Dabigatrano etexilato Alter MG
Folheto informativo: Informação para o doente
Dabigatrano etexilato Alter 150 mg cápsulas dabigatrano etexilato
Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento, pois contém informação importante para si. – Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente. – Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico. – Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença. – Se tiver quaisquer efeitos indesejáveis, incluindo possíveis efeitos indesejáveis não indicados neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Ver secção 4.
O que contém este folheto
1. O que é Dabigatrano etexilato Alter e para que é utilizado
2. O que precisa de saber antes de tomar Dabigatrano etexilato Alter
3. Como tomar Dabigatrano etexilato Alter
4. Efeitos indesejáveis possíveis
5. Como conservar Dabigatrano etexilato Alter
6. Conteúdo da embalagem e outras informações
1. O que é Dabigatrano etexilato Alter e para que é utilizado
Dabigatrano etexilato Alter contém a substância ativa dabigatrano etexilato e pertence a um grupo de medicamentos chamados anticoagulantes. Atua através do bloqueio de uma substância no organismo que está envolvida na formação de coágulos sanguíneos.
Dabigatrano etexilato Alter é utilizado em adultos para:
– prevenir coágulos sanguíneos no cérebro (AVC) e noutros vasos sanguíneos do corpo se tiver uma forma de ritmo cardíaco irregular, chamada fibrilhação auricular não valvular e, pelo menos, um fator de risco adicional. – tratar os coágulos sanguíneos nas veias das pernas e dos pulmões e para prevenir a recorrência de coágulos sanguíneos nas veias das pernas e dos pulmões.
Dabigatrano etexilato Alter é utilizado em crianças para:
– tratar coágulos sanguíneos e prevenir a recorrência dos mesmos.
2. O que precisa de saber antes de tomar Dabigatrano etexilato Alter
Não tome Dabigatrano etexilato Alter – se tem alergia (hipersensibilidade) ao dabigatrano etexilato ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados na secção 6). – se tem a função renal gravemente diminuída. – se está atualmente com hemorragia. – se tem uma doença num órgão do seu corpo que aumente o risco de hemorragia grave (p. ex.: úlcera gástrica, lesão ou hemorragia no cérebro, cirurgia recente do cérebro ou olhos). – se tem tendência aumentada para sangrar, a qual pode ser inata (congénita), de causa desconhecida, ou devida a outros medicamentos. – se está a tomar medicamentos para prevenir a coagulação sanguínea (p. ex.: varfarina, rivaroxabano, apixabano ou heparina), exceto quando estiver a mudar de tratamento anticoagulante, enquanto tiver uma linha venosa ou arterial e receber heparina através dessa linha para a manter aberta ou enquanto o batimento do seu coração estiver a ser restaurado para um ritmo normal através de um procedimento chamado ablação por cateter da fibrilhação auricular. – se tem a função hepática gravemente diminuída ou doença hepática que possa causar a morte. – se está a tomar cetoconazol ou itraconazol oral, medicamentos para tratar infeções fúngicas. – se está a tomar ciclosporina oral, um medicamento para prevenir a rejeição do órgão após transplante. – se está a tomar dronedarona, um medicamento utilizado para tratar o ritmo cardíaco irregular. – se está a tomar um medicamento com a associação de glecaprevir e pibrentasvir, um medicamento antivírico utilizado para tratar a hepatite C. – se recebeu uma válvula cardíaca artificial, que requer a diluição permanente do sangue.
Advertências e precauções
Fale com o seu médico antes de tomar Dabigatrano etexilato Alter. Poderá também necessitar de falar com o seu médico durante o tratamento com Dabigatrano etexilato Alter se apresentar sintomas ou se tiver de ser submetido a uma cirurgia.
Informe o seu médico se tem ou se já teve alguma condição médica ou doença, particularmente alguma incluída na lista seguinte:
– se tem risco aumentado de hemorragia, tal como: • se teve uma hemorragia recente. • se foi submetido a uma remoção cirúrgica de tecido (biópsia) no mês anterior. • se sofreu um traumatismo grave (p. ex.: fratura óssea, traumatismo na cabeça ou qualquer lesão que tenha exigido tratamento cirúrgico). • se tem uma inflamação no esófago ou no estômago. • se tem problemas de refluxo de suco gástrico para o esófago. • se está a receber medicamentos que possam aumentar o risco de hemorragia. Ver “Outros medicamentos e Dabigatrano etexilato Alter” abaixo. • se está a tomar medicamentos anti-inflamatórios, tais como diclofenac, ibuprofeno e piroxicam. • se tem uma infeção do coração (endocardite bacteriana). • se sabe que tem a função renal diminuída, ou se está a sofrer de desidratação (os sintomas incluem sensação de sede e urinar quantidades reduzidas de urina de cor escura (concentrada)/com espuma). • se tem mais de 75 anos. • se é um doente adulto e pesa 50 kg ou menos. • apenas se utilizado em crianças: se a criança tiver uma infeção na zona envolvente do cérebro ou no cérebro. – se teve um ataque cardíaco ou se lhe foi diagnosticada qualquer condição que aumente o risco de vir a ter um ataque cardíaco. – se tem uma doença hepática que esteja associada a alterações nas análises sanguíneas. A utilização deste medicamento não é recomendada neste caso.
Tenha especial cuidado com Dabigatrano etexilato Alter
– se precisar de ser operado(a): Neste caso, terá de interromper temporariamente a toma de Dabigatrano etexilato Alter devido a um aumento no risco de hemorragia durante a cirurgia e algum tempo após a cirurgia. É muito importante que tome Dabigatrano etexilato Alter antes e depois da cirurgia exatamente às horas que o seu médico lhe disse.
– se a cirurgia envolver um cateter ou uma injeção na sua coluna vertebral (p. ex. para anestesia epidural ou espinhal ou redução da dor): • é muito importante que tome Dabigatrano etexilato Alter antes e depois da cirurgia exatamente às horas que o seu médico lhe disse. • informe imediatamente o seu médico se sentir as suas pernas dormentes ou fracas, ou tiver problemas de intestinos ou bexiga, depois de passar o efeito da anestesia, pois é necessário cuidado urgente.
– se cair ou se se lesionar durante o tratamento, especialmente se bater com a cabeça. Procure, por favor, cuidados médicos com urgência. Poderá precisar de ser avaliado por um médico, pois pode estar em risco aumentado de hemorragia. – se tem uma doença chamada síndrome antifosfolipídica (uma doença do sistema imunitário que provoca um aumento do risco de coágulos sanguíneos), informe o seu médico, que decidirá se o tratamento necessita de ser alterado.
Outros medicamentos e Dabigatrano etexilato Alter
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos. Em particular, antes de tomar Dabigatrano etexilato Alter, deve informar o seu médico se estiver a tomar algum dos medicamentos listados abaixo:
– Medicamentos para reduzir a coagulação sanguínea (p. ex.: varfarina, fenprocumona, acenocumarol, heparina, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, rivaroxabano e ácido acetilsalicílico) – Medicamentos para tratar infeções fúngicas (p. ex.: cetoconazol e itraconazol), exceto se forem apenas para aplicação na pele. – Medicamentos para tratar batimentos cardíacos anormais (p. ex.: amiodarona, dronedarona, quinidina e verapamilo). Se está a tomar medicamentos contendo verapamilo, o seu médico poderá dizer-lhe para utilizar uma dose reduzida de Dabigatrano etexilato Alter, dependendo da condição para a qual este lhe foi prescrito. Ver secção 3. – Medicamentos para prevenir a rejeição do órgão após transplante (p. ex.: tacrolímus e ciclosporina) – Um medicamento com a associação de glecaprevir e pibrentasvir (um medicamento antivírico utilizado para tratar a hepatite C) – Medicamentos anti-inflamatórios e para alívio da dor (p. ex.: ácido acetilsalicílico, ibuprofeno e diclofenac) – Hipericão, um medicamento à base de plantas para a depressão – Medicamentos antidepressivos designados inibidores seletivos da recaptação da serotonina ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina – Rifampicina ou claritromicina (dois antibióticos) – Medicamentos antivíricos para a SIDA (p. ex.: ritonavir) – Certos medicamentos para tratar a epilepsia (p. ex.: carbamazepina e fenitoína).
Gravidez e amamentação
Os efeitos de Dabigatrano etexilato Alter na gravidez e no feto não são conhecidos. Se está grávida, não deve tomar Dabigatrano etexilato Alter, a menos que o seu médico lhe diga que é seguro. Se é uma mulher em idade fértil, deve evitar engravidar durante o tratamento com Dabigatrano etexilato Alter.
Não deve amamentar enquanto estiver a tomar Dabigatrano etexilato Alter.
Condução de veículos e utilização de máquinas
Dabigatrano etexilato Alter não tem quaisquer efeitos conhecidos na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
3. Como tomar Dabigatrano etexilato Alter
Dabigatrano etexilato Alter cápsulas pode ser utilizado em adultos e crianças com 8 anos de idade ou mais que consigam engolir as cápsulas inteiras. Existem outras formulações apropriadas à idade para o tratamento de crianças com menos de 8 anos de idade.
Tome sempre este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico. Fale com o seu médico se tiver dúvidas.
Tome Dabigatrano etexilato Alter tal como recomendado para as seguintes condições:
Prevenção da obstrução dos vasos sanguíneos do cérebro ou do corpo pela formação de coágulos sanguíneos que surgem após batimentos cardíacos irregulares e tratamento de coágulos sanguíneos nas veias das pernas e dos pulmões, incluindo a prevenção da recorrência de coágulos sanguíneos nas veias das pernas e dos pulmões
A dose recomendada é de 300 mg, tomando uma cápsula de 150 mg duas vezes ao dia.
Se tem 80 anos de idade ou mais, a dose recomendada é de 220 mg, tomando uma cápsula de 110 mg duas vezes ao dia. Se está a tomar medicamentos contendo verapamilo, deve ser tratado com uma dose reduzida de 220 mg de Dabigatrano etexilato Alter, tomando uma cápsula de 110 mg duas vezes ao dia, pois o seu risco de hemorragia pode estar aumentado.
Se tem um risco de hemorragia potencialmente mais elevado, o seu médico pode decidir prescrever uma dose de 220 mg de Dabigatrano etexilato Alter, tomando uma cápsula de 110 mg duas vezes ao dia.
Pode continuar a tomar este medicamento se o batimento do seu coração tiver de ser restaurado para o seu ritmo normal através de um procedimento chamado cardioversão ou por um procedimento chamado ablação por cateter da fibrilhação auricular. Tome Dabigatrano etexilato Alter como indicado pelo seu médico.
Se tiver sido utilizado um dispositivo médico (stent) no interior de um vaso sanguíneo para o manter aberto num procedimento chamado intervenção coronária percutânea com colocação de stent, pode ser tratado com Dabigatrano etexilato Alter depois de o seu médico ter decidido que se atingiu o controlo normal da coagulação do sangue. Tome Dabigatrano etexilato Alter como indicado pelo seu médico.
Tratamento de coágulos sanguíneos e prevenção da recorrência dos mesmos em crianças
Dabigatrano etexilato Alter deve ser tomado duas vezes ao dia, uma dose de manhã e uma dose à noite, aproximadamente à mesma hora todos os dias. O intervalo de dosagem deve corresponder o mais possível a 12 horas.
A dose recomendada depende da idade e do peso. O seu médico determinará a dose correta. O seu médico poderá ajustar a dose à medida que o tratamento for progredindo. Continue a tomar todos os outros medicamentos, a menos que o seu médico o instrua a parar a toma de qualquer um deles.
A Tabela 1 apresenta a dose única e a dose diária total de Dabigatrano etexilato Alter em miligramas (mg). As doses dependem do peso em quilogramas (kg) e da idade em anos do doente.
Tabela 1: Tabela de dosagem para Dabigatrano etexilato Alter
Combinações de peso/idade Dose única Dose diária total Peso em kg Idade em anos em mg em mg 11 a menos de 13 kg 8 a menos de 9 anos 75 150 13 a menos de 16 kg 8 a menos de 11 anos 110 220 16 a menos de 21 kg 8 a menos de 14 anos 110 220 21 a menos de 26 kg 8 a menos de 16 anos 150 300 26 a menos de 31 kg 8 a menos de 18 anos 150 300 31 a menos de 41 kg 8 a menos de 18 anos 185 370 41 a menos de 51 kg 8 a menos de 18 anos 220 440 51 a menos de 61 kg 8 a menos de 18 anos 260 520 61 a menos de 71 kg 8 a menos de 18 anos 300 600 71 a menos de 81 kg 8 a menos de 18 anos 300 600 81 kg ou mais 10 a menos de 18 anos 300 600
Doses únicas que requerem a combinação de mais de uma cápsula: 300 mg: duas cápsulas de 150 mg ou quatro cápsulas de 75 mg 260 mg: uma cápsula de 110 mg mais uma cápsula de 150 mg ou uma cápsula de 110 mg mais duas cápsulas de 75 mg 220 mg: duas cápsulas de 110 mg 185 mg: uma cápsula de 75 mg mais uma cápsula de 110 mg 150 mg: uma cápsula de 150 mg ou duas cápsulas de 75 mg
Como tomar Dabigatrano etexilato Alter
Dabigatrano etexilato Alter pode ser tomado com ou sem alimentos. As cápsulas devem ser engolidas inteiras com um copo de água, para assegurar a deglutição. Não parta, não mastigue e não esvazie o conteúdo das cápsulas, uma vez que isto pode aumentar o risco de hemorragia.
Instruções para abrir os blisters
A figura seguinte ilustra como retirar as cápsulas de Dabigatrano etexilato Alter do blister:
Destaque um blister individual da tira do blister, rasgando ao longo da linha perfurada.
Retire a folha de alumínio e remova a cápsula.
• Não empurre as cápsulas através do blister de alumínio. • Não retire a folha de alumínio do blister até necessitar de tomar uma cápsula.
Mudança de tratamento anticoagulante Não altere o seu tratamento anticoagulante sem orientação específica do seu médico.
Se tomar mais Dabigatrano etexilato Alter do que deveria Tomar Dabigatrano etexilato Alter em excesso aumenta o risco de hemorragia. Contacte o seu médico imediatamente se tiver tomado demasiadas cápsulas de Dabigatrano etexilato Alter. Estão disponíveis opções de tratamento específicas.
Caso se tenha esquecido de tomar Dabigatrano etexilato Alter Uma dose que tenha sido esquecida ainda pode ser tomada até 6 horas antes da hora de toma da próxima dose. Se faltarem menos de 6 horas até à hora de toma da próxima dose, a dose anterior esquecida não deve ser tomada. Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar. Se parar de tomar Dabigatrano etexilato Alter Tome Dabigatrano etexilato Alter exatamente como lhe foi prescrito. Não pare de tomar Dabigatrano etexilato Alter sem falar primeiro com o seu médico, pois o risco de desenvolver um coágulo sanguíneo pode ser maior se parar o tratamento demasiado cedo. Contacte o seu médico se tiver a sensação de indigestão depois de tomar Dabigatrano etexilato Alter.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
4. Efeitos indesejáveis possíveis
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos indesejáveis, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.
Dabigatrano etexilato Alter afeta o sistema de coagulação sanguínea, por isso, a maioria dos efeitos indesejáveis está associada a sinais como nódoas negras ou hemorragia. Podem ocorrer hemorragias muito graves ou graves, as quais representam os efeitos indesejáveis mais graves e, independentemente da localização, podem resultar em incapacidade, risco de vida ou até morte. Em alguns casos, estas hemorragias podem não ser evidentes.
Se tiver qualquer situação de hemorragia que não pare naturalmente, ou se tiver sinais de hemorragia excessiva (fraqueza invulgar, cansaço, palidez, tonturas, dor de cabeça ou inchaço inexplicado), contacte imediatamente o seu médico. O seu médico pode decidir mantê-lo sob vigilância apertada ou mudar o seu medicamento.
Se tiver uma reação alérgica grave que cause dificuldade em respirar ou tonturas, contacte imediatamente o seu médico.
Os efeitos indesejáveis possíveis estão listados em baixo, agrupados pela probabilidade de ocorrerem.
Prevenção da obstrução dos vasos sanguíneos do cérebro ou do corpo pela formação de coágulos sanguíneos que surgem após batimentos cardíacos irregulares
Frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas): – Pode ocorrer hemorragia a partir do nariz, para o interior do estômago ou intestino, a partir do pénis/vagina ou trato urinário (incluindo sangue na urina, o que a deixa com uma cor rosa ou vermelha), ou debaixo da pele – Diminuição do número de glóbulos vermelhos no sangue – Dor abdominal ou do estômago – Indigestão – Fezes líquidas ou moles frequentes – Sentir-se enjoado.
Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas): – Hemorragia – Pode ocorrer hemorragia a partir das veias hemorroidárias, do reto, ou no cérebro – Formação de hematoma – Tossir sangue ou expetoração com sangue – Diminuição do número de plaquetas no sangue – Diminuição da quantidade de hemoglobina no sangue (a substância contida nos glóbulos vermelhos) – Reação alérgica – Alteração súbita da pele que afeta a sua cor e aspeto – Comichão – Úlcera no estômago ou intestino (incluindo úlcera no esófago) – Inflamação do esófago e do estômago – Refluxo de suco gástrico para o esófago – Vómitos – Dificuldade em engolir – Resultados dos testes laboratoriais da função hepática alterados.
Raros (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas): – Pode ocorrer hemorragia numa articulação, no local da incisão cirúrgica, a partir de uma ferida, no local de entrada de uma injeção ou no local de entrada de um cateter numa veia – Reação alérgica grave que causa dificuldade em respirar ou tonturas – Reação alérgica grave que causa inchaço da face ou garganta – Erupção na pele manifestada por inchaço de cor vermelha escura, com comichão, causada por uma reação alérgica – Diminuição da proporção de células sanguíneas – Aumento das enzimas hepáticas – Amarelecimento da pele ou do branco dos olhos, causado por problemas do fígado ou sangue.
Desconhecido (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis): – Dificuldade em respirar ou pieira – Redução do número ou mesmo falta de glóbulos brancos (que ajudam a combater infeções) – Queda de cabelo.
Num ensaio clínico, a taxa de ataques cardíacos com dabigatrano etexilato foi numericamente superior à taxa com varfarina. A ocorrência global foi baixa.
Tratamento de coágulos sanguíneos nas veias das pernas e dos pulmões, incluindo a prevenção da recorrência de coágulos sanguíneos nas veias das pernas e/ou dos pulmões
Frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas): – Pode ocorrer hemorragia a partir do nariz, para o interior do estômago ou intestino, do reto, a partir do pénis/vagina ou trato urinário (incluindo sangue na urina, o que a deixa com uma cor rosa ou vermelha), ou debaixo da pele. – Indigestão.
Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas): – Hemorragia – Pode ocorrer hemorragia numa articulação ou a partir de uma lesão – Pode ocorrer hemorragia a partir das veias hemorroidárias – Diminuição do número de glóbulos vermelhos no sangue – Formação de hematoma – Tossir sangue ou expetoração com sangue – Reação alérgica – Alteração súbita da pele que afeta a sua cor e aspeto – Comichão – Úlcera no estômago ou intestino (incluindo úlcera no esófago) – Inflamação do esófago e do estômago – Refluxo de suco gástrico para o esófago – Sentir-se enjoado – Vómitos – Dor abdominal ou do estômago – Fezes líquidas ou moles frequentes – Resultados dos testes laboratoriais da função hepática alterados – Aumento das enzimas hepáticas.
Raros (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas): – Pode ocorrer hemorragia no local da incisão cirúrgica, ou no local de entrada de uma injeção ou no local de entrada de um cateter numa veia, ou no cérebro – Diminuição do número de plaquetas no sangue – Reação alérgica grave que causa dificuldade em respirar ou tonturas – Reação alérgica grave que causa inchaço da face ou garganta – Erupção na pele manifestada por inchaço de cor vermelha escura, com comichão, causada por uma reação alérgica – Dificuldade em engolir.
Desconhecido (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis): – Dificuldade em respirar ou pieira – Diminuição da quantidade de hemoglobina no sangue (a substância contida nos glóbulos vermelhos) – Diminuição da proporção de células sanguíneas – Redução do número ou mesmo falta de glóbulos brancos (que ajudam a combater infeções) – Amarelecimento da pele ou do branco dos olhos, causado por problemas do fígado ou sangue – Queda de cabelo.
Num ensaio clínico, a taxa de ataques cardíacos com dabigatrano etexilato foi superior à taxa com varfarina. A ocorrência global foi baixa. Não foi observada diferença na taxa de ataques cardíacos em doentes tratados com dabigatrano comparativamente a doentes tratados com placebo.
Tratamento de coágulos sanguíneos e prevenção da recorrência dos mesmos em crianças
Frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas): – Diminuição do número de glóbulos vermelhos no sangue – Diminuição do número de plaquetas no sangue – Erupção na pele manifestada por inchaço de cor vermelha escura, com comichão, causada por uma reação alérgica – Alteração súbita da pele que afeta a sua cor e aspeto – Formação de hematoma – Hemorragia nasal – Refluxo de suco gástrico para o esófago – Vómitos – Sentir-se enjoado – Fezes líquidas ou moles frequentes – Indigestão – Queda de cabelo – Aumento das enzimas hepáticas.
Pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas): – Redução do número de glóbulos brancos (que ajudam a combater infeções) – Pode ocorrer hemorragia para o interior do estômago ou intestino, a partir do cérebro, do reto, do pénis/vagina ou trato urinário (incluindo sangue na urina que deixa a urina com uma cor rosa ou vermelha), ou debaixo da pele – Diminuição da quantidade de hemoglobina no sangue (a substância contida nos glóbulos vermelhos) – Diminuição da proporção de células sanguíneas – Comichão – Tossir sangue ou expetoração com sangue – Dor abdominal ou do estômago – Inflamação do esófago e do estômago – Reação alérgica – Dificuldade em engolir – Amarelecimento da pele ou do branco dos olhos, causado por problemas do fígado ou sangue.
Desconhecido (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis): – Falta de glóbulos brancos (que ajudam a combater infeções) – Reação alérgica grave que causa dificuldade em respirar ou tonturas – Reação alérgica grave que causa inchaço da face ou garganta – Dificuldade em respirar ou pieira – Hemorragia – Pode ocorrer hemorragia para o interior de uma articulação ou a partir de uma lesão, de uma incisão cirúrgica, ou do local de entrada de uma injeção ou do local de entrada de um cateter numa veia – Pode ocorrer hemorragia a partir das veias hemorroidárias – Úlcera no estômago ou intestino (incluindo úlcera no esófago) – Resultados dos testes laboratoriais da função hepática alterados.
Comunicação de efeitos indesejáveis Se tiver quaisquer efeitos indesejáveis, incluindo possíveis efeitos indesejáveis não indicados neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Também poderá comunicar efeitos indesejáveis diretamente ao INFARMED, I.P. através dos contactos abaixo. Ao comunicar efeitos indesejáveis, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]
5. Como conservar Dabigatrano etexilato Alter
Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior ou blister, após “VAL”. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.
Não conservar acima de 30ºC.
Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.
Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.
6. Conteúdo da embalagem e outras informações
Qual a composição de Dabigatrano etexilato Alter
A substância ativa é o dabigatrano. Cada cápsula contém 172,95 mg de dabigatrano etexilato (sob a forma de mesilato) equivalente a 150 mg de dabigatrano etexilato. – Os outros componentes são ácido tartárico, acácia, hipromelose 2910, dimeticone 350, talco e hidroxipropilcelulose. – O invólucro da cápsula contém carragenina, cloreto de potássio, dióxido de titânio (E- 171), hipromelose 2910 e FD&C azul 2/Índigo carmim (E-132).
Qual o aspeto de Dabigatrano etexilato Alter e conteúdo da embalagem
As cápsulas de Dabigatrano etexilato Alter 150 mg (tamanho 0) têm uma cabeça azul e um corpo branco a esbranquiçado, e encontram-se preenchidas com péletes brancos a amarelados.
Este medicamento está disponível em embalagens contendo 10 × 1 ou 60 × 1 cápsulas em blisters de dose única em alumínio perfurado/OPA-ALU-PVC.
Este medicamento está disponível em embalagens contendo 10 × 1 ou 60 × 1 cápsulas em blisters em alumínio não perfurado/OPA-ALU-PVC.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricantes
Titular da Autorização de Introdução no Mercado
ALTER, S.A. Avenida 10 de Junho, nº 10 2840 074 Seixal Portugal
Fabricantes
Galenicum Health, S.L.U. Sant Gabriel, 50 08950 – Esplugues de Llobregat (Barcelona) Espanha
ou
SAG Manufacturing S.L.U Crta. N-I, Km 36 28750 San Agustin de Guadalix, Madrid – Espanha
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⚕Para profissionais — Resumo das Características do Medicamento (RCM)Ficha técnica completa: posologia, interações, contraindicações, advertências+
1. NOME DO MEDICAMENTO
Dabigatrano etexilato Alter 150 mg cápsulas
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada cápsula contém 172.95 mg de dabigatrano etexilato (sob a forma de mesilato) equivalente a 150 mg de dabigatrano etexilato. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Cápsula.
Cápsulas com cabeça azul e corpo branco a esbranquiçado, de tamanho 0 (aprox. 21,7 mm), cheias de péletes brancos a amarelados.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1. Indicações terapêuticas
Prevenção do acidente vascular cerebral (AVC) e embolismo sistémico em doentes adultos com fibrilhação auricular não-valvular (FANV), com um ou mais fatores de risco, tais como AVC ou acidente isquémico transitório (AIT) prévios; idade ≥ 75 anos; insuficiência cardíaca (NYHA Classe ≥ II); diabetes mellitus; hipertensão.
Tratamento da trombose venosa profunda (TVP) e da embolia pulmonar (EP), e prevenção da TVP e da EP recorrente em adultos.
Tratamento de acontecimentos tromboembólicos venosos (TEV) e prevenção de TEV recorrentes em doentes pediátricos, desde o momento em que a criança é capaz de engolir alimentos moles até menos de 18 anos de idade.
Para as formas de dosagem apropriadas à idade, ver secção 4.2.
4.2. Posologia e modo de administração
Posologia
Dabigatrano etexilato Alter cápsulas pode ser utilizado em adultos e doentes pediátricos com 8 anos de idade ou mais que consigam engolir as cápsulas inteiras.
Existem outras formulações apropriadas para o tratamento de crianças com menos de 8 anos de idade. Ao mudar de formulação, poderá ser necessário alterar a dose prescrita. A dose indicada na tabela de dosagem da formulação em questão deve ser prescrita em função da idade e do peso da criança.
Prevenção do AVC e do embolismo sistémico em doentes adultos com FANV com um ou mais fatores de risco (prevenção do AVC na FA) Tratamento da trombose venosa profunda (TVP) e da embolia pulmonar (EP), e prevenção da TVP e da EP recorrente em adultos (TVP/EP)
As doses recomendadas de dabigatrano etexilato nas indicações prevenção do AVC na FA, TVP e EP são indicadas na tabela 1.
Tabela 1: Doses recomendadas para prevenção do AVC na FA, TVP e EP
Dose recomendada Prevenção do AVC e do embolismo 300 mg de dabigatrano etexilato sistémico em doentes adultos com tomados como 1 cápsula de 150 FANV com um ou mais fatores de risco mg duas vezes ao dia (prevenção do AVC na FA) Tratamento da TVP e da EP, e 300 mg de dabigatrano etexilato prevenção da TVP e da EP recorrente tomados como 1 cápsula de 150 em adultos (TVP/EP) mg duas vezes ao dia, após tratamento com um anticoagulante parentérico durante, pelo menos, 5 dias Redução da dose recomendada Doentes com idade ≥ 80 anos A dose diária de 220 mg de dabigatrano Doentes que tomam etexilato tomados como uma cápsula de concomitantemente verapamilo 110 mg duas vezes ao dia Redução da dose a considerar Doentes com idades entre os 75-80 anos A dose diária de 300 mg ou 220 mg de Doentes com compromisso renal dabigatrano etexilato deve ser moderado (ClCr 30-50 ml/min) selecionada com base numa avaliação individual do risco tromboembólico e Doentes com gastrite, esofagite ou do risco de hemorragia refluxo gastroesofágico Outros doentes com risco aumentado de hemorragia
Para a TVP/EP, a recomendação posológica de 220 mg de dabigatrano etexilato tomados como uma cápsula de 110 mg duas vezes ao dia é baseada em estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos e não foi estudada neste quadro clínico. Consultar mais abaixo e as secções 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2.
Em caso de intolerância ao dabigatrano etexilato, os doentes devem ser advertidos a contactar imediatamente o seu médico para que possam mudar para outro tratamento alternativo aceitável para prevenção do AVC e do embolismo sistémico associado à fibrilhação auricular ou para TVP/EP.
Avaliação da função renal antes e durante o tratamento com dabigatrano etexilato
Em todos os doentes, e especialmente nos idosos (> 75 anos), dado que o compromisso renal pode ser frequente nesta faixa etária: • A função renal deve ser avaliada através do cálculo da depuração da creatinina (ClCr) antes do início do tratamento com dabigatrano etexilato, de modo a excluir os doentes com compromisso renal grave (ou seja, ClCr < 30 ml/min) (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2). • A função renal deve igualmente ser avaliada quando se suspeitar de um declínio da função renal durante o tratamento (p. ex. hipovolemia, desidratação e em caso de utilização concomitante de determinados medicamentos).
Requisitos adicionais em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado e em doentes com idade superior a 75 anos: • A função renal deve ser avaliada durante o tratamento com dabigatrano etexilato pelo menos uma vez por ano ou mais frequentemente, conforme necessário, nas situações clínicas em que exista suspeita de que a função renal possa diminuir ou deteriorar-se (p. ex. hipovolemia, desidratação e em caso de utilização concomitante de determinados medicamentos).
O método a utilizar para estimar a função renal (ClCr em ml/min) é o método de Cockcroft-Gault.
Duração de utilização
A duração de utilização de dabigatrano etexilato nas indicações prevenção do AVC na FA, TVP e EP é indicada na tabela 2.
Tabela 2: Duração de utilização para prevenção do AVC na FA e TVP/EP
Indicação Duração de utilização Prevenção A terapêutica deve ser continuada a longo prazo. do AVC na FA TVP/EP A duração do tratamento deve ser determinada individualmente após uma avaliação cuidadosa do benefício relativamente ao risco de hemorragia (ver secção 4.4). O tratamento de curta duração (pelo menos 3 meses) deve ter por base fatores de risco transitórios (p. ex. cirurgia recente, traumatismo, imobilização) e o tratamento prolongado deve ter por base fatores de risco permanentes ou a presença de TVP ou EP idiopáticos.
Omissão de dose Uma dose de dabigatrano etexilato que tenha sido esquecida ainda pode ser tomada até 6 horas antes da hora da próxima dose. Após esse período, a dose que foi esquecida já não deve ser tomada.
Não deve ser tomada uma dose a dobrar para compensar uma dose individual que tenha sido omitida.
Descontinuação de dabigatrano etexilato
O tratamento com dabigatrano etexilato não deve ser interrompido sem aconselhamento médico. Os doentes devem ser instruídos a contactar o médico assistente se desenvolverem sintomas gastrointestinais, como dispepsia (ver secção 4.8).
Substituição
De dabigatrano etexilato por anticoagulantes administrados por via parentérica: Recomenda-se um tempo de espera de 12 horas após a última dose antes de substituir o dabigatrano etexilato por um anticoagulante administrado por via parentérica (ver secção 4.5).
De anticoagulantes administrados por via parentérica pelo dabigatrano etexilato: A terapêutica anticoagulante administrada por via parentérica deverá ser descontinuada e o tratamento com dabigatrano etexilato deverá ser iniciado 0-2 horas antes da hora em que seria administrada a próxima dose da terapêutica que está a ser substituída, ou na altura em que esta terapêutica é suspensa, nos casos de tratamento contínuo (p. ex. heparina não fracionada (HNF) administrada por via intravenosa) (ver secção 4.5).
De dabigatrano etexilato por antagonistas da Vitamina K (AVK): O tempo de início do AVK deverá ser ajustado com base na ClCr, tal como se segue: • ClCr ≥ 50 ml/min, o AVK deverá ser iniciado 3 dias antes da descontinuação do dabigatrano etexilato • ClCr ≥ 30 - < 50 ml/min, o AVK deverá ser iniciado 2 dias antes da descontinuação do dabigatrano etexilato.
Uma vez que o dabigatrano etexilato pode ter impacto sobre a razão normalizada internacional (INR), a INR refletirá melhor o efeito do AVK apenas após a interrupção do dabigatrano etexilato há, pelo menos, 2 dias. Até lá, os valores de INR devem ser interpretados com precaução.
Do AVK pelo dabigatrano etexilato: O AVK deve ser interrompido. Dabigatrano etexilato pode ser administrado assim que a INR for < 2,0.
Cardioversão (prevenção do AVC na FA)
Os doentes podem continuar a terapêutica com dabigatrano etexilato enquanto sujeitos a cardioversão.
Ablação por cateter da fibrilhação auricular (prevenção do AVC na FA) Pode ser efetuada a ablação por cateter nos doentes a serem tratados com dabigatrano etexilato 150 mg duas vezes ao dia. O tratamento com dabigatrano etexilato não necessita de ser interrompido (ver secção 5.1).
Intervenção coronária percutânea (ICP) com colocação de stent (prevenção do AVC na FA)
Os doentes com fibrilhação auricular não valvular que são submetidos a ICP com colocação de stent podem ser tratados com dabigatrano etexilato em associação com antiagregantes plaquetários depois de se ter atingido a hemóstase (ver secção 5.1).
Populações especiais
Idosos
Para alterações de dose nesta população, ver tabela 1 acima.
Doentes com risco de hemorragia
Os doentes com risco de hemorragia aumentado (ver secções 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2) devem ser alvo de monitorização clínica rigorosa (com pesquisa de sinais de hemorragia ou anemia). Os ajustes posológicos devem ser definidos de acordo com o critério do médico, após avaliação do potencial benefício e risco para cada doente (ver tabela 1 acima). Um teste de coagulação (ver secção 4.4) pode ajudar a identificar os doentes com risco aumentado de hemorragia em resultado da excessiva exposição ao dabigatrano. Quando é identificada excessiva exposição ao dabigatrano em doentes com risco elevado de hemorragia, é recomendada uma dose reduzida de 220 mg, tomando uma cápsula de 110 mg duas vezes ao dia. Em caso de hemorragia clinicamente relevante, o tratamento deve ser interrompido.
Nos indivíduos com gastrite, esofagite ou refluxo gastroesofágico, devido ao elevado risco de hemorragia gastrointestinal major (ver tabela 1 acima e a secção 4.4), poderá ser considerada uma redução de dose.
Compromisso renal
O tratamento com dabigatrano etexilato em doentes com compromisso renal grave (ClCr < 30 ml/min) é contraindicado (ver secção 4.3).
Não são necessários ajustes posológicos em doentes com compromisso renal ligeiro (ClCr 50 - ≤ 80 ml/min). Nos doentes com compromisso renal moderado (ClCr 30 - 50 ml/min), a dose recomendada de dabigatrano etexilato é também de 300 mg, tomando uma cápsula de 150 mg duas vezes ao dia. No entanto, para os doentes com elevado risco de hemorragia, deve ser considerada uma redução da dose de dabigatrano etexilato para 220 mg, tomando uma cápsula de 110 mg duas vezes ao dia (ver secções 4.4 e 5.2). Nos doentes com compromisso renal é recomendada monitorização clínica rigorosa.
Utilização concomitante de dabigatrano etexilato com inibidores fracos a moderados da glicoproteína-P (gp-P), tais como amiodarona, quinidina ou verapamilo Não são necessários ajustes posológicos na utilização concomitante com amiodarona ou quinidina (ver secções 4.4, 4.5 e 5.2).
São recomendadas reduções de dose nos doentes que recebam concomitantemente verapamilo (ver tabela 1 acima e secções 4.4 e 4.5). Neste caso, dabigatrano etexilato e o verapamilo deverão ser tomados em simultâneo.
Peso
Não é necessário proceder a ajustes posológicos (ver secção 5.2), no entanto, é recomendada uma monitorização clínica rigorosa em doentes com peso corporal < 50 kg (ver secção 4.4).
Sexo
Não são necessários ajustes posológicos (ver secção 5.2).
População pediátrica
Não existe utilização relevante de dabigatrano etexilato na população pediátrica para a indicação de prevenção do AVC e embolismo sistémico em doentes com FANV.
Tratamento de TEV e prevenção de TEV recorrentes em doentes pediátricos
Para o tratamento de TEV em doentes pediátricos, o tratamento deve ser iniciado após tratamento com um anticoagulante parentérico durante, pelo menos, 5 dias. Para a prevenção de TEV recorrentes, o tratamento deve ser iniciado após o tratamento anterior.
As cápsulas de dabigatrano etexilato devem ser tomadas duas vezes ao dia, uma dose de manhã e uma dose à noite, aproximadamente à mesma hora todos os dias. O intervalo de dosagem deve corresponder o mais possível a 12 horas.
A dose recomendada de cápsulas de dabigatrano etexilato baseia-se na idade e no peso do doente, conforme apresentado na tabela 3. A dose deve ser ajustada de acordo com a idade e o peso à medida que o tratamento for progredindo.
Não é possível fazer qualquer recomendação posológica para combinações de peso e idade não listadas na tabela de dosagem.
Tabela 3: Dose única e dose diária total de dabigatrano etexilato em miligramas (mg) por peso em quilogramas (kg) e em função da idade em anos do doente
Combinações de peso/idade Dose única Dose diária total Peso em kg Idade em anos em mg em mg 11 a < 13 8a<9 75 150 13 a < 16 8 a < 11 110 220 16 a < 21 8 a < 14 110 220 21 a < 26 8 a < 16 150 300 26 a < 31 8 a < 18 150 300 31 a < 41 8 a < 18 185 370 41 a < 51 8 a < 18 220 440 51 a < 61 8 a < 18 260 520 61 a < 71 8 a < 18 300 600 71 a < 81 8 a < 18 300 600 > 81 10 a < 18 300 600
Doses únicas que requerem a combinação de mais de uma cápsula: 300 mg: duas cápsulas de 150 mg ou quatro cápsulas de 75 mg 260 mg: uma cápsula de 110 mg mais uma cápsula de 150 mg ou uma cápsula de 110 mg mais duas cápsulas de 75 mg 220 mg: duas cápsulas de 110 mg 185 mg: uma cápsula de 75 mg mais uma cápsula de 110 mg 150 mg: uma cápsula de 150 mg ou duas cápsulas de 75 mg
Avaliação da função renal antes e durante o tratamento
Antes do início do tratamento, deve calcular-se a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) utilizando a fórmula de Schwartz (verificar com o laboratório local qual o método utilizado para a avaliação da creatinina).
O tratamento com dabigatrano etexilato é contraindicado em doentes pediátricos com uma TFGe < 50 ml/min/1,73 m2 (ver secção 4.3).
Os doentes com uma TFGe ≥ 50 ml/min/1,73 m2 devem ser tratados com a dose de acordo com a tabela 3.
Durante o tratamento, a função renal deve ser avaliada em determinadas situações clínicas em que exista suspeita de que a função renal possa diminuir ou deteriorar-se (por exemplo, hipovolemia, desidratação, e com determinados medicamentos concomitantes, etc.).
Duração de utilização
A duração do tratamento deve ser determinada individualmente com base na avaliação benefício-risco.
Omissão de dose
Uma dose de dabigatrano etexilato que tenha sido esquecida ainda pode ser tomada até 6 horas antes da hora da próxima dose. Após esse período, a dose esquecida deve ser omitida. Nunca deve ser tomada uma dose a dobrar para compensar uma dose individual que tenha sido omitida.
Descontinuação do dabigatrano etexilato
O tratamento com dabigatrano etexilato não deve ser interrompido sem aconselhamento médico. Os doentes ou respetivos cuidadores devem ser instruídos a contactar o médico assistente se o doente desenvolver sintomas gastrointestinais, como dispepsia (ver secção 4.8).
Substituição
De dabigatrano etexilato por anticoagulantes administrados por via parentérica: Recomenda-se um tempo de espera de 12 horas após a última dose antes de substituir o dabigatrano etexilato por um anticoagulante administrado por via parentérica (ver secção 4.5).
De anticoagulantes administrados por via parentérica pelo dabigatrano etexilato: A terapêutica anticoagulante administrada por via parentérica deverá ser descontinuada e o tratamento com dabigatrano etexilato deverá ser iniciado 0-2 horas antes da hora em que seria administrada a próxima dose da terapêutica que está a ser substituída, ou na altura em que esta terapêutica é suspensa, nos casos de tratamento contínuo (p. ex. heparina não fracionada (HNF) administrada por via intravenosa) (ver secção 4.5).
De dabigatrano etexilato por antagonistas da Vitamina K (AVK): Os doentes devem iniciar o AVK 3 dias antes de descontinuarem o dabigatrano etexilato. Uma vez que o dabigatrano etexilato pode ter impacto sobre a razão normalizada internacional (INR), a INR refletirá melhor o efeito do AVK apenas após a interrupção do dabigatrano etexilato há, pelo menos, 2 dias. Até lá, os valores de INR devem ser interpretados com precaução.
De AVK pelo dabigatrano etexilato: O AVK deve ser interrompido. O dabigatrano etexilato pode ser administrado assim que a INR for < 2,0.
Modo de administração
Este medicamento é para administração por via oral. As cápsulas podem ser tomadas com ou sem alimentos. Deverão ser engolidas inteiras com um copo de água, de modo a facilitar a deglutição. Os doentes devem ser advertidos a não abrir a cápsula, devido ao risco aumentado de hemorragia (ver secções 5.2 e 6.6).
Para doentes pediátricos com menos de 8 anos de idade ou doentes mais velhos que tenham dificuldade em engolir ou não saibam engolir, estão disponíveis no mercado outras formas farmacêuticas adequadas, tais como:
- Dabigatrano etexilato em grânulos revestidos, que pode ser utilizado em crianças com menos de 12 anos de idade, assim que a criança consiga engolir alimentos moles. - Dabigatrano etexilato em pó e solvente para solução oral só deve ser utilizado em crianças com menos de 1 ano de idade.
4.3. Contraindicações
• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 • Compromisso renal grave (ClCr < 30 ml/min) em doentes adultos • TFGe < 50 ml/min/1,73 m2 em doentes pediátricos • Hemorragia ativa clinicamente significativa • Lesões ou condições que sejam consideradas um fator de risco significativo para hemorragia major. Estas podem incluir úlceras gastrointestinais atuais ou recentes, presença de neoplasias malignas com elevado risco de hemorragia, lesão recente no cérebro ou na espinal medula, cirurgia cerebral, espinal ou oftálmica recente, hemorragia intracraniana recente, suspeita ou confirmação de varizes esofágicas, malformações arteriovenosas, aneurismas vasculares ou anomalias vasculares intraespinais ou intracerebrais major • Tratamento concomitante com quaisquer outros anticoagulantes, p. ex., heparina não fracionada (HNF), heparina de baixo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados da heparina (fondaparinux, etc.) e anticoagulantes orais (varfarina, rivaroxabano, apixabano, etc.), exceto em circunstâncias específicas. Estas consistem na mudança de terapêutica anticoagulante (ver secção 4.2), quando são administradas doses de HNF necessárias para manter a permeabilidade de um acesso venoso central ou um cateter arterial ou quando se administra HNF durante a ablação por cateter da fibrilhação auricular (ver secção 4.5) • Compromisso hepático ou doença hepática com previsível impacto na sobrevivência • Tratamento concomitante com os seguintes inibidores fortes da gp-P: cetoconazol sistémico, ciclosporina, itraconazol, dronedarona e tratamento de associação com dose fixa de glecaprevir + pibrentasvir (ver secção 4.5) • Próteses valvulares cardíacas que requeiram tratamento anticoagulante (ver secção 5.1).
4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
Risco hemorrágico
Dabigatrano etexilato deve ser utilizado com precaução em situações em que o risco de hemorragia possa estar aumentado ou no caso de utilização concomitante de medicamentos que afetam a hemóstase por inibição da agregação plaquetária. A hemorragia pode ocorrer em qualquer local durante a terapêutica. Uma redução inexplicada dos níveis de hemoglobina e/ou hematócrito ou da pressão sanguínea deve levar à investigação de um local de hemorragia.
Quando é necessária a rápida reversão do efeito anticoagulante do dabigatrano, em situações de hemorragias potencialmente fatais ou não controladas em doentes adultos, encontra-se disponível o agente específico de reversão idarucizumab. A eficácia e segurança do idarucizumab em doentes pediátricos não foram estabelecidas. A hemodiálise pode eliminar o dabigatrano. Para os doentes adultos, sangue total fresco ou plasma congelado fresco, concentrados de fatores de coagulação (ativados ou não ativados), fator VIIa recombinante ou concentrados de plaquetas são outras opções possíveis (ver também secção 4.9).
Em ensaios clínicos, dabigatrano etexilato esteve associado a taxas mais elevadas de hemorragia gastrointestinal (GI) major. Foi observado um risco aumentado nos idosos (≥ 75 anos) com uma dose de 150 mg duas vezes ao dia. Outros fatores de risco (ver também a tabela 4) incluem a medicação concomitante com inibidores da agregação plaquetária, tais como o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico (AAS) ou anti-inflamatórios não esteroides (AINE), bem como a presença de esofagite, gastrite ou refluxo gastroesofágico. Fatores de risco
A tabela 4 resume os fatores que podem aumentar o risco de hemorragia.
Tabela 4: Fatores que podem aumentar o risco de hemorragia
Fator de risco Fatores farmacodinâmicos e cinéticos Idade ≥ 75 anos Fatores que aumentam os níveis Major: plasmáticos de dabigatrano • Compromisso renal moderado em doentes adultos (ClCr 30-50 ml/min) • Inibidores fortes da gp-P (ver secções 4.3 e 4.5) • Administração concomitante de inibidores fracos a moderados da gp-P (tais como amiodarona, verapamilo, quinidina e ticagrelor; ver secção 4.5)
Minor: • Baixo peso corporal (< 50 kg) em doentes adultos Interações farmacodinâmicas (ver secção • AAS e outros inibidores da
4.5. agregação plaquetária, tais
como o clopidogrel • AINE • ISRS ou ISRSN • Outros medicamentos que possam alterar a hemóstase Doenças/intervenções com particular • Alterações da coagulação risco hemorrágico congénitas ou adquiridas • Trombocitopenia ou alterações funcionais das plaquetas • Biopsia recente, traumatismo grave • Endocardite bacteriana • Esofagite, gastrite ou refluxo gastroesofágico
Os dados disponíveis em doentes adultos com peso corporal < 50 kg são limitados (ver secção 5.2).
A utilização concomitante de dabigatrano etexilato com inibidores da gp‑P não foi estudada em doentes pediátricos, mas pode aumentar o risco de hemorragia (ver secção 4.5).
Precauções e gestão do risco hemorrágico
Para uma gestão das complicações hemorrágicas, ver também secção 4.9. Avaliação benefício-risco
A presença de lesões, condições, procedimentos e/ou tratamento farmacológico (tais como AINE, antiplaquetários, ISRS ou ISRSN; ver secção 4.5), que aumentem significativamente o risco de hemorragia major, requer uma avaliação cuidadosa do benefício-risco. Dabigatrano etexilato só deve ser administrado se os benefícios forem superiores aos riscos de hemorragia.
Os dados disponíveis em doentes pediátricos com fatores de risco, incluindo doentes com meningite ativa, encefalite e abcesso intracraniano, são limitados (ver secção 5.1). Nestes doentes, o dabigatrano etexilato só deve ser administrado se os benefícios esperados forem superiores aos riscos de hemorragia.
Monitorização clínica rigorosa
É recomendada uma monitorização clínica rigorosa durante todo o período de tratamento, procurando sinais de hemorragia ou anemia, especialmente se houver uma combinação de fatores de risco (ver tabela 4 acima). É preciso ter um cuidado especial quando dabigatrano etexilato for administrado concomitantemente com verapamilo, amiodarona, quinidina ou claritromicina (inibidores da gp-P) e, particularmente, nos acontecimentos hemorrágicos, em especial nos doentes com função renal diminuída (ver secção 4.5). É recomendada uma monitorização clínica rigorosa dos doentes tratados concomitantemente com AINE, procurando sinais de hemorragia (ver secção 4.5).
Descontinuação de dabigatrano etexilato
Os doentes que desenvolvam falência renal aguda devem descontinuar dabigatrano etexilato (ver também secção 4.3).
Se ocorrerem hemorragias graves, o tratamento deve ser descontinuado e a origem da hemorragia investigada, podendo ser considerada a utilização do agente específico de reversão (idarucizumab) em doentes adultos. A eficácia e segurança do idarucizumab em doentes pediátricos não foram estabelecidas. A hemodiálise pode eliminar o dabigatrano.
Utilização de inibidores da bomba de protões
A administração de um inibidor da bomba de protões (IBP) pode ser considerada para evitar hemorragias gastrointestinais. No caso de doentes pediátricos, têm de ser seguidas as recomendações locais da rotulagem dos inibidores da bomba de protões.
Parâmetros laboratoriais de coagulação
Embora, no geral, este medicamento não requeira a monitorização da anticoagulação de rotina, a medição da anticoagulação relacionada com o dabigatrano pode ser útil para detetar uma exposição excessiva ao dabigatrano em presença de fatores de risco adicionais. O tempo de trombina diluído (dTT), o tempo de coagulação de ecarina (ECT) e o tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) podem fornecer informação útil, mas os resultados devem ser interpretados com precaução, devido à variabilidade interteste (ver secção 5.1). O teste da razão normalizada internacional (INR) não é fiável em doentes a tomar dabigatrano etexilato e têm sido notificadas elevações na INR falso-positivas. Consequentemente, os testes da INR não deveriam ser executados.
A tabela 5 apresenta os valores limite dos testes de coagulação em vale para doentes adultos que podem estar associados a um aumento do risco de hemorragia. Os respetivos valores limite para doentes pediátricos são desconhecidos (ver secção 5.1).
Tabela 5: Valores limite dos testes de coagulação em vale para doentes adultos que podem estar associados a um aumento do risco de hemorragia
Teste (valor em vale) Indicação Prevenção do AVC na FA, e TVP/EP dTT [ng/ml] > 200 ECT [x vezes o limite superior normal] >3 aPTT [x vezes o limite superior normal] >2 INR Não deve ser realizado
Utilização de medicamentos fibrinolíticos para o tratamento do AVC isquémico agudo
A utilização de medicamentos fibrinolíticos para o tratamento do AVC isquémico agudo pode ser considerada se o doente apresentar um dTT, ECT ou aPTT que não exceda o limite superior normal (LSN), de acordo com o intervalo de referência local.
Cirurgia e intervenções
Doentes em terapêutica com dabigatrano etexilato que sejam submetidos a cirurgia ou procedimentos invasivos têm risco aumentado de hemorragia. Consequentemente, intervenções cirúrgicas podem requerer a interrupção temporária do dabigatrano etexilato.
Os doentes podem continuar a terapêutica com dabigatrano etexilato enquanto sujeitos a cardioversão. O tratamento com dabigatrano etexilato (150 mg duas vezes ao dia) não necessita de ser interrompido em doentes a serem sujeitos a ablação por cateter da fibrilhação auricular (ver secção 4.2).
Deve ser tida precaução quando o tratamento é temporariamente interrompido para intervenções e deve ser garantida a monitorização da anticoagulação. A depuração do dabigatrano em doentes com insuficiência renal pode ser mais demorada (ver secção 5.2). Isto deve ser considerado antes de quaisquer procedimentos. Nestes casos, um teste de coagulação (ver secções 4.4. e 5.1) pode ajudar a determinar se a hemóstase continua alterada.
Cirurgia de emergência ou procedimentos urgentes
O dabigatrano etexilato deve ser temporariamente interrompido. Quando é necessária a rápida reversão do efeito anticoagulante, encontra-se disponível o agente específico de reversão (idarucizumab) do dabigatrano para doentes adultos. A eficácia e segurança do idarucizumab em doentes pediátricos não foram estabelecidas. A hemodiálise pode eliminar o dabigatrano. A terapêutica de reversão do dabigatrano expõe o doente ao risco trombótico da sua doença subjacente. O tratamento com dabigatrano etexilato pode ser reiniciado 24 horas após a administração do idarucizumab, se o doente estiver clinicamente estável e tiver sido alcançada uma hemóstase adequada.
Cirurgia/intervenções subagudas
Dabigatrano etexilato deve ser temporariamente interrompido. A cirurgia/intervenção deve ser adiada se possível até, pelo menos, 12 horas após a última dose. Se a cirurgia não puder ser adiada, o risco de hemorragia pode estar aumentado. Este risco de hemorragia deve ser ponderado em relação à urgência da intervenção.
Cirurgia eletiva
Se possível, dabigatrano etexilato deve ser interrompido pelo menos 24 horas antes de procedimentos invasivos ou cirúrgicos. Em doentes com maior risco de hemorragia ou em cirurgia major, onde pode ser necessária uma hemóstase completa, deve ser considerada a interrupção do dabigatrano etexilato 2-4 dias antes da cirurgia.
A tabela 6 resume as regras de interrupção antes de procedimentos invasivos ou cirúrgicos para doentes adultos.
Tabela 6: Regras de interrupção antes de procedimentos invasivos ou cirúrgicos para doentes adultos
Função renal Semivida Dabigatrano etexilato deverá ser (ClCr em estimada (horas) interrompido antes de cirurgia eletiva ml/min) Elevado risco de Risco normal hemorragia ou cirurgia major ≥ 80 ~ 13 2 dias antes 24 horas antes ≥ 50 - < 80 ~ 15 2-3 dias antes 1-2 dias antes ≥ 30 - < 50 ~ 18 4 dias antes 2-3 dias antes (> 48 horas)
As regras de interrupção antes de procedimentos invasivos ou cirúrgicos para doentes pediátricos estão resumidas na tabela 7.
Tabela 7: Regras de interrupção antes de procedimentos invasivos ou cirúrgicos para doentes pediátricos
Função renal Parar dabigatrano antes de cirurgia eletiva (TFGe em ml/min/1,73 m2) >80 24 horas antes 50 – 80 2 dias antes <50 Estes doentes não foram estudados (ver secção 4.3).
Anestesia espinal/anestesia epidural/punção lombar Os procedimentos como a anestesia espinal podem requerer função hemostática completa.
O risco de hematoma espinal ou epidural pode estar aumentado em casos de punção traumática ou repetida e pela utilização prolongada de cateteres epidurais. Após remoção de um cateter, deve existir um intervalo de pelo menos 2 horas antes da administração da primeira dose de dabigatrano etexilato. Estes doentes devem ser frequentemente observados quanto a sinais e sintomas neurológicos de hematoma espinal ou epidural.
Fase pós-operatória
Após um procedimento invasivo ou intervenção cirúrgica, o tratamento com dabigatrano etexilato deve ser retomado/iniciado o mais rapidamente possível, assim que a situação clínica o permita e a hemóstase adequada seja alcançada.
Doentes em risco de hemorragia ou doentes em risco de sobre-exposição, particularmente doentes com função renal diminuída (ver também tabela 4), devem ser tratados com precaução (ver secções 4.4 e 5.1).
Doentes com elevado risco de mortalidade cirúrgica e com fatores de risco intrínsecos para acontecimentos tromboembólicos
Nestes doentes, os dados disponíveis de eficácia e segurança do dabigatrano etexilato são limitados. Consequentemente, estes doentes devem ser tratados com precaução.
Compromisso hepático
Os doentes com um aumento das enzimas hepáticas > 2 LSN foram excluídos dos principais ensaios clínicos. Não está disponível experiência de tratamento nesta subpopulação de doentes e, consequentemente, não se recomenda a utilização de dabigatrano etexilato nesta população. É contraindicado no compromisso hepático ou doença hepática que possa ter qualquer impacto na sobrevivência (ver secção 4.3).
Interação com indutores da gp-P
A administração concomitante com indutores da gp-P é expectável que resulte na diminuição das concentrações plasmáticas do dabigatrano, devendo ser evitada (ver secções 4.5 e 5.2).
Doentes com síndrome antifosfolipídica
Os anticoagulantes orais de ação direta (ACOaD), incluindo dabigatrano etexilato, não são recomendados em doentes com antecedentes de trombose diagnosticados com síndrome antifosfolipídica. O tratamento com ACOaD pode estar associado a um aumento das taxas de acontecimentos trombóticos recorrentes em comparação com a terapêutica com antagonistas da vitamina K em especial para os doentes triplo-positivos (para a presença dos anticorpos anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti-beta2 glicoproteína I).
Enfarte do miocárdio (EM) No estudo de fase III RE-LY (prevenção do AVC na FA, ver secção 5.1), a taxa total de EM foi de 0,82, 0,81 e 0,64%/ano para o dabigatrano etexilato 110 mg duas vezes ao dia, dabigatrano etexilato 150 mg duas vezes ao dia e varfarina, respetivamente, o que corresponde a um aumento de 29% e 27% no risco relativo para o dabigatrano em comparação com a varfarina. Independentemente da terapêutica, o risco absoluto de enfarte do miocárdio mais elevado foi encontrado nos seguintes subgrupos, com risco relativo semelhante: doentes com enfarte do miocárdio prévio, doentes com idade ≥ 65 anos com diabetes ou doença arterial coronária, doentes com fração de ejeção ventricular esquerda < 40%, e doentes com compromisso renal moderado. Adicionalmente, foi observado um risco de enfarte do miocárdio mais elevado em doentes em tratamento concomitante com AAS e clopidogrel ou só clopidogrel.
Nos três estudos clínicos de TVP/EP de fase III com controlo ativo, foi notificada uma maior incidência de EM nos doentes tratados com dabigatrano etexilato do que nos que receberam varfarina: 0,4% vs. 0,2% nos estudos de curto prazo RE-COVER e RE- COVER II; e 0,8% vs. 0,1% no estudo de longo prazo controlado RE-MEDY. O aumento foi estatisticamente significativo neste estudo (p=0,022).
No estudo RE-SONATE, que comparou o dabigatrano etexilato ao placebo, a taxa de EM foi de 0,1% nos doentes tratados com dabigatrano etexilato e de 0,2% nos que receberam placebo.
Doentes com cancro ativo (TVP/EP, TEV pediátrico)
A eficácia e segurança não foram estabelecidas para a TVP/EP em doentes com cancro ativo. Os dados disponíveis de eficácia e segurança em doentes pediátricos com cancro ativo são limitados.
População pediátrica
Para alguns doentes pediátricos muito específicos, p. ex., doentes com doença do intestino delgado em que a absorção possa estar afetada, deve ser considerada a utilização de um anticoagulante com administração por via parentérica.
4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação
Interações a nível do transporte
O dabigatrano etexilato é um substrato do transportador de efluxo gp-P. É previsível que a administração concomitante com inibidores da gp-P (ver tabela 8) resulte num aumento das concentrações plasmáticas de dabigatrano.
Quando o dabigatrano é administrado concomitantemente com fortes inibidores da gp-P, deve ser feita uma monitorização clínica rigorosa (com pesquisa de sinais de hemorragia ou anemia), exceto se especificamente descrito em contrário. As reduções de dose podem ser necessárias em combinação com alguns inibidores da gp-P (ver secções 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1).
Tabela 8: Interações a nível do transporte Inibidores da gp-P Utilização concomitante contraindicada (ver secção 4.3) Cetoconazol O cetoconazol aumentou os valores totais da AUC0-∞ e Cmax do dabigatrano em 2,38 vezes e 2,35 vezes, respetivamente, após uma dose oral única de 400 mg, e em 2,53 vezes e 2,49 vezes, respetivamente, após doses orais múltiplas de 400 mg de cetoconazol uma vez ao dia. Dronedarona Quando o dabigatrano etexilato e a dronedarona foram administrados na mesma altura, os valores da AUC0-∞ e da Cmax do dabigatrano total aumentaram em cerca de 2,4 vezes e 2,3 vezes, respetivamente, após doses múltiplas de 400 mg de dronedarona 2 vezes ao dia, e em cerca de 2,1 vezes e 1,9 vezes, respetivamente, após uma dose única de 400 mg. Itraconazol, Com base em resultados in vitro, pode ser esperado um efeito similar ciclosporina como com o cetoconazol. Glecaprevir A utilização concomitante de dabigatrano etexilato com o + tratamento de associação com dose fixa dos inibidores da gp-P pibrentasvir glecaprevir + pibrentasvir demonstrou aumentar a exposição ao dabigatrano, podendo resultar num aumento do risco de hemorragia. Utilização concomitante não recomendada
Tacrolímus In vitro, o tacrolímus demonstrou atividade semelhante no efeito inibidor da gp-P ao observado com itraconazol e ciclosporina. O dabigatrano etexilato não foi clinicamente estudado juntamente com o tacrolímus. Contudo, dados clínicos limitados de outro substrato da gp-P (everolímus) sugerem que a inibição da gp-P com o tacrolímus é mais fraca do que a observada com inibidores fortes da gp-P. Precauções a ter no caso de utilização concomitante (ver secções 4.2 e 4.4) Verapamilo Quando o dabigatrano etexilato (150 mg) foi administrado concomitantemente com verapamilo oral, a Cmax e a AUC do dabigatrano foram aumentadas, mas a magnitude desta alteração difere dependendo da altura da administração e da formulação do verapamilo (ver secções 4.2 e 4.4).
O maior aumento da exposição ao dabigatrano foi observado com a primeira dose de uma formulação de libertação imediata de verapamilo, administrada uma hora antes da toma de dabigatrano etexilato (aumento da Cmax em cerca de 2,8 vezes e da AUC em cerca de 2,5 vezes). O efeito foi progressivamente reduzido com a administração de uma formulação de libertação prolongada (aumento da Cmax em cerca de 1,9 vezes e da AUC em cerca de 1,7 vezes) ou administração de múltiplas doses de verapamilo (aumento da Cmax em cerca de 1,6 vezes e da AUC em cerca de 1,5 vezes).
Não foi observada interação significativa quando o verapamilo foi administrado 2 horas após o dabigatrano etexilato (aumento da Cmax em cerca de 1,1 vezes e da AUC em cerca de 1,2 vezes). Isto é explicado pela completa absorção do dabigatrano após 2 horas.
Amiodarona Quando dabigatrano etexilato foi administrado concomitantemente com uma dose única oral de 600 mg de amiodarona, a extensão e taxa de absorção da amiodarona e do seu metabolito ativo DEA permaneceram essencialmente inalteradas. A AUC e a Cmax do dabigatrano aumentaram em cerca de 1,6 vezes e 1,5 vezes, respetivamente. Tendo em conta a longa semivida da amiodarona, poderá existir um potencial para uma interação durante semanas após a descontinuação da amiodarona (ver secções 4.2 e 4.4). Quinidina A quinidina foi administrada em doses de 200 mg a cada 2 horas até uma dose total de 1.000 mg. O dabigatrano etexilato foi administrado 2 vezes ao dia durante 3 dias consecutivos, tendo no 3.º dia sido administrado com ou sem quinidina. Os valores da AUCτ,ss e Cmax,ss do dabigatrano foram aumentados em média 1,53 vezes e 1,56 vezes, respetivamente, com a administração concomitante de quinidina (ver secções 4.2 e 4.4). Claritromicina Quando a claritromicina (500 mg duas vezes ao dia) foi administrada concomitantemente com dabigatrano etexilato em voluntários saudáveis, foi observado um aumento da AUC em cerca de 1,19 vezes e da Cmax em cerca de 1,15 vezes. Ticagrelor Quando uma dose única de 75 mg de dabigatrano etexilato foi administrada simultaneamente com uma dose de carga de 180 mg de ticagrelor, a AUC e a Cmax do dabigatrano foram aumentadas em 1,73 vezes e 1,95 vezes, respetivamente. Após doses múltiplas de 90 mg de ticagrelor duas vezes ao dia, o aumento da exposição ao dabigatrano é de 1,56 vezes e 1,46 vezes para a Cmax e para a AUC, respetivamente.
A administração concomitante de uma dose de carga de 180 mg de ticagrelor e 110 mg de dabigatrano etexilato (no estado estacionário) aumentou a AUCτ,ss e a Cmax,ss do dabigatrano em 1,49 vezes e 1,65 vezes, respetivamente, em comparação à administração isolada de dabigatrano etexilato. Quando uma dose de carga de 180 mg de ticagrelor foi administrada 2 horas após a administração de 110 mg de dabigatrano etexilato (no estado estacionário), o aumento da AUCτ,ss e da Cmax,ss do dabigatrano foi reduzido para 1,27 vezes e 1,23 vezes, respetivamente, em comparação à administração isolada de dabigatrano etexilato. Esta administração escalonada é a administração recomendada para iniciar o ticagrelor com uma dose de carga.
A administração concomitante de 90 mg de ticagrelor duas vezes ao dia (dose de manutenção) com 110 mg de dabigatrano etexilato aumentou a AUCτ,ss e a Cmax,ss ajustadas do dabigatrano em 1,26 vezes e 1,29 vezes, respetivamente, em comparação à administração isolada de dabigatrano etexilato. Posaconazol O posaconazol também inibe a gp-P em certa medida, todavia, não foi ainda clinicamente estudado. Deve ser tida precaução na administração concomitante de dabigatrano etexilato com posaconazol. Indutores da gp-P
A utilização concomitante deve ser evitada.
P. ex.: É previsível que a administração concomitante resulte na rifampicina, diminuição das concentrações de dabigatrano. hipericão (Hypericum A pré-dosagem com o indutor rifampicina a uma dose de 600 mg perforatum), uma vez ao dia durante 7 dias diminuiu o pico total e a exposição carbamazepin total do dabigatrano em 65,5% e 67%, respetivamente. Ao 7.º dia a ou fenitoína após o fim do tratamento com a rifampicina, o efeito indutor foi diminuído, resultando numa exposição de dabigatrano próxima à da referência. Não foi observado um aumento adicional da biodisponibilidade após mais 7 dias. Inibidores da protease, tais como ritonavir Utilização concomitante não recomendada P. ex.: Estes afetam a gp-P (quer como inibidores quer como indutores). ritonavir e as Estes não foram estudados e, consequentemente, não são suas recomendados para tratamento concomitante com dabigatrano combinações etexilato. com outros inibidores da protease Substrato da gp-P
Digoxina Num estudo realizado com 24 indivíduos saudáveis, quando o dabigatrano etexilato foi administrado concomitantemente com digoxina, não foram observadas alterações na exposição de digoxina nem alterações clinicamente significativas na exposição do dabigatrano.
Medicamentos anticoagulantes e antiagregantes plaquetários
Não existe experiência, ou a experiência existente é limitada, relativamente aos seguintes tratamentos que podem aumentar o risco de hemorragia quando utilizados concomitantemente com dabigatrano etexilato: anticoagulantes, tais como heparina não fracionada (HNF), heparinas de baixo peso molecular (HBPM) e derivados da heparina (fondaparinux, desirudina), medicamentos trombolíticos e antagonistas da vitamina K, rivaroxabano ou outros anticoagulantes orais (ver secção 4.3), e medicamentos antiagregantes plaquetários, tais como antagonistas dos recetores GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, dextrano e sulfimpirazona (ver secção 4.4).
A partir dos dados recolhidos do estudo de fase III RE-LY (ver secção 5.1) foi observado que a utilização concomitante de outros anticoagulantes orais ou parentéricos aumenta as taxas de hemorragia major em aproximadamente 2,5 vezes, tanto com o dabigatrano etexilato como com a varfarina, principalmente relacionado com situações de mudança de um anticoagulante para outro (ver secção 4.3). Além disso, a utilização concomitante de antiplaquetários, AAS ou clopidogrel duplicou aproximadamente a taxa de hemorragia major, tanto com o dabigatrano etexilato como com a varfarina (ver secção 4.4).
A HNF pode ser administrada em doses necessárias para manter um cateter venoso central ou arterial funcionante ou durante a ablação por cateter da fibrilhação auricular (ver secção 4.3).
Tabela 9: Interações com medicamentos anticoagulantes e antiagregantes plaquetários
AINE Os AINE utilizados em analgesia de curta duração mostraram não estar associados a um risco aumentado de hemorragia quando administrados em conjunto com dabigatrano etexilato. Com a utilização crónica no estudo RE-LY, os AINE aumentaram o risco de hemorragia em aproximadamente 50%, tanto com o dabigatrano etexilato como com a varfarina. Clopidogrel Em voluntários jovens do sexo masculino, a administração concomitante de dabigatrano etexilato e clopidogrel, quando comparada com o clopidogrel em monoterapia, não resultou num prolongamento adicional dos tempos de hemorragia capilar. Adicionalmente, os valores da AUCτ,ss e Cmax,ss do dabigatrano e as medidas de coagulação do efeito do dabigatrano, ou a inibição da agregação plaquetária como medida do efeito do clopidogrel, permaneceram essencialmente inalterados, comparando o tratamento combinado com as respetivas monoterapias. Com uma dose de carga de 300 mg ou 600 mg de clopidogrel, os valores da AUCτ,ss e Cmax,ss do dabigatrano foram aumentados cerca de 30-40% (ver secção 4.4). AAS A administração concomitante de AAS e 150 mg de dabigatrano etexilato duas vezes ao dia pode aumentar o risco de qualquer hemorragia de 12% para 18% e 24%, com 81 mg e 325 mg de AAS, respetivamente (ver secção 4.4). HBPM A utilização concomitante de HBPM, tais como a enoxaparina e dabigatrano etexilato, não foi especificamente investigada. Após substituição terapêutica de um tratamento de 3 dias com 40 mg de enoxaparina administrada uma vez ao dia por via subcutânea, a exposição ao dabigatrano, 24 horas após a última dose de enoxaparina, foi ligeiramente menor do que a encontrada após a administração exclusiva de dabigatrano etexilato (dose única de 220 mg). Foi observada uma atividade anti-FXa/FIIa mais elevada após a administração de dabigatrano etexilato, antecedido de tratamento com enoxaparina, comparativamente à encontrada após tratamento exclusivo com o dabigatrano etexilato. Considera-se que este facto se deve ao efeito residual do tratamento com a enoxaparina, sendo considerado clinicamente não relevante. Outros testes de anticoagulação relacionados com o dabigatrano não foram significativamente alterados pelo tratamento prévio com enoxaparina.
Outras interações
Tabela 10: Outras interações
Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSN) ISRS, ISRSN Os ISRS e os ISRSN aumentaram o risco de hemorragia no RE-LY, em todos os grupos de tratamento. Substâncias que influenciam o pH gástrico Pantoprazol Quando dabigatrano etexilato foi administrado concomitantemente com pantoprazol, observou-se uma diminuição de, aproximadamente, 30% na AUC do dabigatrano. O pantoprazol e outros inibidores da bomba de protões (IBP) foram administrados concomitantemente com o dabigatrano etexilato em ensaios clínicos e o tratamento concomitante com IBP não demonstrou reduzir a eficácia do dabigatrano etexilato. Ranitidina A administração de ranitidina juntamente com dabigatrano etexilato não teve um efeito clínico relevante na extensão da absorção do dabigatrano.
Interações relacionadas com dabigatrano etexilato e com o perfil metabólico de dabigatrano
O dabigatrano etexilato e o dabigatrano não são metabolizados pelo sistema do citocromo P450 e não exercem efeitos in vitro nas enzimas do citocromo P450 humano. Assim, não são esperadas interações medicamentosas relacionadas com o dabigatrano.
População pediátrica Os estudos de interação só foram realizados em adultos.
4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento
Mulheres com potencial para engravidar
Mulheres com potencial para engravidar devem evitar engravidar durante o tratamento com Dabigatrano etexilato Alter.
Gravidez
A quantidade de dados sobre a utilização do dabigatrano etexilato em mulheres grávidas é limitada. Estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). O potencial risco para os seres humanos é desconhecido.
Dabigatrano etexilato Alter não deve ser utilizado durante a gravidez, exceto se for claramente necessário.
Amamentação
Não existem dados clínicos relativos ao efeito do dabigatrano em recém-nascidos durante a amamentação. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Dabigatrano etexilato Alter.
Fertilidade
Não existem dados disponíveis em humanos.
Em estudos em animais foi observado um efeito na fertilidade feminina, na forma de diminuição nas implantações e aumento na perda pré-implantação, com 70 mg/kg (representando um nível de exposição plasmática 5 vezes superior ao dos doentes). Não foram observados outros efeitos na fertilidade feminina. Não houve qualquer influência na fertilidade masculina. Foi observada, em ratos e em coelhos, uma diminuição no peso corporal fetal e na viabilidade embriofetal, juntamente com um aumento nas alterações fetais, com doses que foram tóxicas para as mães (representando um nível de exposição plasmática 5-10 vezes superior ao dos doentes). No estudo pré e pós-natal, foi observado um aumento na mortalidade fetal em doses que foram tóxicas para as fêmeas gestantes (uma dose correspondente a um nível de exposição plasmática 4 vezes superior ao observado nos doentes).
4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de dabigatrano etexilato sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.
4.8. Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
Dabigatrano etexilato foi avaliado em estudos clínicos em cerca de 64.000 doentes, dos quais cerca de 35.000 doentes foram tratados com dabigatrano etexilato.
No total, 22% dos doentes com fibrilhação auricular tratados para a prevenção do AVC e do embolismo sistémico (tratamento a longo prazo até 3 anos), 14% dos doentes tratados para TVP/EP e 15% dos doentes tratados para a prevenção da TVP/EP sofreram reações adversas.
Os acontecimentos mais frequentemente notificados foram hemorragias ocorridas em aproximadamente 16,6% dos doentes com fibrilhação auricular tratados a longo prazo para a prevenção do AVC e do embolismo sistémico e em 14,4% dos doentes adultos tratados para TVP/EP. Além disso, ocorreu hemorragia em 19,4% dos doentes do ensaio clínico RE-MEDY realizado na prevenção da TVP/EP (doentes adultos), e em 10,5% dos doentes do ensaio clínico RE-SONATE realizado na prevenção da TVP/EP (doentes adultos).
Uma vez que as populações de doentes tratados nas três indicações não são comparáveis e os acontecimentos hemorrágicos são distribuídos por diversas classes de sistemas de órgãos (CSO), a descrição das hemorragias major e hemorragias de qualquer tipo é dividida por indicação sendo os resumos apresentados nas tabelas 12-15 abaixo.
Embora com uma frequência baixa nos ensaios clínicos, podem ocorrer hemorragias major ou graves e, independentemente da localização, podem resultar em incapacidade, risco de vida ou até morte.
Lista tabelada de reações adversas
A tabela 11 apresenta as reações adversas identificadas nos estudos e nos dados de pós- comercialização nas indicações prevenção do AVC tromboembólico e do embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular, e nos estudos sobre o tratamento da TVP/EP e prevenção da TVP/EP. Estão classificadas por classes de sistemas de órgãos (CSO) e frequência, utilizando a seguinte classificação: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100; < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000; <1/100); raros (≥ 1/10.000; <1/1.000); muito raros (< 1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).
Tabela 11: Reações adversas Frequência CSO/Termo preferencial Prevenção do AVC e Tratamento da TVP/EP e do embolismo prevenção da TVP/EP sistémico em doentes com fibrilhação auricular Doenças do sangue e do sistema linfático Anemia Frequentes Pouco frequentes Diminuição da hemoglobina Pouco frequentes Desconhecido Trombocitopenia Pouco frequentes Raros Diminuição do hematócrito Raros Desconhecido Neutropenia Desconhecido Desconhecido Agranulocitose Desconhecido Desconhecido Doenças do sistema imunitário Hipersensibilidade ao fármaco Pouco frequentes Pouco frequentes Erupção cutânea Pouco frequentes Pouco frequentes Prurido Pouco frequentes Pouco frequentes Reação anafilática Raros Raros Angioedema Raros Raros
Urticária Raros Raros Broncospasmo Desconhecido Desconhecido Doenças do sistema nervoso Hemorragia intracraniana Pouco frequentes Raros Vasculopatias Hematoma Pouco frequentes Pouco frequentes Hemorragia Pouco frequentes Pouco frequentes Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Epistaxe Frequentes Frequentes Hemoptise Pouco frequentes Pouco frequentes Doenças gastrointestinais Hemorragia gastrointestinal Frequentes Frequentes Dor abdominal Frequentes Pouco frequentes Diarreia Frequentes Pouco frequentes Dispepsia Frequentes Frequentes Náuseas Frequentes Pouco frequentes Hemorragia retal Pouco frequentes Frequentes Hemorragia hemorroidal Pouco frequentes Pouco frequentes Úlcera gastrointestinal, Pouco frequentes Pouco frequentes incluindo úlcera esofágica Gastroesofagite Pouco frequentes Pouco frequentes Doença do refluxo Pouco frequentes Pouco frequentes gastroesofágico Vómitos Pouco frequentes Pouco frequentes Disfagia Pouco frequentes Raros Afeções hepatobiliares Alteração da função Pouco frequentes Pouco frequentes hepática/Alteração dos testes da função hepática Aumento da alanina Pouco frequentes Pouco frequentes aminotransferase Aumento da aspartato Pouco frequentes Pouco frequentes aminotransferase Aumento das enzimas Raros Pouco frequentes hepáticas Hiperbilirrubinemia Raros Desconhecido Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Hemorragia cutânea Frequentes Frequentes Alopecia Desconhecido Desconhecido Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Hemartroses Raros Pouco frequentes Doenças renais e urinárias Hemorragia geniturinária, Frequentes Frequentes incluindo hematúria Perturbações gerais e alterações no local de administração Hemorragia no local de injeção Raros Raros Hemorragia no local de Raros Raros inserção do cateter Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Hemorragia traumática Raros Pouco frequentes Hemorragia no local de incisão Raros Raros
Descrição de reações adversas selecionadas
Reações hemorrágicas
Devido ao modo de ação farmacológico, a utilização de dabigatrano etexilato pode estar associada a um risco acrescido de hemorragia oculta ou visível de qualquer tecido ou órgão. Os sinais, sintomas e a gravidade (incluindo um desfecho fatal) variam de acordo com a localização e o grau ou extensão da hemorragia e/ou anemia. Nos estudos clínicos, as hemorragias nas mucosas (p. ex. gastrointestinal e geniturinária) foram observadas mais frequentemente durante o tratamento a longo prazo com dabigatrano etexilato em comparação com o tratamento com AVK. Assim, além da monitorização clínica adequada, os testes laboratoriais de hemoglobina/hematócrito são muito importantes para detetar o sangue oculto. O risco de hemorragia pode ser superior em determinados grupos de doentes, p. ex. entre os doentes com compromisso renal moderado e/ou sob tratamento concomitante que afete a hemóstase ou inibidores fortes da gp-P (ver secção 4.4 Risco hemorrágico). As complicações hemorrágicas podem manifestar-se sob a forma de fraqueza, palidez, tonturas, dor de cabeça ou inchaço inexplicável, dispneia e choque inexplicável.
Foram notificadas complicações hemorrágicas conhecidas associadas ao dabigatrano etexilato, tais como a síndrome do compartimento e falência renal aguda devido a hipoperfusão e nefropatia relacionada com anticoagulantes em doentes com fatores de risco predisponentes. Portanto, a possibilidade de hemorragia deve ser considerada na avaliação da condição em qualquer doente anticoagulado. Para os doentes adultos, está disponível um agente de reversão específico para o dabigatrano, idarucizumab, em caso de hemorragia incontrolável (ver secção 4.9).
Prevenção do AVC e do embolismo sistémico em doentes adultos com fibrilhação auricular não valvular com um ou mais fatores de risco (prevenção do AVC na FA) A tabela 12 apresenta os acontecimentos hemorrágicos divididos em hemorragias major e hemorragias de qualquer tipo no estudo principal que avaliou a prevenção do AVC tromboembólico e do embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular.
Tabela 12: Acontecimentos hemorrágicos num estudo que avaliou a prevenção do AVC tromboembólico e do embolismo sistémico em doentes com fibrilhação auricular
Dabigatrano Dabigatrano Varfarina etexilato etexilato 110 mg duas 150 mg duas vezes vezes ao dia ao dia Indivíduos 6.015 6.076 6.022 aleatorizados Hemorragia major 347 (2,92%) 409 (3,40%) 426 (3,61%) Hemorragia 27 (0,23%) 39 (0,32%) 91 (0,77%) intracraniana Hemorragia 134 (1,13%) 192 (1,60%) 128 (1,09%) gastrointestinal Hemorragia fatal 26 (0,22%) 30 (0,25%) 42 (0,36%) Hemorragia minor 1.566 (13,16%) 1.787 (14,85%) 1.931 (16,37%) Hemorragia de 1.759 (14,78%) 1.997 (16,60%) 2.169 (18,39%) qualquer tipo
Os indivíduos aleatorizados para dabigatrano etexilato 110 mg duas vezes ao dia ou 150 mg duas vezes ao dia tiveram um risco significativamente menor de hemorragias potencialmente fatais e hemorragias intracranianas, em comparação com a varfarina [p<0,05]. Ambas as dosagens de dabigatrano etexilato também tiveram uma menor taxa total de hemorragia, estatisticamente significativa. Os indivíduos aleatorizados para dabigatrano etexilato 110 mg duas vezes ao dia tiveram um risco de hemorragias major significativamente menor, em comparação com a varfarina (taxa de risco 0,81 [p=0,0027]). Os indivíduos aleatorizados para dabigatrano etexilato 150 mg duas vezes ao dia tiveram um risco de hemorragia gastrointestinal major significativamente maior, em comparação com a varfarina (taxa de risco 1,48 [p=0.0005]). Este efeito foi principalmente observado em doentes com idade ≥ 75 anos.
O benefício clínico do dabigatrano na prevenção do AVC e do embolismo sistémico e o menor risco de hemorragia intracraniana comparativamente à varfarina mantém-se nos subgrupos específicos, como p. ex. compromisso renal, idade e utilização de medicação concomitante, como antiplaquetários ou inibidores da gp-P. Enquanto alguns subgrupos de doentes estão em risco aumentado de hemorragia major quando tratados com um anticoagulante, o risco adicional de hemorragia para o dabigatrano deve-se à hemorragia gastrointestinal, normalmente observada nos primeiros 3-6 meses após o início da terapêutica com dabigatrano etexilato.
Tratamento da TVP e da EP, e tratamento na prevenção da TVP e da EP recorrente (TVP/EP) em adultos
A tabela 13 apresenta os acontecimentos hemorrágicos nos estudos principais RE- COVER e RECOVER II sobre o tratamento da trombose venosa profunda (TVP) e da embolia pulmonar (EP). Nos estudos agrupados, os parâmetros de avaliação primários de segurança de hemorragia major, hemorragia major ou clinicamente relevante e de qualquer hemorragia foram significativamente inferiores aos da varfarina, com um nível de alfa nominal de 5%.
Tabela 13: Acontecimentos hemorrágicos nos estudos RE-COVER e RE-COVER II sobre o tratamento da trombose venosa profunda (TVP) e da embolia pulmonar (EP)
Dabigatrano Varfarina Taxa de risco vs. etexilato varfarina 150 mg duas vezes (Intervalo de ao dia confiança de 95%) Doentes incluídos 2.456 2.462 na análise de segurança Acontecimentos 24 (1,0%) 40 (1,6%) 0,60 (0,36; 0,99) hemorrágicos major Hemorragia 2 (0,1%) 4 (0,2%) 0,50 (0,09; 2,74) intracraniana Hemorragia GI 10 (0,4%) 12 (0,5%) 0,83 (0,36; 1,93) major Hemorragia 4 (0,2%) 6 (0,2%) 0,66 (0,19; 2,36) potencialmente fatal Acontecimentos 109 (4,4%) 189 (7,7%) 0,56 (0,45; 0,71) hemorrágicos major/clinicamente relevantes Hemorragia de 354 (14,4%) 503 0,67 (0,59; 0,77) qualquer tipo (20,4%) Qualquer hemorragia 70 (2,9%) 55 (2,2%) 1,27 (0,90; 1,82) GI
Para ambos os tratamentos, foram registados acontecimentos hemorrágicos ocorridos a partir da primeira toma de dabigatrano etexilato ou varfarina após a interrupção da terapêutica parentérica (período de tratamento apenas oral). Isto inclui todos os acontecimentos hemorrágicos que ocorreram durante o tratamento com dabigatrano etexilato. Foram incluídos todos os acontecimentos hemorrágicos que ocorreram durante o tratamento com varfarina, exceto os que ocorreram durante o período de sobreposição da varfarina com a terapêutica parentérica.
A tabela 14 apresenta os acontecimentos hemorrágicos no estudo principal RE-MEDY sobre a prevenção da trombose venosa profunda (TVP) e da embolia pulmonar (EP). Alguns acontecimentos hemorrágicos (hemorragia major/clinicamente relevante; hemorragia de qualquer tipo) foram significativamente inferiores em doentes tratados com dabigatrano etexilato comparativamente aos tratados com varfarina, a um nível alfa nominal de 5%.
Tabela 14: Acontecimentos hemorrágicos no estudo RE-MEDY sobre a prevenção da trombose venosa profunda (TVP) e da embolia pulmonar (EP) Dabigatrano Varfarina Taxa de risco vs. etexilato varfarina (Intervalo 150 mg duas de confiança de 95%) vezes ao dia Doentes tratados 1.430 1.426 Acontecimentos 13 25 (1,8%) 0,54 (0,25; 1,16) hemorrágicos major (0,9%) Hemorragia 2 (0,1 4 (0,3%) Não quantificável* intracraniana %) Hemorragia GI major 4 8 (0,5%) Não quantificável* (0,3%) Hemorragia 1 3 (0,2%) Não quantificável* potencialmente fatal (0,1%) Acontecimento 80 145 0,55 (0,41, 0,72) hemorrágico (5,6%) (10,2%) major/hemorragia clinicamente relevante Hemorragia de 278 373 0,71 (0,61; 0,83) qualquer tipo (19,4% (26,2%) ) Qualquer hemorragia 45 32 (2,2%) 1,39 (0,87; 2,20) GI (3,1%) *Taxa de risco não quantificável uma vez que não ocorreu qualquer acontecimento em nenhuma coorte/tratamento.
A tabela 15 apresenta acontecimentos hemorrágicos no estudo principal RE-SONATE sobre a prevenção da trombose venosa profunda (TVP) e da embolia pulmonar (EP). A taxa da combinação de hemorragia major/clinicamente relevante e a taxa de hemorragia de qualquer tipo foram significativamente inferiores em doentes a receber placebo comparativamente aos tratados com dabigatrano etexilato, a um nível de alfa nominal de 5%.
Tabela 15: Acontecimentos hemorrágicos no estudo RE-SONATE sobre a prevenção da trombose venosa profunda (TVP) e da embolia pulmonar (EP)
Dabigatrano etexilato Placebo Taxa de risco vs. 150 mg duas vezes ao placebo (Intervalo dia de confiança de 95%) Doentes tratados 684 659 Acontecimentos 2 (0,3%) 0 Não quantificável* hemorrágicos major Hemorragia 0 0 Não quantificável* intracraniana Hemorragia GI 2 (0,3%) 0 Não quantificável* major Hemorragia 0 0 Não quantificável* potencialmente fatal Hemorragia 36 (5,3%) 13 (2,0%) 2,69 (1,43; 5,07) major/clinicamente relevante Hemorragia de 72 40 (6,1%) 1,77 (1,20; 2,61) qualquer tipo (10,5%) Qualquer hemorragia 5 (0,7%) 2 (0,3%) 2,38 (0,46; 12,27) GI
*Taxa de risco não quantificável uma vez que não ocorreu qualquer acontecimento em nenhum dos tratamentos.
Agranulocitose e neutropenia
Agranulocitose e neutropenia foram muito raramente notificadas durante a utilização pós- aprovação de dabigatrano etexilato. Dado que as reações adversas são notificadas no âmbito da vigilância pós-comercialização a partir de uma população de tamanho incerto, não é possível determinar com certeza a sua frequência. A taxa de notificação foi estimada em 7 acontecimentos por 1 milhão de doentes-ano para a agranulocitose e 5 acontecimentos por 1 milhão de doentes-ano para a neutropenia.
População pediátrica
A segurança de dabigatrano etexilato no tratamento de TEV e na prevenção de TEV recorrentes em doentes pediátricos foi estudada em dois ensaios de fase III (DIVERSITY e 1160.108). No total, 328 doentes pediátricos foram tratados com dabigatrano etexilato. Os doentes receberam doses ajustadas à idade e ao peso de uma formulação de dabigatrano etexilato apropriada à idade.
Em geral, o perfil de segurança nas crianças deverá ser o mesmo que nos adultos.
Ao todo, 26% dos doentes pediátricos tratados com dabigatrano etexilato para TEV e para a prevenção de TEV recorrentes sofreram reações adversas.
Lista tabelada de reações adversas
A tabela 16 apresenta as reações adversas identificadas nos estudos no tratamento de TEV e na prevenção de TEV recorrentes em doentes pediátricos. Estão classificadas por classes de sistemas de órgãos (CSO) e frequência, utilizando a seguinte classificação: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100; <1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000; <1/100); raros (≥ 1/10.000; <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).
Tabela 16: Reações adversas
Frequência
CSO/Termo preferencial Tratamento de TEV e prevenção de TEV recorrentes em doentes pediátricos Doenças do sangue e do sistema linfático Anemia Frequentes Diminuição da hemoglobina Pouco frequentes Trombocitopenia Frequentes Diminuição do hematócrito Pouco frequentes Neutropenia Pouco frequentes Agranulocitose Desconhecido Doenças do sistema imunitário Hipersensibilidade ao fármaco Pouco frequentes Erupção cutânea Frequentes Prurido Pouco frequentes Reação anafilática Desconhecido Angioedema Desconhecido Urticária Frequentes Broncospasmo Desconhecido Doenças do sistema nervoso Hemorragia intracraniana Pouco frequentes Vasculopatias Hematoma Frequentes Hemorragia Desconhecido Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Epistaxe Frequentes Hemoptise Pouco frequentes Doenças gastrointestinais Hemorragia gastrointestinal Pouco frequentes Dor abdominal Pouco frequentes Diarreia Frequentes Dispepsia Frequentes Náuseas Frequentes Hemorragia retal Pouco frequentes Hemorragia hemorroidal Desconhecido Úlcera gastrointestinal, incluindo Desconhecido úlcera esofágica Gastroesofagite Pouco frequentes Doença do refluxo gastroesofágico Frequentes Vómitos Frequentes Disfagia Pouco frequentes Afeções hepatobiliares Alteração da função hepática/Alteração Desconhecido dos testes da função hepática Aumento da alanina aminotransferase Pouco frequentes Aumento da aspartato Pouco frequentes aminotransferase Aumento das enzimas hepáticas Frequentes Hiperbilirrubinemia Pouco frequentes Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Hemorragia cutânea Pouco frequentes Alopecia Frequentes Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Hemartroses Desconhecido Doenças renais e urinárias Hemorragia geniturinária, incluindo Pouco frequentes hematúria Perturbações gerais e alterações no local de administração Hemorragia no local de injeção Desconhecido Hemorragia no local de inserção do Desconhecido cateter Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Hemorragia traumática Pouco frequentes Hemorragia no local de incisão Desconhecido Reações hemorrágicas
Nos dois ensaios de fase III na indicação de tratamento de TEV e prevenção de TEV recorrentes em doentes pediátricos, um total de 7 doentes (2,1%) sofreu um acontecimento hemorrágico major, 5 doentes (1,5%) sofreram um acontecimento hemorrágico não major clinicamente relevante e 75 doentes (22,9%) sofreram um acontecimento hemorrágico minor. A frequência dos acontecimentos hemorrágicos foi globalmente mais alta no grupo etário mais velho (12 até < 18 anos: 28,6%) do que nos grupos etários mais jovens (nascimento até < 2 anos: 23,3%; 2 até < 12 anos: 16,2%). As hemorragias major ou graves, independentemente da localização, podem resultar em incapacidade, risco de vida ou até morte.
Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:
Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]
4.9. Sobredosagem
Doses de dabigatrano etexilato superiores às recomendadas expõem o doente a um risco aumentado de hemorragia.
Em caso de suspeita de sobredosagem, um teste de coagulação pode ajudar a determinar o risco de hemorragia (ver secções 4.4 e 5.1). Um teste calibrado quantitativo do dTT ou medições repetidas do dTT permitem prever quando serão atingidos determinados níveis de dabigatrano (ver secção 5.1), mesmo que tenham sido iniciadas medidas adicionais, como p. ex. diálise.
Em caso de anticoagulação excessiva, pode ser necessário interromper o tratamento com dabigatrano etexilato. Uma vez que a via de excreção do dabigatrano é predominantemente renal, deve ser mantida uma diurese adequada. Como a ligação às proteínas é baixa, o dabigatrano pode ser dialisado; a experiência clínica que demonstra a utilidade desta abordagem em ensaios clínicos é limitada (ver secção 5.2).
Gestão de complicações hemorrágicas
Em caso de complicações hemorrágicas, o tratamento com dabigatrano etexilato tem de ser descontinuado e investigada a origem da hemorragia. Dependendo da situação clínica, deve ser realizado tratamento de suporte adequado, tal como hemóstase cirúrgica e reposição da volemia, de acordo com o critério do médico.
Para situações em doentes adultos onde é necessária a rápida reversão do efeito anticoagulante do dabigatrano, encontra-se disponível o agente específico de reversão (idarucizumab) antagonista do efeito farmacodinâmico do dabigatrano. A eficácia e segurança do idarucizumab em doentes pediátricos não foram estabelecidas (ver secção 4.4).
Concentrados de fatores de coagulação (ativados ou não ativados) ou o fator VIIa recombinante poderão ser considerados. Existe alguma evidência experimental que apoia o papel destes medicamentos na reversão do efeito anticoagulante do dabigatrano, mas os dados sobre a sua utilidade em âmbito clínico, bem como sobre o possível risco de tromboembolismo de rebound são muito limitados. Os testes de coagulação podem não ser fiáveis após a administração dos concentrados de fatores de coagulação sugeridos. Recomenda-se precaução aquando da interpretação destes testes. Deverá também ser considerada a administração de concentrados de plaquetas na presença de trombocitopenia ou em casos em que tenham sido utilizados medicamentos antiplaquetários de ação prolongada. Todo o tratamento sintomático deve ser administrado de acordo com a decisão médica.
Dependendo da disponibilidade local, uma consulta junto de um especialista em coagulação deverá ser considerada no caso de hemorragias major.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 4.3.1.4 – Sangue, Anticoagulantes e antitrombóticos, Anticoagulantes, Outros anticoagulantes, código ATC: B01AE07.
Mecanismo de ação
O dabigatrano etexilato é uma pequena molécula de pró-fármaco que não exibe atividade farmacológica. Após a administração oral, o dabigatrano etexilato é rapidamente absorvido e convertido em dabigatrano por hidrólise catalisada pela esterase no plasma e no fígado. O dabigatrano é um potente, competitivo e reversível inibidor direto da trombina, e é o principal princípio ativo no plasma. Uma vez que a trombina (protease de serina) permite a conversão do fibrinogénio em fibrina durante a cascata de coagulação, a sua inibição previne a formação de trombos. O dabigatrano inibe a trombina livre, a trombina ligada à fibrina e a agregação plaquetária induzida pela trombina.
Efeitos farmacodinâmicos
Os estudos em animais in vivo e ex vivo demonstraram a eficácia antitrombótica e a atividade anticoagulante do dabigatrano após administração intravenosa e do dabigatrano etexilato após a administração oral em vários modelos animais de trombose. Com base em estudos de fase II, existe uma clara correlação entre a concentração plasmática do dabigatrano e o grau do efeito anticoagulante. O dabigatrano prolonga o tempo de trombina (TT), o ECT e o aPTT.
O teste quantitativo de TT diluído (dTT) calibrado fornece uma estimativa da concentração plasmática do dabigatrano, que pode ser comparada às concentrações plasmáticas esperadas de dabigatrano. Quando o teste de dTT calibrado fornece um resultado da concentração plasmática de dabigatrano abaixo ou no limite da quantificação, deve ser considerado um teste de coagulação adicional, como o TT, o ECT ou o aPTT.
O ECT pode fornecer uma medida direta da atividade dos inibidores diretos da trombina.
O teste de aPTT é um teste que se encontra largamente disponível e fornece uma indicação aproximada da intensidade da anticoagulação obtida com dabigatrano. No entanto, o teste de aPTT tem uma sensibilidade limitada e não é adequado para uma quantificação precisa do efeito anticoagulante, especialmente em presença de concentrações plasmáticas de dabigatrano elevadas. Apesar dos valores elevados de aPTT deverem ser interpretados com precaução, um valor elevado de aPTT indica que o doente está anticoagulado.
No geral, pode assumir-se que estas medições da atividade anticoagulante podem refletir os níveis de dabigatrano e podem fornecer uma orientação para a avaliação do risco de hemorragia, ou seja, excedendo o percentil 90 dos níveis de dabigatrano em vale ou de um teste da coagulação como o aPTT medido em vale (para os limites de aPTT, ver secção 4.4, tabela 5) é considerado como estando associado a um risco de hemorragia aumentado.
Prevenção do AVC e do embolismo sistémico em doentes adultos com FANV com um ou mais fatores de risco (prevenção do AVC na FA)
A média geométrica do pico da concentração plasmática do dabigatrano no estado estacionário, medida aproximadamente 2 horas após a administração de 150 mg de dabigatrano etexilato administrado duas vezes ao dia, foi de 175 ng/ml, com um intervalo de 117-275 ng/ml (intervalo de percentis 25-75). A média geométrica da concentração de vale do dabigatrano, medida de manhã, no fim do intervalo de dosagem (ou seja, 12 horas após a dose de 150 mg de dabigatrano da noite), foi em média de 91,0 ng/ml, com um intervalo de 61,0-143 ng/ml (intervalo de percentis 25-75).
Para doentes com FANV tratados para a prevenção do AVC e do embolismo sistémico com 150 mg de dabigatrano etexilato duas vezes ao dia, • o percentil 90 de concentrações plasmáticas de dabigatrano medidas em vale (10-16 horas após a dose anterior) foi cerca de 200 ng/ml, • um ECT em vale (10-16 horas após a dose anterior), elevado aproximadamente 3 vezes o limite superior normal, refere-se ao percentil 90 observado do prolongamento do ECT de 103 segundos, • uma razão de aPTT superior a 2 vezes o limite superior normal (um prolongamento do aPTT de cerca de 80 segundos), em vale (10-16 horas após a dose anterior), reflete o percentil 90 das observações. Tratamento da TVP e da EP e prevenção da TVP e da EP recorrente em adultos (TVP/EP)
Em doentes tratados para TVP e EP com 150 mg de dabigatrano etexilato duas vezes ao dia, a média geométrica da concentração plasmática em vale do dabigatrano, medida 10- 16 horas após a toma da dose, no final do intervalo entre as doses (ou seja, 12 horas após a dose da noite de 150 mg de dabigatrano), foi de 59,7 ng/ml, com um intervalo de 38,6- 94,5 ng/ml (intervalo de percentis 25-75).
No tratamento da TVP e da EP, com 150 mg de dabigatrano etexilato duas vezes ao dia, • o percentil 90 das concentrações plasmáticas em vale do dabigatrano (10-16 horas após a toma da dose anterior) foi de cerca de 146 ng/ml, • um ECT em vale (10-16 horas após a toma da dose anterior), elevado aproximadamente 2,3 vezes comparado com o valor basal, refere-se ao percentil 90 observado do prolongamento de 74 segundos do ECT, • o percentil 90 de um aPTT em vale (10-16 horas após a toma da dose anterior) foi de 62 segundos, correspondendo a 1,8 vezes em comparação com o valor basal.
Não existem dados farmacocinéticos disponíveis em doentes tratados para a prevenção da TVP e EP recorrente com 150 mg de dabigatrano etexilato duas vezes ao dia.
Eficácia e segurança clínicas
Origem étnica
Não foram observadas diferenças étnicas clinicamente relevantes entre doentes caucasianos, afroamericanos, hispânicos, japoneses ou chineses.
Prevenção do AVC e do embolismo sistémico em doentes adultos com FANV com um ou mais fatores de risco
A evidência clínica para a eficácia do dabigatrano etexilato resulta do ensaio RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy), um estudo multicêntrico, multinacional, aleatorizado, de grupos paralelos, de duas doses de dabigatrano etexilato (110 mg e 150 mg duas vezes ao dia) em ocultação comparadas com a varfarina em regime aberto, em doentes com fibrilhação auricular em risco moderado a elevado de AVC e embolismo sistémico. O objetivo primário deste estudo foi determinar se o dabigatrano etexilato era não-inferior à varfarina na redução da ocorrência do parâmetro de avaliação composto AVC e embolismo sistémico. A superioridade estatística também foi analisada.
No estudo RE-LY, um total de 18.113 doentes foi aleatorizado, com uma idade média de 71,5 anos e uma pontuação média de 2,1 na classificação CHADS2. A população de doentes era 64% masculina, 70% caucasiana e 16% asiática. Nos doentes aleatorizados para a varfarina, a percentagem média de tempo no intervalo terapêutico (TTR) (INR 2- 3) foi de 64,4% (a mediana de TTR foi de 67%).
O estudo RE-LY demonstrou que o dabigatrano etexilato, numa dose de 110 mg duas vezes ao dia, é não-inferior à varfarina na prevenção do AVC e do embolismo sistémico em indivíduos com fibrilhação auricular, com um risco reduzido de hemorragia intracraniana, hemorragia total e hemorragia major. A dose de 150 mg duas vezes ao dia reduz significativamente o risco de AVC isquémico e hemorrágico, morte vascular, hemorragia intracraniana e hemorragia total, em comparação com a varfarina. Com esta dose, as taxas de hemorragia major foram comparáveis à varfarina. As taxas de enfarte do miocárdio foram ligeiramente aumentadas com o dabigatrano etexilato 110 mg duas vezes ao dia e 150 mg duas vezes ao dia, em comparação com a varfarina (taxa de risco 1,29; p=0,0929 e taxa de risco 1,27; p=0,1240, respetivamente). Com a melhoria da monitorização do INR, houve uma diminuição dos benefícios observados com o dabigatrano etexilato, em comparação com a varfarina.
As tabelas 17-19 apresentam detalhes dos principais resultados obtidos na população total:
Tabela 17: Análise do primeiro acontecimento de AVC ou embolismo sistémico (parâmetro de avaliação primário) durante o período de estudo no RE-LY.
Dabigatrano Dabigatrano Varfarina etexilato 110 mg etexilato 150 mg duas vezes ao dia duas vezes ao dia Indivíduos 6.015 6.076 6.022 aleatorizados AVC e/ou embolismo sistémico Incidências (%) 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72) Taxa de risco vs. 0,89 (0,73; 1,09) 0,65 (0,52; 0,81) varfarina (IC 95%)
Superioridade do p=0,2721 p=0,0001 valor de p % refere-se a taxa de acontecimentos anuais.
Tabela 18: Análise da primeira ocorrência de AVC isquémico ou hemorrágico durante o período de estudo no RE-LY.
Dabigatrano Dabigatrano Varfarina etexilato110 mg etexilato 150 mg duas vezes ao dia duas vezes ao dia Indivíduos 6.015 6.076 6.022 aleatorizados AVC Incidências (%) 171 (1,44) 123 (1,02) 187 (1,59) Taxa de risco vs. 0,91 (0,74; 1,12) 0,64 (0,51; 0,81) varfarina (IC 95%) valor de p 0,3553 0,0001 Embolismo sistémico Incidências (%) 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18) Taxa de risco vs. 0,71 (0,37; 1,38) 0,61 (0,30; 1,21) varfarina (IC 95%) valor de p 0,3099 0,1582 AVC isquémico Incidências (%) 152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1.14) Taxa de risco vs. 1,13 (0,89; 1,42) 0,76 (0,59; 0,98) varfarina (IC 95%) valor de p 0,3138 0,0351 AVC hemorrágico Incidências (%) 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38) Taxa de risco vs. 0,31 (0,17; 0,56) 0,26 (0,14; 0,49) varfarina (IC 95%) valor de p 0,0001 < 0,0001 % refere-se a taxa de acontecimentos anuais.
Tabela 19: Análise da sobrevivência por todas as causas e cardiovascular durante o período de estudo no RE-LY.
Dabigatrano Dabigatrano Varfarina etexilato110 mg etexilato 150 mg duas vezes ao dia duas vezes ao dia Indivíduos 6.015 6.076 6.022 aleatorizados Mortalidade por todas as causas Incidências (%) 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13) Taxa de risco vs. 0,91 (0,80; 1,03) 0,88 (0,77; 1,00) varfarina (IC 95%) valor de p 0,1308 0,0517 Mortalidade vascular Incidências (%) 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69) Taxa de risco vs. 0,90 (0,77; 1,06) 0,85 (0,72; 0,99) varfarina (IC 95%) valor de p 0,2081 0,0430 % refere-se a taxa de acontecimentos anuais.
As tabelas 20-21 apresentam os resultados do parâmetro de avaliação primário de eficácia e segurança nas subpopulações relevantes:
Para o parâmetro de avaliação primário, AVC e embolismo sistémico, não foram identificados subgrupos (ou seja, idade, peso, sexo, função renal, etnia, etc.) com uma taxa de risco diferente comparativamente à varfarina.
Tabela 20: Taxa de risco e IC 95% para AVC/embolismo sistémico por subgrupos
Parâmetro de Dabigatrano etexilato Dabigatrano etexilato avaliação 110 mg duas vezes ao dia vs. 150 mg duas vezes ao dia vs. varfarina varfarina Idade (anos) < 65 1,10 (0,64; 1,87) 0,51 (0,26; 0,98) 65 ≤ e < 75 0,86 (0,62; 1,19) 0,67 (0,47; 0,95) ≥ 75 0,88 (0,66; 1,17) 0,68 (0,50; 0,92) ≥ 80 0,68 (0,44; 1,05) 0,67 (0,44; 1,02) ClCr (ml/min) 30 ≤ e < 50 0,89 (0,61; 1,31) 0,48 (0,31; 0,76) 50 ≤ e < 80 0,91 (0,68; 1,20) 0,65 (0,47; 0,88) ≥ 80 0,81 (0,51; 1,28) 0,69 (0,43; 1,12)
Para o parâmetro de avaliação primário de segurança de hemorragia major houve uma interação do efeito do tratamento e da idade. O risco relativo de hemorragia com o dabigatrano aumentou com a idade, comparativamente à varfarina. O risco relativo foi maior em doentes com idade ≥ 75 anos. A utilização concomitante dos antiplaquetários AAS ou clopidogrel duplicou aproximadamente as taxas MBE tanto com dabigatrano etexilato como com varfarina. Não houve interação significativa dos efeitos do tratamento com os subgrupos da função renal e da pontuação CHADS2.
Tabela 21: Taxa de risco e IC 95% para hemorragias major por subgrupos
Parâmetro de avaliação Dabigatrano etexilato Dabigatrano etexilato 110 mg duas vezes ao dia vs. 150 mg duas vezes ao dia varfarina vs. varfarina Idade (anos) < 65 0,32 (0,18; 0,57) 0,35 (0,20; 0,61) 65 ≤ e < 75 0,71 (0,56; 0,89) 0,82 (0,66; 1,03) ≥ 75 1,01 (0,84; 1,23) 1,19 (0,99; 1,43) ≥ 80 1,14 (0,86; 1,51) 1,35 (1,03; 1,76) ClCr (ml/min) 30 ≤ e < 50 1,02 (0,79; 1,32) 0,94 (0,73; 1,22) 50 ≤ e < 80 0,75 (0,61; 0,92) 0,90 (0,74; 1,09) ≥ 80 0,59 (0,43; 0,82) 0,87 (0,65; 1,17) Utilização de AAS 0,84 (0,69; 1,03) 0,97 (0,79; 1,18) Utilização de 0,89 (0,55; 1,45) 0,92 (0,57; 1,48) clopidogrel
RELY-ABLE (Extensão multicêntrica de longo prazo do tratamento com dabigatrano em doentes com fibrilhação auricular que completaram o estudo RE-LY).
A extensão do estudo RE-LY (RELY-ABLE) forneceu informação adicional de segurança numa coorte de doentes que continuaram com a mesma dose de dabigatrano etexilato à que foram alocados no estudo RE-LY. Os doentes foram considerados elegíveis para o estudo RELY-ABLE se não tivessem suspendido permanentemente a medicação do estudo no momento da sua visita final do estudo RE-LY. Os doentes incluídos continuaram a tomar a mesma dose de dabigatrano etexilato, com dupla ocultação, aleatoriamente alocada no RE-LY, durante até 43 meses de seguimento após o RE-LY (média do período total de seguimento RE-LY + RELY-ABLE, 4,5 anos). Foram incluídos 5.897 doentes, correspondendo a 49% dos doentes originalmente aleatorizados para tomar dabigatrano etexilato no RE-LY e 86% dos doentes elegíveis para o RELY-ABLE. Durante os 2,5 anos adicionais de tratamento no RELY-ABLE, com uma exposição máxima de mais de 6 anos (período total de exposição no RE-LY + RELY-ABLE), o perfil de segurança a longo prazo de dabigatrano etexilato foi confirmado para ambas as doses em estudo, 110 mg duas vezes ao dia e 150 mg duas vezes ao dia. Não foram observados novos dados de segurança. As taxas de acontecimentos objetivos, incluindo hemorragias major e outros acontecimentos hemorrágicos, foram consistentes com as observadas no RE-LY. Dados de estudos não intervencionais
Um estudo não intervencional (GLORIA-AF) recolheu prospetivamente (na sua segunda fase) dados de segurança e efetividade em doentes recentemente diagnosticados com FANV tratados com dabigatrano etexilato num contexto de mundo real. O estudo incluiu 4.859 doentes a tomarem dabigatrano etexilato (55% tratados com 150 mg duas vezes ao dia, 43% tratados com 110 mg duas vezes ao dia, 2% tratados com 75 mg duas vezes ao dia). Os doentes foram seguidos por um período de 2 anos. As pontuações médias para CHADS2 e HAS-BLED foram de 1,9 e 1,2, respetivamente. O tempo médio de seguimento sob terapêutica foi de 18,3 meses. Ocorreram hemorragias major em 0,97 por 100 doentes-ano. Foram notificadas hemorragias com risco de vida em 0,46 por 100 doentes-ano, hemorragias intracranianas em 0,17 por 100 doentes-ano, e hemorragias gastrointestinais em 0,60 por 100 doentes-ano. Os acidentes vasculares cerebrais ocorreram em 0,65 por 100 doentes-ano.
Além disso, num estudo não intervencional [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] em mais de 134.000 doentes idosos com FANV nos Estados Unidos (contribuindo com mais de 37.500 doentes-ano com tempo de seguimento em terapêutica), o dabigatrano etexilato (84% de doentes tratados com 150 mg duas vezes ao dia, 16% dos doentes tratados com 75 mg duas vezes ao dia) foi associado a um risco reduzido de acidente vascular cerebral isquémico (taxa de risco de 0,80; intervalo de confiança [IC] de 95% de 0,67-0,96), hemorragia intracraniana (taxa de risco de 0,34, IC de 0,26-0,46), e mortalidade (taxa de risco de 0,86, IC de 0,77-0,96) e a aumento do risco de hemorragia gastrointestinal (taxa de risco de 1,28; IC de 1,14-1,44) comparativamente com a varfarina. Não se observou qualquer diferença para a hemorragia major (taxa de risco de 0,97, IC de 0,88-1,07).
Estas observações num contexto de mundo real são consistentes com o perfil de segurança e eficácia estabelecido para o dabigatrano etexilato no estudo RE-LY para esta indicação.
Doentes a serem sujeitos a ablação por cateter da fibrilhação auricular
Um estudo (RE-CIRCUIT) prospetivo, aleatorizado, aberto, multicêntrico, exploratório, com avaliação do parâmetro de avaliação adjudicada centralmente em ocultação, foi realizado em 704 doentes que se encontravam sob tratamento estável com anticoagulantes. O estudo comparou o dabigatrano etexilato 150 mg duas vezes ao dia de forma ininterrupta com varfarina ajustada ao INR ininterrupta na ablação por cateter da fibrilhação auricular paroxística ou persistente. Dos 704 doentes incluídos, 317 foram sujeitos a ablação da fibrilhação auricular sob dabigatrano ininterrupto, e 318 foram sujeitos a ablação da fibrilhação auricular sob varfarina ininterrupta. Todos os doentes foram sujeitos a ecocardiografia transesofágica (ETE) antes da ablação por cateter. A variável primária (hemorragia major adjudicada de acordo com os critérios ISTH) ocorreu em 5 (1,6%) doentes no grupo do dabigatrano etexilato e em 22 (6,9%) doentes no grupo da varfarina (diferença de risco -5,3%; IC 95% -8,4, -2,2; p=0,0009). Não ocorreu nenhum acontecimento (composto) de AVC/embolismo sistémico/acidente isquémico transitório (AIT) no grupo do dabigatrano etexilato, e ocorreu um acontecimento (AIT) no grupo da varfarina no período desde o momento da ablação até 8 semanas após a ablação. Este estudo exploratório demonstrou que o dabigatrano etexilato estava associado a uma redução significativa da taxa de MBE quando comparado com a varfarina ajustada ao INR no contexto da ablação. Doentes que foram submetidos a intervenção coronária percutânea (ICP) com colocação de stent
Foi conduzido um estudo (fase IIIb) prospetivo, aleatorizado, aberto, com ocultação em termos de parâmetro de avaliação (PROBE) para avaliar a terapêutica dupla com dabigatrano etexilato (110 mg ou 150 mg duas vezes ao dia) mais clopidogrel ou ticagrelor (antagonista do P2Y12) vs. terapêutica tripla com varfarina (ajustada em função de uma INR de 2,0-3,0) mais clopidogrel ou ticagrelor e AAS em 2.725 doentes com fibrilhação auricular não valvular que foram submetidos a ICP com colocação de stent (RE-DUAL PCI). Os doentes foram aleatorizados para dabigatrano etexilato 110 mg duas vezes ao dia em terapêutica dupla, dabigatrano etexilato 150 mg duas vezes ao dia em terapêutica dupla ou varfarina em terapêutica tripla. Os doentes idosos fora dos Estados Unidos (≥ 80 anos de idade para todos os países, ≥ 70 anos de idade para o Japão) foram alocados aleatoriamente para dabigatrano etexilato 110 mg em terapêutica dupla ou para o grupo da varfarina em terapêutica tripla. O parâmetro de avaliação primário foi um parâmetro de avaliação combinado de hemorragias major com base nos critérios da ISTH ou em acontecimentos hemorrágicos não major clinicamente relevantes.
A incidência do parâmetro de avaliação primário foi de 15,4% (151 doentes) no grupo de dabigatrano etexilato 110 mg em terapêutica dupla, em comparação com 26,9% (264 doentes) no grupo da varfarina em terapêutica tripla (taxa de risco 0,52; IC 95% 0,42, 0,63; p<0,0001 para a não inferioridade e p<0,0001 para a superioridade) e 20,2% (154 doentes) no grupo de dabigatrano etexilato 150 mg em terapêutica dupla em comparação com 25,7% (196 doentes) no grupo da varfarina em terapêutica tripla correspondente (taxa de risco 0,72; IC 95% 0,58, 0,88; p<0,0001 para a não inferioridade e p=0,002 para a superioridade). Como parte da análise descritiva, os acontecimentos hemorrágicos major com base nos critérios TIMI (trombólise no enfarte do miocárdio) foram mais baixos em ambos os grupos de dabigatrano etexilato em terapêutica dupla em comparação com o grupo da varfarina em terapêutica tripla: 14 acontecimentos (1,4%) no grupo de dabigatrano etexilato 110 mg em terapêutica dupla em comparação com 37 acontecimentos (3,8%) no grupo da varfarina em terapêutica tripla (taxa de risco 0,37; IC 95% 0,20, 0,68; p=0,002) e 16 acontecimentos (2,1%) no grupo de dabigatrano etexilato 150 mg em terapêutica dupla em comparação com 30 acontecimentos (3,9%) no grupo da varfarina em terapêutica tripla correspondente (taxa de risco 0,51; IC 95% 0,28, 0,93; p=0,03). Ambos os grupos de dabigatrano etexilato em terapêutica dupla apresentaram taxas mais baixas de hemorragia intracraniana do que o grupo da varfarina em terapêutica tripla correspondente: 3 acontecimentos (0,3%) no grupo de dabigatrano etexilato 110 mg em terapêutica dupla em comparação com 10 acontecimentos (1,0%) no grupo da varfarina em terapêutica tripla (taxa de risco 0,30; IC 95% 0,08, 1,07; p=0,06) e 1 acontecimento (0,1%) no grupo de dabigatrano etexilato 150 mg em terapêutica dupla em comparação com 8 acontecimentos (1,0%) no grupo da varfarina em terapêutica tripla correspondente (taxa de risco 0,12; IC 95% 0,02, 0,98; p=0,047). A incidência do parâmetro de avaliação de eficácia composto de morte, acontecimentos tromboembólicos (enfarte do miocárdio, AVC ou embolismo sistémico) ou revascularização não planeada nos dois grupos combinados de dabigatrano etexilato em terapêutica dupla foi não inferior à do grupo da varfarina em terapêutica tripla (13,7% vs. 13,4%, respetivamente; taxa de risco 1,04; IC 95%: 0,84, 1,29; p=0,0047 para a não inferioridade). Não houve diferenças estatísticas nos componentes individuais dos parâmetros de avaliação da eficácia entre os grupos de dabigatrano etexilato em terapêutica dupla e o grupo da varfarina em terapêutica tripla.
Este estudo demonstrou que a terapêutica dupla com dabigatrano etexilato e um antagonista do P2Y12 reduziu significativamente o risco de hemorragia vs. a varfarina em terapêutica tripla, com não inferioridade para o parâmetro de avaliação composto de acontecimentos tromboembólicos, em doentes com fibrilhação auricular que foram submetidos a ICP com colocação de stent.
Tratamento da TVP e da EP em adultos (tratamento da TVP/EP)
A eficácia e segurança foram avaliadas em dois estudos multicêntricos, aleatorizados, com dupla ocultação, de grupos paralelos, replicados, o RE-COVER e o RE-COVER II. Estes estudos compararam o dabigatrano etexilato (150 mg duas vezes ao dia) com a varfarina (INR alvo 2,0-3,0) em doentes com TVP e/ou EP aguda. O objetivo primário destes estudos consistiu em determinar se o dabigatrano etexilato era não inferior à varfarina na redução da ocorrência do parâmetro de avaliação primário, correspondente à combinação de TVP e/ou EP sintomática recorrente e morte associada durante os 6 meses de período de tratamento.
Nos estudos agrupados RE-COVER e RE-COVER II, um total de 5.153 doentes foi aleatorizado, dos quais foram tratados 5.107.
A duração do tratamento com dose fixa de dabigatrano foi de 174,0 dias, sem monitorização da coagulação. Para os doentes aleatorizados para o grupo da varfarina, o tempo médio no intervalo terapêutico (INR 2,0 a 3,0) foi de 60,6%.
Os ensaios demonstraram que o tratamento com 150 mg de dabigatrano etexilato duas vezes ao dia foi não inferior ao tratamento com varfarina (margem de não inferioridade para RE-COVER e RE-COVER II: 3,6 para a diferença de riscos e 2,75 para a taxa de risco).
Tabela 22: Análise dos parâmetros de avaliação primários e secundários de eficácia (o TEV é uma combinação de TVP e/ou EP) até ao final do período pós-tratamento dos estudos RE-COVER e RE-COVER II agrupados.
Dabigatrano etexilato 150 mg duas vezes ao dia Varfarina Doentes tratados 2.553 2.554 TEV sintomático recorrente 68 (2,7%) 62 (2,4 %) e morte associada ao TEV
Taxa de risco vs. 1,09 (0,77; 1,54) varfarina (intervalo de confiançade 95%) Parâmetros de avaliação secundários da eficácia TEV sintomático recorrente 109 (4,3%) 104 (4,1%) e mortalidade por qualquer causa Intervalo de confiança de 95% 3,52; 5,13 3,34; 4,91 TVP sintomática 45 (1,8%) 39 (1,5%) Intervalo de confiança de 95% 1,29; 2,35 1,09; 2,08 EP sintomática 27 (1,1%) 26 (1,0%) Intervalo de confiança de 95% 0,70; 1,54 0,67; 1,49 Morte associada ao TEV 4 (0,2%) 3 (0,1%) Intervalo de confiança de 95% 0,04; 0,40 0,02; 0,34 Mortalidade por qualquer causa 51 (2,0%) 52 (2,0%) Intervalo de confiança de 95% 1,49; 2,62 1,52; 2,66
Prevenção da TVP e da EP recorrente em adultos (prevenção da TVP/EP)
Foram realizados dois estudos aleatorizados, de grupos paralelos, com dupla ocultação, em doentes anteriormente tratados com terapêutica anticoagulante. O estudo RE-MEDY, controlado com varfarina, envolveu doentes já sujeitos a tratamento durante 3 a 12 meses, com a necessidade de tratamento anticoagulante adicional, e o estudo RE-SONATE, controlado por placebo, envolveu doentes já sujeitos a tratamento durante 6 a 18 meses com inibidores da vitamina K.
O objetivo do estudo RE-MEDY consistia em comparar a segurança e a eficácia do dabigatrano etexilato oral (150 mg duas vezes ao dia) com a varfarina (INR alvo 2,0-3,0) no tratamento a longo prazo e na prevenção da TVP e/ou EP sintomática recorrente. Um total de 2.866 doentes foi aleatorizado, tendo sido tratados 2.856 doentes. A duração do tratamento com dabigatrano etexilato variou entre 6 a 36 meses (534,0 dias em média). Para os doentes aleatorizados para o grupo da varfarina, o tempo médio no intervalo terapêutico (INR 2,0-3,0) foi de 64,9%.
O estudo RE-MEDY demonstrou que o tratamento com 150 mg de dabigatrano etexilato duas vezes ao dia é não inferior ao tratamento com varfarina (margem de não inferioridade: 2,85 para a taxa de risco e 2,8 para a diferença de riscos).
Tabela 23: Análise dos parâmetros de avaliação primários e secundários da eficácia (o TEV é uma combinação de TVP e/ou EP) até ao final do período pós-tratamento do estudo RE-MEDY
Dabigatrano etexilato Varfarina 150 mg duas vezes ao dia Doentes tratados 1.430 1.426 TEV sintomático recorrente e mortalidade associada ao TEV 26 (1,8%) 18 (1,3%) Taxa de risco vs. varfarina (Intervalo de 1,44 (0,78; 2,64) confiança de 95%) Margem de não-inferioridade 2,85 Doentes com 1 acontecimento aos 18 meses 22 17 Risco cumulativo aos 18 meses (%) 1,7 1,4 Diferença de risco vs. varfarina (%) 0,4 Intervalo de confiança de 95% Margem de não-inferioridade 2,8 Parâmetros de avaliação secundários da eficácia TEV sintomático recorrente e mortalidade por qualquer causa 42 (2,9%) 36 (2,5%) Intervalo de confiança de 95% 2,12; 3,95 1,77; 3,48 TVP sintomática 17 (1,2%) 13 (0,9%) Intervalo de confiança de 95% 0,69; 1,90 0,49; 1,55 EP sintomática 10 (0,7%) 5 (0,4%) Intervalo de confiança de 95% 0,34; 1,28 0,11; 0,82 Mortalidade associada ao TEV 1 (0,1%) 1 (0,1%) Intervalo de confiança de 95% 0,00; 0,39 0,00; 0,39 Mortalidade por qualquer causa 17 (1,2%) 19 (1,3%) Intervalo de confiança de 95% 0,69; 1,90 0,80; 2,07
O objetivo do estudo RE-SONATE consistiu em avaliar a superioridade do dabigatrano etexilato comparativamente ao placebo na prevenção da TVP e/ou EP sintomática recorrente em doentes que já tinham completado 6 a 18 meses de tratamento com antagonistas da vitamina K (AVK). O tratamento pretendido consistia em 150 mg de dabigatrano etexilato duas vezes ao dia, durante 6 meses, sem necessidade de monitorização.
O estudo RE-SONATE demonstrou que o dabigatrano etexilato foi superior ao placebo na prevenção da ocorrência da TVP e/ou EP sintomática recorrente, incluindo morte inexplicável, com uma redução do risco de 5,6% a 0,4% (redução relativa do risco de 92% com base na taxa de risco) durante o período de tratamento (p<0,0001). Todas as análises secundárias e de sensibilidade do parâmetro de avaliação primário e de todos os parâmetros de avaliação secundários revelaram superioridade do dabigatrano etexilato comparativamente ao placebo.
O estudo incluiu um seguimento observacional durante 12 meses após a conclusão do tratamento. Após a interrupção da medicação em estudo, o efeito manteve-se até ao final do seguimento, indicando que o efeito inicial do tratamento com dabigatrano etexilato foi preservado. Não foi observado qualquer efeito rebound. No final do seguimento, a ocorrência de TEV em doentes tratados com dabigatrano etexilato foi de 6,9% vs. 10,7% entre os doentes do grupo placebo (taxa de risco de 0,61 (IC 95% 0,42, 0,88), p=0,0082).
Tabela 24: Análise dos parâmetros de avaliação primários e secundários da eficácia (o TEV é uma combinação de TVP e/ou EP) até ao final do período pós-tratamento do estudo RE-SONATE. Dabigatrano etexilato Placebo 150 mg duas vezes ao dia Doentes tratados 681 662 TEV sintomático recorrente e 3 (0,4%) 37 (5,6%) mortalidade associada
Taxa de risco vs. placebo 0,08 (0,02; 0,25) (Intervalo de confiança de 95%) Valor de p de superioridade < 0,0001 Parâmetros de avaliação secundários da eficácia TEV sintomático recorrente e 3 (0,4%) 37 (5,6%) mortalidade por qualquer causa Intervalo de confiança de 95% 0,09; 1,28 3,97; 7,62 TVP sintomática 2 (0,3%) 23 (3,5%) Intervalo de confiança de 95% 0,04; 1,06 2,21; 5,17 EP sintomática 1 (0,1%) 14 (2,1%) Intervalo de confiança de 95% 0,00; 0,82 1,16; 3,52 Mortalidade associada ao TEV 0 (0) 0 (0) Intervalo de confiança de 95% 0,00; 0,54 0,00; 0,56 Morte inexplicável 0 (0) 2 (0,3%) Intervalo de confiança de 95% 0,00; 0,54 0,04; 1,09 Mortalidade por qualquer causa 0 (0) 2 (0,3%) Intervalo de confiança de 95% 0,00; 0,54 0,04; 1,09
Ensaios clínicos na prevenção do tromboembolismo em doentes com próteses valvulares cardíacas
Um estudo de fase II avaliou o dabigatrano etexilato e a varfarina num total de 252 doentes recentemente submetidos a cirurgia de substituição de válvula cardíaca mecânica (ou seja, durante o período de internamento em curso) e doentes submetidos a cirurgia de substituição de válvula cardíaca mecânica há mais de 3 meses. Foram observados mais acontecimentos tromboembólicos (maioritariamente AVC e trombose de prótese valvular sintomática/assintomática) e mais acontecimentos hemorrágicos com o dabigatrano etexilato em comparação com a varfarina. Nos doentes recentemente submetidos a cirurgia, a hemorragia major manifestou-se predominantemente como derrames pericárdicos hemorrágicos, especificamente nos doentes que iniciaram o dabigatrano etexilato logo (ou seja, no dia 3) após a cirurgia de substituição de válvula cardíaca mecânica (ver secção 4.3).
População pediátrica Prevenção do AVC e do embolismo sistémico em doentes adultos com FANV com um ou mais fatores de risco
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com o medicamento de referência contendo dabigatrano etexilato em todos os subgrupos da população pediátrica para a indicação de prevenção de AVC e embolismo sistémico em doentes com FANV (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
Tratamento de TEV e prevenção de TEV recorrentes em doentes pediátricos
O estudo DIVERSITY foi realizado para demonstrar a eficácia e segurança do dabigatrano etexilato comparativamente com o tratamento padrão de TEV em doentes pediátricos desde o nascimento até menos de 18 anos de idade. O estudo foi concebido como estudo de não inferioridade, aberto, aleatorizado e com grupos paralelos. Os doentes inscritos foram aleatorizados num esquema de 2:1 para uma formulação apropriada à idade (cápsulas, granulado revestido ou solução oral) de dabigatrano etexilato (doses ajustadas à idade e ao peso) ou para o tratamento padrão composto por heparinas de baixo peso molecular (HBPM), antagonistas da vitamina K (AVK) ou fondaparinux (1 doente de 12 anos de idade). O parâmetro de avaliação primário foi um parâmetro de avaliação composto de doentes com resolução completa do trombo, livres de TEV recorrentes e livres de mortalidade relacionada com TEV. Os critérios de exclusão incluíram meningite ativa, encefalite e abcesso intracraniano.
No total, 267 doentes foram aleatorizados. Desses doentes, 176 foram tratados com dabigatrano etexilato e 90 de acordo com o tratamento padrão (1 doente aleatorizado não foi tratado). 168 doentes tinham entre 12 e menos de 18 anos de idade, 64 doentes tinham entre 2 e menos de 12 anos de idade e 35 doentes tinham menos de 2 anos de idade.
Dos 267 doentes aleatorizados, 81 doentes (45,8%) no grupo do dabigatrano etexilato e 38 doentes (42,2%) no grupo do tratamento padrão cumpriram os critérios do parâmetro de avaliação primário composto (resolução completa do trombo, livres de TEV recorrentes e livres de mortalidade relacionada com TEV). A correspondente diferença nas taxas demonstrou a não inferioridade do dabigatrano etexilato em relação ao tratamento padrão. Resultados consistentes também foram observados, de uma forma geral, nos diversos subgrupos: não houve diferenças significativas no efeito terapêutico nos subgrupos por idade, sexo, região e presença de determinados fatores de risco. Nos 3 grupos etários diferentes, a proporção de doentes que atingiram o parâmetro de avaliação primário de eficácia nos grupos do dabigatrano etexilato e do tratamento padrão, respetivamente, foi de 13/22 (59,1%) e 7/13 (53,8%) nos doentes desde o nascimento até < 2 anos de idade, 21/43 (48,8%) e 12/21 (57,1%) nos doentes entre 2 e < 12 anos de idade, e 47/112 (42,0%) e 19/56 (33,9%) nos doentes entre 12 e < 18 anos de idade. Foram notificadas hemorragias major adjudicadas em 4 doentes (2,3%) no grupo do dabigatrano etexilato e em 2 doentes (2,2%) no grupo do tratamento padrão. Não houve uma diferença estatisticamente significativa no tempo até ao primeiro acontecimento hemorrágico major. Trinta e oito doentes (21,6%) no grupo do dabigatrano etexilato e 22 doentes (24,4%) no grupo do tratamento padrão sofreram qualquer acontecimento hemorrágico adjudicado, a maioria categorizada como minor. O parâmetro de avaliação combinado de acontecimento hemorrágico major (MBE) adjudicado ou hemorragia não major clinicamente relevante (CRNM) (em tratamento) foi notificado em 6 (3,4%) doentes do grupo do dabigatrano etexilato e 3 (3,3%) doentes do grupo do tratamento padrão.
Foi realizado um estudo aberto, multicêntrico, de coorte prospetiva de segurança de braço único e de fase III (1160.108) para avaliar a segurança do dabigatrano etexilato na prevenção de TEV recorrentes em doentes pediátricos desde o nascimento até menos de 18 anos de idade. Os doentes que precisavam de anticoagulação adicional devido à presença de um fator de risco clínico depois de terem concluído o tratamento inicial para TEV confirmado (durante, pelo menos, 3 meses) ou depois de terem concluído o estudo DIVERSITY, tiveram autorização para serem incluídos no estudo. Os doentes elegíveis receberam doses ajustadas à idade e ao peso de uma formulação apropriada à idade (cápsulas, granulado revestido ou solução oral) de dabigatrano etexilato até à resolução do fator de risco clínico, ou até um máximo de 12 meses. Os parâmetros de avaliação primários do estudo incluíam a recorrência de TEV, acontecimentos hemorrágicos major e minor e a mortalidade (global e relacionada com acontecimentos trombóticos ou tromboembólicos) aos 6 e 12 meses. Os acontecimentos resultantes foram adjudicados por uma comissão de adjudicação independente em ocultação. Ao todo, foram admitidos 214 doentes no estudo; entre eles, 162 doentes do grupo etário 1 (dos 12 até menos de 18 anos de idade), 43 doentes do grupo etário 2 (dos 2 até menos de 12 anos de idade) e 9 doentes do grupo etário 3 (desde o nascimento até menos de 2 anos de idade). Durante o período de tratamento, 3 doentes (1,4%) sofreram um TEV recorrente confirmado por adjudicação nos primeiros 12 meses após o início do tratamento. Foram notificados acontecimentos hemorrágicos confirmados por adjudicação durante o período de tratamento em 48 doentes (22,5%) nos primeiros 12 meses. A maioria dos acontecimentos hemorrágicos foi minor. Em 3 doentes (1,4%), ocorreu um acontecimento hemorrágico major confirmado por adjudicação nos primeiros 12 meses. Relativamente a 3 doentes (1,4%), foi notificada uma hemorragia CRNM confirmada por adjudicação nos primeiros 12 meses. Não ocorreram mortes durante o tratamento. Durante o período de tratamento, 3 doentes (1,4%) desenvolveram síndrome pós-trombótica (SPT) ou agravamento da SPT nos primeiros 12 meses.
5.2. Propriedades farmacocinéticas
Após a administração oral, o dabigatrano etexilato é rápida e completamente convertido em dabigatrano, que é a forma ativa no plasma. A clivagem do pró-fármaco dabigatrano etexilato por hidrólise catalisada pela esterase no princípio ativo dabigatrano é a reação metabólica predominante. A biodisponibilidade absoluta do dabigatrano após a administração oral do dabigatrano etexilato foi aproximadamente de 6,5%.
Após a administração oral do dabigatrano etexilato em voluntários saudáveis, o perfil farmacocinético do dabigatrano no plasma é caracterizado por um rápido aumento nas concentrações plasmáticas, sendo a Cmax alcançada 0,5 a 2,0 horas após a administração.
Absorção
Um estudo que avaliou a absorção pós-operatória do dabigatrano etexilato, 1-3 horas após a cirurgia, demonstrou uma absorção relativamente lenta quando comparada com voluntários saudáveis, mostrando um perfil de concentração plasmática-tempo mais uniforme, sem concentrações plasmáticas de pico elevadas. As concentrações plasmáticas de pico são atingidas 6 horas após a administração em período pós-operatório devido a fatores contribuintes, como a anestesia, a paresia GI e os efeitos cirúrgicos independentes da formulação oral do medicamento. Num estudo posterior ficou demonstrado que a absorção lenta e retardada está geralmente presente apenas no dia da cirurgia. Nos dias subsequentes, a absorção do dabigatrano é rápida, sendo as concentrações plasmáticas de pico atingidas 2 horas após a administração do medicamento.
A ingestão de alimentos não afeta a biodisponibilidade do dabigatrano etexilato, mas aumenta em duas horas o tempo para atingir as concentrações plasmáticas de pico.
A Cmax e a AUC foram proporcionais à dose.
A biodisponibilidade oral pode ser superior em 75% após uma dose única e em 37% no estado estacionário comparativamente com a fórmula de referência da cápsula, se os péletes forem ingeridos sem o invólucro de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) da cápsula. A integridade das cápsulas de HPMC deve, por isso, ser sempre preservada na utilização clínica, de modo a evitar o aumento não intencional da biodisponibilidade do dabigatrano etexilato (ver secção 4.2).
Distribuição
Observou-se uma baixa (34%-35%) ligação do dabigatrano às proteínas plasmáticas humanas independente da concentração. O volume de distribuição do dabigatrano de 60- 70 l excedeu o volume de água corporal total, indicando uma distribuição tecidular de dabigatrano moderada.
Biotransformação
O metabolismo e a excreção do dabigatrano foram estudados após administração de uma dose única intravenosa de dabigatrano marcado radioativamente em indivíduos do sexo masculino saudáveis. Após uma dose intravenosa, a radioatividade derivada do dabigatrano foi eliminada primeiramente na urina (85%). A excreção fecal permitiu eliminar 6% da dose administrada. A recuperação da radioatividade total variou entre 88%-94% da dose administrada em 168 horas após a administração.
O dabigatrano é sujeito a conjugação, originando acilglucoronidos farmacologicamente ativos. Existem 4 isómeros de posição, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglucoronido, cada um dos quais contribuindo para menos de 10% do total de dabigatrano plasmático. Apenas foi possível detetar vestígios de outros metabolitos através de métodos analíticos altamente sensíveis. O dabigatrano é primeiramente eliminado na urina na sua forma inalterada, a uma taxa aproximada de 100 ml/min, que corresponde à taxa de filtração glomerular.
Eliminação
As concentrações plasmáticas do dabigatrano mostraram um declínio biexponencial, com uma semivida terminal média de 11 horas em indivíduos idosos saudáveis. Após doses múltiplas, foi observada uma semivida terminal de cerca de 12-14 horas. A semivida foi independente da dose. Caso a função renal esteja diminuída, a semivida é prolongada, tal como apresentado na tabela 25. Populações especiais
Insuficiência renal Em estudos de fase I, a exposição (AUC) do dabigatrano após a administração oral de dabigatrano etexilato é aproximadamente 2,7 vezes mais elevada em voluntários adultos com insuficiência renal moderada (ClCr entre 30 e 50 ml/min) do que naqueles sem insuficiência renal.
Num pequeno número de voluntários adultos com insuficiência renal grave (ClCr 10-30 ml/min), a exposição (AUC) do dabigatrano foi cerca de 6 vezes mais elevada, e a semivida aproximadamente 2 vezes mais prolongada do que as observadas numa população sem insuficiência renal (ver secções 4.2, 4.3 e 4.4).
Tabela 25: Semivida do dabigatrano total em indivíduos saudáveis e em indivíduos com função renal diminuída
Taxa de filtração gMédio (gCV%; intervalo) glomerular (ClCr) semivida [ml/min] [h] ≥ 80 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) ≥ 50 - < 80 15,3 (42,7%; 11,7-34,1) ≥ 30 - < 50 18,4 (18,5 %;13,3-23,0) < 30 27,2 (15,3%; 21,6-35,0)
Adicionalmente, a exposição ao dabigatrano (em vale e em pico) foi avaliada num estudo de farmacocinética prospetivo, aberto, aleatorizado, em doentes com FANV com compromisso renal grave (definido como depuração da creatinina [ClCr] de 15-30 ml/min) a tomar 75 mg de dabigatrano etexilato duas vezes ao dia. Este regime resultou numa média geométrica da concentração em vale de 155 ng/ml (gCV de 76,9%), medida imediatamente antes da administração da dose seguinte e numa média geométrica da concentração em pico de 202 ng/ml (gCV de 70,6%) medida duas horas após a administração da última dose.
A depuração do dabigatrano por hemodiálise foi estudada em 7 doentes adultos com doença renal em fase terminal (ESRD) sem fibrilhação auricular. A diálise foi conduzida a um débito de dialisado de 700 ml/min, com duração de quatro horas, e a um débito sanguíneo de 200 ml/min ou de 350-390 ml/min. Isto resultou na remoção de 50% a 60%, respetivamente, das concentrações de dabigatrano. A quantidade de substância depurada por diálise é proporcional ao débito sanguíneo até um débito de 300 ml/min. A atividade anticoagulante do dabigatrano diminuiu com a diminuição das concentrações plasmáticas e a relação farmacocinética/farmacodinâmica não foi afetada pelo procedimento.
A mediana da ClCr no RE-LY foi de 68,4 ml/min. Quase metade (45,8%) dos doentes do RE-LY tiveram uma ClCr > 50 - < 80 ml/min. Doentes com compromisso renal moderado (ClCr entre 30 e 50 ml/min) tiveram, em média, concentrações plasmáticas de dabigatrano, pré e pós-dose, 2,29 e 1,81 vezes mais elevadas, respetivamente, em comparação com os doentes sem compromisso renal (ClCr ≥ 80 ml/min). A mediana da ClCr no estudo RE-COVER foi de 100,4 ml/min. 21,7% dos doentes apresentaram compromisso renal ligeiro (ClCr > 50 - < 80 ml/min) e 4,5% dos doentes apresentaram compromisso renal moderado (ClCr entre 30 e 50 ml/min). Os doentes com compromisso renal ligeiro e moderado apresentaram, em estado estacionário, uma concentração plasmática pré-dose média de dabigatrano 1,8 vezes e 3,6 vezes superior à dos doentes com ClCr > 80 ml/min, respetivamente. Foram observados valores semelhantes de ClCr no RE-COVER II.
A mediana da ClCr nos estudos RE-MEDY e RE-SONATE foi de 99,0 ml/min e 99,7 ml/min, respetivamente. 22,9% e 22,5% dos doentes apresentaram uma ClCr > 50 - < 80 ml/min, e 4,1% e 4,8% apresentaram uma ClCr entre 30 e 50 ml/min nos estudos RE- MEDY e RE-SONATE.
Doentes idosos Estudos farmacocinéticos específicos de fase I em idosos demonstraram um aumento de 40% a 60% na AUC e superior a 25% na Cmax quando comparados com indivíduos jovens. O efeito da idade na exposição ao dabigatrano foi confirmado no estudo RE-LY com uma concentração de vale cerca de 31% superior nos indivíduos com idade ≥ 75 anos e cerca de 22% inferior nos indivíduos com idade < 65 anos, em comparação com indivíduos entre os 65 e 75 anos (ver secções 4.2 e 4.4).
Compromisso hepático Não se verificou alteração na exposição ao dabigatrano em 12 indivíduos adultos com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B) quando comparados com 12 controlos (ver secções 4.2 e 4.4).
Peso corporal As concentrações de vale de dabigatrano foram cerca de 20% inferiores nos doentes adultos com peso corporal > 100 kg em comparação com os doentes com peso entre 50 e 100 kg. A maioria dos indivíduos (80,8%) estava na categoria ≥ 50 kg e < 100 kg, não tendo sido detetada diferença evidente (ver secções 4.2 e 4.4). Os dados clínicos disponíveis em doentes adultos com < 50 kg são limitados.
Sexo Nos doentes com fibrilhação auricular, os doentes do sexo feminino tiveram, em média, concentrações de vale e pós-dose superiores em 30%. Não é necessário qualquer ajuste posológico (ver secção 4.2).
Origem étnica Não foram observadas diferenças interétnicas clinicamente relevantes relativamente à farmacocinética e farmacodinâmica do dabigatrano entre doentes caucasianos, afro- americanos, hispânicos, japoneses ou chineses.
População pediátrica A administração oral de dabigatrano etexilato de acordo com o algoritmo de dosagem definido pelo protocolo resultou em exposição dentro do intervalo observado em adultos com TVP/EP. Com base na análise agrupada dos dados farmacocinéticos dos estudos DIVERSITY e 1160.108, as exposições geométricas médias em vale observadas foram de 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml e 99,1 ng/ml em doentes pediátricos com TEV dos 0 até < 2 anos de idade, 2 até < 12 anos de idade e 12 até < 18 anos de idade, respetivamente. Interações farmacocinéticas
Os estudos de interação in vitro não demonstraram qualquer inibição ou indução das principais isoenzimas do citocromo P450. Este facto foi confirmado por estudos in vivo com voluntários saudáveis, que não revelaram qualquer interação entre este tratamento e as seguintes substâncias ativas: atorvastatina (CYP3A4), digoxina (interação com o transportador gp-P) e diclofenac (CYP2C9).
5.3. Dados de segurança pré-clínica
Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.
Os efeitos observados em estudos de toxicidade de dose repetida deveram-se ao efeito farmacodinâmico exagerado do dabigatrano.
Foi observado um efeito na fertilidade feminina expresso numa diminuição na implantação e num aumento da perda na pré-implantação quando administrada a dose de 70 mg/kg (5 vezes o nível de exposição plasmática em doentes). Em ratos e coelhos foi observada uma diminuição do peso e viabilidade fetais juntamente com um aumento nas variações fetais, em doses tóxicas para as mães (5 a 10 vezes o nível de exposição plasmática em doentes). No estudo pré e pós-natal, foi observado um aumento na mortalidade fetal em doses tóxicas para as progenitoras (uma dose correspondente a um nível de exposição plasmática 4 vezes superior ao observado em doentes).
Num estudo de toxicidade juvenil realizado com ratos Wistar Han, a mortalidade esteve associada a acontecimentos hemorrágicos com exposições semelhantes, com ocorrência de hemorragia nos animais adultos. Nos ratos adultos e juvenis, a mortalidade considera- se relacionada com a atividade farmacológica exagerada do dabigatrano em associação com forças mecânicas durante a administração e o manuseamento. Os dados do estudo de toxicidade juvenil não indicaram um aumento da sensibilidade à toxicidade, nem qualquer toxicidade específica para os animais juvenis.
Não foi encontrada evidência de potencial tumorigénico do dabigatrano em estudos toxicológicos crónicos em ratos e ratinhos, com doses máximas até 200 mg/kg.
O dabigatrano, a parte ativa do dabigatrano etexilato (sob a forma de mesilato), é persistente no ambiente.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1. Lista dos excipientes
Conteúdo da cápsula Ácido tartárico Acácia Hipromelose 2910 Dimeticone 350 Talco Hidroxipropilcelulose
Invólucro da cápsula Carragenina Cloreto de potássio Dióxido de titânio (E-171) Hipromelose 2910 FD&C azul 2/Índigo carmim (E-132)
6.2. Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3. Prazo de validade
2 anos.
6.4. Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30ºC.
Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.
6.5. Natureza e conteúdo do recipiente
Blisters de dose única em alumínio perfurado/OPA-ALU-PVC de 10 × 1 cápsulas. Cada embalagem contém 10 ou 60 cápsulas. Blisters em alumínio não perfurado/OPA-ALU-PVC de 10 × 1 cápsulas. Cada embalagem contém 10 ou 60 cápsulas.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Quando retirar as cápsulas de Dabigatrano etexilato Alter do blister, deve seguir as seguintes instruções:
• Cada blister individual deve ser destacado da tira do blister ao longo da linha perfurada. • O alumínio da parte de trás da fita contentora deve ser descolado e a cápsula pode ser removida. • As cápsulas não devem ser empurradas através da folha de alumínio do blister. • A folha de alumínio do blister só deve ser removida quando necessitar de uma cápsula.
Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
ALTER, S.A. Avenida 10 de Junho, nº 10 2840 074 Seixal Portugal
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
N.º de registo: XXXXXXX – 10 cápsulas, 150 mg, blister de alumínio/OPA-ALU-PVC.
N.º de registo: XXXXXXX – 60 cápsulas, 150 mg, blister de alumínio/OPA-ALU-PVC.
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização:
