Decapeptyl LP 11,25 mg

1. NOME DO MEDICAMENTO

Decapeptyl LP 11,25 mg/2 ml pó e veículo para suspensão injetável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Microsferas liofilizadas (por frasco): Triptorrelina (sob a forma de pamoato) - 11,25 mg* * tendo em conta as características da forma farmacêutica, cada frasco contém uma quantidade de pamoato de triptorrelina correspondente a 15 mg de triptorrelina, o que permite a administração de uma dose efetiva de 0,01125 g de triptorrelina. Ampola contendo 2 ml de veículo.

Excipiente(s) com efeito conhecido: Sódio - até 1,32 mg/ml (sob a forma de Carmelose sódica)

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e veículo para suspensão injetável (i.m. ou s.c.)

Pó: Cake friável ligeiramente amarelado; Veículo: solução límpida. A suspensão reconstituída tem um aspeto leitoso.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Carcinoma da próstata Tratamento do carcinoma da próstata hormono-dependente localmente avançado ou metastático. Tratamento do carcinoma da próstata hormono-dependente localizado ou localmente avançado de alto risco em associação a radioterapia.

Endometriose genital e extragenital (estadios I a IV)

Puberdade precoce central Tratamento da puberdade precoce central (até aos 8 anos de idade em raparigas e até aos 10 anos de idade em rapazes).

4.2. Posologia e modo de administração

- Carcinoma da próstata Uma injeção intramuscular ou subcutânea de Decapeptyl LP 11,25 mg cada três meses. Ver secção 5.1 quanto à duração do tratamento.

Os doentes não castrados cirurgicamente com carcinoma da próstata metastático resistente à castração que estejam a ser tratados com triptorrelina e que sejam elegíveis para tratamento com inibidores da biossíntese de androgénios, devem continuar o tratamento com triptorrelina.

Os dados clínicos no carcinoma da próstata localizado ou localmente avançado de alto risco em combinação ou após radioterapia demonstraram que a radioterapia seguida por privação androgénica prolongada é preferível a radioterapia seguida por privação androgénica de curta duração. Ver secção 5.1. A duração do tratamento de privação androgénica recomendada pelas guidelines clínicas para o carcinoma da próstata localizado ou localmente avançado de alto risco em doentes sujeitos a radioterapia é de 2-3 anos.

- Endometriose Uma injeção intramuscular de Decapeptyl LP 11,25 mg cada 3 meses. O tratamento deve ser iniciado durante os primeiros cinco dias do ciclo menstrual. Duração do tratamento: esta depende da gravidade inicial da endometriose e das alterações observadas a nível clínico (funcionais e anatómicas) durante o tratamento. Em princípio, a endometriose deve ser tratada durante pelo menos 3 meses e no máximo durante 6 meses. Não se recomenda um segundo curso de tratamento com triptorrelina ou qualquer outro análogo da GnRH. Em doentes cujo tratamento da endometriose é feito com análogos da GnRH, o aditamento de uma terapêutica complementar (estrogénio e progesterona), demonstrou reduzir a perda de densidade mineral óssea e os sintomas vasomotores. Desta forma, se apropriado, esta terapêutica complementar deve ser administrada concomitantemente com o análogo da GnRH, considerando os riscos e benefícios de cada tratamento.

- Puberdade precoce central O tratamento de crianças com triptorrelina deve ser feito sob supervisão do médico endocrinologista pediatra ou pediatra ou endocrinologista com experiência no tratamento de puberdade precoce central. Uma injeção intramuscular de triptorrelina cada 3 meses. O tratamento deve ser interrompido por volta da idade fisiológica da puberdade nos rapazes e nas raparigas e é recomendado que o tratamento não continue em raparigas com maturidade óssea superior a 12-13 anos. Existem dados limitados disponíveis em rapazes relativos ao momento ideal para interromper o tratamento com base na idade óssea, no entanto é aconselhável que o tratamento seja interrompido em meninos com idade de maturação óssea de 13-14 anos. O Decapeptyl LP 11,25 mg não deve ser administrado por via intravascular.

A administração subcutânea não foi estudada em mulheres e em crianças.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa, à GnRH, seus análogos ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Período de gravidez e aleitamento.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Nos adultos, a utilização de análogos da GnRH pode causar uma diminuição da densidade mineral óssea. Nos homens, os dados preliminares sugerem que a utilização de bifosfonatos em associação a um análogo da GnRH pode reduzir a perda mineral óssea. É necessário cuidado particular em doentes com fatores de risco adicionais para osteoporose (por exemplo abuso crónico de álcool, fumadores, tratamento prolongado com fármacos que reduzem a densidade mineral óssea, como por exemplo anticonvulsivantes e corticosteroides, história familiar de osteoporose, má nutrição).

O tratamento com análogos da GnRH pode raramente revelar a presença de um adenoma hipofisário de células gonadotróficas. Estes doentes podem apresentar uma apoplexia hipofisária caracterizada por uma cefaleia súbita, vómitos, distúrbios visuais e oftalmoplegia.

Existe um risco acrescido de depressão (que pode ser severa) em doentes sob tratamento com agonistas da GnRH, como a triptorrelina. Os doentes devem ser informados em conformidade e tratados de forma adequada caso os sintomas ocorram.

Foram notificadas convulsões com análogos de GnRH, particularmente em mulheres e crianças. Alguns destes doentes apresentavam fatores de risco para convulsões (como historial de epilepsia, tumores intracranianos ou medicação concomitante com fármacos conhecidos por apresentarem risco de reações convulsivas). Também foram notificadas convulsões em doentes na ausência de tais fatores de risco.

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por ml, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Nos homens Inicialmente, a triptorrelina, tal como outros análogos da GnRH, origina um aumento passageiro dos níveis séricos de testosterona. Como consequência, podem ocasionalmente surgir casos isolados de agravamento temporário dos sinais e sintomas do carcinoma da próstata durante as primeiras semanas de tratamento. Durante a fase inicial de tratamento, pode-se considerar a administração adicional de um antiandrogénio para contrariar a subida inicial dos níveis séricos de testosterona e o agravamento dos sintomas clínicos. Um pequeno número de doentes pode apresentar um agravamento temporário dos sinais e sintomas do carcinoma da próstata (flare do tumor) e um aumento temporário da dor relacionada com o carcinoma (dor metastática), que pode ser controlada de forma sintomática.

Tal como com outros análogos da GnRH, foram observados casos isolados de compressão da espinal medula ou obstrução da uretra. Caso ocorra compressão da espinal medula ou insuficiência renal, deve-se instituir o tratamento padrão para estas situações e, em casos extremos, deve-se considerar uma orquidectomia imediata (castração cirúrgica). Deve haver uma monitorização cautelosa durante as primeiras semanas de tratamento, principalmente em doentes com metástases vertebrais, em risco de compressão da espinal medula e em doentes com obstrução do trato urinário.

Após castração cirúrgica, a triptorrelina não induz diminuições posteriores dos níveis séricos de testosterona.

A privação androgénica prolongada, seja por orquidectomia bilateral ou pela administração de análogos da GnRH, está associada a um aumento do risco de perda óssea e pode originar osteoporose e aumento do risco de fratura óssea.

A privação androgénica pode prolongar o intervalo QT. Os médicos deverão considerar se o perfil benefício/risco, incluindo o potencial de Torsades de pointes, antes de iniciarem o tratamento com Decapeptyl LP 11,25 mg em doentes com história ou fatores de risco para prolongamento do intervalo QT e em doentes com tratamentos concomitantes que possam prolongar o intervalo QT (ver secção 4.5).

Além disso, a partir dos dados epidemiológicos, observou-se que os doentes podem apresentar alterações metabólicas (como por exemplo intolerância à glucose, fígado gordo), ou um aumento do risco de doença cardiovascular durante a terapêutica de privação androgénica. No entanto, os dados prospetivos não confirmam a relação entre o tratamento com análogos da GnRH e um aumento da mortalidade cardiovascular. Os doentes em maior risco de doenças metabólicas ou cardiovasculares devem ser cuidadosamente avaliados antes de iniciarem o tratamento e monitorizados de forma adequada durante a terapêutica de privação androgénica.

A administração de triptorrelina em doses terapêuticas origina uma supressão do sistema hipofisário gonadal. A função normal é normalmente restabelecida após descontinuação do tratamento. Os testes diagnósticos da função hipofisária gonadal realizados durante o tratamento e após descontinuação do tratamento com análogos da GnRH podem, por esta razão, ser enganadores.

Devido à privação androgénica, o tratamento com análogos da GnRH pode aumentar o risco de anemia. Este risco deve ser avaliado nos doentes tratados e adequadamente monitorizado. Nas mulheres Deve-se confirmar que a doente não está grávida antes de prescrever Decapeptyl LP 11,25 mg.

É provável que a utilização de análogos da GnRH origine uma redução da densidade mineral óssea numa média de 1% por mês durante um período de tratamento de seis meses. Cada 10% de redução da densidade mineral óssea está relacionado com um aumento do risco de fratura de cerca de duas a três vezes.

Não existem dados específicos disponíveis para doentes com osteoporose estabelecida ou com fatores de risco para osteoporose (como por exemplo abuso crónico do álcool, fumadores, tratamento prolongado com fármacos que diminuem a densidade mineral óssea, como por exemplo anticonvulsivantes e corticosteroides, história familiar de osteoporose, má nutrição, por exemplo anorexia nervosa). Dado que é provável que a redução da densidade mineral óssea seja mais prejudicial nestes doentes, o tratamento com triptorrelina deve ser considerado de forma individual e apenas deve ser iniciado se o benefício do tratamento for superior ao risco, após avaliação muito cuidadosa. Devem-se considerar medidas adicionais de forma a contrariar a perda de densidade mineral óssea.

- Endometriose Não é recomendado o uso de agonistas da GnRH em doentes com idade inferior a 18 anos. Deve ter-se especial atenção no caso de adolescentes e mulheres jovens (especialmente com idade inferior a 16 anos), que podem não ter atingido a densidade óssea máxima. Em doentes cujo tratamento da endometriose é feito com análogos da GnRH, o aditamento de uma terapêutica complementar (estrogénio e progesterona), demonstrou reduzir a perda de densidade mineral óssea e os sintomas vasomotores (ver secção 4.2 " Posologia e modo de administração" para mais informação).

Quando utilizada na dose recomendada, a triptorrelina origina uma amenorreia hipogonadotrófica constante. Caso ocorra hemorragia genital após o primeiro mês, deve-se medir o nível de estradiol plasmático e, se este for inferior a 50 pg/ml, devem pesquisar-se possíveis lesões orgânicas.

Após final do tratamento, a função ovárica é retomada, ocorrendo ovulação aproximadamente 5 meses após a última injeção. Deve ser utilizado um método contracetivo não hormonal durante o tratamento, inclusive durante os 3 meses após a última injeção.

Uma vez que a menstruação deverá parar durante o tratamento com triptorrelina, a doente deve ser avisada para informar o seu médico caso se mantenha uma menstruação regular.

Na população pediátrica Nas raparigas, deve confirmar-se que a doente não está grávida antes de prescrever triptorrelina.

O tratamento de crianças com tumores cerebrais progressivos deve ser feito após avaliação individual cuidada dos riscos e benefícios.

Devem excluir-se uma puberdade pseudo-precoce (tumor ou hiperplasia gonadal ou das suprarrenais) e uma puberdade precoce gonadotrofino-independente (toxicose testicular, hiperplasia das células de Leydig familiar).

Nas raparigas, a estimulação inicial dos ovários no início do tratamento, seguida da cessação estrogénica induzida pelo tratamento, pode originar, no primeiro mês, hemorragias vaginais de intensidade ligeira a moderada.

Após descontinuação do tratamento, ocorrerá o desenvolvimento das características pubertárias.

A informação referente à futura fertilidade ainda é limitada. Na maior parte das raparigas, a menstruação regular começa, em média, um ano após o final do tratamento.

A densidade mineral óssea (BMD) pode diminuir durante o tratamento da puberdade precoce central com GnRH. No entanto, após término do tratamento, a acumulação de massa óssea subsequente é mantida, e o pico de massa óssea no final da adolescência não parece ser afetado pelo tratamento.

Podem-se observar epífises femorais capitais deformadas após término do tratamento com GnRH. A explicação parece ser que as baixas concentrações de estrogénios durante o tratamento com análogos da GnRH enfraquecem a placa epifisária. O aumento da velocidade de crescimento após término do tratamento resulta posteriormente numa redução da resistência à tração necessária para o deslocamento das epífises.

Hipertensão intracraniana idiopática Foi notificada hipertensão intracraniana idiopática (pseudotumor cerebri) em doentes pediátricos a receber triptorrelina. Os doentes devem ser advertidos para sinais e sintomas de hipertensão intracraniana idiopática, incluindo cefaleia forte ou recorrente, distúrbios visuais e zumbidos. Caso ocorra hipertensão intracraniana idiopática, deve considerar-se a descontinuação da triptorrelina.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Quando se administra triptorrelina com fármacos que afetam a secreção hipofisária das gonadotrofinas, deve-se ter precaução e recomenda-se a monitorização do estado hormonal da doente. Uma vez que a privação androgénica pode prolongar o intervalo QT, a utilização concomitante de Decapeptyl LP 11,25 mg com medicamentos que se sabe prolongarem o intervalo QT ou com medicamentos indutores de "torsade de pointes", como os antiarrítmicos de classe IA (por exemplo a quinidina ou a disopiramida) ou de classe III (por exemplo amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacina, antipsicóticos, etc. deverá ser cuidadosamente avaliada (ver Secção 4.4).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez A triptorrelina não deve ser utilizada durante a gravidez, uma vez que a utilização simultânea de análogos da GnRH se encontra associada a um risco teórico de aborto ou alteração fetal. Antes do tratamento, as mulheres potencialmente férteis devem ser cuidadosamente observadas de forma a excluir-se uma gravidez. Devem ser utilizados métodos contracetivos não hormonais durante o tratamento até retoma da menstruação.

Amamentação A triptorrelina não deve ser utilizada durante o aleitamento.

Fertilidade Não há evidência clínica que sugira uma relação causal entre a triptorrelina e alguma anomalia subsequente do desenvolvimento do oócito, da gravidez ou do seu desfecho.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, a capacidade do doente para conduzir e utilizar máquinas pode estar diminuída caso este apresente tonturas, sonolência e distúrbios visuais que podem ser efeitos indesejáveis possíveis do tratamento, ou resultantes da doença subjacente.

4.8. Efeitos indesejáveis

Tolerância geral em homens (ver Advertências e precauções)

Uma vez que os doentes com carcinoma da próstata localmente avançado ou metastático, carcinoma da próstata hormono-dependente são geralmente idosos ou têm outras doenças que são encontradas com frequência nesta população envelhecida, mais de 90 % dos doentes incluídos nos ensaios clínicos notificaram acontecimentos adversos, sendo frequentemente difícil avaliar a causalidade. Tal como observado com outras terapêuticas com agonistas da GnRH ou após castração cirúrgica, os acontecimentos adversos mais frequentemente observados relacionados com o tratamento com triptorrelina foram devidos aos seus efeitos farmacológicos esperados. Estes efeitos incluíram afrontamentos e diminuição da libido. Com exceção das reações imuno-alérgicas (raras) e as reações no local da injeção (< 5%), sabe-se que todos os acontecimentos adversos estão relacionados com as alterações da testosterona.

Foram notificadas as seguintes reações adversas, consideradas como pelo menos possivelmente relacionadas com o tratamento com triptorrelina. Sabe-se que a maior parte destas estão relacionadas com a castração bioquímica ou cirúrgica.

A frequência das reações adversas é classificada da seguinte forma: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raras (≥1/10.000, <1/1.000); desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). (Tabela 1)

Tabela 1 – reações adversas na população masculina

Reações adversas Reações adversas relacionadas com o tratamento adicionais pós- comercialização Pouco Classe de Muito Raros Frequentes frequentes Frequência Sistema de frequentes ≥1/10.000, ≥1/100, <1/10 ≥1/1.000, desconhecida Órgãos ≥1/10 <1/1.000 <1/100 Doenças do Trombocitose Anemia sangue e do sistema linfático Afeções Dificuldades Sensação oculares de visão anormal no olho Perturbação visual Afeções do Zumbidos ouvido e do Vertigens labirinto Doenças Apoplexia endócrinas hipofisária** Cardiopatias Palpitações Prolongamento do QT* (ver secções 4.4 e 4.5) Doenças Boca seca Dor Distensão gastrointestina Náuseas abdominal abdominal is Obstipação Disgeusia Diarreia Flatulência Vómitos Perturbações Astenia Reação no Letargia Dor no peito Mal-estar gerais e local de Edema Distasia alterações no injeção periférico Doença tipo local de (incluindo Dor influenza administração eritema, Contractura Pirexia inflamação e Sonolência dor) Edema Doenças do Hipersensibili Reação Choque sistema dade anafilática anafilático imunitário Infeções e Nasofaringite infestações Exames Aumento de Aumento da Aumento da complementar peso alanina fosfatase es de aminotransfer alcalina no diagnóstico ase sangue Aumento da aspartato aminotransfer ase Aumento da creatininémia Aumento da tensão arterial Aumento da urémia Aumento da gama- glutamiltransf erase Diminuição de peso Doenças do Anorexia metabolismo e Diabetes da nutrição mellitus Gota Hiperlipidémi a Aumento do apetite Afeções Dor nas costas Dor Artralgia Rigidez das musculosquel musculosquel Dor óssea articulações éticas e dos ética Cãibra Inchaço das tecidos Dor nas muscular articulações conjuntivos extremidades Fraqueza Rigidez muscular musculosquel Mialgia ética Osteoartrite Doenças do Parestesia dos Tonturas Parestesia Perturbações sistema membros Cefaleias da memória nervoso inferiores Perturbações Diminuição Depressão* Insónia Estado Ansiedade do foro da libido Perda de Irritabilidade confusional psiquiátrico libido Diminuição Alterações de da atividade humor* Humor eufórico

Afeções Noctúria Incontinência renais e Retenção urinária urinárias urinária Doenças dos Disfunção Dor pélvica Dor no peito órgãos erétil Ginecomastia genitais e da (incluindo Atrofia mama ausência de testicular ejaculação, Dor testicular distúrbio de ejaculação) Doenças Dispneia Ortopneia respiratórias, Epitaxis torácicas e do mediastino

Doenças dos Hiperidrose Acne Bolhas Edema tecidos Alopécia Púrpura angioneurótico cutâneos e Eritema subcutâneos Prurido Exantema Urticária Vasculopatias Afrontamento Hipertensão Hipotensão s * Esta frequência é baseada nas frequências de efeito de classe comuns a todos os agonistas da GnRH ** Notificado na sequência de administração inicial em doentes com adenoma da hipófise

A triptorrelina causa um aumento passageiro dos níveis de testosterona circulante durante a primeira semana após a injeção inicial da formulação de libertação prolongada. Com este aumento inicial dos níveis de testosterona circulante, uma pequena percentagem de doentes (≤ 5%) pode apresentar um agravamento temporário dos sinais e sintomas do carcinoma da próstata (flare do tumor), normalmente manifestado por um aumento dos sintomas urinários (< 2%) e da dor metastática (5%), que podem ser controlados a nível sintomático. Estes sintomas são passageiros e normalmente desaparecem em uma a duas semanas.

Ocorreram casos isolados de exacerbação dos sintomas da doença por metástases, tanto obstrução da uretra como compressão da espinal medula. Por essa razão, os doentes com lesões vertebrais metastáticas e/ou com obstrução do trato urinário superior ou inferior devem ser cuidadosamente observados durante as primeiras semanas de tratamento (ver Secção 4.4).

Os doentes que estejam sob terapêutica prolongada com um análogo da GnRH em associação a radioterapia podem apresentar mais efeitos indesejáveis, maioritariamente gastrointestinais e relacionados com a radioterapia.

Tolerância geral em mulheres (ver Advertências e precauções)

Em resultado da diminuição dos níveis de estrogénio, os acontecimentos adversos mais frequentemente reportados (esperados em 10% ou mais das mulheres) foram cefaleias, diminuição da libido, distúrbios do sono, alteração do humor, dispareunia, dismenorreia, hemorragia genital, síndrome de hiperestimulação ovárica, hipertrofia ovárica, dor pélvica, dor abdominal, secura vulvovaginal, hiperidrose, afrontamentos e astenia.

Foram notificadas as seguintes reações adversas, consideradas como pelo menos possivelmente relacionadas com o tratamento com triptorrelina.

A frequência das reações adversas é classificada da seguinte forma: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). (Tabela 2)

Tabela 2 – reações adversas na população feminina

Reações adversas Reações adversas relacionadas com o tratamento adicionais pós- comercialização Pouco frequentes Classe de Sistema Muito frequentes Frequentes Frequência ≥1/1.000, de Órgãos ≥1/10 ≥1/100, <1/10 desconhecida <1/100 Cardiopatias Palpitações Afeções do ouvido e Vertigens do labirinto Doenças endócrinas Apoplexia hipofisária*** Afeções oculares Olho seco Distúrbio visual Dificuldades de visão Doenças Dor abdominal Distensão Diarreia gastrointestinais Desconforto abdominal abdominal Boca seca Náuseas Flatulência Ulceração da boca Vómitos Perturbações gerais Astenia Reação no local Mal-estar e alterações no local da injeção Pirexia de administração (incluindo dor, inchaço, eritema e inflamação) Edema periférico Doenças do sistema Hipersensibilidad Choque imunitário e anafilático Exames Aumento de peso Diminuição de Aumento das complementares de peso fosfatases diagnóstico alcalinas no sangue Aumento da tensão arterial Afeções do Diminuição do metabolismo e da apetite nutrição Retenção de fluidos Afeções Artralgia Dores nas costas Fraqueza musculosqueléticas Espasmos Mialgia muscular e dos tecidos musculares conjuntivos Dor nas extremidades Doenças do sistema Cefaleias Tonturas Disgeusia Convulsões**** nervoso Hipoastesia Síncope Dificuldades de memória Distúrbios de atenção Paraestesia Tremor Perturbações do Diminuição da Depressão* Alteração da Estado foro psiquiátrico libido Nervosismo labilidade confusional Alteração do Ansiedade humor Depressão** Distúrbios do Desorientação sono (incluindo insónia)

Doenças dos órgãos Distúrbios da Dor no peito Hemorragia Amenorreia genitais e da mama mama coital Dispareunia Cistocelo Hemorragia Distúrbio genital (incluindo menstrual hemorragia (incluindo vaginal e dismenorreia, hemorragia de metrorragia e privação) menorragia) Síndrome de Quisto ovárico hiperestimulação Corrimento ovárica vaginal Hipertrofia ovárica Dor pélvica Secura vulvovaginal Doenças Dispneia respiratórias, Epitaxis torácicas e do mediastino Doenças dos tecidos Acne Alopécia Edema cutâneos e Hiperidrose Pele seca angioneurótico subcutâneos Seborreia Hirsutismo Urticária Onicoclase Prurido Exantema Vasculopatias Afrontamentos Hipertensão * Uso prolongado. Esta frequência é baseada nas frequências de efeito de classe comuns a todos os agonistas da GnRH. ** Uso de curta duração. Esta frequência é baseada nas frequências de efeito de classe comuns a todos os agonistas da GnRH. *** Notificado na sequência de administração inicial em doentes com adenoma da hipófise. **** Durante a experiência pós comercialização foram notificadas convulsões em doentes a receber análogos da GnRH, incluindo a triptorrelina.

No início do tratamento, os sintomas da endometriose podem ser exacerbados durante o aumento inicial passageiro dos níveis de estradiol plasmático. Estes sintomas são passageiros. Pode ocorrer hemorragia genital, incluindo menorragia e metrorragia, no primeiro mês após a primeira injeção. Tolerância geral em crianças (ver Secção 4.4 Advertências e precauções)

A frequência das reações adversas é classificada da seguinte forma: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, < 1/100); desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). (Tabela 3)

Pode ocorrer hemorragia vaginal no primeiro mês após a primeira injeção.

Tabela 3 – reações adversas na população pediátrica

Reações adversas Reações adversas relacionadas com o tratamento adicionais pós- comercialização Pouco Classe de Sistema de Muito frequentes Frequentes frequentes Frequência Órgãos ≥1/10 ≥1/100, <1/10 ≥1/1.000, < desconhecida Afeções oculares Dificuldades de Distúrbio visual visão Doenças Dor abdominal Vómitos gastrointestinais Obstipação Náuseas Perturbações gerais Reação no local da Mal-estar e alterações no local injeção (incluindo de administração dor, eritema e inflamação) Doenças do sistema Hipersensibilidade Choque imunitário anafilático Exames Aumento de peso Aumento da complementares de tensão arterial diagnóstico Aumento da prolactinémia

Afeções do Obesidade metabolismo e da nutrição Afeções Dor no pescoço Mialgia musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Doenças do sistema Cefaleias Hipertensão nervoso intracraniana idiopática (pseudotumor cerebri) (ver secção 4.4) Convulsões* Perturbações do foro Alterações de Afeta a psiquiátrico humor labilidade Depressão Nervosismo Doenças dos órgãos Sangramento Dor no peito genitais e da mama vaginal (incluindo hemorragia vaginal, hemorragia de privação, hemorragia uterina, corrimento vaginal, sangramento vaginal incluindo spotting) Doenças Epitaxis respiratórias, torácicas e do mediastino Doenças dos tecidos Acne Prurido Edema cutâneos e Exantema angioneurótico subcutâneos Urticária Vasculopatias Afrontamentos Hipertensão * Durante a experiência pós comercialização foram notificadas convulsões em doentes a receber análogos da GnRH, incluindo a triptorrelina.

Tolerância a longo prazo em crianças: O ensaio clínico a longo prazo 2-54-52014-159 (NCT00909844) incluiu 35 doentes, com idades compreendidas entre os 4 e os 10.4 anos, que tinham feito tratamento (até 4 anos) com triptorrelina 11,25 mg. Mais de metade dos doentes (20 doentes: 57.1%) notificou pelo menos um efeito adverso durante o estudo, dos quais os mais frequentes foram dor abdominal (17.1%), dor no local de injeção (11.4%), cefaleia e afrontamentos (8.6% cada). De um modo geral, o perfil de segurança foi semelhante ao observado em outros estudos PPC.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.: Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 7373 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Caso ocorra sobredosagem, esta deve ser controlada a nível sintomático.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 16.2.1.4 – Medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores. Hormonas e anti-hormonas. Hormonas. Análogos da hormona libertadora de gonadotropinas, código ATC: L02AE04.

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos A triptorrelina é um decapeptídeo de síntese análogo da GnRH natural (hormona libertadora de gonadotrofinas). Os estudos realizados na espécie humana e em animais demonstraram que, após uma estimulação inicial, a administração prolongada de triptorrelina induz uma inibição da secreção gonadotrófica, suprimindo assim as funções testicular e ovárica. A administração de Decapeptyl LP 11,25 mg pode originar um aumento inicial transitório das concentrações sanguíneas de LH e de FSH, o que leva a um aumento da concentração de testosterona ("flare-up") nos homens e de estradiol nas mulheres. A continuação do tratamento origina uma diminuição das concentrações de LH e de FSH, o que baixa a concentração de testosterona e de estradiol até níveis de castração num prazo de cerca de 20 dias após a injeção e durante a libertação da substância ativa.

Carcinoma da próstata Pode ser observado um aumento passageiro das fosfatases ácidas nos homens no início do tratamento. Em homens, a administração subcutânea ou intramuscular obteve resultados idênticos (cerca de 20 dias para se atingirem níveis de castração e manutenção da castração aos 3 meses após a administração). A administração de Decapeptyl LP 11,25 mg a doentes com carcinoma da próstata avançado em injeção subcutânea num total de 2 doses (6 meses) obteve níveis de castração de testosterona durante o primeiro mês e manutenção da castração ao Mês 6. Após quatro semanas, 97,6% dos indivíduos encontravam-se castrados (níveis de testosterona <50 ng/dl) (95% IC: [93,2; 99,5]) e a castração manteve-se ao Mês 6 em 96,6% dos indivíduos (95% IC: [91,6; 99,1]). A probabilidade de um indivíduo ficar castrado durante o primeiro mês de tratamento e de permanecer castrado em cada avaliação até aos 6 meses foi de 96% (95% IC [0,92, 0,99]) (ver Figura 1).

Figura 1 Gráfico de Kaplan-Meier com a Probabilidade da Testosterona < 50 ng/dl a partir do Dia 29 até ao Dia 183 após administração subcutânea

O Decapeptyl LP 11,25 mg é eficaz na obtenção da supressão da testosterona (ver Tabela 1).

Tabela 1 Níveis Séricos de Testosterona após administração subcutânea

Média ± DP (ng/dl) Baseline 341,68 ±150,19 Mês 1 18,43 ± 16,75 Mês 3 10,69 ± 7,42 Mês 6 8,40 ±5,98

Além disso, foi avaliada a proporção de indivíduos com níveis de testosterona <20 ng/dl. A partir do Mês 2 até ao Mês 6, a proporção de indivíduos com níveis séricos de testosterona <20 ng/dl foi superior a 90%. A probabilidade da testosterona estar <20 ng/dl até ao Mês 6 foi de 90% (95% IC: [0,85, 0,95]) na população ITT. Os níveis médios de PSA desceram de forma significativa após a primeira administração de triptorrelina. Os níveis de PSA diminuíram 64,2% ao Mês 1 e 96,0% ao Mês 6. Os valores médios de PSA permaneceram dentro do intervalo normal (0-4 ng/ml) a partir do Mês 2 até ao final do estudo.

Vários ensaios clínicos randomizados de longa duração em doentes com carcinoma da próstata localmente avançado apresentaram evidência do benefício da terapêutica de privação androgénica (ADT) em associação a radioterapia (RT) em comparação com a radioterapia isolada (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D'Amico et al., JAMA, 2008).

Um estudo randomizado de fase III (EORTC 22961) com 970 doentes com carcinoma da próstata localmente avançado (principalmente T2c-T4 e alguns doentes T1C a T2B com doença nodal patológica) investigou se a radioterapia associada a terapêutica de privação androgénica de curto prazo (6 meses, n = 483) era não inferior à radioterapia associada a privação androgénica de longo prazo (3 anos, n = 487). No global, a mortalidade total aos 5 anos nos grupos de "tratamento hormonal de curto prazo" e de "tratamento hormonal de longo prazo" foi de 19,0% e de 15,2% respetivamente, com um risco relativo de 1,42 (um IC de apenas limite superior de 95,71% = 1,79; ou de 95,71% e dois limites = [1,09; 1,85], p = 0,65 para a não inferioridade e p = 0,0082 para o teste post-hoc da diferença entre os grupos de tratamento). A mortalidade aos 5 anos especificamente relacionada com o carcinoma da próstata nos grupos de "tratamento hormonal de curto prazo" e de "tratamento hormonal de longo prazo" foi de 4,78% e de 3,2% respetivamente, com um risco relativo de 1,71 (CI de 95% = [1,14 a 2,57], p = 0,002). As análises post hoc do subgrupo da triptorrelina demonstram igualmente uma tendência idêntica a favor do tratamento a longo prazo versus o tratamento a curto prazo na mortalidade global (risco relativo 1,28; CI de 95,71% = [0,89; 1,84], p = 0,38 e p = 0,08 respetivamente para os testes post-hoc de não inferioridade e para a diferença entre os grupos de tratamento). A qualidade de vida global com o QLQ-C30 não diferiu de forma significativa entre os dois grupos (p=0,37).

A evidência para a indicação do carcinoma da próstata localizado de alto risco baseia-se em estudos publicados sobre radioterapia em associação a análogos da GnRH. Analisaram-se os dados clínicos de cinco estudos publicados (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 e D’Amico et al., JAMA, 2008), tendo todos eles demonstrado um benefício da associação de um análogo da GnRH com a radioterapia. Nos estudos publicados, não foi possível fazer uma diferenciação clara das populações respetivas dos estudos para as indicações de carcinoma da próstata localmente avançado e de carcinoma da próstata localizado de alto risco.

Em doentes com carcinoma da próstata metastático resistente à castração, ensaios clínicos demonstraram haver benefício na adição de inibidores da biossíntese de androgénios, tais como o acetato de abiraterona, a análogos da GnRH, tais como a triptorrelina.

Endometriose O tratamento prolongado com triptorrelina suprime a secreção de estradiol nas mulheres, permitindo o repouso do tecido endométrico ectópico.

População pediátrica - Puberdade precoce central Na puberdade precoce, a inibição da hiperatividade gonadotrófica hipofisária em ambos os sexos manifesta-se pela supressão da secreção de estradiol ou de testosterona, pela diminuição do pico de LH após o teste de estimulação da GnRH, pela melhoria do ratio Idade da Altura / Idade Óssea e pela regressão das características sexuais secundárias. No ensaio clínico a longo prazo 2-54-52014-159 (NCT00909844), 34 raparigas e 1 rapaz com puberdade precoce central (PPC) foram tratadas com pamoato de triptorrelina 11,25mg a cada 3 meses, por um período de até 4 anos. O tratamento concluiu-se quando o investigador decidiu que o doente tinha completado o seu tratamento, o que significa por volta dos 11 anos em raparigas e dos 13 nos rapazes, geralmente após 1-3 anos de tratamento. Nesta altura, 31/34 (91%) das raparigas tinham mantido uma estabilização ou regressão da fase pubertal mamária de Tanner.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Após injeção intramuscular de Decapeptyl LP 11,25 mg a doentes (homens e mulheres), observou-se um pico plasmático de triptorrelina por volta das 3 horas após a injeção. Depois, após uma fase de decréscimo que se mantém durante o primeiro mês, as concentrações de triptorrelina circulantes mantiveram-se constantes pelo menos até ao dia 90.

As propriedades farmacocinéticas subsequentes à injeção subcutânea de Decapeptyl 11,25 mg em homens são semelhantes às observadas após injeção intramuscular: o pico de concentração plasmática é rapidamente atingido após a administração (Tmáx médio de 2,0 a 4,5 h qualquer que seja a via de administração, subcutânea ou intramuscular) e a triptorrelina é continuamente libertada ao longo do período de 91 dias. Três meses após administração subcutânea ou intramuscular, os níveis residuais de triptorrelina (Cmin) foram semelhantes (0,062 ng/ml para a via subcutânea, 0,032-0,063 ng/ml para a via intramuscular).

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os estudos de toxicologia animal não demonstraram haver uma toxicidade específica da molécula. Os efeitos observados estão relacionados com as propriedades farmacológicas do produto sobre o sistema endócrino. A reabsorção das microsferas completa-se em 120 dias.

A triptorrelina não é mutagénica in vitro nem in vivo. Em ratos, não foi demonstrado efeito oncogénico com triptorrelina em doses até 6000 µg/kg após 18 meses de tratamento. Um estudo de 23 meses sobre carcinogenicidade em ratos demonstrou uma incidência de quase 100% de tumores benignos da hipófise a cada nível de dose, levando à morte prematura. O aumento de incidência de tumores da hipófise em ratos é um efeito comum associado ao tratamento com agonistas da GnRH. A relevância clínica destes dados não é conhecida.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Frasco: Poli (D,L láctido co-glicólido) Manitol Carmelose sódica Polissorbato 80

Meio de suspensão (ampola): Manitol Água para preparações injetáveis.

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos. Após reconstituição do produto, este deve ser administrado imediatamente.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25ºC.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Pó em frasco de vidro tipo I de 4 ml com rolha de elastómero e cápsula de alumínio e plástico; ampola de vidro de 2 ml com a solução; caixa de 1 frasco, 1 ampola, 1 seringa e 3 agulhas.

6.6. Instruções de utilização e manuseamento

A suspensão injetável homogénea e de aspeto leitoso é reconstituída por agitação suave. As instruções para reconstituição indicadas a seguir e no folheto informativo devem ser rigorosamente seguidas.

Apenas para utilização única. Qualquer resto de suspensão não utilizada deve ser eliminado.

As agulhas para injeção utilizadas devem ser eliminadas num contentor destinado a objetos cortantes. Qualquer resto de produto deve ser eliminado. O pó deve ser suspenso em 2 ml de solução de manitol:

Com a agulha de reconstituição (sem dispositivo de segurança), retirar todo o veículo para a seringa fornecida e transferi-lo para o frasco que contém o pó. O frasco deve ser agitado suavemente para dispersar completamente o pó e obter uma suspensão homogénea e de aspeto leitoso. A suspensão obtida é então retirada de volta para a seringa. A agulha para injeção deve ser mudada e a suspensão injetada imediatamente usando a agulha específica: - a agulha de 38 mm de comprimento (20 G) com dispositivo de segurança para injeção intramuscular no músculo glúteo (doentes tratados por carcinoma da próstata, endometriose ou puberdade precoce) - a agulha de 25 mm de comprimento (20 G) com dispositivo de segurança para injeção subcutânea no abdómen ou coxa (apenas doentes tratados por carcinoma da próstata).

A suspensão deve ser eliminada caso não seja administrada imediatamente após a reconstituição. Ver também a secção 6.3.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Ipsen Portugal - Produtos Farmacêuticos, S.A. Alameda Fernão Lopes, nº16A - 1ºB, Miraflores 1495-190 Algés Portugal Telefone: 21 412 35 50 Fax: 21 412 35 51

8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo: 2891588 – pó e veículo para suspensão injetável (1 frasco para injetáveis + 1 ampola de veículo), 11,25 mg/ 2 ml, Frasco para injetáveis + ampola veículo

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA

AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 14 de abril de 1999. Data da última renovação: 23 de junho de 2009.

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

16 de janeiro de 2025