Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka MG

18-01-2024

1. NOME DO MEDICAMENTO

Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka 150 mg + 12,5 mg comprimidos revestidos por película Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka 300 mg + 12,5 mg comprimidos revestidos por película Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka 300 mg + 25 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka 150 mg + 12,5 mg Cada comprimido revestido por película contém 150 mg de irbesartan (sob a forma de cloridrato de irbesartan) e 12,5 mg de hidroclorotiazida. Excipientes com efeito conhecido: Cada comprimido contém: Óleo de rícino hidrogenado - 8 mg óleo de rícino hidrogenado. Sódio - 2,97 mg (sob a forma de carboximetilamido sódico). Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka 300 mg + 12,5 mg Cada comprimido revestido por película contém 300 mg de irbesartan (sob a forma de cloridrato de irbesartan) e 12,5 mg de hidroclorotiazida. Excipientes com efeito conhecido: Cada comprimido contém: Óleo de rícino hidrogenado - 16 mg de óleo de rícino hidrogenado. Sódio - 5,94 mg (sob a forma de carboximetilamido sódico). Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka 300 mg + 25 mg Cada comprimido revestido por película contém 300 mg de irbesartan (sob a forma de cloridrato de irbesartan) e 25 mg de hidroclorotiazida. Excipientes com efeito conhecido: Cada comprimido contém: Óleo de rícino hidrogenado - 16 mg de óleo de rícino hidrogenado. Sódio - 5,94 mg (sob a forma de carboximetilamido sódico). Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka 150 mg + 12,5 mg são comprimidos revestidos por película de cor rosa pálida, ovais e biconvexos. Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka 300 mg + 12,5 mg são comprimidos revestidos por película de cor branca, com forma de cápsula e biconvexos. 18-01-2024

Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka 300 mg + 25 mg são comprimidos revestidos por película de cor rosa pálida, com forma de cápsula e biconvexos.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Tratamento da hipertensão essencial. Esta combinação de dose fixa está indicada em doentes adultos em que a pressão arterial não é adequadamente controlada pelo irbesartan ou pela hidroclorotiazida em monoterapia (ver secção 5.1).

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka pode ser administrado uma vez ao dia, com ou sem alimentos. Pode ser recomendado o ajuste da dose com os componentes individuais (i.e. irbesartan e hidroclorotiazida). Quando clinicamente apropriado, a alteração direta de monoterapia para as combinações fixas pode ser considerada: • Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka 150 mg+12,5 mg pode ser administrado a doentes em que a pressão arterial não é adequadamente controlada com hidroclorotiazida ou 150 mg de irbesartan em monoterapia; • Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka 300 mg+12,5 mg pode ser administrado a doentes insuficientemente controlados com 300 mg de irbesartan ou com Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka 150 mg+12,5 mg; • Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka 300 mg+25 mg pode ser administrado a doentes insuficientemente controlados com Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka 300 mg+12,5 mg. Não se recomenda a administração de doses superiores a 300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida administradas uma vez ao dia. Quando necessário, Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka pode ser administrado com outro medicamento anti-hipertensor (ver secções 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). Populações especiais Compromisso renal Devido ao componente hidroclorotiazida, Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka não é recomendado em doentes com disfunção renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min). Nesta população, os diuréticos de ansa são preferíveis às tiazidas. Não é necessário um ajuste posológico em doentes com insuficiência renal cuja depuração renal da creatinina seja ≥ 30 ml/min (ver secções 4.3 e 4.4). Afeção hepática Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka não está indicado em doentes com insuficiência hepática grave. As tiazidas devem ser usadas com precaução nos doentes com 18-01-2024

afeção da função hepática. Não é necessário o ajuste posológico do Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka em doentes com afeção hepática ligeira a moderada (ver secção 4.3). População idosa Não é necessário o ajuste posológico de Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka na população idosa. População pediátrica Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka não é recomendado em crianças e adolescentes uma vez que a segurança e eficácia não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis. Modo de administração Via oral

4.3. Contraindicações

- Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6 ou a outras substâncias derivadas das sulfonamidas (a hidroclorotiazida é uma substância derivada da sulfonamida); - No segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secções 4.4 e 4.6); - Insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min); - Hipocaliemia refratária, hipercalcemia; - Insuficiência hepática grave, cirrose biliar e colestase; - O uso concomitante de Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka com medicamentos que contenham aliscireno é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.5 e 5.1).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Hipotensão - Doentes com depleção do volume: Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka foi associado, raramente, com hipotensão sintomática em doentes hipertensos sem outros fatores de risco para a hipotensão. A hipotensão sintomática pode ocorrer em doentes que apresentem depleção de sódio e/ou de volume por terapêutica diurética agressiva, restrição dietética de sal, diarreia ou vómitos. Tais condições devem ser corrigidas antes de se iniciar a terapêutica com Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka. Estenose arterial renal - Hipertensão renovascular: Existe um risco acrescido de hipotensão grave e de insuficiência renal em doentes com estenose arterial renal bilateral ou estenose da artéria que irriga um único rim funcionante que sejam tratados com inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou antagonistas dos recetores da angiotensina-II. Apesar deste efeito não estar documentado com Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka, pode ser antecipado um efeito semelhante. Insuficiência renal e transplante renal: Quando o Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka é usado em doentes com insuficiência renal recomenda-se a monitorização periódica dos níveis séricos de potássio, creatinina e ácido úrico. Não há experiência quanto à administração de Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka em doentes com transplante renal recente. 18-01-2024

Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka não deve ser usado em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min) (ver secção 4.3). Em doentes com compromisso da função renal pode ocorrer azotemia associada aos diuréticos tiazídicos. Não é necessário o ajuste posológico em doentes com insuficiência renal cuja depuração de creatinina seja ≥ 30 ml/min. Contudo, em doentes com uma insuficiência renal ligeira a moderada (depuração da creatinina ≥ 30 ml/min mas < 60 ml/min) recomenda-se precaução na administração desta combinação de dose fixa. Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA): Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno é, portanto, não recomendado (ver secções

4.5. e 5.1).

Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial. Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética. Insuficiência hepática: As tiazidas devem ser usadas com precaução em doentes com insuficiência hepática ou doença hepática progressiva, dado que pequenas alterações do equilíbrio hidroeletrolítico podem precipitar coma hepático. Não há experiência clínica com Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka em doentes com insuficiência hepática. Estenose aórtica e mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva: Tal como com outros vasodilatadores recomenda-se precaução especial em doentes com estenose aórtica ou mitral ou com cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva. Aldosteronismo primário: Os doentes com aldosteronismo primário não respondem geralmente aos medicamentos anti-hipertensores que atuam por inibição do sistema renina- angiotensina. Assim, não se recomenda o uso de Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka. Efeitos endócrinos e metabólicos: O tratamento com tiazidas pode prejudicar a tolerância à glucose. Uma diabetes mellitus latente pode manifestar-se durante a terapêutica com tiazidas. Irbesartan pode induzir hipoglicemia, especialmente em doentes diabéticos. Uma monitorização adequada dos valores de glicose no sangue deve ser considerada em doentes tratados com insulina ou antidiabéticos. Pode ser necessário, quando indicado, um ajuste na dose de insulina ou de antidiabéticos (ver secção 4.5). Aumentos nos níveis de colesterol e triglicéridos foram associados com a terapêutica com diuréticos tiazídicos; contudo, com a dose de 12,5 mg presente no Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka os efeitos foram mínimos ou não documentados. Pode ocorrer hiperuricemia ou precipitar o aparecimento de gota em certos doentes que recebem terapêutica tiazídica. 18-01-2024

Desequilíbrio eletrolítico: Tal como se verifica para qualquer doente que recebe terapêutica diurética, deve-se, a intervalos apropriados, determinar periodicamente os eletrólitos séricos. As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem causar desequilíbrio hidroeletrolítico (hipocaliemia, hiponatremia e alcalose hipoclorémica). Os sinais de alerta de desequilíbrio hidroeletrolítico são: secura da boca, sede, fraqueza, letargia, sonolência, agitação, dores musculares ou cãibras, fadiga muscular, hipotensão, oligúria, taquicárdia e perturbações gastrintestinais, tais como náuseas ou vómitos. Se bem que a hipocaliemia se possa desenvolver com o uso de diuréticos tiazídicos, a terapêutica concomitante com irbesartan pode reduzir a hipocaliemia induzida pelos diuréticos. O risco de hipocaliemia é maior em doentes com cirrose hepática, em doentes com estimulação da diurese, em doentes com aporte oral de eletrólitos inadequado e em doentes que recebem terapêutica concomitante com corticosteroides ou ACTH. Por outro lado, devido ao componente irbesartan do Irbesartan + Hidroclorotiazida pode ocorrer hipercaliemia, especialmente na presença de insuficiência renal e/ou insuficiência cardíaca e diabetes mellitus. Recomenda-se a monitorização adequada do potássio sérico em doentes de risco. Os diuréticos poupadores do potássio, os suplementos de potássio ou os substitutos de sal contendo potássio devem ser coadministrados com Irbesartan + Hidroclorotiazida com precaução (ver secção 4.5). Não há evidência de que o irbesartan possa reduzir ou prevenir a hiponatremia induzida pelos diuréticos. O défice em cloro é geralmente ligeiro e normalmente não requer tratamento. As tiazidas podem diminuir a excreção urinária de cálcio e causar um aumento ligeiro e intermitente do cálcio sérico na ausência de perturbações conhecidas do metabolismo do cálcio. Uma hipercalcemia marcada pode indicar um hiperparatiroidismo oculto. As tiazidas devem ser interrompidas antes da realização dos testes da função paratiróideia. As tiazidas aumentam a excreção urinária do magnésio, o que pode conduzir a hipomagnesemia. Lítio: Não se recomenda a associação de lítio e Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka (ver secção 4.5). Teste anti-doping: A hidroclorotiazida contida neste medicamento pode produzir um resultado falso positivo no teste anti-doping. Geral: Em doentes cujo tónus vascular e função renal dependem predominantemente da atividade do sistema renina-angiotensina (ex. doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave ou doença renal subjacente, incluindo estenose arterial renal), o tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou com antagonistas dos recetores da angiotensina-II que afetam este sistema foi associado a hipotensão aguda, azotemia, oligúria e, raramente, a insuficiência renal aguda (ver secção 4.5). Tal como com qualquer anti-hipertensor, a redução excessiva da pressão arterial em doentes com cardiopatia isquémica ou doença isquémica cardiovascular pode conduzir a enfarte do miocárdio ou a acidente vascular cerebral. 18-01-2024

Podem ocorrer reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida em doentes com ou sem antecedentes de alergia ou asma brônquica, sendo mais prováveis nos doentes com tais antecedentes. A exacerbação ou ativação do lúpus eritematoso sistémico foi referida com o uso de diuréticos tiazídicos. Foram notificados casos de reações de fotossensibilidade com os diuréticos tiazídicos (ver secção 4.8). Se ocorrer reação de fotossensibilidade durante o tratamento, recomenda-se a paragem do tratamento. Se for necessária uma readministração do diurético, recomenda-se proteger as áreas expostas ao sol ou aos raios ultravioleta A artificiais. Gravidez: Os antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAIIs) não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser em situações em que a manutenção da terapêutica com ARAII seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar o tratamento deve ser alterado para anti-hipertensores cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com ARAIIs deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa (ver secções 4.3 e 4.6). Hidroclorotiazida: Cancro da pele não-melanoma Em dois estudos epidemiológicos baseados no registo nacional de cancro da Dinamarca foi observado um aumento do risco de cancro da pele não-melanoma (NMSC) [carcinoma basocelular (BCC) e carcinoma espinocelular (SCC)] com uma dose cumulativa crescente de exposição a hidroclorotiazida (HCTZ). A atividade fotossensibilizadora da HCTZ pode atuar como mecanismo para o NMSC. Os doentes em tratamento com HCTZ devem ser informados do risco de NMSC e aconselhados a observar regularmente a sua pele. Quaisquer novas lesões da pele suspeitas devem ser imediatamente comunicadas ao médico. Os doentes devem ser aconselhados a tomar medidas preventivas tais como limitação da exposição à luz solar e à radiação ultravioleta e, em caso de exposição, a utilização de proteção adequada com vista a minimizar o risco de cancro da pele. As lesões cutâneas suspeitas devem ser rapidamente examinadas, nomeadamente através de exames histológicos de biópsias. A utilização de HCTZ também poderá ter que ser reavaliada em doentes com antecedentes de NMSC (ver também secção 4.8). Efusão coroidal, miopia aguda e glaucoma secundário agudo de ângulo fechado: As sulfonamidas, ou derivados das sulfonamidas, fármacos que podem causar uma reação idiossincrática, originando uma efusão coroidal com perda do campo visual, miopia transitória e glaucoma agudo de ângulo fechado. Apesar da hidroclorotiazida ser uma sulfonamida, têm sido apenas reportados casos isolados de glaucoma agudo de ângulo fechado sem uma causa definitiva associada à hidroclorotiazida. Os sintomas incluem início agudo de acuidade visual diminuída ou dor ocular e ocorrem tipicamente ao fim de horas ou semanas após o início do tratamento com o fármaco. O glaucoma agudo de ângulo fechado não tratado pode levar a perda permanente da visão. O tratamento primário consiste em interromper o tratamento o mais rápido possível. Pode ser necessário tratamento médico ou cirúrgico imediato se a pressão intraocular permanecer descontrolada. Os fatores de risco para o desenvolvimento 18-01-2024

de glaucoma agudo de ângulo fechado incluem antecedentes de alergia a sulfonamidas ou à penicilina (ver secção 4.8). Toxicidade respiratória aguda Foram notificados casos muito raros graves de toxicidade respiratória aguda, incluindo síndrome da insuficiência respiratória aguda (ARDS), após a toma de hidroclorotiazida. O edema pulmonar desenvolve-se tipicamente no espaço de minutos ou horas após a toma de hidroclorotiazida. No início, os sintomas incluem dispneia, febre, deterioração pulmonar e hipotensão. Em caso de suspeita de diagnóstico de ARDS, Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka deve ser retirado e deve ser administrado o tratamento adequado. A hidroclorotiazida não deve ser administrada a doentes que tenham apresentado anteriormente ARDS após a toma de hidroclorotiazida. Excipientes: Óleo de rícino hidrogenado Este medicamento contém óleo de rícino hidrogenado. Pode causar distúrbios no estômago e diarreia. Sódio: Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente "isento de sódio".

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Outros anti-hipertensores: O efeito anti-hipertensor do Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka pode ser aumentado com o uso concomitante de outros anti-hipertensores. O irbesartan e a hidroclorotiazida (em doses até 300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida) foram administrados com segurança com outros anti-hipertensores, tais como bloqueadores dos canais de cálcio e bloqueadores beta-adrenérgicos. O tratamento prévio com doses elevadas de diuréticos pode levar a uma depleção de volume e a um risco de hipotensão quando se inicia a terapêutica com o irbesartan, com ou sem diuréticos tiazídicos, a menos que antes se corrija a depleção do volume (ver secção 4.4). Medicamentos contendo aliscireno ou inibidores ECA: Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos indesejáveis, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3,

4.4. e 5.1).

Lítio: Durante a administração concomitante de lítio com inibidores da enzima de conversão da angiotensina foram referidos aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade. Até ao momento foram notificados, muito raramente, efeitos similares com o irbesartan. Para além disso a depuração renal do lítio é reduzida pelas tiazidas, pelo que o risco de toxicidade pelo lítio pode ser aumentado com o Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka. Consequentemente, não se recomenda a 18-01-2024

associação de lítio e Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka (ver secção 4.4). Caso a associação seja necessária, recomenda-se a monitorização cuidadosa dos níveis séricos do lítio. Medicamentos que interferem com o potássio: O efeito espoliador de potássio da hidroclorotiazida é atenuado pelo efeito poupador de potássio do irbesartan. Contudo, seria de prever que este efeito da hidroclorotiazida sobre o potássio sérico fosse potenciado por outros medicamentos que estão associados a perdas de potássio e hipocaliemia (ex. outros diuréticos expoliadores do potássio, laxantes, anfotericina, carbenoxolona e penicilina G sódica). Por outro lado, com base na experiência com o uso de outros medicamentos que moderam o sistema renina-angiotensina, verifica-se que o uso concomitante de diuréticos poupadores do potássio, suplementos de potássio, substitutos de sal contendo potássio ou outros medicamentos que podem aumentar os níveis séricos do potássio (ex. heparina sódica) pode levar a aumentos do potássio sérico. Recomenda-se a monitorização adequada do potássio sérico nos doentes em risco (ver secção 4.4). Medicamentos afetados pelas alterações do potássio sérico: Recomenda-se a monitorização periódica do potássio sérico quando o Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka é administrado com medicamentos que são afetados pelas alterações do potássio sérico (ex. digitálicos, antiarrítmicos). Fármacos anti-inflamatórios não-esteroides: Quando os antagonistas da angiotensina II são administrados simultaneamente com fármacos anti-inflamatórios não esteroides (i.e. inibidores seletivos da COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/dia) e AINEs não seletivos) pode ocorrer a atenuação do efeito anti-hipertensor. A utilização concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs, à semelhança dos IECAs, pode levar a um risco aumentado de agravamento da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda, e a um aumento no potássio sérico, especialmente em doentes com dano pré-existente na função renal. A associação deve ser administrada com precaução, especialmente no doente idoso. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deve ser considerada a monitorização da função renal após o início da terapêutica concomitante e depois periodicamente. Repaglinida: Irbesartan tem o potencial de inibir OATP1B1. Num estudo clínico, foi notificado que o irbesartan aumentou a Cmax e a AUC da repaglinida (substrato de OATP1B1) em 1,8 vezes e 1,3 vezes, respetivamente, quando administrado 1 hora antes da repaglinida. Noutro estudo, não foi notificada nenhuma interação farmacocinética relevante, quando os dois medicamentos foram coadministrados. Portanto, pode ser necessário um ajuste posológico do tratamento antidiabético com a repaglinida (ver secção 4.4). Informações adicionais sobre as interações do irbesartan: Nos estudos clínicos, a farmacocinética do irbesartan não é afetada pela hidroclorotiazida. O irbesartan é principalmente metabolizado pela CYP2C9 e, em menor extensão, pela glucuronidação. Não foram observadas interações farmacodinâmicas ou farmacocinéticas significativas quando o irbesartan foi coadministrado com a varfarina, um medicamento metabolizado pela CYP2C9. Os efeitos dos indutores da CYP2C9, como a rifampicina, não foram avaliados na 18-01-2024

farmacocinética do irbesartan. A farmacocinética da digoxina não foi alterada pela coadministração do irbesartan. Informações adicionais sobre as interações da hidroclorotiazida: Quando são administrados concomitantemente, os medicamentos seguintes podem ter interações com os diuréticos tiazídicos: Álcool: pode ocorrer potenciação da hipotensão ortostática; Medicamentos antidiabéticos (orais e insulina): pode ser necessário o ajuste posológico do medicamento antidiabético (ver secção 4.4); Resinas de colestiramina e colestipol: a absorção da hidroclorotiazida é prejudicada em presença de resinas de troca aniónica. Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka deve ser tomado, pelo menos, uma hora antes ou quatro horas após estas medicações; Corticosteroides, ACTH: pode aumentar a depleção de eletrólitos, em particular hipocaliemia; Glicosidos digitálicos: a hipocaliemia ou hipomagnesemia induzida pelas tiazidas favorecem o aparecimento das arritmias cardíacas induzidas pelos digitálicos (ver secção 4.4); Anti-inflamatórios não-esteroides: nalguns doentes, a administração de um anti- inflamatório não esteroide pode diminuir os efeitos diuréticos, natriuréticos e anti- hipertensores dos diuréticos tiazídicos; Aminas pressoras (ex. noradrenalina): o efeito das aminas pressoras pode ser diminuído, mas não o suficiente para impedir o seu uso; Relaxantes musculares não despolarizantes (ex. tubocurarina): o efeito destes relaxantes musculares não despolarizantes pode ser potenciado pela hidroclorotiazida; Medicamentos antigota: pode ser necessário o ajuste posológico dos medicamentos antigota dado que a hidroclorotiazida pode elevar o nível sérico do ácido úrico. Pode ser necessário o aumento da posologia da probenecida ou da sulfimpirazona. A coadministração de diuréticos tiazídicos pode aumentar a incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol; Sais de cálcio: os diuréticos tiazídicos podem aumentar os níveis séricos do cálcio devido à redução da sua excreção. Se forem prescritos suplementos de cálcio ou medicamentos poupadores de cálcio (ex. terapêutica com vitamina D), recomenda-se a monitorização dos níveis séricos do cálcio e o respetivo ajuste da posologia do cálcio; Carbamazepina: o uso concomitante de carbamazepina e hidroclorotiazida foi associado a risco de hiponatremia sintomática. Durante o uso concomitante, os eletrólitos devem ser monitorizados. Deve ser utilizada, se possível, uma outra classe de diuréticos; 18-01-2024

Outras interações: o efeito hiperglicemiante dos bloqueadores beta e do diazóxido pode ser aumentado pelas tiazidas. Os fármacos anticolinérgicos (ex. atropina, biperideno) podem aumentar a biodisponibilidade dos diuréticos tipo-tiazídicos, por diminuição da motilidade gastrintestinal e a velocidade de esvaziamento gástrico. As tiazidas podem aumentar o risco de efeitos indesejáveis causados pela amantadina. As tiazidas podem reduzir a excreção renal de medicamentos citotóxicos (ex. ciclofosfamida, metotrexato) e potenciar os seus efeitos mielossupressores.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAIIs): A administração de ARAIIs não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A administração de ARAIIs está contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4). A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos IECAs durante o 1º trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. Enquanto não existem dados de estudos epidemiológicos controlados relativos ao risco associado aos antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAIIs), os riscos para esta classe de fármacos poderão ser semelhantes. A não ser que a manutenção do tratamento com ARAII seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com ARAIIs deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa. A exposição a ARAII durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3). No caso de a exposição aos ARAIIs ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio. Os lactentes cujas mães estiveram expostas a ARAIIs devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3 e 4.4). Hidroclorotiazida: A experiência decorrente da administração da hidroclorotiazida durante a gravidez, particularmente durante o primeiro trimestre, é limitada. Os estudos em animais são insuficientes. A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária. Com base no mecanismo de ação farmacológico da hidroclorotiazida, a sua administração durante o segundo e o terceiro trimestres pode comprometer a perfusão fetoplacentária e 18-01-2024

pode causar efeitos fetais e neonatais tais como icterícia, distúrbios no equilíbrio eletrolítico e trombocitopenia. A hidroclorotiazida não deve ser administrada no edema gestacional, hipertensão da gravidez ou pré-eclampsia devido ao risco de diminuição do volume plasmático e hipoperfusão placentária, sem efeitos benéficos relativamente ao curso da doença. A hidroclorotiazida não deve ser administrada na hipertensão essencial em mulheres grávidas, exceto nas raras situações em que não pode ser utilizada outra alternativa terapêutica. Como Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka contém hidroclorotiazida, não é recomendado durante o primeiro trimestre da gravidez. Antes de uma gravidez planeada deve fazer-se a mudança para um tratamento alternativo adequado. Amamentação Antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAIIs) Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka durante o aleitamento, a terapêutica com Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka não está recomendada e são preferíveis terapêuticas alternativas cujo perfil de segurança durante o aleitamento esteja melhor estabelecido, particularmente em recém-nascidos ou prematuros. Desconhece-se se o irbesartan ou os seus metabolitos são excretados no leite humano. Os dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em ratos mostraram excreção de irbesartan ou dos seus metabolitos no leite (para mais pormenores ver secção 5.3). Hidroclorotiazida: A hidroclorotiazida é excretada no leite humano em pequenas quantidades. Doses elevadas de tiazidas causam diurese intensa podendo inibir a produção de leite. A utilização de Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka durante o aleitamento não está recomendada. Caso Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka seja utilizado durante o aleitamento, as doses devem ser tão baixas quanto possível. Fertilidade O irbesartan não teve efeitos sobre a fertilidade em ratos tratados nem nos seus descendentes mesmo para as doses que induzem os primeiros sinais de toxicidade parental (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Com base nas suas propriedades farmacodinâmicas não é provável que o Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka afete a capacidade de conduzir e de utilizar máquinas. Quando se conduz ou trabalha com máquinas deve ter-se em atenção que, ocasionalmente, durante o tratamento da hipertensão podem ocorrer tonturas ou fadiga.

4.8. Efeitos indesejáveis

Associação irbesartan/hidroclorotiazida: 18-01-2024

Dos 898 doentes hipertensos que receberam várias doses de irbesartan/hidroclorotiazida (intervalo: 37,5 mg/6,25 mg a 300 mg/25 mg) em ensaios controlados por placebo, 29,5% dos doentes tiveram reações adversas. As reações adversas medicamentosas notificadas mais frequentemente foram tonturas (5,6%), fadiga (4,9%), náuseas/vómitos (1,8%) e micção anormal (1,4%). Adicionalmente, nos ensaios foram também frequentemente observados aumentos do azoto ureico sérico (2,3%), creatina cinase (1,7%) e creatinina (1,1%). A tabela 1 contém as reações adversas observadas em notificações espontâneas e nos ensaios controlados por placebo. A frequência das reações adversas listadas abaixo é definida utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100, a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000, a < 1/100); raros (≥ 1/10.000, a < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. Tabela 1: Reações adversas nos ensaios controlados por placebo e notificações espontâneas Exames complementares Frequentes: aumentos do azoto ureico sérico, de diagnóstico da creatinina e da creatina cinase Pouco diminuição do potássio e do sódio frequentes: séricos Cardiopatias Pouco síncope, hipotensão, taquicardia, frequentes: edema Doenças do sistema Frequentes: tonturas nervoso Pouco tonturas ortostáticas frequentes: Desconhecida: cefaleias Afeções do ouvido e do Desconhecida: acufenos labirinto Doenças respiratórias, Desconhecida: tosse torácicas e do mediastino Doenças gastrointestinais Frequentes: náuseas/vómitos Pouco diarreia frequentes: Desconhecida: dispepsia, disgeusia Doenças renais e Frequentes: micção anormal urinárias Desconhecida: compromisso da função renal incluindo casos isolados de insuficiência renal em doentes em risco (ver secção 4.4) Afeções Pouco inchaço das extremidades musculosqueléticas e dos frequentes: tecidos conjuntivos Desconhecida: artralgia, mialgia 18-01-2024

Doenças do metabolismo Desconhecida: hipercaliemia e da nutrição Vasculopatias Pouco rubor frequentes: Perturbações gerais e Frequentes: fadiga alterações no local de administração Doenças do sistema Desconhecida: casos de reações de imunitário hipersensibilidade tais como angioedema, erupção cutânea, urticária Afeções hepatobiliares Pouco icterícia frequentes: Desconhecida: hepatite, função hepática anormal Doenças dos órgãos Pouco disfunção sexual, perturbação da genitais e da mama frequentes: líbido Informação adicional sobre os componentes individuais: Para além das reações adversas acima listadas para a associação, outras reações adversas previamente notificadas com um dos componentes individuais podem ser potenciais reações adversas com Irbesartan + Hidroclorotiazida. As tabelas 2 e 3 que se seguem detalham as reações adversas notificadas com os componentes individuais de Irbesartan + Hidroclorotiazida. Tabela 2: Reações adversas notificadas com a utilização de irbesartan em monoterapia Doenças do sangue e do Desconhecida: anemia, trombocitopenia sistema linfático Perturbações gerais e Pouco dor torácica alterações frequentes: no local de administração Doenças do sistema Desconhecida: reação anafilática incluindo choque imunitário: anafilático Doenças do metabolismo Desconhecida: hipoglicemia e da nutrição Tabela 3: Reações adversas notificadas com a utilização de hidroclorotiazida em monoterapia Exames complementares Desconhecida: desequilíbrio eletrolítico (incluindo de diagnóstico: hipocaliémia e hiponatremia, (ver secção 4.4), hiperuricémia, glicosúria, hiperglicémia, aumentos no colesterol e triglicéridos Neoplasias benignas Desconhecida: Cancro da pele não-melanoma malignas e não (carcinoma basocelular e carcinoma especificadas (incl.quistos espinocelular)1 e polipos) 18-01-2024

Cardiopatias: Desconhecida: arritmias cardíacas Doenças do sangue e do Desconhecida: anemia aplástica, depressão da sistema linfático: medula óssea, neutropenia/agranulocitose, anemia, hemolítica, leucopenia, trombocitopenia Doenças do sistema Desconhecida: vertigens, parestesia, nervoso: atordoamento, instabilidade psicomotora Afeções oculares: Desconhecida: visão turva transitória, xantopsia, efusão coroidal, miopia aguda e glaucoma secundário agudo de ângulo fechado Doenças respiratórias, Muito rara: síndrome da insuficiência torácicas e do mediastino: respiratória aguda (ARDS) (ver secção 4.4) Desconhecida: perturbações respiratórias (incluindo pneumonite e edema pulmonar) Doenças Desconhecida: pancreatite, anorexia, diarreia, gastrointestinais: obstipação, irritação gástrica, sialadenite, perda de apetite Doenças renais e Desconhecida: nefrite intersticial, disfunção renal urinárias: Afeções dos tecidos Desconhecida: recções anafiláticas, necrólise cutâneos e subcutâneos: epidérmica tóxica, angeíte necrosante (vasculite, vasculite cutânea), reações do tipo lúpus eritematose cutâneo, reativação do lúpus eritematoso cutâneo, reações de fotossensibilidade, erupção cutânea, urticária Afeções Desconhecida: fraqueza, espasmo muscular musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos: Vasculopatias: Desconhecida: hipotensão postural Perturbações gerais e Desconhecida: febre alterações no local de administração: Afeções hepatobiliares: Desconhecida: icterícia (icterícia colestática intra- hepática) Perturbações do foro Desconhecida: depressão, perturbações do sono psiquiátrico: Neoplasias benignas, Desconhecida: cancro da pele não-melanoma malignas e não (carcinoma basocelular e carcinoma especificadas (incluindo espinocelular) quistos e pólipos): 18-01-2024

1 Cancro da pele não-melanoma: Com base nos dados disponíveis de estudos epidemiológicos observou-se uma associação entre a HCTZ e o NMSC, dependente da dose cumulativa (ver também secções 4.4 e 5.1). Os acontecimentos indesejáveis da hidroclorotiazida dependentes da dose (particularmente perturbações eletrolíticas) podem aumentar quando se ajusta a hidroclorotiazida. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.: Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Não está disponível informação específica sobre o tratamento da sobredosagem com Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka. O doente deve ser sujeito a vigilância clínica, e o tratamento deve ser sintomático e de suporte. As medidas dependem do tempo que mediou desde a ingestão e da gravidade dos sintomas. As medidas sugeridas incluem a indução do vómito e/ou lavagem gástrica. O carvão ativado pode ser útil no tratamento da sobredosagem. Os eletrólitos séricos e a creatinina devem ser monitorizados frequentemente. Se ocorrer hipotensão, o doente deve ser colocado em decúbito dorsal, procedendo-se rapidamente à reposição do volume e eletrólitos. As manifestações mais prováveis de sobredosagem do irbesartan são hipotensão e taquicardia; pode ocorrer também bradicardia. A sobredosagem com a hidroclorotiazida está associada à depleção eletrolítica (hipocaliemia, hipocloremia e hiponatremia) e desidratação resultante da diurese excessiva. Os sinais e sintomas mais comuns de sobredosagem são náuseas e sonolência. A hipocaliemia pode produzir espasmos musculares e/ou acentuar arritmias associadas com o uso concomitante de glicosidos digitálicos ou de certos medicamentos anti-arrítmicos. O irbesartan não é removido por hemodiálise. Não foi estabelecido o grau de depuração da hidroclorotiazida por hemodiálise.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

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Grupo farmacoterapêutico: antagonista da angiotensina-II, combinações, código ATC: C09DA04. Mecanismo de ação Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka é uma combinação de um antagonista dos recetores da angiotensina-II, o irbesartan, com um diurético tiazídico, a hidroclorotiazida. A combinação destas substâncias demonstrou um efeito anti- hipertensor aditivo, reduzindo a pressão arterial mais do que qualquer um dos componentes isoladamente. O irbesartan é um potente antagonista do recetor da angiotensina-II (subtipo AT1), seletivo, de administração oral. Prevê-se que bloqueie todas as ações da angiotensina-II que são mediadas pelo recetor AT1, independentemente da origem ou da via de síntese da angiotensina-II. O antagonismo seletivo dos recetores da angiotensina-II (AT1) conduz a aumentos dos níveis de renina plasmática e de angiotensina-II e à diminuição da concentração plasmática de aldosterona. Os níveis do potássio sérico não são afetados de modo significativo pelo irbesartan em monoterapia nas doses recomendadas em doentes sem risco de desequilíbrio eletrolítico (ver secções 4.4 e 4.5). O irbesartan não inibe a enzima de conversão da angiotensina (quininase-II), uma enzima que origina angiotensina-II e que também degrada bradiquinina em metabolitos inativos. O irbesartan não necessita de ativação metabólica para a sua atividade. A hidroclorotiazida é um diurético tiazídico. Não se conhece completamente o mecanismo de ação anti-hipertensora dos diuréticos tiazídicos. As tiazidas afetam o mecanismo de reabsorção tubular renal dos eletrólitos, aumentando diretamente a excreção do sódio e cloro em quantidades aproximadamente equivalentes. A ação diurética da hidroclorotiazida reduz o volume plasmático, aumenta a atividade da renina plasmática, aumenta a secreção de aldosterona, com o aumento consequente da perda de potássio e bicarbonato pela urina, diminuindo o potássio sérico. Provavelmente, através do bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona, a coadministração de irbesartan tende a inverter a perda do potássio associada com estes diuréticos. Com a hidroclorotiazida, o início da diurese ocorre ao fim de 2 horas, com efeito máximo pelas 4 horas, persistindo a ação durante aproximadamente 6 a 12 horas. A combinação de hidroclorotiazida e irbesartan produz reduções na pressão arterial que são aditivas e dependentes da dose, na gama das doses terapêuticas. A adição de 12,5 mg de hidroclorotiazida a 300 mg de irbesartan uma vez ao dia em doentes não controlados adequadamente apenas com 300 mg de irbesartan em monoterapia produz reduções, corrigidas pelo placebo, na pressão arterial diastólica no vale (24 horas pós-dose) de 6,1 mmHg. A combinação de 300 mg de irbesartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida conduziu a reduções globais da pressão sistólica/diastólica ajustadas ao placebo de 13,6/11,5 mmHg. Dados clínicos limitados (7 de 22 doentes) sugerem que os doentes não controlados com a associação 300 mg/12,5 mg podem responder com o ajuste para 300 mg/25 mg. Nestes doentes foi observada uma diminuição incremental da pressão arterial tanto para a pressão arterial sistólica (PAS) como para a pressão arterial diastólica (PAD) (13,3 e 8,3 mm Hg, respetivamente). 18-01-2024

A dose diária única de 150 mg de irbesartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida produziu reduções médias na pressão arterial sistólica/diastólica no vale (24 horas pós-dose) ajustadas ao placebo de 12,9/6,9 mm Hg nos doentes com hipertensão ligeira a moderada. Os efeitos máximos ocorreram entre as 3 e as 6 horas. Quando avaliado pela monitorização da pressão arterial no ambulatório, a combinação de 150 mg de irbesartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida em toma única diária produziu uma redução consistente na pressão arterial no período de 24 horas, com reduções médias na pressão sistólica/diastólica de 15,8/10,0 mm Hg às 24 horas ajustadas ao placebo. Na monitorização da pressão arterial no ambulatório, a relação vale/pico do Irbesartan + Hidroclorotiazida 150 mg/12,5 mg foi de 100%, sendo esta relação vale/pico de 68% e de 76% para o Irbesartan + Hidroclorotiazida 150 mg/12,5 mg e Irbesartan + Hidroclorotiazida 300 mg/12,5 mg, respetivamente, quando em medições mais rigorosas avaliadas nas consultas. Estes efeitos de 24 horas foram observados sem uma excessiva redução da pressão arterial no pico e são consistentes com a redução da pressão arterial segura e eficaz num regime posológico de uma vez ao dia. Nos doentes que não estão adequadamente controlados com 25 mg de hidroclorotiazida em monoterapia, a adição de irbesartan produziu uma maior redução da pressão arterial sistólica/diastólica da ordem de 11,1/7,2 mmHg ajustada ao placebo. O efeito anti-hipertensor de irbesartan em combinação com a hidroclorotiazida é evidente após a primeira dose e manifesta-se significativamente em 1 a 2 semanas, ocorrendo o efeito máximo pelas 6 a 8 semanas. Nos estudos de longa duração, o efeito do irbesartan/hidroclorotiazida manteve-se durante um ano. Apesar de não estudada especificamente com irbesartan + hidroclorotiazida, a hipertensão reativa não foi observada com o irbesartan ou a hidroclorotiazida. Não foi estudado o efeito da associação de irbesartan e hidroclorotiazida na morbilidade e mortalidade. Estudos epidemiológicos mostraram que o tratamento a longo prazo com hidroclorotiazida reduz o risco de morbilidade e mortalidade cardiovascular. Não se verificam diferenças na resposta ao irbesartan + hidroclorotiazida, em função da idade ou sexo. Os doentes hipertensos negros, à semelhança do que acontece com outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina, têm uma resposta acentuadamente inferior à monoterapia com irbesartan. Quando o irbesartan é administrado concomitantemente com uma dose baixa de hidroclorotiazida (ex. 12,5 mg por dia) a resposta anti-hipertensora é semelhante nos doentes negros e não-negros. Eficácia e segurança clínica A segurança e a eficácia de irbesartan + hidroclorotiazida foram avaliadas como terapia inicial para hipertensão grave (definida como pressão arterial diastólica grave ≥ 110 mmHg) num estudo multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, com controlo ativo, de 8 semanas e com braços paralelos. Foram escolhidos aleatoriamente um total de 697 doentes numa razão de 2:1 quer para irbesartan/hidroclorotiazida 150 mg/12,5 mg ou para irbesartan 150 mg com ajuste posológico sistemático (antes de avaliar a resposta à dose mais baixa) após uma 18-01-2024

semana para irbesartan/hidroclorotiazida 300 mg/25 mg ou irbesartan 300 mg, respetivamente. O estudo recrutou 58% de indivíduos do sexo masculino. A idade média dos doentes foi de 52,5 anos, 13% tinha idade ≥ 65 anos, e apenas 2% tinha idade ≥ 75 anos. Doze por cento (12%) dos doentes eram diabéticos, 34% tinham hiperlipidemia e a situação cardiovascular mais frequente era angina pectoris estável em 3,5% dos participantes. O objetivo principal deste estudo foi comparar a proporção de doentes cuja pressão arterial diastólica grave foi controlada (pressão arterial diastólica grave < 90 mmHg) na 5ª semana de tratamento. Quarenta e sete por cento (47,2%) dos doentes a receber a associação atingiram pressão arterial diastólica grave < 90 mmHg, em comparação com 33,2% dos doentes a receber irbesartan (p = 0,0005). A pressão arterial basal média foi de aproximadamente 172/113 mmHg em cada grupo de tratamento e as diminuições de pressão arterial sistólica grave/ pressão arterial diastólica grave às 5 semanas foram 30,8/24,0 mmHg e 21,1/19,3 mmHg para o irbesartan/hidroclorotiazida e irbesartan, respetivamente (p < 0,0001). Os tipos e as incidências de acontecimentos indesejáveis notificados para os doentes tratados com a associação foram similares ao perfil de acontecimentos indesejáveis para os doentes em monoterapia. Durante o período de tratamento de 8 semanas não foram notificados casos de síncope em qualquer dos grupos de tratamento. Houve 0,6% e 0% de doentes com hipotensão e 2,8% e 3,1% de doentes com tonturas como reações adversas notificadas nos grupos de associação e monoterapia, respetivamente. Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA): Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II. O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética. Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II. Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética. O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a 18-01-2024

um risco aumentado de resultados indesejáveis. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos indesejáveis e acontecimentos indesejáveis graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo. Cancro da pele não-melanoma: Com base nos dados disponíveis de estudos epidemiológicos, observou-se uma associação entre a HCTZ e o NMSC, dependente da dose cumulativa. Um estudo incluiu uma população constituída por 71 533 casos de BCC e por 8 629 casos de SCC, em 1 430 833 e 172 462 controlos, respetivamente, da população em estudo. Uma utilização elevada de HCTZ (≥50 000 mg cumulativos) foi associada a uma taxa de probabilidade (OR) ajustada de 1,29 (95 % IC: 1,23-1,35) para BCC e 3,98 (95 % IC: 3,68-4,31) para SCC. Observou-se uma clara relação da resposta à dose cumulativa para BCC e SCC. Outro estudo revelou uma possível associação entre o carcinoma espinocelular (SCC) do lábio e a exposição à HCTZ: 633 casos de SCC do lábio foram identificados em 63 067 controlos da população, com base numa estratégia de amostragem em função do risco (risk-set sampling strategy). Foi demonstrada uma associação dose-resposta com uma taxa de probabilidade (OR) ajustada de 2,1 (95 % IC: 1,7-2,6), aumentando OR para 3,9 (95 % IC: 3,0-4,9) para uma utilização elevada (25 000 mg HCTZ) e para OR de 7,7 (95 % IC: 5,7- 10,5) para a dose cumulativa mais elevada (aprox.100 000 mg HCTZ) (ver também secção 4.4).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A administração concomitante de hidroclorotiazida e irbesartan não tem efeito sobre a farmacocinética de qualquer dos medicamentos. Absorção O irbesartan e a hidroclorotiazida são fármacos ativos por via oral e não requerem biotransformação para a sua atividade. Após a administração oral de irbesartan + hidroclorotiazida, a biodisponibilidade oral absoluta é de 60-80% para o irbesartan e de 50-80% para a hidroclorotiazida. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do irbesartan + hidroclorotiazida. Após a administração oral, a concentração plasmática máxima para o irbesartan ocorre às 1,5 a 2 horas, e para a hidroclorotiazida ocorre às 1 a 2,5 horas. Distribuição A ligação do irbesartan às proteínas plasmáticas é de cerca de 96%, com ligação desprezável aos componentes sanguíneos celulares. O volume de distribuição é de 53-93 litros. A ligação da hidroclorotiazida às proteínas plasmáticas é de 68% e o volume aparente de distribuição é de 0,83-1,14 l/kg. Linearidade/não-linearidade O irbesartan apresenta uma farmacocinética linear e proporcional à dose para a gama de doses de 10 a 600 mg. Foi observado um aumento menos proporcional na 18-01-2024

absorção oral com doses superiores a 600 mg; o mecanismo para este efeito é desconhecido. A depuração total e a depuração renal são de 157-176 ml/min e 3,0- 3,5 ml/min, respetivamente. A semivida de eliminação terminal do irbesartan é de 11-15 horas. As concentrações plasmáticas no estado estacionário são obtidas 3 dias após o início de um regime posológico de uma vez ao dia. Acumulação limitada de irbesartan (< 20%) observa-se no plasma após doses diárias repetidas uma vez ao dia. Num estudo foram observadas concentrações plasmáticas de irbesartan ligeiramente mais altas em doentes hipertensos do sexo feminino. Contudo, não houve diferenças na semivida e na acumulação do irbesartan. Não é necessário o ajuste posológico nos doentes do sexo feminino. Os valores da AUC e da Cmax do irbesartan eram também ligeiramente mais elevados nos indivíduos idosos (≥ 65 anos) do que nos indivíduos jovens (18-40 anos). Contudo, a semivida terminal não foi alterada de modo significativo. Não é necessário o ajuste posológico nos doentes idosos. A semivida plasmática média da hidroclorotiazida varia de 5-15 horas. Biotransformação Após a administração oral ou intravenosa do irbesartan marcado com 14C, 80 a 85% da radioatividade plasmática circulante é atribuída ao irbesartan inalterado. O irbesartan é metabolizado pelo fígado por conjugação glucurónica e oxidação. O principal metabolito em circulação é o glucuronido de irbesartan (cerca de 6%). Estudos in vitro indicam que o irbesartan é oxidado primariamente pela enzima CYP2C9 do citocromo P450; a isoenzima CYP3A4 tem efeitos que são de desprezar. Eliminação O irbesartan e os seus metabolitos são eliminados tanto pela via biliar como renal. Após a administração oral ou intravenosa do irbesartan marcado com 14C, cerca de 20% da radioatividade é recuperada na urina e o restante nas fezes. Menos de 2% da dose é excretada na urina na forma inalterada. A hidroclorotiazida não é metabolizada, mas é eliminada rapidamente pelo rim. Pelo menos 61% da dose oral é eliminada em 24 horas na forma inalterada. A hidroclorotiazida atravessa a placenta, mas não a barreira hemato-encefálica, sendo eliminada pelo leite. Insuficiência renal Nos doentes com insuficiência renal ou em hemodiálise, os parâmetros farmacocinéticos do irbesartan não são alterados de modo significativo. O irbesartan não é removido por hemodiálise. Em doentes com depuração de creatinina < 20 ml/min foi referido que a semivida de eliminação da hidroclorotiazida aumenta para 21 horas. Insuficiência hepática Em doentes com cirrose ligeira a moderada, os parâmetros farmacocinéticos do irbesartan não são alterados de modo significativo. Não foram conduzidos estudos em doentes com insuficiência hepática grave.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Irbesartan/hidroclorotiazida 18-01-2024

A toxicidade potencial da associação irbesartan/hidroclorotiazida após administração oral foi avaliada em ratos e macacos em estudos com a duração de 6 meses. Não se observaram dados toxicológicos importantes para o uso terapêutico no ser humano. As seguintes alterações, observadas em ratos e macacos que receberam a associação irbesartan/hidroclorotiazida nas doses de 10/10 e 90/90 mg/kg/dia, foram observadas também com cada um dos dois medicamentos em monoterapia e/ou foram secundárias às reduções na pressão arterial (não se observaram interações toxicológicas importantes): □ alterações renais, caracterizadas por aumentos ligeiros da ureia e creatinina séricas e hiperplasia/hipertrofia do aparelho justaglomerular, que são uma consequência direta da interação do irbesartan com o sistema renina-angiotensina; □ reduções ligeiras nos parâmetros eritrocitários (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito); □ alteração da cor do estômago, úlceras e necrose focal da mucosa gástrica foram observados nalguns ratos no estudo de toxicidade de 6 meses com as doses de 90 mg/kg/dia de irbesartan, 90 mg/kg/dia de hidroclorotiazida e 10/10 mg/kg/dia de irbesartan/hidroclorotiazida. Estas lesões não foram observadas em macacos; □ redução dos níveis séricos do potássio devido à hidroclorotiazida, que em parte foi prevenida quando a hidroclorotiazida foi administrada em combinação com o irbesartan. A maior parte dos efeitos acima mencionados parece ser devida à atividade farmacológica do irbesartan (bloqueio da inibição da libertação da renina induzida pela angiotensina-II, com estimulação das células produtoras de renina), ocorrendo também com os inibidores da enzima de conversão da angiotensina. Estas observações parecem não ter qualquer relevância para o uso das doses terapêuticas de irbesartan/hidroclorotiazida em humanos. Não foram observados efeitos teratogénicos em ratos que receberam irbesartan e hidroclorotiazida em combinação com doses que produziram toxicidade materna. O efeito da combinação irbesartan/hidroclorotiazida na fertilidade não foi avaliado em estudos animais uma vez que não há evidência de efeitos indesejáveis na fertilidade em animais ou em humanos com o irbesartan ou a hidroclorotiazida em monoterapia. Contudo, outro antagonista da angiotensina-II afetou os parâmetros de fertilidade em estudos animais em monoterapia. Estes factos foram também observados com doses mais baixas desse antagonista da angiotensina-II quando administrado em combinação com a hidroclorotiazida. Não há evidência de mutagenicidade ou clastogenicidade com a combinação irbesartan/hidroclorotiazida. O potencial carcinogénico do irbesartan e hidroclorotiazida em combinação não foi avaliado em estudos animais. Irbesartan Não há evidência de toxicidade sistémica anormal ou de toxicidade nos órgãos-alvo com doses clinicamente relevantes. Nos estudos de segurança não clínica, doses elevadas de irbesartan (≥ 250 mg/kg/dia em ratos e ≥ 100 mg/kg/dia em macacos) causaram uma redução nos parâmetros relacionados com os glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito). Em doses muito elevadas (≥ 500 mg/kg/dia) o irbesartan induziu alterações degenerativas nos rins (tais como nefrite intersticial, distensão tubular, túbulos basófilos, concentrações plasmáticas elevadas da ureia e creatinina) no rato e no macaco que são consideradas secundárias aos 18-01-2024

efeitos hipotensivos do medicamento o que conduz a perfusão renal diminuída. Além disso, o irbesartan induziu hiperplasia/hipertrofia das células justa-glomerulares (em ratos com ≥ 90 mg/kg/dia e em macacos com ≥ 10 mg/kg/dia). Todas estas alterações foram consideradas como sendo causadas pela ação farmacológica do irbesartan. Para as doses terapêuticas de irbesartan no homem, a hiperplasia/hipertrofia das células justa-glomerulares renais não parece ter qualquer significado. Não há evidência de mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade. Nos estudos em ratos machos e fêmeas a fertilidade e o desempenho reprodutivo não foram afetados, mesmo para doses orais de irbesartan que causaram alguma toxicidade parental (desde 50 a 650 mg/kg/dia), incluindo mortalidade para a dose mais elevada. Não foram observados efeitos significativos no número de corpos lúteos, implantes ou fetos vivos. O irbesartan não afetou a sobrevivência, o desenvolvimento ou a reprodução da descendência. Estudos em animais indicam que o irbesartan marcado radioactivamente é detetado em fetos de rato e coelho. O irbesartan é excretado no leite de ratos lactantes. Estudos em animais com o irbesartan mostraram efeitos tóxicos transitórios (cavitação pélvica renal aumentada, hidroureter ou edema subcutâneo) em fetos de rato, os quais resolveram após o nascimento. No coelho foi observado aborto ou reabsorção precoce com doses que provocavam toxicidade materna significativa, incluindo morte. Não foram observados efeitos teratogénicos no rato e no coelho. Hidroclorotiazida Foram encontradas em alguns modelos experimentais evidências equívocas de um efeito genotóxico ou carcinogénico.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido: Manitol Hidroxipropilcelulose Hidroxipropilcelulose de baixa substituição Carboximetilamido sódico Talco Macrogol 6000 Óleo de rícino hidrogenado Revestimento: Álcool polivinílico Dióxido de titânio (E171) Macrogol Talco Óxido de ferro amarelo (E172) (apenas nos comprimidos de Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka 150 mg + 12,5 mg e de Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka 300 mg + 25 mg) 18-01-2024

Óxido de ferro vermelho (E172) (apenas nos comprimidos de Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka 150 mg + 12,5 mg e de Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka 300 mg + 25 mg)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

5 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar a temperatura inferior a 30ºC.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka está disponível em embalagens blister de película de OPA/Al/PVC e folha de Alumínio contendo 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 98 e 100 comprimidos revestidos por película. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Krka Farmacêutica, Sociedade Unipessoal, Lda. Av. de Portugal nº 154, 1º 2765-272 Estoril Portugal

8.NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka 150 mg + 12,5 mg comprimidos revestidos por película N.º de registo: xxxxxxx – 10 comprimidos revestidos por película, 150 mg + 12,5 mg, blister de OPA/Al/PVC-Al N.º de registo: 5373279 – 14 comprimidos revestidos por película, 150 mg + 12,5 mg, blister de OPA/Al/PVC-Al N.º de registo: 5373303 – 28 comprimidos revestidos por película, 150 mg + 12,5 mg, blister de OPA/Al/PVC-Al N.º de registo: xxxxxxx – 30 comprimidos revestidos por película, 150 mg + 12,5 mg, blister de OPA/Al/PVC-Al N.º de registo: xxxxxxx – 56 comprimidos revestidos por película, 150 mg + 12,5 mg, blister de OPA/Al/PVC-Al 18-01-2024

N.º de registo: xxxxxxx – 60 comprimidos revestidos por película, 150 mg + 12,5 mg, blister de OPA/Al/PVC-Al N.º de registo: xxxxxxx – 84 comprimidos revestidos por película, 150 mg + 12,5 mg, blister de OPA/Al/PVC-Al N.º de registo: xxxxxxx – 98 comprimidos revestidos por película, 150 mg + 12,5 mg, blister de OPA/Al/PVC-Al N.º de registo: xxxxxxx – 100 comprimidos revestidos por película, 150 mg + 12,5 mg, blister de OPA/Al/PVC-Al Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka 300 mg + 12,5 mg comprimidos revestidos por película N.º de registo: xxxxxxx – 10 comprimidos revestidos por película, 300 mg + 12,5 mg, blister de OPA/Al/PVC-Al N.º de registo: 5373311 – 14 comprimidos revestidos por película, 300 mg + 12,5 mg, blister de OPA/Al/PVC-Al N.º de registo: 5373329 – 28 comprimidos revestidos por película, 300 mg + 12,5 mg, blister de OPA/Al/PVC-Al N.º de registo: xxxxxxx – 30 comprimidos revestidos por película, 300 mg + 12,5 mg, blister de OPA/Al/PVC-Al N.º de registo: xxxxxxx – 56 comprimidos revestidos por película, 300 mg + 12,5 mg, blister de OPA/Al/PVC-Al N.º de registo: xxxxxxx – 60 comprimidos revestidos por película, 300 mg + 12,5 mg, blister de OPA/Al/PVC-Al N.º de registo: xxxxxxx – 84 comprimidos revestidos por película, 300 mg + 12,5 mg, blister de OPA/Al/PVC-Al N.º de registo: xxxxxxx – 98 comprimidos revestidos por película, 300 mg + 12,5 mg, blister de OPA/Al/PVC-Al N.º de registo: xxxxxxx – 100 comprimidos revestidos por película, 300 mg + 12,5 mg, blister de OPA/Al/PVC-Al Irbesartan + Hidroclorotiazida Krka 300 mg + 25 mg comprimidos revestidos por película N.º de registo: xxxxxxx – 10 comprimidos revestidos por película, 300 mg + 12,5 mg, blister de OPA/Al/PVC-Al N.º de registo: 5373337 – 14 comprimidos revestidos por película, 300 mg + 25 mg, blister de OPA/Al/PVC-Al N.º de registo: 5373345 – 28 comprimidos revestidos por película, 300 mg + 25 mg, blister de OPA/Al/PVC-Al N.º de registo: xxxxxxx – 30 comprimidos revestidos por película, 300 mg + 25 mg, blister de OPA/Al/PVC-Al N.º de registo: xxxxxxx – 56 comprimidos revestidos por película, 300 mg + 25 mg, blister de OPA/Al/PVC-Al N.º de registo: xxxxxxx – 60 comprimidos revestidos por película, 300 mg + 25 mg, blister de OPA/Al/PVC-Al N.º de registo: xxxxxxx – 84 comprimidos revestidos por película, 300 mg + 25 mg, blister de OPA/Al/PVC-Al N.º de registo: xxxxxxx – 98 comprimidos revestidos por película, 300 mg + 25 mg, blister de OPA/Al/PVC-Al N.º de registo: xxxxxxx – 100 comprimidos revestidos por película, 300 mg + 25 mg, blister de OPA/Al/PVC-Al 18-01-2024

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 31 de março de 2011. Data da última renovação: 23 de junho de 2017.

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO