPA, Não é necessário qualquer ajuste (MMF) metabolito ativo): da dose de isavuconazol. (substrato da UGT) AUCinf: ↑ 35% MMF: é recomendada a Cmax: ↓ 11% monitorização de toxicidades associadas ao MPA. (inibição da UGT) Prednisona Prednisolona (metabolito ativo): A administração concomitante (substrato do CYP3A4) AUCinf: ↑ 8% deve ser evitada, a menos que se Cmax: ↓ 4% considere que os potenciais benefícios prevalecem sobre os (inibição do CYP3A4) riscos.

As concentrações de isavuconazol podem diminuir.

Medicamento administrado Efeitos nas concentrações do Recomendação relativa à concomitantemente por área medicamento/ administração concomitante terapêutica Variação da Média Geométrica (%) na AUC, Cmax (Modo de ação) (indução do CYP3A4/5) Opioides Opiáceos de curta duração Não estudado. Não é necessário qualquer ajuste (alfentanilo, fentanilo) As concentrações dos opiáceos de da dose de isavuconazol. (substrato do CYP3A4/5) curta duração podem aumentar. Opiáceos de curta duração (alfentanilo, fentanilo): (inibição do CYP3A4/5) monitorização cuidadosa de qualquer ocorrência de toxicidade medicamentosa e redução da dose, se necessário. Metadona S-metadona (isómero opiáceo Não é necessário qualquer ajuste (substrato do CYP3A4/5, 2B6 inativo) da dose de isavuconazol. e 2C9) AUCinf: ↓ 35% Metadona: não é necessário Cmax: ↑ 1% qualquer ajuste da dose. 40% de redução em semivida terminal R-metadona (isómero opiáceo ativo). AUCinf: ↓ 10% Cmax: ↑ 4%

(indução do CYP2B6) Anticancerígenos Alcaloides da vinca Não estudado. Não é necessário qualquer ajuste (vincristina, vinblastina) As concentrações dos alcaloides da da dose de isavuconazol. (substratos da P-gp) vinca podem aumentar. Alcaloides da vinca: monitorização cuidadosa de (inibição da P-gp) qualquer ocorrência de toxicidade medicamentosa e redução da dose, se necessário. Ciclofosfamida Não estudado. Não é necessário qualquer ajuste (substrato do CYP2B6, Os metabolitos ativos da da dose de isavuconazol. CYP3A4) ciclofosfamida podem aumentar ou Ciclofosfamida: monitorização diminuir. cuidadosa de qualquer ocorrência de falta de eficácia ou aumento (indução do CYP2B6, inibição do da toxicidade e ajuste da dose, se CYP3A4) necessário. Metotrexato Metotrexato: Não é necessário qualquer ajuste (substrato da BCRP, OAT1, AUCinf: ↓ 3% da dose de isavuconazol. OAT3) Cmax: ↓ 11% Metotrexato: não é necessário qualquer ajuste da dose. 7-hidroximetabolito: AUCinf: ↑ 29% Cmax: ↑ 15%

(Mecanismo desconhecido)

Medicamento administrado Efeitos nas concentrações do Recomendação relativa à concomitantemente por área medicamento/ administração concomitante terapêutica Variação da Média Geométrica (%) na AUC, Cmax (Modo de ação) Outros agentes Não estudado. Não é necessário qualquer ajuste anticancerígenos As concentrações de da dose de isavuconazol. (daunorrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, Daunorrubicina, doxorrubicina, doxorrubicina, imatinib, imatinib, irinotecano, lapatinib, imatinib, irinotecano, lapatinib, irinotecano, lapatinib, mitoxantrona e topotecano podem mitoxantrona ou topotecano: mitoxantrona, topotecano) aumentar. monitorização cuidadosa de (substratos da BCRP) qualquer ocorrência de (inibição da BCRP) toxicidade medicamentosa e redução da dose, se necessário. Antieméticos Aprepitant Não estudado. A administração concomitante (indutor ligeiro do CYP3A4/5) As concentrações de isavuconazol deve ser evitada, a menos que se podem diminuir. considere que os potenciais benefícios prevalecem sobre os (indução do CYP3A4/5) riscos. Antidiabéticos Metformina Metformina: Não é necessário qualquer ajuste (substrato do OCT1, OCT2 e AUCinf: ↑ 52% da dose de isavuconazol. MATE1) Cmax: ↑ 23% Metformina: pode ser necessária a redução a dose. (inibição do OCT2) Repaglinida Repaglinida: Não é necessário qualquer ajuste (substrato do CYP2C8 e AUCinf: ↓ 8% da dose de isavuconazol. OATP1B1) Cmax: ↓ 14% Repaglinida: não é necessário qualquer ajuste da dose. Pioglitazona Não estudado. A administração concomitante (indutor ligeiro do CYP3A4/5) As concentrações de isavuconazol deve ser evitada, a menos que se podem diminuir. considere que os potenciais benefícios prevalecem sobre os (indução do CYP3A4/5) riscos. Anticoagulantes Dabigatrano etexilato Não estudado. Não é necessário qualquer ajuste (substrato da P-gp) As concentrações de dabigatrano da dose de isavuconazol. etexilato podem aumentar. O dabigatrano etexilato tem um índice terapêutico estreito e deve (inibição da P-gp) ser monitorizado, procedendo-se à redução da dose, se necessário.

As concentrações de isavuconazol podem diminuir significativamente.

Medicamento administrado Efeitos nas concentrações do Recomendação relativa à concomitantemente por área medicamento/ administração concomitante terapêutica Variação da Média Geométrica (%) na AUC, Cmax (Modo de ação) de falta de eficácia antiviral e (inibição do CYP3A4/5) aumento da dose, se necessário. Saquinavir Não estudado. Não é necessário qualquer ajuste (inibidor forte do CYP3A4/5) As concentrações de saquinavir da da dose de isavuconazol; protease podem diminuir (tal como recomenda-se precaução, pois observado com o podem aumentar as reações lopinavir/ritonavir) ou aumentar. adversas ao medicamento. Saquinavir: monitorização (inibição do CYP3A4) cuidadosa de qualquer ocorrência de toxicidade medicamentosa As concentrações de isavuconazol e/ou falta de eficácia antiviral, e podem aumentar. ajuste da dose, se necessário.

(inibição do CYP3A4/5) Outros NNRTI (por ex., Não estudado. Não é necessário qualquer ajuste nevirapina) As concentrações dos NNRTI da dose de isavuconazol. (indutores e substratos do podem diminuir (indução do NNRTI: monitorização CYP3A4/5 e 2B6) CYP2B6 pelo isavuconazol) ou cuidadosa de qualquer ocorrência aumentar. de toxicidade medicamentosa e/ou falta de eficácia antiviral, e (inibição do CYP3A4/5) ajuste da dose, se necessário. Antiácidos Esomeprazol Isavuconazol: Não é necessário qualquer ajuste (substrato do CYP2C19 e pH AUCtau: ↑ 8% da dose de isavuconazol. gástrico) Cmax: ↑ 5% Esomeprazol: não é necessário qualquer ajuste da dose. Omeprazol Omeprazol: Não é necessário qualquer ajuste (substrato do CYP2C19 e pH AUCinf: ↓ 11% da dose de isavuconazol. gástrico) Cmax: ↓ 23% Omeprazol: não é necessário qualquer ajuste da dose. Antidislipidémicos Atorvastatina e outras estatinas Atorvastatina: Não é necessário qualquer ajuste (substratos do CYP3A4, por AUCinf: ↑ 37% da dose de isavuconazol. ex., sinvastatina, lovastatina, Cmax: ↑ 3% Com base nos resultados com a rosuvastatina) Não foram estudadas outras atorvastatina, não é necessário (substratos do CYP3A4/5 e/ou estatinas. qualquer ajuste da dose das BCRP) As concentrações das estatinas estatinas. Recomenda-se a podem aumentar. monitorização de reações adversas típicas das estatinas. (inibição do CYP3A4/5 ou BCRP) Medicamento administrado Efeitos nas concentrações do Recomendação relativa à concomitantemente por área medicamento/ administração concomitante terapêutica Variação da Média Geométrica (%) na AUC, Cmax (Modo de ação) Antiarrítmicos Digoxina Digoxina: Não é necessário qualquer ajuste (substrato da P-gp) AUCinf: ↑ 25% da dose de isavuconazol. Cmax: ↑ 33% Digoxina: as concentrações da digoxina sérica devem ser (inibição da P-gp) monitorizadas e utilizadas para titulação da dose de digoxina. Contracetivos orais Etinilestradiol e noretindrona Etinilestradiol Não é necessário qualquer ajuste (substratos do CYP3A4/5) AUCinf: ↑ 8% da dose de isavuconazol. Cmax: ↑ 14% Etinilestradiol e noretindrona: Noretindrona não é necessário qualquer ajuste AUCinf: ↑ 16% da dose. Cmax: ↑ 6% Antitússicos Dextrometorfano Dextrometorfano: Não é necessário qualquer ajuste (substrato do CYP2D6) AUCinf: ↑ 18% da dose de isavuconazol. Cmax: ↑ 17% Dextrometorfano: não é Dextrorfano (metabolito ativo): necessário qualquer ajuste da AUCinf: ↑ 4% dose. Cmax: ↓ 2% Benzodiazepinas Midazolam Midazolam oral: Não é necessário qualquer ajuste (substrato do CYP3A4/5) AUCinf: ↑ 103% da dose de isavuconazol. Cmax: ↑ 72% Midazolam: recomenda-se a monitorização cuidadosa de (inibição do CYP3A4) sinais clínicos e sintomas, e a redução da dose, se necessário. Agente antigotoso Colquicina Não estudado. Não é necessário qualquer ajuste (substrato da P-gp) As concentrações de colquicina da dose de isavuconazol. podem aumentar. A colquicina tem um índice terapêutico estreito e deve ser (inibição da P-gp) monitorizada, procedendo-se à redução da dose, se necessário. Produtos naturais Cafeína Cafeína: Não é necessário qualquer ajuste (substrato do CYP1A2) AUCinf: ↑ 4% da dose de isavuconazol. Cmax: ↓ 1% Cafeína: não é necessário qualquer ajuste da dose. Adjuvantes na cessação dos hábitos tabágicos Bupropiom Bupropiom: Não é necessário qualquer ajuste (substrato do CYP2B6) AUCinf: ↓ 42% da dose de isavuconazol. Cmax: ↓ 31% Bupropiom: aumentar a dose, se necessário. (indução do CYP2B6) NNRTI, inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa; P-gp, P-glicoproteína. a) % de redução dos valores de nível mínimo médios b) O indinavir só foi estudado após uma dose única de 400 mg de isavuconazol. AUCinf = área sob a curva de concentração no plasma vs. tempo extrapolada ao infinito; AUCtau = área sob a curva de concentração no plasma vs. tempo durante o intervalo de 24 horas num estado

estacionário; Cmax = pico de concentração no plasma; Cmin,ss = níveis mínimos num estado estacionário.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Mulheres com potencial para engravidar

CRESEMBA não é recomendado para mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção.

Amamentação

Os dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais revelaram a excreção do isavuconazol/metabolitos no leite (ver secção 5.3).

Não é de excluir um possível risco para recém-nascidos e lactentes.

A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com CRESEMBA.

Fertilidade

Não estão disponíveis dados sobre o efeito do isavuconazol na fertilidade humana. Os estudos em animais não revelaram diminuição da fertilidade em ratos macho ou fêmea (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Tabela com lista de reações adversas

A Tabela 4 apresenta as reações adversas ao isavuconazol no tratamento de infeções fúngicas invasivas em adultos, por Sistema de Classes de Órgãos e frequência.

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 4 Resumo das reações adversas por Sistema de Classes de Órgãos MedDRA e por frequência

Sistema de Classes de Órgãos Reações Adversas ao Medicamento Doenças gastrointestinais Frequentes Vómitos; Diarreia; Náuseas; Dor abdominal^; Pouco Dispepsia; Obstipação; Distensão abdominal frequentes Afeções hepatobiliares Frequentes Valores elevados dos testes químicos ao fígado^# Pouco Hepatomegalia; Hepatite frequentes Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Frequentes Erupção cutânea^; Prurido Pouco Petéquias; Alopecia; Erupção medicamentosa; Dermatite^ frequentes Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Pouco Dor lombar frequentes Doenças renais e urinárias Frequentes Compromisso renal Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes Dor torácica^; Fadiga Pouco Edema periférico ^; Mal-estar geral; Astenia frequentes ^ Indica que ocorreu o agrupamento de termos preferidos apropriados num único conceito médico. * RAM identificada no período pós-comercialização. # Ver secção Descrição de reações adversas selecionadas, abaixo.

Descrição de reações adversas selecionadas

Efeitos laboratoriais

População pediátrica

Notificação de suspeitas de reações adversas

4.9. Sobredosagem

Sintomas

Gestão da sobredosagem

O isavuconazol não é removido por hemodiálise. Não existe nenhum antídoto específico para o isavuconazol. Em caso de sobredosagem, deve ser instituído tratamento de suporte.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antimicóticos para uso sistémico, derivado triazólico e tetrazólico, código ATC: J02AC05.

Mecanismo de ação

O isavuconazol é a parte ativa formada após a administração oral ou intravenosa de sulfato de isavuconazónio (ver secção 5.2).

Microbiologia

Foi demonstrada eficácia clínica contra as seguintes espécies de Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger e A. terreus (ver mais abaixo).

Mecanismo(s) de resistência

Tabela 5 Breakpoints do EUCAST

Existem atualmente dados insuficientes para definir breakpoints clínicos para outras espécies de Aspergillus.

Eficácia e segurança clínicas

A resposta global no fim do tratamento (EOT) na população myITT (doentes com aspergilose invasiva comprovada e provável, com base em exames de citologia, histologia, cultura ou galactomannan) foi avaliada em ocultação por um Comité Independente de Monitorização de Dados. A população myITT era constituída por 123 doentes a receber isavuconazol e 108 doentes a receber voriconazol. A resposta geral nesta população foi de n = 43 (35%) para o isavuconazol e n = 42 (38,9%) para o voriconazol. A diferença ajustada entre os tratamentos (voriconazol-isavuconazol) foi de 4,0% (intervalo de confiança de 95%: −7,9; 15,9).

População pediátrica

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Tabela 6 Parâmetros farmacocinéticos do isavuconazol em estado estacionário após administração oral de CRESEMBA em adultos saudáveis Parâmetro Isavuconazol 200 mg Isavuconazol 600 mg Estatística (n = 37) (n = 32) Cmax (mg/l) Média 7,5 20,0 DP 1,9 3,6 CV % 25,2 17,9 tmax (h) Mediana 3,0 4,0 Intervalo 2,0 – 4,0 2,0 – 4,0 AUC (h•mg/l) Média 121,4 352,8 DP 35,8 72,0 CV % 29,5 20,4

Conforme apresentado abaixo, na tabela 7, a biodisponibilidade absoluta do isavuconazol após a administração oral de uma dose única de CRESEMBA é de 98%. Com base nestes dados, as dosagens intravenosa e oral podem ser utilizadas indiferentemente.

Tabela 7 Comparação farmacocinética da dose oral e intravenosa (Média) em adultos Isavuconazol 400 mg oral Isavuconazol 400 mg I.V. AUC (h•mg/l) 189,5 194,0 CV % 36,5 37,2 Semivida (h) 110 115

Distribuição

Biotransformação

Os ensaios in vitro/in vivo indicam que o CYP3A4, o CYP3A5 e, subsequentemente, a uridina difosfato glucuronosiltransferase (UGT) estão envolvidos no metabolismo do isavuconazol.

Eliminação

Após a administração de sulfato de isavuconazónio radiomarcado a indivíduos saudáveis, uma média de 46,1% da dose radioativa foi recuperada nas fezes e 45,5% na urina.

A excreção renal do isavuconazol intacto foi inferior a 1% da dose administrada.

O produto de clivagem inativo é primariamente eliminado pelo metabolismo e posterior excreção renal dos metabolitos.

Linearidade/não linearidade

Estudos em indivíduos saudáveis demonstraram que a farmacocinética do isavuconazol é proporcional até 600 mg por dia.

Farmacocinética em populações especiais

Doentes pediátricos Os regimes posológicos pediátricos foram confirmados utilizando um modelo de farmacocinética populacional (Fcpop) desenvolvido com recurso a dados de três estudos clínicos (N = 97); estes incluíram dois estudos clínicos (N = 73) realizados em doentes pediátricos com idade entre 1 e < 18 anos de idade, dos quais 31 receberam isavuconazol para o tratamento de aspergilose invasiva ou mucormicose.

Tabela 8 Valores da AUC (h•mg/l) do isavuconazol no estado estacionário, por grupo etário, peso corporal, via de administração e dosagem Grupo etário Via de Peso corporal Dosagem AUCss (h•mg/l) (anos) administração (kg) 1–<3 Intravenosa < 37 5.4 mg/kg 108 (29 – 469) 3–<6 Intravenosa < 37 5.4 mg/kg 123 (27 – 513) 6 – < 18 Intravenosa < 37 5.4 mg/kg 138 (31 – 602) 6 – < 18 Oral 16 – 17 80 mg 116 (31 – 539) 6 – < 18 Oral 18 – 24 120 mg 129 (33 – 474) 6 – < 18 Oral 25 – 31 160 mg 140 (36 – 442) 6 – < 18 Oral 32 – 36 180 mg 137 (27 – 677) 6 – < 18 Intravenosa e oral ≥ 37 200 mg 113 (27 – 488) ≥ 18 Intravenosa e oral ≥ 37 200 mg 101 (10 – 343)

As exposições previstas com o regime posológico pediátrico foram inferiores às exposições de adultos que receberam múltiplas doses supraterapêuticas diárias de 600 mg de isavuconazol (Tabela 6), nos quais se constatou uma maior ocorrência de acontecimentos adversos (ver secção 4.9).

Não existem dados disponíveis em doentes pediátricos com compromisso renal (ver secção 4.2).

Não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes adultos com compromisso hepático ligeiro a moderado.

Não existem dados disponíveis em doentes pediátricos com compromisso hepático (ver secção 4.2).

5.3. Dados de segurança pré-clínica

A administração intravenosa a ratos lactantes de sulfato de isavuconazónio marcado com 14C resultou na recuperação do radiomarcador no leite.

O isavuconazol demonstrou potencial carcinogénico em estudos de carcinogenicidade em roedores com a duração de 2 anos. Os tumores no fígado e tiroide são provavelmente causados por um mecanismo específico dos roedores que não é relevante para os seres humanos. Foram observados fibromas e fibrossarcomas cutâneos em ratos macho. O mecanismo subjacente a este efeito é desconhecido. Foram observados adenomas do endométrio e carcinomas do útero em ratos fêmea, o que se deve provavelmente a distúrbios hormonais. Não existe margem de segurança para estes efeitos. A relevância dos tumores cutâneos e uterinos para os seres humanos não pode ser excluída. O isavuconazol inibiu o canal de potássio hERG e o canal de cálcio de tipo L com um IC50 de 5,82 µm e 6,57 µm, respetivamente (34 e 38 vezes a Cmax de ligações não proteicas em humanos à dose máxima recomendada em seres humanos, respetivamente). Os ensaios toxicológicos de doses repetidas in vivo de 39 semanas em macacos não revelaram o prolongamento do QTcF com doses até 40 mg/kg/dia (aproximadamente 1,0 vez a exposição sistémica com a dose de manutenção clínica humana de 200 mg de isavuconazol).

Estudos em animais juvenis

Avaliação do risco ambiental (ARA)

A avaliação de risco ambiental demonstrou que o isavuconazol pode constituir um risco para o ambiente aquático.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

CRESEMBA 40 mg cápsulas:

Conteúdo da cápsula citrato de magnésio (anidro) celulose microcristalina (E460) talco (E553b) sílica coloidal anidra ácido esteárico

Revestimento da cápsula hipromelose óxido de ferro vermelho (E172) dióxido de titânio (E171)

Tinta de impressão goma laca (E904) propilenoglicol (E1520) hidróxido de potássio óxido de ferro preto (E172)

CRESEMBA 100 mg cápsulas:

Conteúdo da cápsula citrato de magnésio (anidro) celulose microcristalina (E460) talco (E553b) sílica coloidal anidra ácido esteárico

Revestimento da cápsula hipromelose óxido de ferro vermelho (E172) (apenas corpo da cápsula) dióxido de titânio (E171) goma gelana acetato de potássio edetato dissódico laurilsulfato de sódio

Tinta de impressão goma laca (E904) propilenoglicol (E1520) hidróxido de potássio óxido de ferro preto (E172)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

30 meses.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.

Conservar na embalagem original para proteger da humidade.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

CRESEMBA 40 mg cápsulas:

35 cápsulas (em sete embalagens blister de alumínio), com os espaços das cápsulas individuais ligados a um espaço com exsicante.

CRESEMBA 100 mg cápsulas:

14 cápsulas (em duas embalagens blister de alumínio), com os espaços das cápsulas individuais ligados a um espaço com exsicante.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Este medicamento pode constituir um risco para o ambiente (ver secção 5.3).

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8 79539 Lörrach Alemanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

CRESEMBA 40 mg cápsulas: EU/1/15/1036/003 CRESEMBA 100 mg cápsulas: EU/1/15/1036/002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

CRESEMBA 40 mg cápsulas:

Data da primeira autorização: 22 de agosto de 2024 Data da última renovação:

CRESEMBA 100 mg cápsulas:

Data da primeira autorização: 15 de outubro de 2015 Data da última renovação: 13 de agosto de 2020

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: https://www.ema.europa.eu.