Depakine Chronosphere

▼Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Depakine Chronosphere 50 mg, granulado de libertação modificada Depakine Chronosphere 100 mg granulado de libertação modificada Depakine Chronosphere 250 mg granulado de libertação modificada Depakine Chronosphere 500 mg granulado de libertação modificada Depakine Chronosphere 750 mg granulado de libertação modificada Depakine Chronosphere 1000 mg granulado de libertação modificada

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Depakine Chronosphere 50 mg, granulado de libertação modificada

Cada saqueta de 152 mg de granulado de libertação modificada contém: Valproato de sódio...……..............33,33 mg Ácido valpróico……………..… 14,51 mg

Equivalente a 50 mg de valproato de sódio Ph. Eur, como substâncias ativas.

Excipiente(s) com efeito conhecido: Sódio – 4,61 mg (ver seção 4.4)

Depakine Chronosphere 100 mg, granulado de libertação modificada

Cada saqueta de 303 mg de granulado de libertação modificada contém: Valproato de sódio...……..............66,66 mg Ácido valpróico……………..… 29,03 mg

Equivalente a 100 mg de valproato de sódio Ph. Eur, como substâncias ativas.

Excipiente(s) com efeito conhecido: Sódio – 9,22 mg (ver seção 4.4)

Depakine Chronosphere 250 mg, granulado de libertação modificada

Cada saqueta de 758 mg de granulado de libertação modificada contém: Valproato de sódio...……..............166,76 mg Ácido valpróico……………..……72,61 mg

Equivalente a 250 mg de valproato de sódio Ph. Eur, como substâncias ativas.

Excipiente(s) com efeito conhecido: Sódio – 23,07 mg (ver seção 4.4)

Depakine Chronosphere 500 mg, granulado de libertação modificada

Cada saqueta de 1515 mg de granulado de libertação modificada contém: Valproato de sódio...……..............333,30 mg Ácido valpróico……………..… .145,14 mg

Equivalente a 500 mg de valproato de sódio Ph. Eur, como substâncias ativas.

Excipiente(s) com efeito conhecido: Sódio – 46,08 mg (ver seção 4.4)

Depakine Chronosphere 750 mg, granulado de libertação modificada

Cada saqueta de 2273 mg de granulado de libertação modificada contém:

Valproato de sódio...……..............500,06 mg Ácido valpróico……………..……217,75 mg

Equivalente a 750 mg de valproato de sódio Ph. Eur, como substâncias ativas.

Excipiente(s) com efeito conhecido: Sódio – 69,20 mg (ver seção 4.4)

Depakine Chronosphere 1000 mg, granulado de libertação modificada

Cada saqueta de 3030 mg de granulado de libertação modificada contém: Valproato de sódio...……..............666,60 mg Ácido valpróico……………..……290,27 mg

Equivalente a 1000 mg de valproato de sódio Ph. Eur, como substâncias ativas.

Excipiente(s) com efeito conhecido: Sódio –92,24 mg (ver seção 4.4)

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Granulado de libertação modificada. Depakine Chronosphere apresenta-se sob a forma de microgrânulos cerosos de cor esbranquiçada a ligeiramente amarelada.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Tratamento das crises epiléticas generalizadas ou parciais:

- Generalizadas primárias: convulsivas (clónicas, tónicas, tónico-clónicas, mioclónicas) e não convulsivas ou ausências;

- Parciais: simples ou complexas;

- Parciais secundariamente generalizadas.

Tratamento das formas mistas e epilepsias generalizadas idiopáticas e/ou sintomáticas (West e Lennox-Gastaut).

Tratamento de episódio maníaco associado a perturbações bipolares, quando o lítio está contraindicado ou não é tolerado. A continuação do tratamento após a ocorrência de episódios maníacos, pode ser considerada em doentes que responderam ao valproato na mania aguda.

4.2. Posologia e modo de administração

Depakine deve ser administrado segundo critério médico. Depakine Chronosphere, granulado de libertação modificada é uma forma farmacêutica particularmente adaptada a crianças (quando estas já são capazes de engolir alimentos moles) e adultos com dificuldades de deglutição. Devido ao teor de princípio ativo, as saquetas de 50 e 100 mg estão reservadas a crianças.

Depakine Chronosphere é uma formulação de libertação controlada de Depakine que reduz o pico de concentração e assegura uma concentração plasmática mais regular ao longo do dia.

Depakine Chronosphere pode ser administrado uma ou duas vezes por dia.

Em doentes adequadamente controlados, as formulações de Depakine Chronosphere são substituíveis por outras formulações de Depakine convencionais ou de libertação prolongada, com uma dose diária equivalente.

A posologia diária deve ser estabelecida em função da idade e do peso do doente; no entanto deve ter-se em conta a grande suscetibilidade individual observada com o valproato. Não está estabelecida uma boa correlação entre a dose diária, concentração sérica e efeito terapêutico. A posologia ótima será determinada essencialmente em relação à resposta clínica obtida. A determinação dos níveis plasmáticos de ácido valpróico pode ser considerada como complemento da vigilância clínica se o controlo das crises não for satisfatório, ou quando houver suspeitas da existência de efeitos indesejáveis. As concentrações séricas consideradas como terapêuticas estão normalmente compreendidas entre 40 e 100 mg/L (300-700 micromol/L).

Tendo em vista o processo de libertação sustentada e a natureza dos excipientes na formulação, a matriz inerte não é absorvida no trato digestivo; é eliminada nas fezes após a libertação das substâncias ativas.

Início do tratamento com Depakine Chronosphere (via oral):

- Em doentes que não estejam a tomar outro antiepilético, a dose deve ser aumentada através de níveis de doses sucessivos com intervalos de 2 a 3 dias, de modo que a posologia eficaz seja atingida ao fim de uma semana.

- Em doentes que estejam a receber tratamento prévio com outros antiepiléticos, a substituição com Depakine Chronosphere deve ser feita de forma progressiva, sendo a dose ótima atingida em cerca de 2 semanas e as terapêuticas associadas reduzidas progressivamente até à sua total interrupção.

- A associação com outro antiepilético, se necessária, deve ser feita de forma progressiva (ver secção 4.5).

Administração do Depakine Chronosphere via oral: considerações práticas

Posologia

A posologia inicial diária será habitualmente de 10 a 15 mg/kg, sendo progressivamente aumentada até à obtenção da posologia eficaz (ver secção 4.2 "Início do tratamento com Depakine Chronosphere (via oral)"). Esta situa-se geralmente entre 20 e 30 mg/kg.

No entanto, quando o controlo das crises não é obtido com estas doses, a dose pode ser aumentada de forma adequada; deve ser efetuada uma vigilância atenta aquando da administração de doses diárias superiores a 50 mg/kg (ver secção 4.4). - População pediátrica - Na criança, a posologia usual é da ordem de 30 mg/kg por dia.

- No tratamento da epilepsia De todas as formas farmacêuticas orais disponíveis, as mais apropriadas para a administração a crianças com menos de 11 anos de idade são o xarope, solução oral e grânulos.

- No adulto, as posologias usuais situam-se entre 20 e 30 mg/kg por dia. - No idoso, apesar de se observarem modificações dos parâmetros farmacocinéticos do Depakine Chronosphere, estas têm um significado clínico limitado, devendo a dose ser estabelecida em função da resposta clínica (controlo das crises).

Tratamento de episódios maníacos associados a perturbações bipolares:

Em adultos: A dose diária deverá ser estabelecida e controlada individualmente pelo médico. A dose diária inicial recomendada é de 750 mg. Adicionalmente, nos ensaios clínicos, uma dose inicial de 20 mg de valproato/kg de peso corporal também demonstrou um perfil de segurança aceitável. As formulações de libertação prolongada podem ser tomadas uma ou duas vezes ao dia. A dose deve ser aumentada tão rapidamente quanto possível, de forma a atingir a dose terapêutica mais baixa que produza o efeito clínico desejado. A dose diária deve ser ajustada à resposta clínica, de forma a estabelecer a dose mínima eficaz para cada doente individualmente.

A dose média diária varia, habitualmente, entre 1000 a 2000 mg de valproato. Doentes tratados com doses superiores a 45 mg/kg de peso corporal/dia devem ser monitorizados cuidadosamente.

A continuação do tratamento dos episódios maníacos na doença bipolar deve ser adaptada individualmente usando a dose mínima eficaz.

Crianças e adolescentes: A segurança e a eficácia de Depakine no tratamento de episódios maníacos associados à perturbação bipolar não foram avaliadas em doentes com idade inferior a 18 anos. No que diz respeito às informações de segurança em crianças, ver secção 4.8.

Crianças do sexo feminino e mulheres em idade fértil O valproato deve ser iniciado e supervisionado por um especialista com experiência no tratamento da epilepsia ou perturbação bipolar. O valproato não deve ser utilizado em crianças do sexo feminino e mulheres em idade fértil a não ser que outros tratamentos sejam ineficazes ou não tolerados.

O valproato é prescrito e dispensado de acordo com o Programa de Prevenção do valproato na Gravidez (secção 4.3 e 4.4).

O valproato deve ser prescrito preferencialmente em monoterapia e na dose eficaz mais baixa, se possível numa formulação de libertação prolongada. A dose diária deve ser dividida pelo menos em duas tomas únicas (ver secção 4.6).

Homens Recomenda-se que Depakine Chronosphere seja iniciado e supervisionado por um especialista com experiência no tratamento da epilepsia ou perturbação bipolar (ver secção 4.4 e 4.6).

Em doentes com insuficiência renal: Em doentes com insuficiência renal pode ser necessário diminuir a dosagem, ou aumentar a dosagem em doentes em hemodiálise. O valproato de sódio é dialisável (ver secção 4.9). A dosagem deve ser modificada de acordo com a monitorização clínica do doente (ver secção 4.4)

Modo de administração: Depakine Chronosphere, grânulos esféricos, é insípido e deve ser administrado preferencialmente dispersando o granulado em alimentos moles ou bebidas frios ou à temperatura ambiente (iogurte, sumo de laranja, compota, queijo fresco, etc.). Pode também ser administrado diretamente na boca e deglutido com uma bebida fria.

Depakine Chronosphere não deve ser administrado com alimentos ou bebidas mornas ou quentes (sopa, café, chá, etc.).

Depakine Chronosphere não deve ser administrado nos biberões dos bebés, dado que pode obstruir a tetina.

Quando administrado com líquidos, deve enxaguar-se o copo com um pequeno volume de água, dado que alguns grânulos podem ficar agarrados ao vidro. A mistura deve ser deglutida imediatamente e não deve ser mastigada. Não deve ser armazenada para consumo posterior.

4.3. Contraindicações

Depakine Chronosphere está contraindicado nas seguintes situações:

- Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes; - Hepatite aguda ou crónica; - Antecedentes pessoais ou familiares de hepatite grave, nomeadamente medicamentosa; - Porfíria hepática; - Valproato é contraindicado em doentes que tenham doenças mitocondriais causadas por mutações no gene nuclear que codifica a enzima mitocondrial polimerase gama (POLG), como por exemplo a síndrome de Alpers-Huttenlocher, e em crianças com menos de 2 anos de idade em que se suspeita de terem doenças relacionadas com a POLG (ver secção 4.4); - Doentes com distúrbios do ciclo da ureia (ver secção 4.4). - Doentes com deficiência primária de carnitina sistémica não corrigida (ver secção 4.4 Doentes em risco de hipocarnitinemia).

Tratamento da epilepsia • na gravidez, a não ser que não exista um tratamento alternativo adequado (ver secção 4.4 e 4.6). • em mulheres em idade fértil, a não ser que as condições do programa de prevenção da gravidez sejam cumpridas (ver secção 4.4 e 4.6).

Tratamento da perturbação bipolar • na gravidez (ver secção 4.4 e 4.6). • em mulheres em idade fértil, a não ser que as condições do programa de prevenção da gravidez sejam cumpridas (ver secção 4.4 e 4.6).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Programa de Prevenção da Gravidez

O valproato tem um elevado potencial teratogénico e as crianças expostas ao valproato in utero têm um elevado risco de malformações congénitas e perturbações do desenvolvimento do sistema nervoso (ver secção 4.6).

Depakine Chronosphere está contraindicado nas seguintes situações:

Tratamento de epilepsia • na gravidez, a não ser que não exista um tratamento alternativo adequado (ver secção 4.3 e 4.6). • em mulheres em idade fértil, a não ser que as condições do programa de prevenção da gravidez sejam cumpridas (ver secção 4.3 e 4.6).

Tratamento da perturbação bipolar • na gravidez (ver secções 4.3 e 4.6). • em mulheres em idade fértil, a não ser que as condições do programa de prevenção da gravidez sejam cumpridas (ver secção 4.3 e 4.6).

Condições do Programa de Prevenção da Gravidez:

O prescritor deve assegurar que:

• as circunstâncias individuais devem ser avaliadas em cada caso, envolvendo a doente na discussão, para garantir o seu compromisso, discutir opções terapêuticas e garantir a compreensão dos riscos e das medidas necessárias para minimizar os riscos.

• o potencial de gravidez é avaliado para todas as doentes do sexo feminino.

• a doente compreendeu e reconheceu os riscos de malformações congénitas e perturbações do desenvolvimento do sistema nervoso, incluindo a magnitude desses riscos para crianças expostas ao valproato in utero.

• a doente entende a necessidade de se submeter a um teste de gravidez antes do início do tratamento e durante o tratamento, conforme necessário.

• a doente é aconselhada em relação à contraceção e que é capaz de cumprir com a necessidade de usar contraceção eficaz (para maiores detalhes, consulte a subsecção de contraceção no aviso da caixa), sem interrupção durante todo o período de tratamento com valproato. • a doente entende a necessidade de uma revisão regular do tratamento (pelo menos anual) por um especialista experiente no tratamento da epilepsia, ou perturbações bipolares. • a doente entende a necessidade de consultar o seu médico assim que planeia uma gravidez para garantir uma discussão atempada e a alteração para as opções de tratamentos alternativos antes da conceção e antes da interrupção da contraceção.

• a doente entende a necessidade de consultar urgentemente o seu médico em caso de gravidez.

• a doente recebeu o guia do doente.

• a doente reconheceu que entendeu os riscos e as precauções necessárias associadas ao uso de valproato (Formulário Anual de Reconhecimento de Risco).

Estas condições dizem também respeito a mulheres que não sejam atualmente ativas sexualmente, a não ser que o prescritor considere que existem razões convincentes para indicar que não há risco de gravidez.

Crianças do sexo feminino

• Os prescritores devem assegurar que pais/cuidadores de crianças do sexo feminino compreendem a necessidade de entrar em contacto com o especialista quando a criança que toma valproato tenha a primeira menstruação.

• O prescritor deve assegurar que os pais/cuidadores de crianças do sexo feminino que tenham tido a primeira menstruação recebem informação compreensiva sobre os riscos de malformações congénitas e perturbações do desenvolvimento do sistema nervoso, incluindo a magnitude desses riscos para crianças expostas ao valproato in utero.

. Nas doentes que tiveram a primeira menstruação, o prescritor deve reavaliar anualmente a necessidade de terapia com valproato e considerar opções alternativas de tratamento. Se o valproato for o único tratamento adequado, a necessidade de utilizar contraceção e todas as outras condições do programa de prevenção da gravidez devem ser discutidas. Deve ser feito um esforço pelo especialista para mudar para um tratamento alternativo na criança do sexo feminino antes de atingir a idade adulta. Teste de gravidez plko A gravidez deve ser excluída antes do início do tratamento com valproato. O tratamento com valproato não deve ser iniciado em mulheres em idade fértil sem um teste de gravidez negativo (análise ao sangue), confirmado por um profissional de saúde, para excluir a utilização não intencional na gravidez.

Contraceção As mulheres em idade fértil a quem é prescrito valproato devem utilizar contraceção eficaz sem interrupção durante todo o período de tratamento com valproato. Estas doentes devem receber informações abrangentes sobre a prevenção da gravidez e devem ser referenciadas para aconselhamento de contraceção se não estiverem a utilizar um método de contraceção efetivo. Deve ser utilizado pelo menos um método efetivo de contraceção (preferencialmente independente do utilizador, como um dispositivo ou implante intra-uterino) ou duas formas de contraceção incluindo um método de barreira. As circunstâncias individuais devem ser avaliadas em cada caso, ao escolher o método de contraceção a doente deve ser envolvida na discussão para garantir o seu compromisso e conformidade com as medidas escolhidas. Mesmo que tenha amenorreia deverá seguir todo o aconselhamento sobre contraceção eficaz.

Medicamentos que contêm estrogénio: O uso concomitante com medicamentos que contêm estrogénio, incluindo os contracetivos hormonais que contenham estrogénio, pode potencialmente resultar numa diminuição da eficácia do valproato (ver secção 4.5). Os prescritores devem monitorizar a resposta clínica (controlo de episódios ou controlo de humor) no início do tratamento, ou descontinuar a toma de medicamentos que contenham estrogénio. Pelo contrário, o valproato não diminui a eficácia dos contracetivos hormonais.

Revisão anual do tratamento por um especialista O especialista deve avaliar pelo menos anualmente se o valproato é o tratamento mais adequado para a doente. O especialista deve discutir o formulário anual de reconhecimento de risco no início e durante cada revisão anual e garantir que a doente entendeu o seu conteúdo.

Planeamento de uma gravidez Para a indicação de epilepsia, se a mulher planeia engravidar, a terapêutica com valproato deve ser reavaliada e devem ser consideradas opções alternativas de tratamento por um especialista experiente no tratamento de epilepsia. Devem ser feitos todos os esforços para alterar para um tratamento alternativo antes da conceção e antes da interrupção da contraceção (ver secção 4.6). Se não for possível a alteração, a mulher deve receber aconselhamento adicional acerca dos riscos do valproato para o feto para suportar a sua decisão informada em relação ao planeamento familiar.

Para a indicação de perturbação bipolar se a mulher planeia engravidar, deve ser consultado um especialista experiente no tratamento da perturbação bipolar e o tratamento com valproato deve ser descontinuado e se necessário substituído por uma alternativa terapêutica antes da conceção e antes da interrupção da contraceção. Em caso de gravidez Se a mulher que utiliza valproato engravidar, deve ser referenciada imediatamente a um especialista para reavaliar o tratamento com valproato e considerar as opções alternativas. As doentes com uma gravidez exposta ao valproato e os seus parceiros devem ser referenciados a um especialista experiente em teratologia para uma avaliação e aconselhamento sobre a exposição na gravidez (ver secção 4.6).

O farmacêutico deve assegurar que:

• o cartão do doente é fornecido em todas as dispensas de valproato e que as doentes compreendem o seu conteúdo. • as doentes são advertidas para não pararem a medicação de valproato e para contactar imediatamente um especialista no caso do planeamento ou suspeita de gravidez.

Materiais educacionais Para ajudar os profissionais de saúde e as doentes a evitar a exposição ao valproato durante a gravidez, o Titular de Autorização de Introdução no Mercado forneceu materiais educacionais para reforçar as precauções e fornecer orientação sobre o uso do valproato em mulheres em idade fértil e os detalhes do programa de prevenção da gravidez. Deve ser fornecido um guia do doente e um cartão do doente a todas as mulheres em idade fértil que utilizam o valproato.

Deve ser utilizado pelo especialista um formulário de reconhecimento do risco a ser utilizado no início do tratamento e durante cada revisão anual do tratamento com valproato.

Utilização em doentes do sexo masculino

Um estudo observacional retrospetivo sugere um risco acrescido de perturbações do neurodesenvolvimento (PND) em crianças concebidas por homens tratados com valproato nos 3 meses anteriores à conceção, em comparação com as crianças concebidas por homens tratados com lamotrigina ou levetiracetam. No entanto, outros estudos não sugerem um risco acrescido de NDD após a exposição ao valproato paterno. Assim, a evidência disponível é inconsistente e o papel causal do valproato é incerto (ver secção 4.6).

Como medida de precaução, os prescritores devem informar os doentes do sexo masculino sobre este risco potencial (ver secção 4.6) e discutir a necessidade de considerar uma contraceção eficaz, incluindo para a parceira, enquanto utilizam valproato e durante pelo menos 3 meses após a interrupção do tratamento. Os doentes do sexo masculino não devem doar esperma durante o tratamento e durante pelo menos 3 meses após a interrupção do tratamento.

Os doentes do sexo masculino tratados com valproato devem ser revistos regularmente pelo seu médico para avaliar se o valproato continua a ser o tratamento mais adequado para o doente. No caso de doentes do sexo masculino que planeiam conceber um filho, devem ser consideradas e discutidas com eles alternativas de tratamento adequadas. As circunstâncias individuais devem ser avaliadas em cada caso. Recomenda-se que se procure o aconselhamento de um especialista com experiência no tratamento da epilepsia ou perturbação bipolar, conforme apropriado.

Estão disponíveis materiais educacionais para os profissionais de saúde e para os doentes do sexo masculino. Deve ser fornecido um guia do doente aos doentes do sexo masculino que utilizam valproato.

Lesão hepática grave:

- Condições de aparecimento:

Foram referidos excecionalmente casos de lesão hepática de evolução grave, por vezes mortais.

Os recém-nascidos e as crianças com menos de três anos que apresentem uma epilepsia grave e, nomeadamente, uma epilepsia associada a lesões cerebrais, um atraso psíquico e/ou uma doença metabólica de origem genética, incluindo perturbações mitocondriais como deficiência em carnitina, perturbações do ciclo da ureia, mutações no POLG (ver secções 4.3 e 4.4) ou doença degenerativa, são os mais expostos a este risco, nomeadamente em caso de politerapia anticonvulsiva. Após a idade de três anos, a incidência de risco diminui de modo significativo e decresce progressivamente com a idade.

Na grande maioria dos casos, estes danos hepáticos foram observados durante os primeiros 6 meses de tratamento.

- Sinais evocatórios: O diagnóstico precoce assenta, antes de tudo, nos sintomas clínicos. Em particular, deve ter-se em conta, nomeadamente em doentes de risco, dois tipos de manifestações que podem preceder a icterícia (ver secção 4.4.):

- Sinais gerais não específicos, geralmente de aparecimento súbito tais como astenia, anorexia, letargia, sonolência, acompanhados por vezes de vómitos repetidos e de dores abdominais,

- Em doentes com epilepsia, um reaparecimento de crises epiléticas. Recomenda-se informar o doente (ou a sua família no caso de crianças), que deve reportar de imediato ao médico o aparecimento destes sintomas. Devem ser realizados de imediato exames complementares de diagnóstico, incluindo avaliação clínica e avaliação laboratorial das funções hepáticas.

- Deteção: A função hepática deve ser monitorizada antes e periodicamente durante os primeiros seis meses de tratamento. Entre os exames habituais, os testes que reflitam a síntese proteica e nomeadamente a TP (taxa de protrombina) são os mais relevantes. A confirmação de uma taxa de protrombina anormalmente baixa, sobretudo se acompanhada de outras alterações biológicas (diminuição significativa do fibrinogénio e dos fatores de coagulação, aumento da bilirrubina, elevação das transaminases) deve conduzir à paragem do tratamento com Depakine Chronosphere.

Se houver prescrição simultânea com derivados dos salicilatos, o tratamento com estes últimos deve ser interrompido como medida de precaução, uma vez que ambos os fármacos utilizam a mesma via metabólica.

- Pancreatite: Foram referidas, muito raramente pancreatites graves que podem resultar em morte. As crianças mais jovens estão particularmente em risco, diminuindo o risco com o aumento de idade. Podem ser fatores de risco convulsões graves, alterações neurológicas ou terapêutica anticonvulsivante. O risco de consequência fatal aumenta perante insuficiência hepática e pancreatite. Doentes que tenham quadro de dor aguda abdominal deverão ter uma avaliação médica imediata. Em casos de pancreatite, o valproato de sódio deverá ser descontinuado.

- Ideação e comportamento suicida Foram notificados casos de ideação e comportamentos suicidas em doentes tratados, com medicamentos antiepiléticos, para várias indicações terapêuticas. Uma meta-análise de ensaios aleatorizados controlados por placebo de medicamentos antiepiléticos, mostrou também um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. Não é ainda conhecido o mecanismo que explica este risco e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um aumento do risco para valproato de sódio/ ácido valpróico. Assim, os doentes devem ser monitorizados para os sinais de ideação e comportamentos suicidas, devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a contactar o médico caso surjam sinais de ideação e comportamentos suicidas.

- Carbapenemos O uso concomitante de ácido valpróico/valproato de sódio e e de antibióticos do grupo dos carbapenemos não é recomendado (ver secção 4.5).

- Doentes com doença mitocondrial conhecida ou presumida

O valproato pode desencadear ou agravar sinais clínicos de doenças mitocondriais subjacentes causadas por mutações do ADN mitocondrial bem como do gene nuclear que codifica a POLG. Em particular, foram notificados com uma taxa mais elevada casos de insuficiência hepática aguda induzida pelo valproato e mortes relacionadas com o fígado em doentes com síndromes neurometabólicas hereditárias causadas por mutações no gene para a enzima mitocondrial polimerase gama (POLG), como por exemplo a síndrome de Alpers-Huttenlocher. Deve suspeitar-se de doenças relacionadas com a POLG em doentes com antecedentes familiares ou sintomas sugestivos das mesmas, incluindo, mas não limitado a encefalopatia inexplicada, epilepsia refratária (focal, mioclónica), estado epiléptico como manifestação inicial, atrasos no desenvolvimento, regressão psicomotora, neuropatia axonal sensoriomotora, miopatia, ataxia cerebelosa, oftalmoplegia ou enxaqueca complicada com aura occipital. A avaliação genética da mutação POLG deve ser efetuada de acordo com a prática clínica atual para a avaliação do diagnóstico destas doenças (ver secção 4.3).

- Convulsões agravadas

Tal como acontece com outros fármacos antiepiléticos, alguns doentes podem apresentar, em vez de uma melhoria, um reversível agravamento da frequência e gravidade das convulsões (incluindo o estado epilético), ou o aparecimento de novos tipos de convulsões com o valproato. Em caso de convulsões agravadas, os doentes devem ser aconselhados a consultar o seu médico imediatamente (ver secção 4.8).

- Testes de função hepática

- Os testes de função hepática devem ser realizados antes do início do tratamento e posteriormente uma vigilância periódica durante os primeiros 6 meses, especialmente em doentes de risco. Após alterações concomitantes nos medicamentos (aumento da dose ou adições) conhecidos por afetarem o fígado, a monitorização hepática deve ser reiniciada conforme apropriado (ver também a secção 4.5 sobre risco de lesão hepática com salicilatos, outros anticonvulsivantes incluindo o canabidiol).

-É de sublinhar que, como na maior parte dos antiepiléticos, pode observar-se nomeadamente no início do tratamento, um aumento isolado e transitório das transaminases. -Neste caso aconselha-se efetuar um controlo biológico mais completo (em particular taxa de protrombina), pode ser considerado um ajuste da posologia quando apropriado e repetir os exames se necessário.

- Testes hematológicos -Análises clínicas ao sangue (contagem de células sanguíneas, incluindo contagem das plaquetas, tempo de coagulação e testes de coagulação) são recomendadas antes de se iniciar a terapêutica ou antes de cirurgias, ou em casos espontâneos de equimoses ou hemorragias (ver secção 4.8).

- Doentes com lúpus eritematoso sistémico

-Se bem que se reconheça que Depakine Chronosphere pode provocar apenas excecionalmente manifestações de natureza imunológica, a sua utilização em doentes com lúpus eritematoso sistémico, deverá ser avaliada em função do balanço benefício/risco.

- Perturbações do ciclo da ureia e risco de hipocarnitinemia

-Se há suspeita de uma deficiência no ciclo enzimático da ureia, devem ser feitos estudos metabólicos antes do tratamento, devido ao risco de hiperamoniemia com o valproato (ver secções 4.3 e 4.4 Doentes em risco de hipocarnitinemia e Lesão hepática grave).

- Doentes em risco de hipocarnitinemia

A administração de valproato pode desencadear a ocorrência ou agravamento da hipocarnitinemia, que pode resultar em hiperamonemia (que pode levar a encefalopatia hiperamonémica). Outros sintomas têm sido observados, principalmente em doentes com fatores de risco para hipocarnitinemia ou hipocarnitinemia pré-existente, tais como hepatotoxicidade, hipoglicemia hipocetótica, miopatia incluindo cardiomiopatia, rabdomiólise e sindrome de Fanconi. Os doentes que têm um risco aumentado de hipocarnitinemia sintomática, quando tratados com valproato, incluem os doentes com alterações metabólicas incluindo alterações mitocondriais relacionadas com a carnitina (ver também secção 4.4 Doentes com doença mitocondrial conhecida ou suspeita e perturbação do ciclo da ureia e risco de hiperamonemia), deficiência na ingestão nutricional de carnitina, doentes com menos de 10 anos de idade, uso concomitante de medicamentos conjugados com pivalato ou de outros antiepiléticos.

Os doentes devem ser avisados para reportar imediatamente quaisquer sinais de hiperamonemia como ataxia, perda de consciência, vómitos. Deve considerar-se a suplementação de carnitina quando são observados sintomas de hipocarnitinemia.

Os doentes com deficiência primária de carnitina sistémica corrigida para hipocarnitinemia só podem ser tratados com valproato se os benefícios do tratamento com valproato superarem os riscos nestes doentes e se não houver alternativa terapêutica. Nestes doentes, deve implementar- se uma monitorização da carnitina. Os doentes com uma deficiência subjacente de carnitina-palmitoil transferase II (CPT) devem ser alertados para o risco aumentado de rabdomiólise se tomarem valproato. A suplementação de carnitina deve ser considerada nestes doentes.

Ver também as secções 4.5, 4.8 e 4.9.

- Aumento de peso

-Os doentes devem ser avisados que poderá ocorrer aumento de peso no início do tratamento; deverão ser adotadas as medidas necessárias para minimizar esse risco (ver secção 4.8).

- Deficiência tipo II em carnitina palmitoiltransferase (CPT)

-Doentes com uma deficiência tipo II em carnitina palmitoiltransferase subjacente (CPT) devem ser advertidos do risco aumentado de rabdomiólise ao tomar valproato.

- Álcool

-A ingestão de álcool durante o tratamento com valproato não é recomendada.

- População pediátrica Em crianças com idade inferior a três anos, aconselha-se a utilização de Depakine Chronosphere apenas em monoterapia. O potencial benefício de Depakine Chronosphere deve ser avaliado face ao risco de hepatopatia ou pancreatite nestes doentes, antes do início do tratamento (ver secção

4.4. Lesão hepática grave e ver secção 4.5).

Em crianças com idade inferior a 3 anos, deve ser evitada a prescrição simultânea de derivados salicilados devido ao risco de hepatotoxicidade (ver secção 4.5). - Insuficiência renal - Nos insuficientes renais pode ser necessário proceder-se a uma diminuição da dosagem. Uma vez que a monitorização das concentrações plasmáticas pode induzir em erro, a posologia deve ser ajustada em função da monitorização clínica (ver secção 5.2). - Recomenda-se antes do início do tratamento, antes de uma intervenção cirúrgica e em caso de hematomas ou de hemorragias espontâneas um exame hematológico (hemograma incluindo as plaquetas, tempo de hemorragia e testes de coagulação) (ver secção 4.8).

- Em caso de síndrome dolorosa abdominal aguda recomenda-se uma avaliação médica imediata, visto terem sido referidos casos excecionais de pancreatites. Em caso de pancreatite deve interromper-se o tratamento com valproato.

- Uma vez que o tratamento é prolongado, se se ponderar a interrupção da administração do medicamento, esta deve ser feita gradualmente e não de uma forma súbita.

Reações adversas cutâneas graves e angioedema Foram notificados casos de reações adversas cutâneas graves (SCAR), tais como Síndrome de Stevens-Johnson (SJS), Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS), eritema multiforme e angioedema, em associação com o tratamento com valproato. Os doentes devem ser informados sobre os sinais e sintomas de manifestações cutâneas graves e monitorizados atentamente. Caso sejam observados sinais de SCAR ou angioedema, é necessária uma avaliação imediata e o tratamento deve ser descontinuado se o diagnóstico de SCAR ou angioedema for confirmado.

Depakine Chronosphere 50 mg contém 0,18 mmol (4,152 mg) de sódio por saqueta. Depakine Chronosphere 100 mg contém 0,36 mmol (8,304 mg) de sódio por saqueta. Depakine Chronosphere 250 mg contém 0,90 mmol (20,76 mg) de sódio por saqueta. Depakine Chronosphere 500 mg contém 1,8 mmol (41,52 mg) de sódio por saqueta. Depakine Chronosphere 750 mg contém 2,7 mmol (62,28 mg) de sódio por saqueta. Depakine Chronosphere 1000 mg contém 3,6 mmol (83,04 mg) de sódio por saqueta.

Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com ingestão controlada de sódio.

Depakine Chronosphere 50 mg contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por saqueta ou seja, é praticamente "isento de sódio".

Depakine Chronosphere 100 mg menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por saqueta ou seja, é praticamente "isento de sódio".

Depakine Chronosphere 250 mg contém 23,07 mg de sódio por saqueta equivalente a 1,2% da ingestão diária máxima recomendada pela OMS de 2g de sódio para um adulto.

Depakine Chronosphere 500 mg contém 46,08 mg de sódio por saqueta equivalente a 2,3% da ingestão diária máxima recomendada pela OMS de 2g de sódio para um adulto.

Depakine Chronosphere 750 mg contém 69,20 mg de sódio por saqueta equivalente a 3,5% da ingestão diária máxima recomendada pela OMS de 2g de sódio para um adulto.

Depakine Chronosphere 1000 mg contém 92,24 mg de sódio por saqueta equivalente a 4,6% da ingestão diária máxima recomendada pela OMS de 2g de sódio para um adulto.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeitos do valproato nos outros medicamentos:

- Neurolépticos, IMAO, antidepressivos e benzodiazepinas

Depakine Chronosphere pode potenciar o efeito dos outros psicotrópicos, tais como os neurolépticos, IMAO, antidepressivos e benzodiazepinas; aconselha-se uma vigilância clínica e um eventual ajuste da posologia.

- Lítio Depakine Chronosphere não tem efeito nos níveis séricos do lítio.

- Fenobarbital Depakine Chronosphere aumenta as concentrações plasmáticas do fenobarbital (devido a inibição do catabolismo hepático) podendo ocorrer sedação, mais frequente nas crianças. É necessário, portanto, efetuar-se uma vigilância clínica durante os primeiros quinze dias de tratamento com a associação, com redução imediata das doses de fenobarbital após os primeiros sinais de sedação, e eventual controlo das taxas plasmáticas do fenobarbital.

- Primidona Depakine Chronosphere aumenta as taxas plasmáticas da primidona aumentando os seus efeitos indesejáveis (sedação). Após administração prolongada, esta interação cessa. Deve efetuar-se uma vigilância clínica e uma eventual adaptação da posologia da primidona, mais particularmente no início da associação.

- Fenitoína Depakine Chronosphere diminui a concentração plasmática total da fenitoína. Aumenta sobretudo a fração livre de fenitoína, podendo provocar sinais de sobredosagem (o ácido valpróico desloca a fenitoína dos seus locais de fixação às proteínas plasmáticas e reduz o seu catabolismo hepático). Recomenda-se, pois, uma vigilância clínica. Quando se determinam os níveis plasmáticos de fenitoína, deve sobretudo ter-se em conta a forma livre.

- Carbamazepina Foi referida toxicidade clínica quando o valproato foi administrado com a carbamazepina, já que o valproato pode potenciar os efeitos tóxicos da carbamazepina. Aconselha-se fazer uma vigilância clínica, especialmente no início da associação terapêutica com eventual ajuste da posologia.

- Lamotrigina Depakine reduz o metabolismo da lamotrigina e aumenta, em cerca de duas vezes, o tempo de semivida médio da lamotrigina. Esta interação pode conduzir a um aumento da toxicidade da lamotrigina, especialmente erupções graves na pele. Assim sendo, é recomendada uma monitorização clínica e a posologia deverá ser ajustada (diminuição da dose de lamotrigina) quando apropriado.

- Zidovudina O valproato pode aumentar as concentrações plasmáticas de zidovudina, levando a um aumento da toxicidade da zidovudina.

-Felbamato O ácido valpróico pode diminuir a depuração média do felbamato em até 16%.

- Olanzapina O ácido valpróico pode diminuir a concentração plasmática de olanzapina.

- Rufinamida: O ácido valpróico pode levar a um aumento do nível plasmático de rufinamida. Este aumento é dependente da concentração de ácido valpróico. É recomendada precaução, em particular nas crianças, visto o efeito ser maior nesta população. - Propofol O ácido valpróico pode levar a um aumento do nível sanguíneo de propofol. Quando co- administrado com valproato, deve ser considerada a redução da dose de propofol.

- Nimodipina O tratamento concomitante de nimodipina com ácido valpróico pode aumentar a concentração plasmática de nimodipina em 50%. Consequentemente, a dose de nimodipina deve ser diminuída em caso de hipotensão.

Efeito de outros medicamentos sobre o valproato

- Antiepiléticos Os antiepiléticos com efeito indutor enzimático (nomeadamente fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) diminuem as concentrações séricas do ácido valpróico. Em caso de associação, ajustar a posologia em função dos níveis sanguíneos e da resposta clínica.

Por outro lado, a associação do felbamato com valproato diminui a depuração do ácido valpróico em 22% a 50% e consequentemente, aumenta as concentrações plasmáticas de ácido valpróico. Devem monitorizar-se as dosagens de valproato.

Os níveis dos metabolitos do ácido valpróico podem aumentar em caso de uso concomitante com fenitoína ou fenobarbital. Assim, os doentes tratados com estes dois medicamentos devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais e sintomas de hiperamoniémia.

- Mefloquina A mefloquina aumenta o metabolismo do ácido valpróico e possui, além disto, um efeito convulsivante, podendo surgir um risco de crises epiléticas em caso de associação.

- Fármacos de fixação proteíca importante A administração concomitante de valproato e de fármacos com uma fixação proteica importante (aspirina) pode conduzir a uma elevação dos níveis séricos livres de ácido valpróico.

- Fator anticoagulante dependente de vitamina K A vigilância da taxa de protrombina deve ser efetuada em caso de administração concomitante de anticoagulantes dependentes da vitamina K.

- Cimetidina ou eritromicina A administração concomitante de cimetidina ou de eritromicina pode aumentar as taxas séricas de ácido valpróico (pela diminuição do seu metabolismo hepático).

- Carbapenemos (panipenem, meropenem, imipenem, …): Foram notificados casos de diminuição dos níveis sanguíneos de ácido valpróico, quando co- administrado com antibióticos do grupo dos carbapenemos, resultando numa redução de 60- 100% dos níveis de ácido valpróico em cerca de dois dias. Devido a este efeito rápido e acentuado, a administração concomitante de carbapenemos a doentes estabilizados com ácido valpróico não se considera controlável e deve ser por isso evitada (ver secção 4.4). Se o tratamento com estes antibióticos não puder ser evitado, deve ser efetuada uma monitorização cuidadosa dos níveis sanguíneos de Depakine Chronosphere.

- Rifampicina A rifampicina pode diminuir os níveis sanguíneos de ácido valpróico resultando numa ausência de efeito terapêutico. Assim sendo, a dose de valproato poderá ter de ser ajustada quando este for coadministrado com rifampicina.

- Inibidores de protease Os inibidores de protease, tais como o lopinavir, ritonavir, diminuem o nível plasmático de valproato quando co-administrados.

- Colestiramina A colestiramina pode levar a uma diminuição do nível plasmático de valproato quando co- administrados.

Metamizol O metamizol pode diminuir os níveis séricos de valproato quando co-administrado, o que pode resultar num potencial decréscimo da eficácia clínica do valproato. Os prescritores devem monitorizar a resposta clínica (controlo de convulsões ou de humor) e considerar a monitorização dos níveis séricos de valproato apropriadamente.

Metotrexato Alguns casos notificados descrevem uma diminuição significativa dos níveis séricos de valproato após a administração de metotrexato, com ocorrência de convulsões. Os prescritores devem monitorizar a resposta clínica (controlo de convulsões ou controlo do humor) e considerar a monitorização dos níveis séricos de valproato conforme apropriado.

- Medicamentos que contêm estrogénio, incluindo contracetivos hormonais que contêm estrogénio Os estrogénios são indutores das isoformas da UDP-glucuronosiltransferase (UGT) envolvidas na glucuronidação do valproato e podem aumentar a clearence do mesmo, o que resultaria na diminuição da concentração sérica de valproato e na potencial diminuição da sua eficácia (ver secção 4.4). Deve ser tido em consideração a monitorização dos níveis séricos de valproato. Pelo contrário, o valproato não possui qualquer efeito indutor enzimático; como consequência, o valproato não diminui a eficácia dos estroprogestativos em mulheres que fazem contraceção hormonal.

Outras interações:

A administração concomitante de valproato e topiramato ou acetazolamida tem sido associada a encefalopatia e/ou hiperamonemia. Doentes tratados com estes dois medicamentos devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao aparecimento de sinais e sintomas de Encefalopatia Hiperamonémica. Quetiapina A co-administração de valproato e quetiapina pode aumentar o risco de neutropénia / leucopénia.

A ingestão concomitante de alimentos não afeta de forma significativa a biodisponibilidade do valproato de sódio quando administrado sob a forma de formulação Chronosphere.

Risco de lesão hepática

A utilização concomitante de salicilatos deve ser evitada em crianças com menos de 3 anos de idade devido ao risco de hepatotoxicidade (ver secção 4.4). A utilização concomitante de valproato e múltiplas terapêuticas anticonvulsivantes aumenta o risco de lesão hepática, especialmente em crianças pequenas (ver secção 4.4).

O uso concomitante com canabidiol aumenta a incidência de enzimas transaminases elevadas. Em ensaios clínicos com doentes de todas as idades que receberam concomitantemente canabidiol em doses de 10 a 25 mg/kg e valproato, foram notificados aumentos de ALT superiores a 3 vezes o limite superior do normal em 19% dos doentes. Deve ser efetuada uma monitorização hepática adequada quando o valproato é utilizado concomitantemente com outros anticonvulsivantes com potencial hepatotoxicidade, incluindo o canabidiol, e devem ser consideradas reduções da dose ou descontinuação em caso de anomalias significativas dos parâmetros hepáticos (ver secção 4.4).

Medicamentos conjugados com pivalato A administração concomitante de valproato com medicamentos conjugados com pivalato (tais como cefditoren pivoxil, adefovir dipivoxil, pivmecillinam e pivampicilina) deve ser evitada devido ao aumento do risco de depleção de carnitina (ver secção 4.4 Doentes em risco de hipocarnitinemia). Quando a coadministração não pode ser evitada, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais e sintomas de hipocarnitinemia.

Clozapina O tratamento concomitante de valproato e clozapina pode aumentar o risco de neutropenia e miocardite induzida por clozapina. Se for necessária a utilização concomitante de valproato com clozapina, é necessária uma monitorização cuidadosa de ambos os eventos.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

O valproato de sódio é o medicamento de eleição para o tratamento de doentes com certos tipos de epilepsia tal como a epilepsia generalizada com ou sem mioclonia e/ou fotossensibilidade. Na epilepsia parcial o valproato de sódio só deverá ser utilizado em caso de resistência a outros medicamentos.

Gravidez e mulheres em idade fértil:

Tratamento da epilepsia • O valproato está contraindicado durante a gravidez, a menos que não exista um tratamento alternativo adequado • O valproato está contraindicado em mulheres em idade fértil, a menos que as condições do programa de prevenção da gravidez sejam cumpridas (ver secções 4.3 e 4.4)

Tratamento da perturbação bipolar • O valproato está contraindicado durante a gravidez • O valproato está contraindicado em mulheres em idade fértil, a não ser que as condições do programa de prevenção da gravidez sejam cumpridas (ver secções 4.3 e 4.4)

Teratogenicidade e efeitos no desenvolvimento decorrentes da exposição in utero

Risco de Exposição na Gravidez relacionado com o valproato

Tanto a monoterapia como a politerapia com o valproato incluindo outros medicamentos antiepiléticos, estão frequentemente relacionadas com resultados de gravidez anormais. Os dados disponíveis mostram um risco acrescido de malformações congénitas major e alterações no neurodesenvolvimento para a monoterapia e politerapia com valproato comparativamente com a população não exposta ao valproato. Foi demonstrado que o valproato atravessa a barreira placentária tanto em espécies animais quanto em humanos (ver secção 5.2).

Foi demonstrada a existência de efeitos teratogénicos nos animais: ratinho, rato e coelho (ver secção 5.3). Em estudos pré-clínicos, foi demonstrada uma diminuição do peso fetal relacionada com a dose em animais expostos ao valproato in utero em comparação com animais não expostos (ver secção 5.3).

Malformações Congénitas decorrentes da exposição in utero Uma meta-análise (incluindo registos e estudos de coorte) mostrou que 11 % dos filhos de mulheres epiléticas expostas a monoterapia com valproato durante a gravidez tiveram malformações congénitas major . Este risco de malformações major é superior ao risco da população em geral, (cerca de 2-3%). O risco de malformações congénitas major em crianças após exposição no útero na politerapia com fármacos antiepiléticos incluindo o valproato é superior à politerapia com outros fármacos antiepiléticos, não incluindo o valproato. Este risco é dependente da dose na monoterapia com valproato e os dados disponíveis sugerem que é dependente da dose na politerapia com valproato. No entanto, não é possível estabelecer uma dose limiar abaixo da qual não exista risco.

Os dados disponíveis mostram um aumento da incidência de malformações major e minor. Os tipos mais comuns de malformações incluem defeitos do tubo neural, dismorfismo facial, lábio leporino e fenda palatina, cranioestenose, patologias cardíacas, renais e urogenitais, patologias nos membros (incluindo aplasia bilateral do rádio), e múltiplas anomalias envolvendo vários sistemas do corpo. A exposição intra-uterina ao valproato também pode resultar em deficiência auditiva ou surdez devido a malformações do ouvido e / ou nariz (efeito secundário) e / ou toxicidade direta na função auditiva. Os casos descrevem surdez unilateral e bilateral ou deficiência auditiva. Os resultados não foram reportados para todos os casos. Quando os resultados foram reportados, a maioria dos casos não recuperou.

A exposição intra-uterina ao valproato pode resultar em malformações oculares (incluindo colobomas, microftalmia) que foram reportados em conjunto com outras malformações congénitas. Estas malformações oculares podem afetar a visão.

Alterações no neurodesenvolvimento decorrentes da exposição in utero

Os dados mostraram que a exposição ao valproato in útero pode ter efeitos adversos no desenvolvimento físico e mental dos fetos expostos. O risco de alterações no neurodesenvolvimento (incluindo o autismo) parece ser dependente da dose quando o valproato é usado em monoterapia, mas com base nos dados disponíveis não é possível estabelecer uma dose limiar abaixo da qual não exista risco. Quando o valproato é administrado em politerapia com outros fármacos antiepiléticos durante a gravidez, os riscos de alterações no neurodesenvolvimento na descendência são significativamente aumentados comparativamente às alterações em crianças da população em geral ou nascidas de mães não sujeitas a tratamento para a epilepsia.

O período gestacional exato de risco para estes efeitos é incerto e a possibilidade de risco durante toda a gravidez não pode ser excluído.

Quando o valproato é administrado em monoterapia, es tudos realizados em crianças em idade pré-escolar, expostas ao valproato in útero, mostram que até 30-40% têm atrasos no seu desenvolvimento inicial, como falar e andar mais tarde, habilidades intelectuais mais baixas, competências linguísticas pobres (fala e compreensão) e problemas de memória.

O quociente de inteligência (QI) medido em crianças em idade escolar (6 anos), com história de exposição ao valproato in útero, foi em média de 7-10 pontos mais baixo do que em crianças expostas a outros antiepilépticos. Embora não possa ser excluída a presença dos fatores de confundimento, há evidências que em crianças expostas ao valproato o risco de deficiência intelectual pode ser independente do QI materno. Os resultados são limitados a longo prazo.

Os dados disponíveis de um estudo de base populacional mostram que crianças que foram expostas ao valproato in utero estão em maior risco de patologia do espetro do autismo (aproximadamente 3 vezes mais) e de autismo infantil (cerca de 5 vezes mais) em comparação com a população não exposta do estudo.

Os dados disponíveis de outro estudo de base populacional mostram que crianças que foram expostas ao valproato in utero estão em maior risco de desenvolver sintomas de défice de atenção/ hiperatividade (TDAH) (aproximadamente 1,5 vezes mais) em comparação com a população não exposta do estudo. Pequeno para a idade gestacional devido a exposição in utero

Alguns estudos epidemiológicos sugeriram um risco mais elevado de nascer pequeno para a idade gestacional (PIG definido como peso ao nascer abaixo do percentil 10 corrigido para a idade gestacional, estratificado por sexo) em crianças expostas ao valproato in utero em comparação com crianças não expostas ou expostas à lamotrigina. Foi observado PIG em aproximadamente 11-15% das crianças expostas ao valproato in utero, 8-9% das crianças expostas à lamotrigina e 5-10% das crianças não expostas. Os dados disponíveis em humanos não permitem concluir sobre um potencial efeito relacionado com a dose.

Mulheres em idade fértil

Medicamentos que contêm estrogénio Os medicamentos que contêm estrogénio, incluindo os contracetivos hormonais que contenham estrogénio, podem aumentar a clearence do valproato o que pode resultar numa diminuição da concentração sérica do mesmo e potencial diminuição da sua eficácia (ver secção 4.4 e 4.5).

Se uma mulher planeia engravidar

Para a indicação de epilepsia, se a mulher planeia engravidar, a terapêutica com valproato deve ser reavaliada e devem ser consideradas opções alternativas de tratamento por um especialista experiente no tratamento da epilepsia. Devem ser feitos todos os esforços para alterar para um tratamento alternativo apropriado antes da conceção e antes da interrupção da contraceção (ver secção 4.4). Se não for possível alterar o tratamento, a mulher deverá receber aconselhamento adicional sobre os riscos de valproato para o feto para apoiar a sua decisão informada sobre planeamento familiar.

Para a indicação da perturbação bipolar se a mulher planeia engravidar, deve ser consultado um especialista experiente em tratamento da perturbação bipolar e o tratamento com valproato deve ser descontinuado e se necessário substituído por uma alternativa terapêutica antes da conceção e antes da interrupção da contraceção. Mulher grávida

O valproato para o tratamento da perturbação bipolar está contraindicado para utilização durante a gravidez. O valproato para o tratamento de epilepsia está contraindicado na gravidez a não ser que não exista um tratamento alternativo (ver secção 4.3 e 4.4).

Se uma mulher que está a tomar valproato engravidar, deve ser referenciada imediatamente para um especialista para serem consideradas opções de alternativas terapêuticas. Durante a gravidez, as convulsões tónico-clónicas maternas e o estado de mal epiléptico com hipoxia podem apresentar um risco particular de morte para a mãe e para o feto.

Se, apesar do conhecimento dos riscos do valproato na gravidez e após cuidada consideração das terapêuticas alternativas, em circunstâncias excecionais a mulher grávida pode tomar o valproato para a epilepsia, sendo recomendado que: • Se utilize a dose eficaz mais baixa e que se divida a dose diária de valproato por pequenas doses para serem tomadas ao longo do dia. A utilização de uma formulação de libertação prolongada deve ser preferida a outras formulações para evitar elevados picos de concentração plasmática (ver secção 4.2).

Todas as doentes com uma gravidez exposta ao valproato e os seus parceiros devem ser referenciados a um especialista experiente em teratologia para avaliação e aconselhamento sobre exposição na gravidez. A monitorização pré-natal especializada deve ser feita para detetar possíveis ocorrências de defeitos no tubo neural ou outras malformações. A suplementação com folato antes da gravidez pode diminuir o risco de defeitos no tubo neural que pode ocorrer em todas as gravidezes. No entanto, a evidência disponível não sugere que previna os defeitos congénitos ou malformações devido à exposição ao valproato.

Risco no recém-nascido Foram reportados, muito raramente, casos de síndrome hemorrágico em recém-nascidos cujas mães tomaram valproato durante a gravidez. Esta síndrome hemorrágica está relacionada com trombocitopénia, hipofibrinogenémia e/ ou diminuição de outros fatores de coagulação. Afibrinogenemia também tem sido reportada e pode ser fatal. No entanto, esta síndrome deve ser diferenciada da diminuição dos fatores de vitamina K, induzido pelo fenobarbital e indutores enzimáticos. Portanto a contagem de plaquetas, o nível plasmático de fibrinogénio, os testes de coagulação e os fatores de coagulação devem ser avaliados em recém-nascidos. Foram reportados casos de hipoglicémia em recém-nascidos cujas mães tomaram valproato durante o terceiro trimestre da gravidez. Foram reportados casos de hipotiroidismo em recém-nascidos cujas mães tomaram valproato durante a gravidez. Síndrome de abstinência (tais como, em particular, agitação, irritabilidade, hiper-excitabilidade, nervosismo, hipercinesia, doenças de tonicidade, tremor, convulsões e doenças alimentares) pode ocorrer em recém-nascidos cujas mães tomaram valproato durante o último trimestre da gravidez.

Homens e risco potencial de perturbações do neurodesenvolvimento em filhos de pais tratados com valproato nos 3 meses anteriores à conceção

Um estudo observacional retrospetivo realizado em 3 países nórdicos sugere um risco acrescido de perturbações do neurodesenvolvimento (PND) em crianças (dos 0 aos 11 anos de idade) concebidas por homens tratados com valproato, em monoterapia, nos 3 meses anteriores à conceção, em comparação com crianças concebidas por homens tratados com lamotrigina ou levetiracetam, em monoterapia, com uma razão de risco (HR) ajustada agrupada de 1,50 (IC de 95%: 1,09-2,07). O risco cumulativo ajustado de PND variou entre 4,0% e 5,6% no grupo de valproato versus 2,3% e 3,2% no grupo composto de lamotrigina/levetiracetam.

Outros estudos observacionais de base populacional não revelaram um risco acrescido de PND em crianças nascidas de homens tratados com valproato como monoterapia nos 3 a 4 meses anteriores à conceção, em comparação com homens tratados com lamotrigina ou levetiracetam como monoterapia. As diferenças no desenho do estudo, incluindo o controlo de fatores de confundimento e a seleção da população, podem contribuir para as diferenças nos resultados do estudo. Além disso, os dados disponíveis sugerem que outros fatores para além da exposição ao valproato, incluindo a doença paterna subjacente, podem contribuir para a associação observada. De um modo geral, a evidência relativa a um risco aumentado de PND em crianças nascidas de pais tratados com valproato nos 3 meses anteriores à conceção é inconsistente, e o papel causal do valproato é incerto.

Como medida de precaução, os prescritores devem informar os doentes do sexo masculino sobre este risco potencial e discutir a necessidade de considerar uma contraceção eficaz, incluindo para a parceira, durante a utilização de valproato e durante pelo menos 3 meses após a interrupção do tratamento (ver secção 4.4). Os doentes do sexo masculino não devem doar esperma durante o tratamento e durante pelo menos 3 meses após a interrupção do tratamento.

Os doentes do sexo masculino tratados com valproato devem ser revistos regularmente pelo seu prescritor para avaliar se o valproato é o tratamento mais adequado para o doente. No caso de doentes do sexo masculino que planeiam conceber uma criança, devem ser consideradas e discutidas com eles alternativas de tratamento adequadas. As circunstâncias individuais devem ser avaliadas em cada caso. Recomenda-se que seja procurado aconselhamento de um especialista com experiência no tratamento da epilepsia ou bipolaridade, conforme apropriado.

Amamentação O valproato é excretado no leite humano numa concentração de 1% a 10% dos níveis séricos maternos. Foram reportadas doenças hematológicas em recém-nascidos/ lactentes amamentados por mulheres tratadas com valproato (ver secção 4.8). A decisão passa por se interromper a amamentação ou descontinuar/ abster-se da terapêutica com Depakine Chronosphere tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade Têm sido reportados casos de amenorreia, ovários policísticos e aumento dos níveis de testosterona em mulheres que tomam valproato (ver secção 4.8). A administração de valproato também pode comprometer a fertilidade nos homens (ver secção 4.8). As disfunções de fertilidade são, em alguns casos, reversíveis pelo menos 3 meses após a interrupção do tratamento. Um número limitado de relatos de casos sugere que uma forte redução da dose pode melhorar a função de fertilidade. No entanto, em alguns outros casos, a reversibilidade da infertilidade masculina era desconhecida

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e utilizar máquinas

O doente deve ser avisado do risco de sonolência, especialmente nos casos em que existe politerapia anticonvulsiva ou associação com benzodiazepinas (ver secção 4.5).

4.8. Efeitos indesejáveis

É utilizada a convenção MedDRA sobre frequência: Muito frequentes (≥ 1/10) Frequentes (≥ 1/100, < 1/10) Pouco frequentes (≥ 1/1000, < 1/100) Raros (≥ 1/10 000, < 1/1000) Muito raros (< 1/10 000)

Doenças do sangue e do sistema linfático: Frequentes: anemia, trombocitopenia (ver secção 4.4) Pouco frequentes: pancitopenia, leucopenia Raros: insuficiência medular, incluindo aplasia células vermelhas puras agranulocitose, anemia macrocítica, macrocitose.

Exames complementares de diagnóstico: Raros: diminuição dos fatores de coagulação (pelo menos um), testes de coagulação anormais (como prolongamento do tempo de protrombina, prolongamento do tempo de tromboplastina parcial, prolongamento do tempo de trombina, prolongamento da RNI) (ver secções 4.4 e 4.6), deficiência de biotina / deficiência de biotinidase. Uma vez que o valproato é excretado maioritariamente através do rim na forma de corpos cetónicos, o teste de excreção de corpos cetónicos pode vir a dar um resultado falso positivo em doentes diabéticos. Desconhecido: anomalia de Pelger-Huet adquirida*. *Foi notificada anomalia de Pelger-Huet adquirida em casos com e sem síndrome mielodisplásica.

Doenças do sistema nervoso: Muito frequentes: tremor Frequentes: distúrbios extrapiramidais, estupor, sonolência, convulsões*, perda de memória, dores de cabeça, nistagmo, tonturas para a injeção intravenosa, as tonturas podem ocorrer dentro de alguns minutos e são geralmente resolvidas espontaneamente em alguns minutos). Pouco frequentes: coma*, encefalopatia*, letargia* (ver em baixo), parkinsonismo reversível, ataxia, parestesia Pouco frequentes: convulsões agravadas (ver secção 4.4) Raros: demência reversível associada com atrofia cerebral reversível, distúrbios cognitivos. Desconhecidos: sedação

* Estupor e letargia levando a coma transitório/ encefalopatia durante o tratamento com valproato de sódio; foram casos isolados ou associados a um aumento da ocorrência de convulsões durante a terapêutica, regredindo com a interrupção do tratamento ou com a diminuição da dose. Estes casos surgiram mais frequentemente durante a politerapia (em particular com o fenobarbital ou topiramato) ou com o aumento brusco da dose de valproato de sódio.

Afeções oculares: Raros: diplopia Doenças do metabolismo e da nutrição: Frequentes: hiponatremia, aumento de peso* * O aumento de peso deve ser monitorizado cuidadosamente uma vez que constitui um fator de risco para a síndrome do ovário poliquístico (ver secção 4.4 e 4.6) Raros: hiperamonemia* (ver secção 4.4), obesidade

* A ocorrência de casos de hiperamonemia moderados e isolados, sem alterações dos testes das funções hepáticas não devem ser motivo de descontinuação do tratamento. Também foi notificada hiperamonemia associada a sintomas neurológicos. Nestes casos, devem ser consideradas investigações adicionais (ver secções 4.3 e 4.4 Perturbações do ciclo da ureia e risco de hiperamonémia e Doentes em risco de hipocarnitinemia). Desconhecido: hipocarnitinemia (ver secções 4.3 e 4.4).

Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes: Estado confusional, alucinações, agressão*, agitação*, distúrbios na atenção* Raros: comportamento anormal*, hiperatividade psicomotora*, perturbações na aprendizagem* * Estes efeitos secundários são observados principalmente na população pediátrica. Afeção do ouvido e do labirinto: Frequentes: perda de audição

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Pouco frequentes: derrame pleural (eosinofílico)

Vasculopatias: Frequentes: hemorragia (ver secções 4.4 e 4.6) Pouco frequentes: vasculites

Doenças gastrointestinais: Muito frequentes: náuseas* Frequentes: vómitos, patologias da gengiva (principalmente hiperplasia gengival), dor no estômago, dor abdominal superior, diarreia ocorreram frequentemente em doentes no início do tratamento, e desaparecem alguns dias após a descontinuação do tratamento. * Também observado alguns minutos após injeção intravenosa com resolução espontânea após alguns minutos. Pouco frequentes: pancreatite, por vezes fatal (ver secção 4.4).

Afeções hepatobiliares: Frequentes: lesão hepática (ver secção 4.4).

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Frequentes: hipersensibilidade, alopécia transitória e/ou dose dependente, alterações nas unhas e leito ungueal Pouco frequentes: angioedema, erupção, alterações do cabelo (tais como textura anormal, alteração da cor, crescimento anormal) Raros: necrólise tóxica epidérmica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, erupção medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (síndrome DRESS), Desconhecida: Hiperpigmentação

Doenças endócrinas Pouco frequentes: síndrome da secreção inapropriada de ADH (SIADH), hiperandrogenismo (hisurtismo, virilismo, acne, alopécia com padrão masculino, e ou aumento dos androgénios). Raros: hipotiroidismo (ver secção 4.6)

Doenças renais e urinárias: Frequentes: incontinência urinária Raros: enurese, nefrite tubulointersticial, síndrome de Fanconi reversível, no entanto o modo de ação é ainda desconhecido. Pouco frequentes: falência renal

Doenças dos órgãos genitais e da mama: Frequentes: dismenorreia. Pouco frequentes: amenorreia Raros: infertilidade masculina (ver seção 4.6), ovários poliquísticos Perturbações gerais e alterações no local de administração: Pouco frequentes: hipotermia, edema periférico não grave.

Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Pouco frequentes: diminuição da densidade mineral óssea, osteopenia, osteoporose e fraturas em doentes que fazem terapia com depakine há muito tempo. Desconhece-se o mecanismo através do qual o depakine afeta o metabolismo do osso. Raros: Lúpus sistémico eritematoso (ver secção 4.4), rabdomiólise (ver secção 4.4).

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo quistos e pólipos) Raros: síndrome mielodisplásica

Malformações congénitas e alterações no desenvolvimento (ver secção 4.4 e secção 4.6).

População pediátrica O perfil de segurança de valproato na população pediátrica é comparável ao dos adultos, mas algumas RAMs são mais graves ou são observadas principalmente na população pediátrica. Existe um risco particular de lesão hepática grave em bebés e crianças pequenas, especialmente com idade inferior a 3 anos. As crianças pequenas também correm um risco particular de pancreatite. Estes riscos diminuem com o aumento da idade (ver secção 4.4). São observados, principalmente na população pediátrica, transtornos psiquiátricos como agressão, agitação, perturbação da atenção, comportamento anormal, hiperatividade psicomotora e distúrbio na aprendizagem.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.: Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

O quadro clínico de intoxicação aguda massiva apresenta-se habitualmente sob a forma de coma, com hipotonia muscular, hiporeflexia, miose, diminuição da função respiratória, acidose metabólica, hipotensão e colapso circulatório / choque. Os óbitos surgem no quadro de sobredosagens massivas; no entanto o prognóstico destas intoxicações é geralmente favorável. Os sintomas podem, no entanto, variar e o reaparecimento de crises convulsivas foi referido em presença de taxas plasmáticas muito elevadas. Foram referidos casos de hipertensão intracraneana relacionada com edema cerebral. A presença de sódio, nas formulações de valproato pode levar a hipernatremia, quando tomadas em sobredosagem.

Tratamento Em caso de sobredosagem de valproato que resulte em hiperamonemia, a carnitina pode ser administrada por via IV para tentar normalizar os níveis de amónia.

As medidas a tomar em meio hospitalar são sintomáticas: lavagem gástrica útil até 10 a 12 horas após a ingestão, vigilância cardiorespiratória. A naloxona foi utilizada com sucesso nalguns casos isolados. Em caso de sobredosagem maciça, a hemodiálise e hemoperfusão têm sido utilizadas com sucesso.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.6 – Sistema nervoso central. Antiepiléticos e anticonvulsivantes

Código ATC: N03AG01

O valproato de sódio é um antiepilético de largo espectro. O valproato exerce os seus efeitos farmacológicos essencialmente a nível do sistema nervoso central. Os estudos de farmacologia animal mostraram que possui propriedades anticonvulsivas em diversos tipos de epilepsia experimental (crises generalizadas e parciais). Do mesmo modo, no homem, a atividade antiepilética do valproato de sódio evidencia-se nas diversas formas de epilepsia. O principal mecanismo de ação parece estar ligado a um reforço da via GABAérgica.

Para além da atividade anticonvulsivante nos modelos animais de crises tónicas, clónicas, parciais e complexas, o valproato demonstrou atividade ansiolítica e antidepressiva em modelos de ansiedade e depressão. Tal como para outros fármacos antiepiléticos e para o lítio, o mecanismo de ação do valproato não é completamente conhecido. No entanto, a sua comprovada capacidade para potenciar a ação inibitória do GABA no SNC, parece desempenhar um papel importante quer na atividade antiepilética, quer na atividade de estabilização do humor. Existem evidências de que o valproato aumenta as concentrações de GABA no SNC e que as alterações de humor estão relacionadas com níveis de GABA anormalmente baixos. A redução da atividade neuronal excessiva foi também demonstrada e postula-se que contribui para os efeitos terapêuticos do valproato. É provável que outros neurotransmissores para além do GABA estejam implicados nas alterações de humor.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Valproato de sódio

Absorção - Após administração oral o Valproato de sódio tem uma biodisponibilidade absoluta próxima de 100%.

Distribuição - O volume de distribuição varia entre 0.1 a 0.4 L/kg, o que sugere que a distribuição está limitada, essencialmente, ao sangue e aos líquidos extracelulares de troca rápida.

Transferência placentária (ver secção 4.6) O valproato atravessa a barreira placentária em espécies animais e em humanos: - Nas espécies animais, o valproato atravessa a placenta numa extensão semelhante à dos seres humanos. - Em humanos, diversas publicações avaliaram a concentração de valproato no cordão umbilical de recém-nascidos, no parto. A concentração sérica de valproato no cordão umbilical foi semelhante ou ligeiramente superior à das mães.

Biotransformação A concentração de ácido valpróico no L.C.R. (líquido cefalorraquidiano) é próxima da concentração plasmática livre. O valproato de sódio atravessa a barreira placentária. A administração de valproato de sódio em mulheres em período de aleitamento conduz à presença no leite em concentrações muito baixas (entre 1 e 10% da concentração sérica total). - Por via oral, a concentração plasmática no estado de equilíbrio é rapidamente atingida (3 a 4 dias); - A fixação proteica do valproato é muito importante. É dose dependente e saturável.

- A molécula do valproato é dialisável, sendo excretada apenas a fração livre (cerca de 10%).

- Contrariamente à maior parte dos outros antiepiléticos, o valproato de sódio não acelera a sua própria degradação, nem as das outras substâncias tais como os estroprogestativos. Esta propriedade traduz a ausência de efeito indutor nas enzimas implicando o citocromo P450.

Metabolismo - A biotransformação do valproato é feita essencialmente por glucuronidação (~40%), maioritariamente via UGT1A6, UGT1A9, e UGT2B7.

Eliminação - A semivida é de aproximadamente 8 a 20 horas. É normalmente mais curta nas crianças.

- A excreção do valproato é essencialmente feita por via urinária após a metabolização por glucoroconjugação e beta-oxidação.

Depakine Chronosphere

Absorção Depakine Chronosphere é uma forma de libertação modificada de Depakine. Comparativamente à forma de libertação imediata de Depakine, é caracterizada na dose equivalente por:

- Biodisponibilidade similar; - Cmax inferior (decréscimo de aproximadamente 25%); - Um planalto relativamente estável entre 4 e 14 horas após a administração.

Distribuição Como resultado destes picos ligeiros, as concentrações de ácido valpróico são mais regulares e têm uma distribuição mais homogénea entre o nictémero: após uma administração de duas tomas por dia da mesma dose, o intervalo de flutuações plasmáticas é aproximadamente reduzido a metade.

Eliminação O pico plasmático é atingido aproximadamente 7 horas após administração com uma semivida de eliminação entre 13-16 horas. Este perfil farmacocinético não é afetado pela ingestão do medicamento com alimentos.

Doentes pediátricos

Crianças e adolescentes acima dos 10 anos de idade, apresentam clearances de valproato semelhantes às reportadas em adultos. Em doentes pediátricos com idade inferior a 10 anos, a clearance sistémica do valproato varia com a idade. Em recém-nascidos e bebés até 2 meses de idade, a clearance de valproato está diminuida em comparação com os adultos e é menor imediatamente após o nascimento. Numa revisão da literatura científica, a semi-vida do valproato em bebés menores de dois meses apresentou uma considerável variabilidade, variando de 1 a 67 horas. Em crianças dos 2 aos 10 anos de idade, a clearance de valproato é 50% maior do que em adultos.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Potencial mutagénico e carcinogenicidade

O valproato não foi mutagénico em bactérias nem no ensaio do linfoma de ratinho, e não induziu a atividade reparadora do ADN numa cultura primária de hepatócitos de rato. . No entanto, em estudos in vivo, quando testado em doses teratogénicas os resultados foram contraditórios, dependendo da via de administração. Após a administração oral, a principal via de administração em humanos, o valproato não induziu quaisquer aberrações cromossómicas na medula óssea do rato, ou efeitos dominantes letais em ratinhos.

A injeção intraperitoneal de valproato, aumentou as quebras de cadeias de ADN e os danos cromosómicos em roedores. Adicionalmente, foi reportado em estudos publicados, um aumento de trocas entre cromatídeos irmãos em doentes epiléticos expostos ao valproato em comparação com indivíduos saudáveis não tratados. No entanto, os resultados obtidos foram contraditórios quando comparados os dados de doentes epiléticos tratados com valproato com os doentes epiléticos não tratados. A relevância clínica destes resultados cromossoma/ADN é desconhecida.

Os dados não clínicos revelam não haver um risco especial de carcinogenicidade para humanos, com base em estudos convencionais de carcinogenicidade.

Toxicidade reprodutiva

O valproato induziu efeitos teratogénicos (malformações de múltiplos sistemas de órgãos) em ratinhos, ratos e coelhos. Em ratinhos, ratos e coelhos, a exposição ao valproato in utero induziu uma diminuição relacionada com a dose do peso fetal, restrição do crescimento intrauterino e redução do comprimento crânio-caudal em comparação com animais não expostos. Foram reportadas anomalias comportamentais na descendência de primeira geração de ratinhos e ratos após exposição in utero. Em ratinhos, foram igualmente observadas algumas alterações comportamentais na 2ª geração, sendo que estas foram menos pronunciadas na 3ª geração, após uma exposição aguda intrauterina na primeira geração a doses teratogénicas de valproato. Os mecanismos de ação subjacentes e a relevância destas descobertas são desconhecidos.

Estudos em animais demonstram que a exposição in utero ao valproato resulta em alterações morfológicas e funcionais do sistema auditivo em ratos e ratinhos.

Estudos de toxicidade crónica em animais revelaram diminuição de espermatogénese e atrofia testicular. Em estudos de toxicidade de dose repetida, foi reportada degeneração testicular/atrofia ou anormalidades na espermatogénese e um decréscimo no peso testicular em ratos e cães adultos após a administração de doses de 400 mg/kg/dia e 150 mg/kg/dia, respetivamente, com NOAELs associados para efeitos testiculares de 270 mg/kg/dia em ratos adultos e de 90 mg/kg/dia em cães adultos. As comparações da margem de segurança com base na AUC extrapolada em ratos e cães indicam que pode não haver margem de segurança.

Em ratos jovens, foi observado um decréscimo no peso testicular apenas com doses que excedem a dose máxima tolerada (a partir de 240 mg/kg/dia por via intraperitoneal ou intravenosa) e sem mudanças histopatológicas associadas. Não se verificaram efeitos nos órgãos reprodutivos masculinos em doses toleradas (até 90 mg/kg/dia). Com base nestes dados, animais jovens não foram considerados mais suscetíveis a alterações testiculares do que os adultos. A relevância destas alterações testiculares na população pediátrica é desconhecida. Num estudo de fertilidade em ratos, o valproato em doses até 350 mg/kg/dia não alterou a capacidade reprodutiva masculina. No entanto, a infertilidade masculina foi identificada como um efeito indesejável em humanos (ver secções 4.6 e 4.8).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Parafina sólida Glicerol dibehenato Sílica coloidal hidratada

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser administrado com bebidas ou alimentos quentes.

6.3. Prazo de validade

2 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar a temperatura inferior a 25ºC. Conservar na embalagem de origem.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Depakine Chronosphere 50 mg, granulado de libertação modificada está acondicionado em saquetas de papel/ alumínio/ complexo de resina ionomérica (152 mg de granulado, equivalente a 50 mg de valproato de sódio). Depakine Chronosphere 100 mg, granulado de libertação modificada está acondicionado em saquetas de papel/ alumínio/ complexo de resina ionomérica (303 mg de granulado, equivalente a 100 mg de valproato de sódio).

Depakine Chronosphere 250 mg, granulado de libertação modificada está acondicionado em saquetas de papel/ alumínio/ complexo de resina ionomérica (758 mg de granulado, equivalente a 250 mg de valproato de sódio).

Depakine Chronosphere 500 mg, granulado de libertação modificada está acondicionado em saquetas de papel/ alumínio/ complexo de resina ionomérica (1515 mg de granulado, equivalente a 500 mg de valproato de sódio).

Depakine Chronosphere 750 mg, granulado de libertação modificada está acondicionado em saquetas de papel/ alumínio/ complexo de resina ionomérica (2273 mg de granulado, equivalente a 750 mg de valproato de sódio).

Depakine Chronosphere 1000 mg, granulado de libertação modificada está acondicionado em saquetas de papel/ alumínio/ complexo de resina ionomérica (3030 mg de granulado, equivalente a 1000 mg de valproato de sódio).

Depakine Chronosphere está disponível em embalagens de 30 e 50 saquetas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Depakine Chronosphere, grânulos esféricos, é insípido e deve ser administrado preferencialmente dispersando o granulado em alimentos moles ou bebidas frios ou à temperatura ambiente (iogurte, sumo de laranja, compota, queijo fresco, etc.). Pode também ser administrado diretamente na boca e deglutido com uma bebida fria. Depakine Chronosphere não deve ser administrado com alimentos ou bebidas mornas ou quentes (sopa, café, chá, etc.). Depakine Chronosphere não deve ser administrado nos biberões dos bebés, dado que pode obstruir a tetina. Quando administrado com líquidos, deve enxaguar-se o copo com um pequeno volume de água, dado que alguns grânulos podem ficar agarrados ao vidro. A mistura deve ser deglutida imediatamente e não deve ser mastigada. Não deve ser armazenada para consumo posterior.

Devido ao processo de libertação controlada e à natureza dos excipientes na fórmula, a matriz inerte dos grânulos não é absorvida pelo trato digestivo; é eliminada nas fezes após libertação das substâncias ativas.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7, 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal

8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO DO MERCADO

Nº de registo para as saquetas de papel/ alumínio/ complexo de resina ionomérica: Nº de registo: 5334388 - 30 saquetas com granulado de libertação modificada, 50 mg Nº de registo: 5334487 - 50 saquetas com granulado de libertação modificada, 50 mg Nº de registo: 5334586 - 30 saquetas com granulado de libertação modificada, 100 mg Nº de registo: 5334685 - 50 saquetas com granulado de libertação modificada, 100 mg Nº de registo: 5334784 - 30 saquetas com granulado de libertação modificada, 250 mg Nº de registo: 5334883 - 50 saquetas com granulado de libertação modificada, 250 mg Nº de registo: 5334982 - 30 saquetas com granulado de libertação modificada, 500 mg Nº de registo: 5335088 - 50 saquetas com granulado de libertação modificada, 500 mg Nº de registo: 5335187 - 30 saquetas com granulado de libertação modificada, 750 mg Nº de registo: 5335286 - 50 saquetas com granulado de libertação modificada, 750 mg Nº de registo: 5335385 - 30 saquetas com granulado de libertação modificada, 1000 mg Nº de registo: 5335484 - 50 saquetas com granulado de libertação modificada, 1000 mg

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 fevereiro 2005 Data da última renovação: 20 dezembro 2011

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO