Darelle MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Darelle, comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada blister (28 comprimidos revestidos por película) contém, pela seguinte ordem:

2 comprimidos amarelos escuros, cada um contendo 3 mg de valerato de estradiol 5 comprimidos cor-de-rosa, cada um contendo 2 mg de valerato de estradiol e 2 mg de dienogest 17 comprimidos amarelos claros, cada um contendo 2 mg de valerato de estradiol e 3 mg de dienogest 2 comprimidos castanhos contendo cada um 1 mg de valerato de estradiol 2 comprimidos brancos não contêm substâncias ativas

Excipiente: lactose (não mais que 50 mg por comprimido).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido).

Comprimido revestido por película amarelo escuro, redondo com faces biconvexas, sendo uma das faces gravada com a letra ”L” e sem marcação na outra face, com diâmetro de aproximadamente 6 mm.

Comprimido revestido por película cor-de-rosa, redondo com faces biconvexas, sendo uma das faces gravada com a letra ”L” e sem marcação na outra face, com diâmetro de aproximadamente 6 mm.

Comprimido revestido por película amarelo claro, redondo com faces biconvexas, sendo uma das faces gravada com a letra ”L” e sem marcação na outra face, com diâmetro de aproximadamente 6 mm.

Comprimido revestido por película castanha, redondo com faces biconvexas, sendo uma das faces gravada com a letra ”L” e sem marcação na outra face, com diâmetro de aproximadamente 6 mm.

Comprimido revestido por película branca, redondo com faces biconvexas, sendo uma das faces gravada com a letra ”PL” e sem marcação na outra face, com diâmetro de aproximadamente 6 mm.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Contraceção oral.

A decisão de prescrever Darelle deverá ter em consideração os fatores de risco atuais de cada mulher, particularmente aqueles para o tromboembolismo venoso (TEV), e como o risco de TEV com Darelle se compara a outros CHCs (ver secções 4.3 e 4.4).

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

1 Como tomar Darelle

Os comprimidos têm de ser tomados, pela ordem indicada na embalagem, todos os dias por volta da mesma hora, se necessário com um pouco de líquido. A toma de comprimidos é contínua. Deve ser tomado um comprimido, diariamente, durante 28 dias consecutivos. Cada blister subsequente é iniciado no dia seguinte ao último comprimido do blister anterior. A hemorragia de privação geralmente começa durante a toma dos últimos comprimidos de um blister e poderá não ter terminado antes do próximo blister ser iniciado. Em algumas mulheres, a hemorragia começa após serem tomados os primeiros comprimidos do novo blister.

Como iniciar Darelle

- Sem utilização prévia de um contracetivo hormonal (no mês anterior)

A toma dos comprimidos deverá iniciar-se no 1º dia do ciclo menstrual da mulher (isto é, no primeiro dia da hemorragia menstrual).

- Mudança de um contracetivo hormonal combinado (contracetivo oral combinado / COC), anel vaginal ou sistema transdérmico

A mulher deverá começar com Darelle no dia após o último comprimido ativo (o último comprimido que contém substâncias ativas) do seu COC anterior. No caso de ter sido utilizado um anel vaginal ou sistema transdérmico, a mulher deverá iniciar a utilização de Darelle no dia da remoção.

- Mudança de um contracetivo só com progestagénio (pílula apenas com progestagénio, injeção, implante) ou de um Dispositivo de Libertação Intrauterino (DLIU) de progestagénio. A mulher poderá iniciar em qualquer dia quando está a mudar de uma pílula apenas com progestagénio (ou no dia da remoção de um implante ou de um DLIU, ou ainda no caso dum injetável quando deveria ser administrada a próxima injeção), mas deverá, em todos estes casos, ser aconselhada a utilizar adicionalmente um método de barreira para os primeiros 9 dias de toma de comprimidos.

- A seguir a um aborto ocorrido no primeiro trimestre

A mulher poderá começar imediatamente. Se assim for, não há necessidade de medidas contracetivas adicionais.

- A seguir ao parto ou a um aborto ocorrido no segundo trimestre

Para mulheres a amamentar, ver secção 4.6.

As mulheres deverão ser aconselhadas a iniciar Darelle entre o 21º e o 28º dia após um parto ou um aborto ocorrido no segundo trimestre de gravidez. Quando iniciar mais tarde, a mulher deverá ser aconselhada a utilizar um método adicional de barreira durante os primeiros 9 dias em que toma os comprimidos. No entanto, se já tiver ocorrido uma relação sexual, deverá excluir-se primeiro a hipótese de gravidez antes de iniciar a utilização do COC ou então a mulher deverá esperar pelo seu primeiro período menstrual.

O que fazer quando houver esquecimento de comprimidos.

Os comprimidos placebo (brancos) esquecidos podem não ser considerados. No entanto, estes deverão ser eliminados para evitar o prolongamento não intencional do intervalo entre a toma de comprimidos ativos.

O aconselhamento seguinte apenas se refere ao esquecimento de comprimidos ativos:

2 Se o atraso for inferior a 12 horas não há redução na eficácia contracetiva. A mulher deverá tomar o comprimido logo que se lembre e deverão ser tomados os restantes à hora habitual.

Se o atraso for superior a 12 horas poderá haver redução na eficácia contracetiva. A mulher deverá tomar o comprimido esquecido logo que se lembre, mesmo que isso signifique tomar dois comprimidos ao mesmo tempo. Depois os restantes comprimidos serão tomados à hora habitual.

Dependendo do dia do ciclo em que o comprimido é esquecido (ver tabela abaixo para detalhes), têm de ser utilizadas medidas contracetivas de suporte (por ex. um método de barreira como um preservativo) de acordo com os seguintes princípios:

DIA Cor Princípios a seguir se um comprimido esquecido mais que Teor de valerato de 12 horas: estradiol (VE)/dienogest (DNG) 1–2 Comprimidos amarelo escuros (3,0 mg VE) - Tomar imediatamente o comprimido esquecido e o 3–7 Comprimidos cor-de- comprimido seguinte como habitual (mesmo que isso rosa (2,0 mg VE + 2,0 signifique tomar dois comprimidos no mesmo dia) mg DNG) - Continuar a toma de comprimidos de modo normal - Utilizar contraceção de suporte nos próximos 9 dias 8 – 17 Comprimidos amarelo claros (2,0 mg VE + 3,0 mg DNG) 18 – 24 Comprimidos - Eliminar o blister atual e começar imediatamente amarelo claros (2,0 mg com a primeira pílula de um novo blister VE + 3,0 mg DNG) - Continuar a toma de comprimidos de modo normal - Contraceção de suporte nos próximos 9 dias 25 – 26 Comprimidos castanhos - Tomar imediatamente o comprimido esquecido e o (1,0 mg VE) comprimido seguinte como habitual (mesmo que isso signifique tomar dois comprimidos no mesmo dia) - Não é necessária contraceção de suporte 27 – 28 Comprimidos brancos - Eliminar o comprimido esquecido e continuar a toma de (Placebos) comprimidos de modo normal - Não é necessária contraceção de suporte

Não devem ser tomados mais que dois comprimidos num determinado dia.

Se uma mulher esqueceu-se de iniciar um novo blister ou se não tomou um ou mais comprimidos durante os dias 3 – 9 do blister, ela poderá já estar grávida (desde que tenha tido relações sexuais nos 7 dias anteriores à distração). Quantos mais comprimidos (dos que têm duas substâncias ativas combinadas nos dias 3 – 24) forem esquecidos e quanto mais perto estes estiverem da fase de comprimidos placebo, maior o risco de uma gravidez.

Se a mulher esqueceu comprimidos e posteriormente não ocorrer hemorragia de privação no fim do blister / início do novo blister, deverá ser considerada a possibilidade de gravidez.

3 População pediátrica

Não existem dados disponíveis sobre a utilização em adolescentes com idade inferior a 18 anos.

Aconselhamento em caso de perturbações gastrointestinais

No caso de perturbações gastrointestinais graves (por ex. vómitos ou diarreia), a absorção poderá não ser completa, devendo-se tomar medidas contracetivas adicionais.

Se ocorrerem vómitos dentro de 3 a 4 horas depois da toma de comprimido ativo, deverá ser tomado o comprimido seguinte assim que possível. Este comprimido deverá ser tomado dentro de 12 horas em relação à hora habitual de toma, se possível. Se tiverem decorrido mais de 12 horas, é aplicável o aconselhamento relativo ao esquecimento de comprimidos descrito na Secção 4.2 “O que fazer quando houver esquecimento de comprimidos”. Se a mulher não quiser alterar o seu esquema posológico habitual, deverá tomar o(s) comprimido(s) correspondente(s) de outro blister.

4.3. Contraindicações

Os contracetivos hormonais combinados (CHCs) não deverão ser utilizados nas seguintes situações. Se alguma destas situações surgir pela primeira vez durante a toma de um CHC, este deverá ser imediatamente interrompido.

Presença ou risco de tromboembolismo venoso (TEV)

Tromboembolismo venoso - TEV atual (com anticoagulantes) ou antecedentes do mesmo (p. ex., trombose venosa profunda [TVP] ou embolia pulmonar [EP]) Predisposição hereditária ou adquirida conhecida para tromboembolismo venoso, tal como resistência à APC (incluindo Fator V de Leiden), deficiência de antitrombina-III, deficiência de proteína C, deficiência de proteína S Grande cirurgia com imobilização prolongada (ver secção 4.4) Um risco elevado de tromboembolismo venoso devido à presença de múltiplos fatores de risco (ver secção 4.4).

Presença ou risco de tromboembolismo arterial (TEA)

Tromboembolismo arterial - tromboembolismo arterial atual, antecedentes de tromboembolismo arterial (p. ex., enfarte do miocárdio) ou situação prodromal (p. ex., angina de peito).

Doença cerebrovascular - acidente vascular cerebral atual, antecedentes de acidente vascular cerebral ou situação prodromal (p. ex., acidente isquémico transitório, AIT) Predisposição hereditária ou adquirida conhecida para tromboembolismo arterial, tal como hiper-homocisteinemia e anticorpos antifosfolipídicos (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).

Antecedentes de enxaqueca com sintomas neurológicos focais

Um risco elevado de tromboembolismo arterial devido a múltiplos fatores de risco (ver secção 4.4) ou à presença de um fator de risco grave, tal como: - diabetes mellitus com sintomas vasculares hipertensão grave - dislipoproteinemia grave - Presença ou antecedentes de doença hepática grave desde que os valores da função hepática não tenham regressado ao normal; - Presença ou antecedentes de tumores hepáticos (benignos ou malignos); Conhecimento ou suspeita de neoplasias malignas influenciadas por esteroides sexuais (por ex. de órgãos genitais ou da mama); - Hemorragia vaginal não diagnosticada;

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer dos excipientes mencionados na secção 6.1.

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4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Advertências

Se alguma das patologias ou fatores de risco abaixo mencionados estiver presente, a adequabilidade de Darelle deverá ser discutida com a mulher.

Em caso de agravamento ou primeiro aparecimento de alguma destas patologias ou fatores de risco, a mulher deverá ser aconselhada a contactar o seu médico para determinar se a utilização de Darelle deverá ser descontinuada.

Não existem estudos epidemiológicos sobre os efeitos de COCs contendo estradiol / valerato de estradiol. Todas as seguintes advertências e precauções são derivadas de dados clínicos e epidemiológicos de COCs contendo etinilestradiol. Desconhece-se se estas advertências e precauções se aplicam a Darelle.

Em caso de suspeita ou confirmação de TEV ou TEA, a utilização de CHC deverá ser descontinuada. Caso seja iniciada terapêutica anticoagulante, dever-se-á começar com contraceção alternativa adequada devido à teratogenicidade da terapêutica anticoagulante (cumarinas).

Patologias circulatórias

Risco de tromboembolismo venoso (TEV)

A utilização de qualquer contracetivo hormonal combinado (CHC) aumenta o risco de tromboembolismo venoso (TEV) comparativamente com a não-utilização. Os medicamentos que contêm levonorgestrel, norgestimato ou noretisterona estão associados ao menor risco de TEV. Desconhece-se atualmente como o risco com Darelle se compara com estes medicamentos de risco inferior. A decisão de utilizar qualquer medicamento que não um com o risco menor de TEV deverá ser tomada apenas depois de discutida com a mulher para assegurar que esta compreende o risco de TEV com os CHCs, como os seus fatores de risco atuais influenciam este risco e que o risco de TEV é mais elevado no primeiro ano de sempre de utilização. Também existe alguma evidência de que o risco é aumentado quando um CHC é reiniciado após uma interrupção da utilização de 4 semanas ou mais

Em mulheres que não utilizam um CHC e que não estão grávidas, cerca de 2 em cada 10.000 desenvolverão um TEV ao longo do período de um ano. No entanto, em cada mulher, o risco poderá ser bastante mais elevado, dependendo dos seus fatores de risco subjacentes (ver abaixo).

Estima-se que em cada 10.000 mulheres que utilizam um CHC contendo levonorgestrel, cerca de 61 desenvolverão um TEV em um ano.

Desconhece-se atualmente como o risco de TEV com CHCs que contêm dienogest em combinação com estradiol se compara com o risco com CHCs contendo baixa dosagem de levonorgestrel.

O número de TEVs por ano com CHCs de baixa dosagem é inferior ao número esperado em mulheres durante a gravidez ou no período pós-parto.

O TEV poderá ser fatal em 1-2% dos casos.

Em casos extremamente raros, foi notificada trombose ocorrida em utilizadoras de CHC noutros vasos sanguíneos, p. ex., veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais ou da retina.

1 Ponto médio do intervalo de 5-7 por 10.000 Mulheres-Ano, baseado num risco relativo para CHCs contendo levonorgestrel versus não-utilização de cerca de 2,3 a 3,6 5 Fatores de risco para TEV

O risco de complicações tromboembólicas venosas em utilizadoras de CHC poderá aumentar substancialmente em uma mulher com fatores de risco adicionais, particularmente se existirem múltiplos fatores de risco (ver tabela).

Darelle é contraindicado se uma mulher tiver múltiplos fatores de risco que a colocam num risco elevado de trombose venosa (ver secção 4.3). Se uma mulher tiver mais de um fator de risco, é possível que o aumento do risco seja maior do que a soma dos fatores individuais – neste caso, o seu risco total de TEV deverá ser considerado.

Se o balanço de benefícios e riscos for considerado negativo, um CHC não deverá ser prescrito (ver secção 4.3).

Tabela: Fatores de risco para TEV Fatores de risco Comentário Obesidade (índice de massa O risco aumenta substancialmente com o aumento do corporal superior a 30 kg/m²) IMC. Particularmente importante considerar se outros fatores de risco também presentes.

Imobilização prolongada, grande cirurgia, qualquer cirurgia às pernas ou Nestas situações, é aconselhável descontinuar a à pélvis, neurocirurgia ou traumatismo utilização de adesivo/pílula/anel (no caso de cirurgia importante eletiva, pelo menos, quatro semanas antes) e não retomar até duas semanas após completa remobilização. Deverá Nota: a imobilização temporária, ser utilizado outro método de contraceção para evitar incluindo viagens aéreas uma gravidez não intencional. >4 horas, também pode ser um fator de O tratamento antitrombótico deverá ser considerado se risco de TEV, particularmente em Darelle não tiver sido descontinuado antecipadamente. mulheres com outros fatores de risco Antecedentes familiares positivos Caso se suspeite de predisposição congénita, a mulher (tromboembolismo venoso num irmão deverá ser encaminhada para um especialista para ou pais, especialmente com uma idade aconselhamento antes de decidir acerca da utilização de relativamente jovem, qualquer CHC p. ex., antes dos 50). Outras situações clínicas Cancro, lúpus eritematoso sistémico, síndrome urémica associadas a TEV hemolítica, doença entérica inflamatória crónica (doença de Crohn ou colite ulcerosa) e doença de células falciformes Aumento da idade Particularmente acima dos 35 anos

Não existe consenso sobre o possível papel das veias varicosas e da tromboflebite superficial no início ou progressão de trombose venosa.

O risco aumentado de tromboembolismo na gravidez, e particularmente o período de 6 semanas do puerpério, deve ser considerado (para informação sobre “Gravidez e aleitamento” ver secção 4.6).

Sintomas de TEV (trombose venosa profunda e embolia pulmonar)

Em caso de sintomas, as mulheres deverão ser aconselhadas a procurar atenção médica urgente e a informar o profissional de saúde de que está a tomar um CHC. Os sintomas de trombose venosa profunda (TVP) podem incluir: - tumefação unilateral da perna e/ou pé ou ao longo de uma veia na perna; - dor ou sensibilidade na perna, que poderá ser apenas sentida em pé ou ao andar, - calor aumentado na perna afetada; pele vermelha ou descorada na perna. Os sintomas de embolia pulmonar (EP) podem incluir:

6 - início súbito de falta de ar ou respiração rápida inexplicáveis; - tosse súbita que poderá estar associada a hemoptise; - dor torácica aguda; - atordoamento ou tonturas graves; - batimento cardíaco rápido ou irregular

Alguns destes sintomas (p. ex., "falta de ar", "tosse") são não-específicos e poderão ser mal interpretados como acontecimentos mais frequentes ou menos graves (p. ex., infeções do trato respiratório). Outros sinais de oclusão vascular podem incluir: dor súbita, tumefação e ligeira descoloração azul de uma extremidade. Se a oclusão ocorrer no olho, os sintomas podem ir desde visão desfocada sem dor, que pode progredir até à perda da visão. Por vezes, a perda de visão pode ocorrer quase imediatamente.

Risco de tromboembolismo arterial (TEA)

Estudos epidemiológicos associaram a utilização de CHCs com um risco aumentado para tromboembolismo arterial (enfarte do miocárdio) ou para acidente cerebrovascular (p. ex., acidente isquémico transitório, acidente vascular cerebral). Os acontecimentos tromboembólicos arteriais poderão ser fatais.

Fatores de risco para TEA

O risco de complicações tromboembólicas arteriais ou de um acidente cerebrovascular em utilizadoras de CHC aumenta em mulheres com fatores de risco (ver tabela). Darelle é contraindicado se uma mulher tiver um fator de risco grave ou múltiplos fatores de risco para TEA que a colocam num risco elevado de trombose arterial (ver secção 4.3). Se uma mulher tiver mais do que um fator de risco, é possível que o aumento do risco seja maior do que a soma dos fatores individuais – neste caso, o seu risco total deverá ser considerado. Se o balanço de benefícios e riscos for considerado negativo, um CHC não deverá ser prescrito (ver secção 4.3).

Tabela: Fatores de risco para TEA Fator de risco Comentário

Aumento da idade Particularmente acima dos 35 anos

As mulheres deverão ser aconselhadas a não fumarem se desejarem utilizar um CHC. Mulheres com mais de Tabagismo 35 anos que continuam a fumar, deverão ser vivamente aconselhadas a utilizarem um método diferente de contraceção. Hipertensão O risco aumenta substancialmente com o aumento do Obesidade (índice de massa IMC. corporal superior a 30 kg/m2) Particularmente importante em mulheres com fatores de risco adicionais

Antecedentes familiares positivos (tromboembolismo arterial num Caso se suspeite de predisposição congénita, a mulher irmão ou pais, especialmente com uma deverá ser encaminhada para um especialista para aconselhamento antes de decidir idade relativamente jovem, p. ex., acerca da utilização de qualquer CHC antes dos 50).

7 Um aumento na frequência ou gravidade da enxaqueca durante a utilização de CHC (que poderá ser Enxaqueca prodrómico de um acontecimento cerebrovascular) poderá ser uma razão para descontinuação imediata Diabetes mellitus, hiper-homocisteinemia, doença Outras situações clínicas associadas a valvular cardíaca e fibrilhação auricular, acontecimentos adversos vasculares dislipoproteinemia e lúpus eritematoso sistémico.

Sintomas de TEA

Em caso de sintomas, as mulheres deverão ser aconselhadas a procurar atenção médica urgente e a informar o profissional de saúde de que está a tomar um CHC.

Os sintomas de um acidente cerebrovascular podem incluir: - entorpecimento ou fraqueza súbita da face, braço ou perna, especialmente de um lado do corpo; - problemas súbitos ao andar, tonturas, perda de equilíbrio ou de coordenação; - confusão súbita, problemas ao falar ou entender; - problemas súbitos de visão em um ou ambos os olhos; - cefaleia súbita, grave ou prolongada sem causa conhecida; - perda de consciência ou desmaio com ou sem convulsão. Os sintomas temporários sugerem que o acontecimento é um acidente isquémico transitório (AIT).

Os sintomas de enfarte do miocárdio (EM) podem incluir: - dor, desconforto, pressão, peso, sensação de aperto ou de repleção no peito, braço ou abaixo do esterno; - desconforto que irradia para as costas, maxilar, garganta, braço, estômago; - sensação de estar cheio, ter indigestão ou sufoco; - sudação, náuseas, vómitos ou tonturas; - fraqueza extrema, ansiedade ou falta de ar; - batimentos cardíacos rápidos ou irregulares.

- Tumores

Um risco aumentado de cancro do colo do útero em utilizadoras a longo prazo de COCs (> 5 anos) tem sido relatado em alguns estudos epidemiológicos, mas continua a ser controversa a extensão dos efeitos confundíveis de comportamento sexual e de outros fatores, tais como o papiloma-vírus humano (HPV).

Uma meta-análise de 54 estudos epidemiológicos relatou que existe um ligeiro risco relativo aumentado (RR = 1,24) de diagnóstico de cancro da mama em mulheres utilizadoras atuais de COCs. O risco adicional desaparece gradualmente 10 anos depois da suspensão da utilização de COC. Uma vez que o cancro da mama é raro em mulheres com menos de 40 anos de idade, o número adicional de diagnósticos de cancro da mama em utilizadoras atuais e recentes de COC é pequeno comparativamente ao risco global de cancro da mama. Estes estudos não mostram uma relação causal. O padrão observado de risco aumentado pode ser devido a um diagnóstico mais precoce de cancro da mama em utilizadoras de COCs, aos efeitos biológicos dos COCs ou à combinação de ambos. Os cancros da mama diagnosticados nas mulheres que sempre tomaram contracetivos orais tendem a ser menos avançados clinicamente do que os cancros diagnosticados nas não utilizadoras de contracetivos orais.

Em casos raros, foram relatados tumores hepáticos benignos e, ainda mais raramente, tumores hepáticos malignos em utilizadoras de COCs. Em casos isolados, estes tumores têm ocasionado hemorragias intra- abdominais com risco de vida. Dever-se-á considerar a hipótese de um tumor hepático no diagnóstico diferencial quando ocorrem: dor abdominal superior intensa, hepatomegalia ou sinais de hemorragia intra-abdominal em mulheres que tomam COCs.

- Outras situações

8 Mulheres com hipertrigliceridemia, ou com antecedentes familiares, podem apresentar risco aumentado de pancreatite quando utilizam COCs.

Embora tenham sido notificados pequenos aumentos da tensão arterial em muitas mulheres que tomam COCs, aumentos clinicamente relevantes são raros. No entanto, se uma hipertensão significante sustentada clinicamente se desenvolver durante a utilização de um COC, então é prudente que o médico retire o COC e trate a hipertensão. Quando for considerado apropriado, o COC poderá ser retomado desde que se atinjam valores normais da tensão arterial com terapêutica anti- hipertensora. Foi relatada a ocorrência ou agravamento das seguintes situações tanto na gravidez como na utilização de COC, mas a evidência de uma associação com a utilização de COC é inconclusiva: icterícia e/ou prurido relacionados com a colestase; litíase biliar; porfiria; lúpus eritematoso sistémico; síndrome hemolítica urémica; coreia de Sydenham, herpes gestacional; otosclerose com perda de audição. Em mulheres com angioedema hereditário, a utilização de estrogénios exógenos pode induzir ou exacerbar os seus sintomas.

As alterações agudas ou crónicas da função hepática poderão requerer a interrupção da utilização de COC até os marcadores da função hepática voltarem ao normal. A recorrência de icterícia colestática que ocorreu primeiro durante uma gravidez ou durante a utilização prévia de esteroides sexuais exige a interrupção de COCs.

Embora os COCs possam ter algum efeito na resistência periférica à insulina e na tolerância à glucose, não se provou ser necessário alterar o regime terapêutico em mulheres diabéticas que utilizam COCs de baixa dosagem (contendo < 0,05 mg de etinilestradiol). No entanto, as mulheres diabéticas deverão ser atentamente observadas enquanto tomam COCs, particularmente na fase inicial da utilização de COC. Agravamento de depressão endógena, de epilepsia, de doença de Crohn e de colite ulcerosa foram relatados com a utilização de COC.

Ocasionalmente poderá ocorrer cloasma, especialmente em mulheres com antecedentes de cloasma gravídico. Mulheres com tendência para cloasma deverão evitar a exposição ao sol ou à radiação ultravioleta durante a utilização de COCs. Os estrogénios poderão causar retenção de fluidos e, como tal, doentes com disfunção cardíaca ou renal deverão ser cuidadosamente observadas. Doentes com insuficiência renal terminal deverão ser atentamente observadas, uma vez que o nível de estrogénios circulantes poderá ser aumentado após a administração de Darelle.

Este medicamento não contém mais do que 50 mg de lactose por comprimido. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose- galactose que se encontram sob dieta isenta de lactose deverão considerar esta quantidade. Exame/consulta médica

Antes da iniciação ou reinstituição de Darelle, deverão ser considerados os antecedentes médicos completos (incluindo antecedentes familiares) e deve excluir- se uma gravidez. A tensão arterial deverá ser medida e realizado um exame físico, orientado pelas contraindicações (ver secção 4.3) e advertências (ver secção 4.4). É importante chamar a atenção da mulher para a informação sobre trombose venosa e arterial, incluindo o risco de Darelle comparativamente a outros CHCs, os sintomas de TEV e TEA, os fatores de risco conhecidos e o que fazer no caso de uma trombose suspeita.

A mulher também deverá ser aconselhada a ler cuidadosamente o folheto e seguir as instruções. A frequência e a natureza destes exames deverão ser baseadas nas normas práticas estabelecidas e adaptadas de forma individual à mulher. As mulheres deverão ser informadas de que os contracetivos hormonais não protegem contra infeções pelo VIH (SIDA) e outras doenças sexualmente transmissíveis. Eficácia reduzida A eficácia dos COCs poderá ser reduzida, por exemplo, nos seguintes casos: comprimidos ativos esquecidos (secção 4.2), perturbações gastrointestinais (secção 4.2) durante a toma de comprimidos ativos ou medicação concomitante (secção 4.5).

Controlo de ciclo 9 Com todos os COCs, poderão ocorrer hemorragias irregulares (microrragia ou hemorragia de disrupção), especialmente durante os primeiros meses de utilização. Portanto, a avaliação de qualquer hemorragia irregular só tem significado após um período de adaptação de cerca de 3 ciclos.

Com base em diários de doentes de um ensaio clínico comparativo, a percentagem de mulheres por ciclo que apresentou hemorragia intracíclica foi de 10 – 18% para mulheres utilizando Darelle. As utilizadoras de Darelle poderão apresentar amenorreia apesar de não estarem grávidas. Com base em diários de doentes, a amenorreia ocorre em aproximadamente 15% dos ciclos.

Se Darelle tiver sido tomado de acordo com as instruções descritas na Secção 4.2, é pouco provável que a mulher esteja grávida. Se Darelle não tiver sido tomado de acordo com estas instruções antes da falta da primeira hemorragia de privação ou se não ocorrer a hemorragia de privação em dois ciclos consecutivos, dever-se-á despistar uma gravidez, antes de continuar com a utilização de Darelle. Se as irregularidades menstruais persistirem ou ocorrerem após ciclos regulares, deverão considerar-se causas não hormonais e serem tomadas medidas de diagnóstico adequadas de forma a excluir neoplasia ou gravidez. Estas poderão incluir curetagem.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Nota: A informação relativa à prescrição de medicação concomitante deverá ser consultada para identificar potenciais interações.

Estudos de interação foram apenas realizados em adultos.

- Influência de outros medicamentos em Darelle As interações entre contracetivos orais e outros medicamentos poderão resultar numa hemorragia de disrupção e/ou falha contracetiva. As seguintes interações têm sido relatadas na literatura para os COCs em geral ou foram estudadas em ensaios clínicos com valerato de estradiol + dienogest.

Dienogest é um substrato do citocromo P450 (CYP) 3A4. Podem ocorrer interações com fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e possivelmente com oxcarbazepina, topiramato, felbamato, medicações VIH (por ex. ritonavir e/ou nevirapina), griseofulvina e a erva de São João (Hypericum perforatum). O mecanismo desta interação parece estar relacionado com as propriedades de indução enzimática (por ex. enzimas CYP3A4) destes fármacos, o que pode resultar na depuração aumentada de hormonas sexuais.

A indução enzimática máxima geralmente não é observada durante 2-3 semanas, mas poderá então manter-se durante, pelo menos, 4 semanas depois da suspensão da terapêutica medicamentosa. Num estudo clínico, a rifampicina, forte indutor CYP3A4, ocasionou diminuições significativas nas concentrações no estado estacionário e nas exposições sistémicas de dienogest e estradiol. A AUC (0- 24h) de dienogest e estradiol no estado estacionário foram diminuídas em 83% e em 44%, respetivamente.

Mulheres sob tratamento a curto prazo (até uma semana) com qualquer das classes de medicamentos ou substâncias ativas individuais acima referidas, além da rifampicina, deverão utilizar temporariamente um método de barreira, em adição ao COC, isto é, enquanto fizerem a medicação concomitante e nos 14 dias seguintes após a suspensão da medicação. Em mulheres com rifampicina, deverá ser usado um método de barreira em adição ao COC, durante a administração de rifampicina e nos 28 dias após a sua suspensão.

Em mulheres sob tratamento crónico com substâncias ativas indutoras de enzimas hepáticas, recomenda- se outro método de contraceção fiável, não hormonal. Inibidores conhecidos da enzima CYP3A4 como antifúngicos azol, cimetidina, verapamilo, macrólidos, diltiazem, antidepressivos e sumo de toranja poderão aumentar os níveis plasmáticos de dienogest.

Num estudo clínico para investigar o efeito dos inibidores da CYP3A4 (cetoconazol, eritromicina), os níveis plasmáticos de dienogest e de estradiol no estado estacionário foram aumentados. A 10 coadministração com o cetoconazol, forte inibidor da enzima CYP3A4, resultou num aumento de 186% e de 57% da AUC (0-24h) no estado estacionário de dienogest e de estradiol, respetivamente. A administração concomitante de eritromicina, inibidor moderado, aumentou a AUC (0-24h) de dienogest e de estradiol no estado estacionário em 62% e em 33%, respetivamente. A relevância clínica destas interações é desconhecida.

As falhas contracetivas foram também relatadas com antibióticos, tais como penicilinas e tetraciclinas. O mecanismo deste efeito não está elucidado.

- Influência de Darelle noutros medicamentos Os contracetivos orais poderão afetar o metabolismo de certas substâncias ativas. Consequentemente, as concentrações plasmáticas e nos tecidos tanto podem aumentar (por ex. ciclosporina) como diminuir (por ex. lamotrigina). A farmacocinética da nifedipina não foi afetada pela administração concomitante de 2 mg dienogest + 0,03 mg etinilestradiol, confirmando assim resultados de estudos in vitro que indicam que a inibição de enzimas CYP por Darelle é pouco provável na dose terapêutica.

Análises laboratoriais A utilização de esteroides contracetivos poderá influenciar os resultados de certos testes laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tiroideia, suprarrenal e renal, níveis plasmáticos de proteínas (de transporte), por ex., globulinas de ligação aos corticosteroides e frações lipídicas/lipoproteicas, parâmetros do metabolismo dos hidratos de carbono e parâmetros de coagulação e fibrinólise. Geralmente as alterações verificadas mantêm-se dentro dos valores laboratoriais normais.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Darelle não deverá ser utilizado durante a gravidez. Se a gravidez ocorre durante a utilização de Darelle, a ingestão deverá ser interrompida. No entanto, estudos epidemiológicos extensos com COCs contendo etinilestradiol não revelaram nem um risco aumentado de defeitos em recém- nascidos, cujas mães utilizaram COCs antes da gravidez, nem um efeito teratogénico quando os COCs foram tomados inadvertidamente durante a gravidez. Estudos em animais não indicam um risco para a toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). O risco aumentado de TEV durante o período pós-parto deverá ser considerado quando se reinicia Darelle (ver secções 4.2 e 4.4).

Amamentação

O aleitamento pode ser influenciado pelos COCs uma vez que estes poderão reduzir a quantidade de leite produzido e alterar a sua composição. Como tal, não deverá ser, de forma geral, recomendada a utilização de COCs durante a amamentação. Quantidades reduzidas dos esteroides contracetivos e/ou dos seus metabolitos poderão ser eliminados no leite. Estas quantidades poderão afetar a criança.

Fertilidade

Darelle está indicada para a prevenção da gravidez. Para informação em como retomar a fertilidade, ver secção 5.1

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Darelle sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis

4.8. Efeitos indesejáveis

A tabela abaixo relata reações adversas (RAs) segundo as classes de sistemas de órgãos MedDRA (MedDRA SOCs). É listado o termo MedDRA (versão 12.0) mais apropriado para descrever uma certa reação adversa. Sinónimos ou situações relacionadas não são listadas, mas deverão ser igualmente consideradas. As frequências são baseadas em dados de ensaios clínicos. As reações adversas foram 11 registadas em 5 estudos clínicos de fase III (N = 2.266 mulheres em risco de gravidez, N = 264 mulheres sofrendo de hemorragia uterina disfuncional sem patologia orgânica que desejam contraceção oral) e consideradas como, pelo menos, relacionadas possível e causalmente com a utilização de Darelle. Todas as RAMs listadas na categoria “raras” ocorreram em 1 a 2 voluntárias, resultando em < 0,1%.

N = 2.530 mulheres (100,0%)

Classes de sistemas de Frequentes (≥ Pouco frequentes Raras (≥ 1/10.000 a < órgãos 1/100 a < 1/10) 1/1.000) (≥1/1.000 e <1/100)

Infeções e infestações Infeção fúngica Candidíase Infeção micótica vulvovaginal1 Herpes oral Infeção vaginal Doença inflamatória pélvica Presumível síndrome de histoplasmose ocular Tinea versicolor Infeção do trato urinário Vaginite bacteriana Doenças do metabolismo Apetite aumentado Retenção de fluidos e da nutrição Hipertrigliceridemia Perturbações do foro Depressão/humor deprimido Agressão psiquiátrico Perturbação emocional2 Ansiedade Insónia Disforia Libido diminuída3 Libido aumentada Nervosismo Perturbação mental Pesadelo Alteração de humor4 Agitação Perturbação do sono Stress Doenças do sistema Cefaleia5 Tonturas Distúrbio na atenção nervoso Parestesia Enxaqueca6 Vertigens Afeções oculares Intolerância a lentes de contacto Olho seco Inchaço ocular Cardiopatias Enfarte do miocárdio Palpitações Vasculopatias Afrontamento Hemorragia em veia Hipertensão varicosa Tromboembolismo venoso (TEV) Tromboembolismo arterial (TEA) Hipotensão Flebite superficial

12 Dor venosa

Doenças gastrointestinais Dor abdominal7 Diarreia Obstipação Náuseas Vómitos Boca seca Dispepsia Doença do refluxo gastroesofágico

Afeções hepatobiliares Enzimas hepáticas aumentadas8 Hiperplasia nodular focal do fígado Colecistite crónica Afeções dos tecidos Acne9 Alopecia Reação alérgica cutânea12 cutâneos e subcutâneos Hiperidrose Cloasma Prurido10 Dermatite Erupção cutânea11 Hirsutismo Hipertricose Neurodermatite Afeção na pigmentação Seborreia Afeção cutânea13 Afeções Espasmos Dor de costas músculoesqueléticas e musculares dos tecidos Dor em maxilar conjuntivos Sensação de peso Doenças renais e Dor no trato urinário urinárias Doenças dos órgãos Amenorreia Intumescência mamária16 Hemorragia de privação genitais e da mama Massa mamária anormal Desconforto mamário14 Displasia cervical Neoplasma mamário benigno Hemorragia uterina disfuncional Dismenorreia Cancro da mama in situ Dispareunia Hemorragia Quisto mamário intracíclica Doença da mama fibrocística (Metrorragia)15 Corrimento mamário Menorragia Pólipo cervical Perturbação menstrual Eritema do colo uterino Quisto ovárico Hemorragia no coito Dor pélvica Galactorreia Síndrome pré- menstrual Corrimento genital Leiomioma uterino Hipomenorreia Espasmo uterino Menstruação atrasada Hemorragia uterina/vaginal, incl. microrragia17 Quisto ovárico rompido Corrimento vaginal Odor vaginal Secura vulvovaginal Sensação de ardor vulvovaginal

13 Desconforto vulvovaginal Doenças do sangue e do Linfadenopatia sistema linfático Doenças respiratórias, Asma torácicas e do mediastino Dispneia Epistaxe Perturbações gerais e Fadiga Dor de peito alterações no local de Irritabilidade administração Mal-estar Edema18 Pirexia Exames complementares Peso Peso diminuído Esfregaço do colo de diagnóstico aumentado Alterações de tensão arterial 19 uterino anormal

1 incluindo candidíase vulvovaginal e espécimen de fungo cervical identificado 2 incluindo instabilidade de afeto e choro 3 incluindo perda de libido 4 incluindo humor alterado e variações de humor 5 incluindo cefaleia de tensão e cefaleia sinusal 6 incluindo enxaqueca com aura e enxaqueca sem aura 7 incluindo distensão abdominal, dor abdominal superior e dor abdominal inferior 8 incluindo alanina aminotransferase aumentada, aspartato aminotransferase aumentada e gama- glutamiltransferase aumentada 9 incluindo acne pustular 10 incluindo prurido generalizado e erupção cutânea prurítica 11 incluindo erupção cutânea macular 12 incluindo dermatite alérgica e urticária 13 incluindo pele esticada 14 incluindo dor mamária, sensibilidade mamária, perturbação mamilar e dor mamilar 15 incluindo menstruação irregular 16 incluindo inchaço mamário 17 incluindo hemorragia vaginal, hemorragia genital e hemorragia uterina 18 incluindo edema periférico 19 incluindo tensão arterial aumentada e tensão arterial diminuída

Descrição de reações adversas selecionadas

Em mulheres a utilizar CHCs foi observado um risco aumentado de acontecimentos trombóticos e tromboembólicos arteriais e venosos, incluindo enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, acidentes isquémicos transitórios, trombose venosa e embolia pulmonar, os quais são discutidos mais detalhadamente na secção 4.4.

A ocorrência de amenorreia e hemorragia intracíclica com base em diários de doentes está sumariada na secção 4.4 Controlo de ciclo.

Os seguintes acontecimentos adversos têm sido notificados em utilizadoras de COCs, os quais são discutidos na secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização:

- Perturbações tromboembólicas venosas; - Perturbações tromboembólicas arteriais; - Hipertensão; - Tumores hepáticos; 14 - Ocorrência ou agravamento de situações em que a associação com a utilização de COCs não é conclusiva: doença de Crohn, colite ulcerosa, epilepsia, enxaqueca, mioma uterino, porfiria, lúpus eritematoso sistémico, herpes gestacional, coreia de Sydenham, síndrome hemolítica urémica, icterícia colestática; - Cloasma; - Perturbações agudas ou crónicas da função hepática poderão implicar a suspensão da utilização de COCs até que os marcadores da função hepática retornem ao normal; - Em mulheres com angioedema hereditário, a utilização de estrogénios exógenos pode induzir ou exacerbar os seus sintomas.

A frequência de diagnóstico de cancro da mama está muito ligeiramente aumentada nas utilizadoras de COC. Uma vez que o cancro da mama é raro em mulheres com menos de 40 anos, o número adicional é baixo em relação ao risco total de cancro da mama. A relação causal com a utilização de COC é desconhecida. Para mais informação, ver secções 4.3 e 4.4.

Além das reações adversas acima mencionadas, ocorreram eritema nodoso, eritema multiforme, corrimento mamário e hipersensibilidade sob tratamento com COCs contendo etinilestradiol. Embora estes sintomas não tenham sido relatados durante os estudos clínicos efetuados com valerato de estradiol + dienogest, a possibilidade que também ocorram sob este tratamento não pode ser descartada.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no INFARMED, I.P.

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Não se registaram acontecimentos nocivos graves de sobredosagem. Os sintomas que poderão eventualmente ocorrer no caso de tomar uma sobredosagem de comprimidos ativos são: náuseas, vómitos e, em jovens, hemorragia vaginal ligeira. Não existem antídotos e o tratamento a seguir deverá ser sintomático.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: 8.5.1.2 Hormonas e medicamentos usados no tratamento das doenças endócrinas, Hormonas sexuais, Estrogénios e progestagénios, Anticoncecionais. Classificação ATC: G03AB08

Em ensaios clínicos efetuados com valerato de estradiol + dienogest na União Europeia e nos EUA/Canadá, foram calculados os seguintes índices de Pearl:

Índice de Pearl (18-50 anos de idade) 15 Falha do método: 0,42 (limite superior 95% IC 0,77) Falha da utilizadora + do método: 0,79 (limite superior 95% IC 1,23)

Índice de Pearl (18-35 anos de idade) Falha do método: 0,51 (limite superior 95% IC 0,97) Falha da utilizadora + do método: 1,01 (limite superior 95% IC 1,59)

O efeito contracetivo dos COCs é baseado na interação de diversos fatores, dos quais os mais importantes são vistos como sendo a inibição da ovulação, alterações na secreção cervical e alterações no endométrio.

Num estudo de inibição da ovulação em 3 ciclos, o tratamento com valerato de estradiol + dienogest levou à supressão do desenvolvimento folicular na maioria das mulheres. A atividade ovárica retornou a níveis pré-tratamento durante o ciclo pós-tratamento.

Darelle está doseado utilizando um regime decrescente de estrogénio e um regime crescente de progestina que pode ser utilizado para tratar hemorragia menstrual intensa na ausência de uma patologia orgânica, sintomas por vezes referidos como hemorragia uterina disfuncional (HUD).

Dois estudos multicêntricos, aleatorizados com dupla ocultação, de desenho similar, foram realizados para avaliar a eficácia e segurança de valerato de estradiol + dienogest em mulheres com sintomas de HUD que desejaram contraceção oral. No total, 269 mulheres foram aleatorizadas com valerato de estradiol + dienogest e 152 doentes com placebo.

Após 6 meses de tratamento, a perda mediana de sangue menstrual foi diminuída em 88%, de 142 ml para 17 ml, no grupo valerato de estradiol + dienogest comparada com 24%, de 154 ml para 117 ml, no grupo placebo.

Após 6 meses de tratamento, a proporção de mulheres que foram completamente curadas de qualquer sintoma HUD foi de 29% no grupo valerato de estradiol + dienogest comparada com 2% no grupo placebo.

O estrogénio em Darelle é o valerato de estradiol, um éster do 17ß-estradiol humano natural (1 mg de valerato de estradiol corresponde a 0,76 mg de 17ß-estradiol). Este estrogénio difere dos estrogénios etinilestradiol ou o seu pró-fármaco mestranol utilizados em outros COCs pela ausência de um grupo etinil na posição 17alfa.

Dienogest é um derivado da nortestosterona com atividade não androgénica, mas sim antiandrogénica de aproximadamente um terço da do acetato de ciproterona. Dienogest liga-se ao recetor da progesterona do útero humano com apenas 10% da atividade relativa da progesterona. Apesar da sua baixa afinidade ao recetor da progesterona, dienogest tem um forte efeito progestagénico in vivo. Dienogest não tem atividade androgénica, mineralocorticoide ou glucocorticoide significativa in vivo.

A histologia endometrial foi investigada num subgrupo de mulheres (n = 218) em um estudo clínico após 20 ciclos de tratamento. Não houve resultados anormais.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Dienogest

Absorção O dienogest, administrado oralmente, é absorvido rápida e quase completamente. Concentrações séricas máximas de 90,5 ng/ml são atingidas em cerca de 1 hora após administração oral de comprimido de valerato de estradiol + dienogest contendo 2 mg valerato de estradiol + 3 mg dienogest. A

16 biodisponibilidade é de cerca de 91%. A farmacocinética de dienogest é dose-proporcional dentro da dosagem de 1 – 8 mg.

A ingestão concomitante de alimentos não tem efeito clinicamente relevante na razão e extensão da absorção de dienogest.

Distribuição Uma fração relativamente elevada de 10% de dienogest circulante está presente na forma livre, estando aprox. 90% ligado não especificamente à albumina. Dienogest não se liga às proteínas específicas de transporte SHBG e CBG. O volume de distribuição no estado estacionário (Vd,ss) de dienogest é de 46 l g de após administração intravenosa de 85 3H-dienogest.

Metabolismo Dienogest é quase completamente metabolizado pelas conhecidas vias de metabolismo de esteroides (hidroxilação, conjugação), principalmente pela CYP3A4. Os metabolitos farmacologicamente inativos são eliminados rapidamente, resultando em dienogest como a maior fração no plasma, contabilizando aproximadamente 50% dos compostos derivados de dienogest circulantes. A depuração total após a administração intravenosa de 3H-dienogest foi calculada em 5,1 l/h.

Eliminação A semivida de dienogest no plasma é de aproximadamente 11 horas. Dienogest é extensamente metabolizado e apenas 1% do fármaco é eliminado inalterado. A razão da eliminação urinária:fecal é de cerca de 3:1 após administração oral de 0,1 mg/kg. Após administração oral, 42% da dose é eliminada dentro das primeiras 24 h e 63% dentro de 6 dias por eliminação renal. Uns 86% combinados da dose são eliminados pela urina e fezes após 6 dias.

Situações de estado estacionário A farmacocinética de dienogest não é influenciada pelos níveis de SHBG. O estado estacionário é alcançado após 3 dias com a mesma dosagem de 3 mg de dienogest em combinação com 2 mg de valerato de estradiol. As concentrações séricas mínimas, máximas e médias de dienogest no estado estacionário são de 11,8 ng/ml, de 82,9 ng/ml e de 33,7 ng/ml, respetivamente. A razão de acumulação média para a AUC (0-24h) foi determinada como sendo 1,24.

- Valerato de estradiol

Absorção Após administração oral, o valerato de estradiol é completamente absorvido. A clivagem em estradiol e em ácido valérico ocorre durante a absorção pela mucosa intestinal ou no decurso da primeira passagem pelo fígado. Isto origina estradiol e os seus metabolitos estrona e estriol. Concentrações séricas máximas de estradiol de 70,6 pg/ml são atingidas entre 1,5 e 12 horas após ingestão única de comprimido contendo 3 mg de valerato de estradiol no Dia 1.

Metabolismo O ácido valérico sofre metabolismo muito rápido. Após administração oral, aproximadamente 3% da dose está diretamente biodisponível como estradiol. O estradiol sofre um extenso efeito de primeira passagem e uma parte considerável da dose administrada é logo metabolizada na mucosa gastrointestinal. Juntamente com o metabolismo pré-sistémico no fígado, cerca de 95% da dose administrada oralmente metaboliza-se antes de entrar na circulação sistémica. Os metabolitos principais são a estrona, o sulfato de estrona e o glucuronido de estrona.

Distribuição No soro, 38% de estradiol está ligado à SHBG, 60% à albumina e 2-3% circula na forma livre. O estradiol pode induzir ligeiramente as concentrações séricas de SHBG de um modo dose-dependente. No dia 21 do ciclo de tratamento, a SHBG foi de aproximadamente 148% da linha base, decrescendo

17 para cerca de 141% da linha base ao dia 28 (fim da fase placebo). Foi determinado um volume de distribuição aparente de aproximadamente 1,2 l/kg após administração IV.

Eliminação A semivida do estradiol circulante no plasma é de cerca de 90 min. No entanto, após administração oral, a situação diverge. Devido à vasta pool circulante de glucuronidos e sulfatos de estrogénio, assim como à recirculação enterohepática, a semivida terminal de estradiol após administração oral representa um parâmetro compósito, o qual é dependente de todos estes processos e encontra-se no intervalo de cerca de 13-20h.

O estradiol e os seus metabolitos são eliminados principalmente na urina, sendo cerca de 10% eliminados nas fezes.

Situações de estado estacionário A farmacocinética do estradiol é influenciada pelos níveis de SHBG. Em mulheres jovens, os níveis de estradiol medidos no plasma são um compósito do estradiol endógeno e do estradiol gerado a partir de valerato de estradiol + dienogest. Durante a fase de tratamento com 2 mg valerato de estradiol + 3 mg dienogest, as concentrações séricas máximas e médias de estradiol no estado estacionário são de 66,0 pg/ml e de 51,6 pg/ml, respetivamente. Ao longo do ciclo de 28 dias, foram mantidas concentrações mínimas estáveis de estradiol, que variaram deste 28,7 pg/ml a 64,7 pg/ml.

Populações especiais A farmacocinética de Darelle não foi investigada em doentes com compromisso da função renal ou do fígado.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos não revelaram riscos especiais para os humanos com base em estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e toxicidade para a reprodução. Um estudo de carcinogenicidade com dienogest em ratinhos e um estudo mais limitado em ratos não mostrou aumento em tumores, no entanto, é bem conhecido que devido à sua ação hormonal, os esteroides sexuais podem promover o crescimento de certos tecidos e tumores hormonodependentes.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Comprimidos revestidos por película ativos Núcleo do comprimido: lactose mono-hidratada, amido de milho, amido de milho pré-gelificado, Povidona K25 (E1201), Silica coloidal anidra, Estearato de magnésio (E572)

Revestimento do comprimido: hipromellose (E464), dióxido de titânio (E171), macrogol 6000, talco (E553b), óxido de ferro vermelho (E172), óxido de ferro amarelo (E172.

Comprimidos revestidos por película placebo (inativos) Núcleo do comprimido: lactose mono-hidratada, celulose microcristalina, magnésio estearato (E172)

Revestimento do comprimido inativo: Àlcool polivinílico parcialmente hidrolizado, dióxido de titânio (E171), macrogol 3350, talco ( E553b)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

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6.3. Prazo de validade

2 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Os medicamentos são embalados em blisters PVC/PVDC-Alu.

- Apresentacões:

1 x 28 comprimidos revestidos por pelicula 3 x 28 comprimidos revestidos por pelicula 6 x 28 comprimidos revestidos por pelicula

Cada blister (28 comprimidos revestidos por película) contém, na seguinte ordem: 2 comprimidos amarelos escuros, 5 comprimidos cor-de-rosa, 17 comprimidos amarelos claros, 2 comprimidos castanhos e 2 comprimidos brancos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Lifewell Pharmaceutical & Healthcare, Lda. Rua da Boavista 417 A 3720-502 Santiago de Riba-Ul Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de resgisto: xxxxxxx, 28 comprimidos revestidos por película, blister PVC/PVDC-Alu. Nº de resgisto: xxxxxxx, 84 (3 x 28) comprimidos revestidos por película, blister PVC/PVDC-Alu. Nº de resgisto: xxxxxxx, 168 (6 x 28) comprimidos revestidos por película, blister PVC/PVDC-Alu.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: Data da última renovação:

19

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

20