Letrozol Teva MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Letrozol Teva 2,5 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 2,5 mg de letrozol.

Excipiente(s) com efeito conhecido:

Cada comprimido revestido por película contém 60,42 mg de lactose e 0,02 mg de laca de alumínio de tartrazina (E102). Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película. Comprimidos amarelos escuros e convexos arredondados, revestidos por película e marcados com “93” numa face e “B1”na outra face.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

• Terapêutica adjuvante em mulheres pós-menopáusicas com neoplasia da mama precoce invasiva com receptores hormonais positivos. • Terapêutica adjuvante prolongada de neoplasia da mama invasiva hormono-dependente, em mulheres pós-menopáusicas que tenham recebido anteriormente terapêutica adjuvante padrão com tamoxifeno durante 5 anos. • Tratamento de primeira linha em mulheres pós-menopáusicas com neoplasia da mama avançada hormono-dependente. • Tratamento da neoplasia da mama avançada após recidiva ou progressão da doença em mulheres em estado pós-menopáusico, endócrino natural ou artificialmente induzido, anteriormente tratadas com antiestrogénios. • Tratamento neoadjuvante de mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama HER-2 negativo, com recetores hormonais positivos, em que a quimioterapia não é adequada e não existe indicação para cirurgia imediata.

A eficácia não foi demonstrada em doentes com neoplasia da mama com receptores hormonais negativos.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia Adultos e doentes idosas

A dose de letrozol recomendada é de 2,5 mg uma vez por dia. Não é necessário nenhum ajuste de dose para as doentes idosas. Em doentes com cancro da mama avançado ou metastático, o tratamento com letrozol deve continuar até que a progressão do tumor se torne evidente.

No cenário adjuvante e adjuvante prolongado, o tratamento com letrozol deve continuar durante 5 anos ou até que ocorra uma recidiva do tumor, aquilo que ocorra primeiro.

No cenário adjuvante, pode igualmente ser considerado um regime de tratamento sequencial (2 anos de letrozol seguidos por 3 anos de tamoxifeno) (ver secções 4.4 e 5.1).

No cenário neoadjuvante, o tratamento com letrozol pode ser continuado por 4 a 8 meses de modo a determinar uma redução ideal do tumor. Caso a resposta não seja a adequada, o tratamento com letrozol deve ser descontinuado e a cirurgia agendada e/ou discutidas opções de tratamento adicionais com o doente.

População pediátrica

A utilização de letrozol em crianças e adolescentes não é recomendada A segurança e a eficácia de letrozol em crianças e adolescentes com idade inferior a 17 anos ainda não foram estabelecidas.

Os dados disponíveis são limitados e não ser feita qualquer recomendação posológica.

Insuficiência renal Não é necessário qualquer ajuste de dose de letrozol para doentes com insuficiência renal com depuração de creatinina > 10 ml/min. Não existem dados suficientes para casos de insuficiência renal com depuração de creatinina inferior a 10 ml/min (ver secções 4.4 e 5.2).

Insuficiência hepática Não é necessário qualquer ajuste posológico de letrozol em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada (Child-Pugh A ou B). Não existem dados suficientes sobre doentes com insuficiência hepática grave. Os doentes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) requerem uma supervisão cuidada (ver secções 4.4 e 5.2).

Modo de administração

Letrozol Teva deve ser tomado por via oral, com ou sem alimentos.

A dose esquecida deve ser tomada assim que o doente se lembrar. No entanto, se estiver quase na hora da dose seguinte (dentro de 2 ou 3 horas), a dose esquecida deve ser omitida e o doente deve retomar ao seu esquema posológico regular. As doses não devem ser duplicadas porque com doses diárias superiores à dose recomendada de 2,5 mg, observou-se uma sobre-proporcionalidade na exposição sistémica (ver secção 5.2).

4.3. Contra-indicações

• Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer outro dos excipientes mencionados na secção 6.1. • Estado pré-menopáusico endócrino; • Gravidez (ver secção 4.6); • Amamentação (ver secção 4.6).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Estado pós-menopáusico Em doentes cujo estado menopáusico não é claro, os níveis de hormona luteinizante (LH), hormona foliculostimulante (FSH) e/ou estradiol, devem ser medidos antes de iniciar o tratamento com letrozol. Apenas mulheres em estado endócrino pós-menopáusico devem tomar letrozole.

Insuficiência renal O letrozol ainda não foi testado num número suficiente de doentes com depuração da creatinina inferior a 10 ml/min. O risco/benefício potencial deve ser cuidadosamente considerado antes da administração de letrozol.

Insuficiência hepática Em doentes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C), a exposição sistémica e a semivida terminal foram, aproximadamente, duplicadas comparativamente a voluntários saudáveis. Consequentemente, estes doentes devem ser mantidos sob supervisão apertada (ver secção 5.2).

Efeitos nos ossos O letrozol é um poderoso agente redutor de estrogénio. As mulheres com historial de osteoporose e/ou fracturas ou que tenham um risco acrescido de osteoporose, devem fazer uma determinação da densidade mineral óssea formalmente avaliada antes do início de um tratamento adjuvante ou adjuvante prolongado e fazer um acompanhamento durante e após o tratamento com letrozol. O tratamento ou a profilaxia para a osteoporose deve ser iniciado adequadamente e deve ser controlado cuidadosamente. No cenário adjuvante, pode igualmente ser considerado um regime de tratamento sequencial (2 anos de letrozol seguidos por 3 anos de tamoxifeno) dependendo do perfil de segurança do doente (ver secções 4.2, 4.8 e 5.1).

Tendinite e ruptura de tendão Podem ocorrer tendinites e rupturas de tendões (raras). Deve ser iniciada a monitorização cuidada dos doentes e as medidas apropriadas (por exemplo, imobilização) para o tendão afetado (ver seção 4.8).

Outras advertências A co-administração de letrozol com tamoxifeno ou com outras terapêuticas contendo antiestrogénios ou estrogénios deve ser evitada dado que estas substâncias podem reduzir a acção farmacológica do letrozol (ver secção 4.5).

Excipiente(s)

Lactose Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase total ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Laca de alumínio de tartrazina Este medicamento contém laca de alumínio de tartrazina (E102) e pode causar reacções alérgicas.

Sódio Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido revestido por película, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

O metabolismo do letrozol é parcialmente mediado através da CYP2A6 e da CYP3A4. A cimetidina, um inibidor fraco, não específico das enzimas do CYP450, não afeta as concentrações plasmáticas do letrozol. Desconhece-se o efeito de inibidores potentes do CYP450.

Até ao momento, não existe prática clínica com a utilização de letrozol em associação com estrogénios ou outros agentes anticancerígenos, para além do tamoxifeno. O tamoxifeno, outros antiestrogénios ou terapêuticas contendo estrogénios podem reduzir a acção farmacológica do letrozol. Além disso, a co- administração de tamoxifeno com letrozol demonstrou diminuir substancialmente as concentrações plasmáticas de letrozol. A co-administração de letrozol com tamoxifeno, outros antiestrogénios ou estrogénios deve ser evitada.

In vitro, o letrozol inibe as isoenzimas 2A6 e, moderadamente, a 2C19 do citocromo P450 mas a relevância clínica é desconhecida. Consequentemente, deve ser tida precaução quando se administra letrozol concomitantemente com medicamento cuja eliminação depende principalmente dessas isoenzimas e cujo índice terapêutico seja estreito (por exemplo, fenitoína, clopidrogel).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres em estado peri-menopáusico ou potencialmente férteis

Letrozol apenas deverá ser utilizado em mulheres com um estado pós-menopáusico claramente comprovado (ver secção 4.4). Dado que existem notificações de mulheres que retomaram a função ovariana durante o tratamento com letrozol apesar de um estado pós-menopáusico inequívoco no início do tratamento, o médico deverá discutir métodos adequados de contraceção quando necessário.

Gravidez Com base na experiência em seres humanos, nos quais existiram casos isolados de anomalias congénitas (fusão labial, órgão sexuais ambíguos), letrozol pode causar malformações congénitas quando administrado durante a gravidez. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

O letrozol está contra-indicado durante a gravidez (ver secções 4.3 e 5.3).

Amamentação Desconhece-se se o letrozol e os seus metabolitos são excretados no leite materno humano. Não se pode excluir um risco para os recém-nascidos/lactentes.

O letrozol está contra-indicado durante a fase de aleitamento (ver secção 4.3).

Fertilidade A ação farmacológica do letrozol pretende reduzir a produção de estrogénios através da inibição da aromatase. Em mulheres pré-menopáusicas, a inibição da síntese de estrogénio leva a aumentos retroativos dos níveis de gonadotropina (LH, FSH). Por sua vez, níveis aumentados de FSH estimulam o crescimento folicular e podem induzir a ovulação.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Letrozol sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. Uma vez que se observaram fadiga e tonturas com a utilização de letrozol e que foi reportada sonolência com menor frequência, aconselha-se precaução ao conduzir ou na utilização de máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança As frequências das reações adversas para letrozol são principalmente baseadas nos dados recolhidos em ensaios clínicos.

Até cerca de um terço dos doentes tratados com letrozol no cenário metastático e aproximadamente 80 % dos doentes no cenário adjuvante bem como no cenário de tratamento adjuvante prolongado apresentaram reacções adversas. A maioria das reações adversas ocorreu nas primeiras semanas de tratamento.

As reações adversas notificadas com maior frequência em ensaios clínicos foram afrontamentos, hipercolesterolémia, artralgia, fadiga, aumento da sudação e náuseas. Reações adversas adicionais relevantes que podem ocorrer com letrozol são: alterações ósseas tais como osteoporose e/ou fraturas ósseas e eventos cardiovasculares (incluindo acidentes cerebrovasculares e tromboembólicos). As categorias de frequência para estas reações adversas são descritas na Tabela 1.

Tabela de reações adversas As frequências das reações adversas para letrozol são principalmente baseadas nos dados recolhidos em ensaios clínicos. As seguintes reações adversas medicamentosas, listadas na Tabela 1, foram notificadas a partir de estudos clínicos e da experiência após introdução no mercado com letrozol:

Tabela 1 As reacções adversas estão classificadas por frequência, começando pelas mais frequentes e utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 a <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000); muito raras (<1/10.000), desconhecidas (não podem ser avaliadas a partir dos dados actuais).

Infecções e infestações Pouco Infecção do tracto urinário frequentes: Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluíndo quistos e pólipos) Pouco Dor tumoral1 frequentes: Perturbações do sangue e do sistema linfático Pouco Leucopénia frequentes: Alterações do sistema imunitário Desconhecido: Reação anafilática Alterações do metabolismo e da nutrição Muito Hipercolesterolémia frequentes: Frequentes: Diminuição do apetite, aumento de apetite Perturbações psiquiátricas Frequentes: Depressão Pouco Ansiedade (incluindo nervosismo), irritabilidade frequentes: Alterações do sistema nervoso Frequentes: Cefaleias, tonturas Pouco Sonolência, insónias, alterações da memória, disestesia(incluindo parestesia, frequentes: hipoestesia), disgeusia, acidente vascular cerebral, síndrome do túnel cárpico Perturbações oculares Pouco Cataratas, irritação ocular, visão turva frequentes: Cardiopatias Frequentes: Palpitações1 Pouco Taquicardia, eventos cardíacos isquémicos (incluindo episódio inicial de angina frequentes: ou agravamento da angina, angina implicando cirurgia, enfarte do miocárdio e isquémia miocárdica) Vasculopatias Muito Afrontamentos frequentes: Frequentes: Hipertensão Pouco Tromboflebite (incluindo tromboflebite venosa superficial e profunda), frequentes: Raros: Embolismo pulmonar, trombose arterial, enfarte Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino Pouco Dispneia, tosse frequentes: Alterações gastrintestinais Frequentes: Náuseas, dispepsia1, obstipação, dor abdominal Pouco Secura da boca, estomatite1 frequentes: Perturbações hepatobiliares Pouco Aumento das enzimas hepáticas, hiperbilirubinemia, icterícia frequentes: Desconhecidos: Hepatite Alterações da pele e dos e subcutâneas Muito frequente: Hiperhidrose Frequentes: Alopécia, exantema, (incluindo eritematoso, maculopapular, Psoriática e vesicular), pele seca Pouco Prurido, urticária frequentes: Desconhecidos: Angioedema, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme Alterações músculo-esqueléticas e dos tecidos conjuntivos Muito frequente: Artralgia Frequentes: Mialgia, dor óssea1, osteoporose, fracturas dos ossos, artrite Pouco Tendinite frequentes: Raro: Ruptura de tendão Desconhecidos: Dedo em gatilho Alterações renais e urinárias Pouco Policiúria frequentes: Perturbações do sistema reprodutivo e do peito Frequentes: Hemorragia vaginal Pouco Corrimento vaginal, secura vulvovaginal, mastalgia frequentes: Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequente: Fadiga (incluindo astenia, mal-estar) Frequentes: Edema periférico, dor no peito Pouco Edema geral, secura das mucosas, sede, pirexia frequentes: Investigações Frequentes: Aumento de peso Pouco Perda de peso frequentes: 1 Reações adversas medicamentosas notificadas apenas no cenário metastático

Algumas reações adversas têm sido relatadas com frequências particularmente diferentes no cenário de tratamento adjuvante. As tabelas seguintes fornecem informação sobre as diferenças significativas entre monoterapia com letrozol e tamoxifeno e entre a terapêutica de tratamento sequencial letrozol – tamoxifeno:

Tabela 2 Monoterapia adjuvante com letrozol contra monoterapia com tamoxifeno – eventos adversos com diferenças significativas

Letrozol, taxa de incidência Tamoxifeno, taxa de incidência N=2448 N=2447 Durante o Qualquer altura Durante o Qualquer altura tratamento após tratamento após (Mediana aleatorização (Mediana aleatorização 5anos) (Mediana 8anos) 5anos) (Mediana Fratura óssea 10.2% 14.7% 7.2% 8anos) 11.4% Osteoporose 5.1% 5.1% 2.7% 2.7% Eventos tromboembólicos 2.1% 3.2% 3.6% 4.6% Enfarte do miocárdio 1.0% 1.7% 0.5% 1.1% Hiperplasia endométrica / 0.2% 0.4% 2.3% 2.9% cancro do endométrio Nota: “ Durante o tratamento” inclui 30 dias após a última dose. "A qualquer altura" inclui o período de acompanhamento após a conclusão ou descontinuação do tratamento do estudo. As diferenças foram baseadas em razões de risco e intervalos de confiança de 95%.

Tabela 3 Tratamento sequencial contra monoterapia de letrozol – eventos adversos com diferenças significativas

Letrozol Letrozol Tamoxifeno monoterapia ->tamoxifeno ->Letrozol N=1535 N=1527 N=1541 5 anos 2 anos -> 3 anos 2 anos -> 3 anos Fraturas óssea 10.0% 7.7%* 9.7% Perturbações 0.7% 3.4%** 1.7%** endométricas % proliferativas Hipercolesterolemia 52.5% 44.2%* 40.8%* Afrontamentos 37.6% 41.7%** 43.9%** Hemorragia vaginal 6.3% 9.6%** 12.7%** * Significativamente menos do que com monoterapia com letrozol * Significativamente mais do que com monoterapia com letrozol Nota: O período de notificação é durante o tratamento ou no período de 30 dias após a interrupção do tratamento

Descrição de reações adversas selecionadas Reações adversas cardíacas No cenário adjuvante, para além dos dados apresentados na Tabela 2, foram notificados os seguintes eventos adversos para letrozol e tamoxifeno, respetivamente (para uma mediana da duração do tratamento de 60 meses mais 30 dias): angina implicando cirurgia (1,0 % contra 1,0 %); insuficiência cardíaca (1,1 % contra 0,6 %); hipertensão (5,6 % contra 5,7 %); acidente cerebrovascular/acidente isquémico transitório (2,1 % contra 1,9 %).

No cenário adjuvante prolongado para letrozol (mediana da duração do tratamento de 5 anos) e placebo (mediana da duração do tratamento de 3 anos), respectivamente: foram notificados angina implicando cirurgia (0,8 % contra 0,6 %); nova angina ou agravamento da angina (1,4 % contra 1,0 %); enfarte do miocárdio (1,0 % contra 0,7 %); evento tromboembólico* (0,9 % contra 0,3 %); AVC/acidente isquémico transitório* (1,5 % contra 0,8 %). Os eventos assinalados com * foram do ponto de vista estatístico significativamente diferentes nos dois braços de tratamento.

Reações adversas ósseas Para dados de segurança óssea relativa ao cenário adjuvante, consultar a Tabela 2.

No cenário adjuvante prolongado, apresentaram fraturas ósseas ou osteoporose (fraturas ósseas, 10.4 % e osteoporose, 12,2 %) significativamente mais doentes tratados com Letrozol do que doentes no braço placebo (5,8 % e 6,4 %, respetivamente). A mediana da duração do tratamento foi de 5 anos para letrozol comparativamente a 3 anos para o placebo.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita)

E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Foram reportados casos isolados de sobredosagem com letrozol.

Não há tratamentos conhecidos para a sobredosagem; o tratamento deve ser sintomático e de apoio.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico

Terapêutica endócrina. Antagonistas hormonais e agentes relacionados: inibidor da aromatase Código ATC: L02B G04

Efeitos farmacodinâmicos

A eliminação da estimulação do crescimento mediado pelo estrogénio é um pré-requisito para a resposta do tumor em casos em que o crescimento do tecido tumoral depende da presença de estrogénios e se utiliza a terapêutica endócrina. Em mulheres pós-menopáusicas, os estrogénios derivam principalmente da acção da enzima aromatase, que converte os androgénios adrenais – principalmente a androstenediona e a testosterona – em estrona e estradiol. Assim, pode atingir-se a supressão da biossíntese do estrogénio nos tecidos periféricos e no próprio tecido neoplásico através da inibição específica da enzima da aromatase.

O letrozol é um inibidor da aromatase não esteróide. Inibe a enzima da aromatase por se unir concorrentemente ao hemo do citocromo P450 da aromatase, o que resulta na redução da biossíntese do estrogénio em todos os tecidos em que está presente.

Em mulheres saudáveis pós-menopáusicas, doses individuais de 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg de letrozol suprimem a estrona e o estradiol no soro em 75%,78% e 78% respectivamente, desde o início. A supressão máxima é atingida em 48-78 horas.

Em doentes pós-menopáusicas com cancro da mama avançado, doses diárias de 0,1 mg a 5 mg suprimem a concentração plasmática de estradiol, estrona e sulfato de estrona em 75-95% desde o início, em todas as doentes tratadas. Com doses de 0,5 mg e superiores, muitos valores de estrona e sulfato de estrona estiveram abaixo dos limites de detecção nos testes, o que indica que uma maior supressão de estrogénio é atingida com essas doses. Nestes doentes, a supressão de estrogénio foi mantida ao longo do tratamento.

O letrozol é altamente direccionado para a inibição da actividade da aromatase. Não foi observada disfunção da esteroidogénese adrenal. Não foram encontradas alterações relevantes nas concentrações plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-deoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona e ACTH ou na actividade renina plasmática entre as doentes pós-menopáusicas tratadas com uma dose diária do letrozol 0,1 mg a 5 mg. O teste de estimulação ACTH, realizado após 6 e 12 semanas de tratamento com doses diárias de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg e 5 mg, não relevou qualquer redução na produção de aldosterona ou cortisol. Assim, não são necessários suplementos de glucocorticóides e mineralocorticóides.

Não foram observadas alterações nas concentrações plasmáticas de androgénios (androstenediona e testosterona) entre mulheres pós-menopáusicas saudáveis após doses individuais de 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg de letrozol ou nas concentrações plasmáticas de androstenediona entre doentes pós- menopáusicas tratadas com doses diárias de 0,1 mg a 5 mg, o que revela que o bloqueio da biossíntese do estrogénio não leva à acumulação de precursores androgénios. Os níveis plasmáticos de LH e FSH não são afectados pelo letrozol nas doentes, nem a função tiróide é avaliada pelo teste de absorção de TSH, T4 e T3.

Tratamento adjuvante

Estudo BIG 1-98 O BIG 1-98 foi um estudo multicêntrico, de dupla ocultação, no qual mais de 8.000 mulheres pós- menopáusicas com cancro da mama precoce com recetores hormonais positivos foram aleatorizadas para os seguintes tratamentos:

A. tamoxifeno durante 5 anos; B. letrozol durante 5 anos; C. tamoxifeno durante 2 anos seguido por letrozol durante 3 anos; D. letrozol durante 2 anos seguido por tamoxifeno durante 3 anos.

O critério de avaliação primário foi sobrevivência livre de doença (SLD); os critérios de avaliação secundários de eficácia foram tempo até metástases distantes (TMD), sobrevivência livre de doença distante (SLDD); sobrevivência global (SG), sobrevivência livre de doença sistémica (SLDS), cancro da mama contralateral invasivo e tempo até recidiva de cancro da mama.

Resultados de eficácia para uma mediana do tempo de seguimento de 26 e 60 meses Os dados na Tabela 4 refletem os resultados da Análise de Componentes Principais (PCA), baseada em dados dos braços das monoterapias (A e B) e dos dois braços com alteração (C e D) para uma mediana da duração do tratamento de 24 meses e uma mediana do tempo de seguimento de 26 meses e para uma mediana da duração do tratamento de 32 meses e uma mediana do tempo de seguimento de 60 meses.

As taxas de SLD foram de 84 % para letrozol e 81,4 % para o tamoxifeno. Tabela 4 Análise de Componentes Principais: Sobrevivência livre de doença e sobrevivência global, para uma mediana do tempo de seguimento de 26 meses e para uma mediana do tempo de seguimento de 60 meses (população com intenção de tratar (ITT))

Análise de Componentes Principais Mediana do tempo de seguimento de Mediana do tempo de seguimento de 26 meses 60 meses 1 Letrozol Tamoxifeno RR Letrozol Tamoxifeno RR1 N = 4003 N = 4007 (IC de 95 N = 4003 N = 4007 (IC de 95 %) %) P P Sobrevivência 0,81 0,86 livre de 351 428 (0,70, 0,93) 585 664 (0,77, 0,96) doença 0,003 0,008 (primário)– eventos (definição de protocolo2) Sobrevivência 0,86 0,87 global 166 192 (0,70, 1,06) 330 374 (0,75, 1,01) (secundário) Número de mortes RR = Risco Relativo; IC = Intervalo de confiança 1 Teste de Mantel-Cox (log-rank), estratificado por opção de aleatorização e utilização de quimioterapia (sim/não) 2 eventos SLD: recidiva loco-regional, metástases distantes, cancro da mama contralateral invasivo, segunda neoplasia principal (não da mama), morte por qualquer causa sem um evento oncológico anterior.

Resultadospara uma mediana do tempo de seguimento de 96 meses (apenas braços de monoterapia) A Análise dos Braços de Monoterapia (ABM), atualização de longo prazo da eficácia da monoterapia com letrozol comparativamente à monoterapia com tamoxifeno (mediana da duração do tratamento adjuvante: 5 anos) é apresentada na Tabela 5.

Tabela 5 Análise dos Braços de Monoterapia: Sobrevivência livre de doença e sobrevivência global, para uma mediana do tempo de seguimento de 96 meses (população com intenção de tratar (ITT))

Letrozol Tamoxifeno Risco Relativo1 Valor p N=2463 N = 2459 (IC de 95 %) Eventos de sobrevivência livre de 626 698 0.87 (0.78, 0.97) 0.01 doença (primário)2 Tempo até metástases distantes 301 342 0.86 (0.74, 1.01) 0.06 (secundário) Sobrevivência global (secundário) - 393 436 0.89 (0.77, 1.02) 0.08 óbitos Análise censurada de SLD3 626 649 0.83 (0.74, 0.92) 3 Análise censurada de SG 393 419 0.81 (0.70, 0.93) 1 Teste de Mantel-Cox (log-rank), estratificado por opção de aleatorização e utilização de quimioterapia (sim/não) 2 Eventos SLD: recidiva loco-regional, metástases distantes, cancro da mama contralateral invasivo, segunda neoplasia principal (não da mama), morte por qualquer causa sem um evento oncológico anterior. 3 Observações no braço do tamoxifeno censuradas à data da mudança seletiva para letrozol

Análise de Tratamentos Sequenciais (ATS) A Análise de Tratamentos Sequenciais (ATS) aborda a segunda questão principal do BIG 1-98, nomeadamente se a sequência de tamoxifeno e letrozol seria superior à monoterapia. Não se verificaram diferenças significativas SLD, SG, SLDS ou SLDD com a mudança relativamente à monoterapia (Tabela 6).

Tabela 6 Análise de tratamentos sequenciais da sobrevivência livre de doença com letrozol como agente endócrino inicial (ATS da população que mudou)

N Número Risco (intervalo de valor p do de relativo2 confiança de Modelo Cox eventos1 97,5 %) [Letrozol →]Tamoxifeno 1460 254 1.03 (0.84, 1.26) 0.72 Letrozol 1464 249 1 Definição do protocolo, incluindo segundas neoplasias principais não mamárias, após mudança / para além de dois anos 2 Ajustado por utilização de quimioterapia

Não se verificaram diferenças significativas em SLD, SG, SLDS ou SLDD em qualquer uma das ATS a partir da aleatorização das comparações emparelhadas (Tabela 7).

Tabela 7 Análise de Tratamentos Sequenciais a partir da aleatorização (ATS-A) para sobrevivência livre de doença (população ATS-A com intenção de tratar (ITT))

Letrozol → Tamoxifeno Letrozol Número de doentes 1540 1546 Número de doentes com eventos SLD (definição de 330 319 protocolo) Risco relativo1 (IC de 99 %) 1.04 (0.85, 1.27) Letrozol → Tamoxifeno Tamoxifeno2 Número de doentes 1540 1548 Número de doentes com eventos SLD (definição de 330 353 protocolo) Risco relativo1 (IC de 99 %) 0.92 (0.75, 1.12) 1 Ajustado por utilização de quimioterapia (sim/não) 2 626 (40 %) doentes seletivamente passados para letrozol após o braço de tamoxifeno, sem ocultação, em 2005

Estudo D2407 O estudo D2407 é um estudo de segurança pós-aprovação, sem ocultação, aleatorizado, multicêntrico, concebido para comparar os efeitos do tratamento adjuvante com letrozol e tamoxifeno sobre os perfis de densidade mineral óssea (DMO) e de lípidos séricos. Um total de 262 doentes foram designados quer para letrozol durante 5 anos quer para tamoxifeno durante 2 anos seguidos por letrozol durante 3 anos.

Aos 24 meses verificou-se uma diferença estatisticamente significativa no critério de avaliação primário; a DMO da coluna lombar (L2 - L4) apresentou uma diminuição mediana de 4,1 % para o letrozol comparativamente a um aumento mediano de 0,3 % para o tamoxifeno.

Nenhum doente com uma DMO basal normal se tornou osteoporótico durante os 2 anos de tratamento e apenas 1 doente com osteopenia basal (índice T de -1,9) desenvolveu osteoporose durante o período de tratamento (avaliação feita por revisão central).

Os resultados para DMO da anca total foram semelhantes aos da coluna lombar mas menos acentuados.

Não se verificou qualquer diferença significativa entre tratamentos quanto à incidência de fraturas – 15 % no braço do letrozol, 17 % no braço do tamoxifeno.

Os níveis medianos de colesterol total no braço do tamoxifeno diminuíram 16 % após 6 meses comparativamente aos valores basais e esta diminuição foi mantida nas visitas subsequentes até aos 24 meses. No braço do letrozol, os níveis de colesterol total mantiveram-se relativamente estáveis ao longo do tempo, apresentando uma diferença estatisticamente significativa a favor do tamoxifeno em todos os pontos temporais.

Tratamento adjuvante prolongado (MA-17) Num estudo aleatorizado, multicêntrico, controlado por placebo, de dupla ocultação, (MA-17), realizado em mais de 5.100 mulheres pós-menopáusicas com cancro primário da mama, com recetores positivos ou cujo estado era desconhecido, que tinham concluído o tratamento adjuvante com tamoxifeno (4,5 a 6 anos) foram aleatorizadas quer para letrozol quer para placebo durante 5 anos.

O critério de avaliação primário foi a sobrevivência livre de doença, definida como o intervalo entre a aleatorização e a primeira ocorrência de recidiva loco-regional, metástases distantes ou cancro da mama contralateral.

A primeira análise intermédia planeada, realizada após uma mediana de seguimento de 28 meses (25 % das doentes foram seguidas durante pelo menos 38 meses) demonstrou que Letrozol Teva reduziu significativamente o risco de recidiva de cancro da mama em 42 % comparativamente ao placebo (RR de 0,58; IC de 95 % 0,45, 0,76; p = 0,00003). O benefício a favor do letrozol foi observado independentemente do estado dos gânglios. Não houve diferença significativa quanto à sobrevivência global. (letrozol 51 óbitos; placebo 62; RR 0,82; IC de 95 % 0,56, 1,19).

Consequentemente, após a primeira análise intermédia, o estudo deixou de ter ocultação e prosseguiu sem ocultação e foi permitido aos doentes no braço placebo que mudassem para letrozol até 5 anos. Mais de 60 % dos doentes elegíveis (sem doença aquando da remoção da ocultação) optaram por passar para Letrozol. A análise final incluiu 1.551 mulheres que mudaram do placebo para Letrozol com uma mediana de 31 meses (intervalo de 12 a 106 meses) após conclusão da terapêutica adjuvante com tamoxifeno. A duração mediana de letrozol após a mudança foi de 40 meses.

A análise final, realizada a uma mediana do tempo de seguimento de 62 meses, confirmou a redução significativa do risco de recidiva de cancro da mama com letrozol.

Tabela 8 Sobrevivência livre de doença e sobrevivência global (População modificada com intenção de tratar (ITT))

Mediana do tempo de seguimento de 28 Mediana do tempo de seguimento de 62 meses meses Letrozol Placebo RR Letrozol Placebo RR N = 2582 N = 2586 (IC de N = 2582 N = 2586 (IC de 95 %)2 95 %)2 Valor p Valor p Sobrevivência livre de doença3 Eventos 92 (3,6 %) 155 (6,0 %) 0,58 209 (8,1 %) 286 0,75 (0,45, 0,76) (11,1 %) (0,63, 0,89) 0,00003 Taxa de 94,4 % 89,8 % 94,4 % 91,4 % SLD aos 4 anos Sobrevivência livre de doença3, incluindo mortes por qualquer causa Eventos 122 (4,7 %) 193 (7,5 %) 0,62 344 402 0,89 (0,49, 0,78) (13,3 %) (15,5 %) (0,77, 1,03) Taxa de 90.5% 80.8% 88.8% 86.7% SLD aos 5 anos Metástases distantes Eventos 57 (2,2 %) 93 (3,6 %) 0,61 142 169 0,88 (0,44, 0,84) (5,5 %) (6,5 %) (0,70, 1,10) Sobrevivência global Óbitos 51 (2,0 %) 62 (2,4 %) 0,82 236 (9,1 %) 232 (9,0 %) 1,13 (0,56, 1,19) (0,95, 1,36) Óbitos4 -- -- -- 2365 (9,1 %) 1706 (6,6 %) 0,78 (0,64, 0,96) RR = Risco Relativo; IC = Intervalo de confiança 1 Quando o estudo passou a ser sem ocultação em 2003, 1551 doentes no braço aleatorizado do placebo (60 % dos quais elegíveis para mudar, ou seja livres de doença) passaram para letrozol com uma mediana de 31 meses após a aleatorização. As análises aqui apresentadas ignoram a mudança selectiva. 2 Estratificado por estado dos recetores, estado dos gânglios e quimioterapia adjuvante anterior. 3 Definição de protocolo dos eventos de sobrevivência livre de doença recidiva loco-regional, metástases distantes ou cancro da mama contralateral. 4 Análise exploratória, tempos de seguimento de censura à data da mudança (caso tenha ocorrido) no braço do placebo. 5 Mediana do tempo de seguimento de 62 meses. 6 Mediana do tempo de seguimento até à mudança (caso tenha ocorrido) de 37 meses.

No subestudo ósseo MA-17, no qual foram administrados concomitantemente cálcio e vitamina D, ocorreram diminuições superiores da DMO comparativamente aos valores basais com letrozol do que com o placebo. A única diferença estatisticamente significativa ocorreu aos 2 anos e foi na DMO da anca total (diminuição mediana de 3,8 % com letrozol contra diminuição mediana de 2,0 % com placebo).

No subestudo de lípidos MA-17, não se observaram diferenças significativas entre o letrozol e o placebo para o colesterol total ou para qualquer fração lipídica.

No subestudo actualizado sobre qualidade de vida, não se verificaram diferenças significativas entre tratamentos na classificação de resumo das componentes físicas ou na classificação de resumo das componentes mentais, ou em qualquer classificação de domínios da escala SF-36. Na escala MENQOL, significativamente mais mulheres no braço de letrozol do que no braço do placebo notificaram incómodos (geralmente no primeiro ano de tratamento) devido aos sintomas derivados da privação de estrogénio – afrontamentos e secura vaginal. O sintoma que incomodou mais doentes em ambos os braços de tratamento foram dores musculares, com uma diferença estatisticamente significativa a favor do placebo.

Tratamento neoadjuvante Um ensaio com dupla ocultação (P024) foi realizado em 337 doentes pós-menopáusicas com cancro da mama aleatorizadas quer para letrozol 2,5 mg durante 4 meses ou tamoxifeno durante 4 meses. No início, todos os doentes apresentavam tumores de fase T2-T4c, N0-2, M0, ER e/ou PgR positivos e nenhum dos doentes teria sido elegível para cirurgia conservadora da mama. Com base na avaliação clínica, verificaram-se 55 % de respostas objetivas no braço de letrozol contra 36 % para o braço do tamoxifeno (P < 0,001). Este resultado foi confirmado, de forma consistente, por ecografia (letrozol 35 % contra tamoxifeno 25 %, p = 0,04) e mamografia (letrozol 34 % contra tamoxifeno 16 %, p < 0,001). No total, 45 % doentes no grupo de letrozol contra 35 % de doentes no grupo do tamoxifeno (P = 0,02) foram submetidos a terapêutica conservadora da mama). Durante o período de 4 meses de tratamento pré-operatório, 12 % dos doentes tratados com letrozol e 17 % dos doentes tratados com tamoxifeno apresentaram progressão da doença na avaliação clínica. Tratamento de primeira linha

Foi realizado um ensaio controlado de dupla ocultação para comparar Letrozol 2,5 mg com tamoxifeno 20 mg, como terapêutica de primeira linha em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado. Em 907 mulheres, o letrozol foi superior ao tamoxifeno no tempo para progressão (parâmetro de avaliação primário) e na resposta objectiva global, tempo até à falha do tratamento e benefício clínico.

OS resultados estão descritos na Tabela 9:

Tabela 9 Resultados de um acompanhamento mediano de 32 meses Variável Estatística Letrozol Tamoxifeno n=453 n=454 Tempo para progressão Mediana 9,4 meses 6,0 meses (95% IC para mediana) (8,9, 11,6 meses) (5,4, 6,3 meses) Rácio de risco (RR) 0,72 (95% IC para RR) (0,62, 0,83) P <0,0001 Taxa de resposta CR+PR 145 (32%) 95 (21%) objectiva (ORR) (95% IC para taxa) (28, 36%) (17, 25%) Rácio de probabilidades 1,78 (95% IC para rácio de (1,32, 2,40) probabilidades) P 0,0002

O tempo para a progressão foi significativamente mais prolongado e a taxa de resposta significativamente superior para o letrozol, independentemente de ter ou não sido administrada terapêutica adjuvante antiestrogénio. O tempo para a progressão foi significativamente mais prolongado para o letrozol, independentemente do local dominante da doença. A mediana do tempo para a progressão foi de 12,1 meses para letrozol e de 6,4 meses para o tamoxifeno em doentes apenas com doença dos tecidos moles e de 8,3 meses para letrozol e de 4,6 meses para o tamoxifeno em doentes com metástases viscerais.

O desenho do estudo permitiu às doentes passarem para outra terapêutica, após progressão, ou abandonarem o estudo. Aproximadamente 50% das doentes passaram para o braço de tratamento oposto e esta transferência ficou virtualmente completa após 36 meses. O tempo mediano para a passagem foi de 17 meses (letrozol para tamoxifeno) e 13 meses (tamoxifeno para letrozol).

O tratamento com letrozol na terapêutica de primeira linha para o cancro da mama avançado teve como consequência uma sobrevivência global mediana de 34 meses comparativamente a 30 meses para o tamoxifeno (teste de Mantel-Cox (log-rank), p = 0,53, não significativo). A ausência de uma vantagem para letrozol na sobrevivência global pode ser explicada pela possibilidade de mudança de tratamento do desenho do estudo.

Tratamento de segunda linha

Dois ensaios clínicos bem controlados compararam duas doses de letrozol (0,5 mg e 2,5 mg) ao acetato de megestrol e ao aminoglutetimida, respectivamente, em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado anteriormente tratado com antiestrogénios.

O tempo para progressão não foi significativamente diferente entre o letrozol 2,5 mg e o acetato de megesterol (P=0,07). Foram observadas diferenças estatisticamente significativas a favor do letrozol 2,5 mg, em comparação com o acetato de megesterol na taxa de resposta global objectivo do tumor (24% vs. 16%, P=0,04) e no tempo para a falha do tratamento (P=0,04). A sobrevida global não foi significativamente diferente entre os 2 braços (P=0,2). No segundo estudo, a taxa de resposta não foi significativamente diferente entre o letrozol 2,5 mg e a aminoglutetimida (P=0,06). O letrozol 2,5 mg foi estatisticamente superior à aminoglutetimida no tempo para progressão (P=0,008), tempo para falha do tratamento (P=0,003) e sobrevida global (P=0,002).

Cancro da mama masculino A utilização de letrozol em indivíduos do sexo masculino com cancro da mama não foi estudada.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O letrozol é rápido e completamente absorvido pelo tracto gastrointestinal (biodisponibilidade absoluta média: 99,9%). A comida reduz ligeiramente a taxa de absorção (mediana tmax 1 hora em jejum vs. 2 horas com alimentos; e média Cmax 129 ± 20,3 nmol/l em jejum vs. 98,7 ± 18.6 nmol/l com alimentos), mas a extensão da absorção (AUC) não é alterada. O efeito menor na taxa de absorção não é considerado como clinicamente relevante e, assim, o letrozol pode ser tomado independentemente das refeições.

Distribuição

A ligação proteica do plasma do letrozol é de aproximadamente 60%, principalmente à albumina (55%). A concentração de letrozol nos eritrócitos é de cerca de 80% disso no plasma. Após a administração de letrozol 2,5 mg 14marcado em C, aproximadamente 82% da radioactividade no plasma era um composto inalterado. Assim, a exposição sistémica aos metabolitos é baixa. O letrozol é rápido e extensivamente distribuído pelos tecidos. O seu volume de distribuição aparente em estado estável é de cerca de 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformação

A depuração metabólica para um metabolito carbinol farmacologicamente inactivo é o percurso de eliminação major do letrozol (CLm= 2,1 l/h), mas é relativamente lenta, em comparação com o fluxo de sangue hepático (cerca de 90 l/h). As isoenzimas 3A4 e 2A6 do citocromo P450 foram capazes de converter o letrozol neste metabolito.

A formação de metabolitos menores não identificados e as excreções renal e fecal têm um papel menor na eliminação global do letrozol. No espaço de 2 semanas após a administração de letrozol 2,5 mg 14 marcado em C em voluntárias pós-menopáusicas saudáveis, 88,2 ± 7,6% da radioactividade foi recuperada na urina e 3,8 ± 0,9% nas fezes. Pelo menos 75% da radioactividade recuperada na urina até 216 horas (84,7 ± 7,8% da dose) foi atribuído ao glucoronido do metabolito carbinol, cerca de 9% a dois metabolitos não identificados e 6% ao letrozol sem alterações.

Eliminação A aparente semi-vida de eliminação no plasma é de cerca de 2 a 4 dias. Após a administração diária de 2,5 mg, os níveis estáveis são atingidos entre 2 e 6 semanas. As concentrações de plasma em estado estável são aproximadamente 7 vezes superiores às concentrações medidas após uma dose individual de 2,5 mg, enquanto que são 1,5 a 2 vezes superiores aos valores em estado estável previstos a partir das concentrações observadas após uma dose individual, o que indica uma não-linearidade ligeira na farmacocinética de letrozol após a administração diária de 2,5 mg. Uma vez que os níveis estáveis são mantidos ao longo do tempo, pode concluir-se que não existe uma acumulação contínua de letrozol.

Linearidade / não linearidade A farmacocinética do letrozol foi proporcional à dose após doses orais únicas até 10 mg (intervalo de dose: 0,01 a 30 mg) e após doses diárias até 1,0 mg (intervalo de dose: 0,1 a 5 mg). Após uma dose oral única de 30 mg, houve um aumento ligeiramente proporcional à dose AUC. A sobre-proporcionalidade da dose é provavelmente o resultado de uma saturação dos processos de eliminação metabólica. Os níveis constantes foram atingidos após 1 a 2 meses em todos os regimes de dosagem testados (0,1-5,0 mg por dia).

Populações especiais

Idosos A idade não teve qualquer efeito sobre as propriedades farmacocinéticas do letrozol.

Insuficiência renal Num estudo com 19 voluntárias com diversos níveis de função renal (depuração da creatinina a 24 horas 9-116 ml/min), não foi observado qualquer efeito na farmacocinética do letrozol após uma dose individual de 2,5 mg. Além do estudo acima, que avaliou a influência do compromisso renal sobre o letrozol, foi realizada uma análise de covariância dos dados de dois estudos principais (Estudo AR / BC2 e Estudo AR / BC3). Depuração calculada de creatinina (CLcr) [Estudo AR / BC2 intervalo: 19 a 187 mL / min; A variação do estudo AR / BC3: 10 a 180 mL / min] não mostrou associação estatisticamente significativa entre os níveis plasmáticos mínimos de letrozol no estado estacionário (Cmin). Além disso, os dados do Estudo AR / BC2 e do Estudo AR / BC3 no cancro da mama metastático de segunda linha não mostraram evidência de um efeito adverso do letrozol no CLcr ou um comprometimento da função renal. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário para doentes com insuficiência renal (CLcr ≥ 10 mL / min). Está disponível pouca informação em doentes com comprometimento grave da função renal (CLcr <10 mL / min).

Insuficiência hepática Num estudo semelhante com indivíduos com diversos níveis de função hepática, os valores AUC médios dos voluntários com disfunção hepática moderada (B Child-Pugh) foi 37% superior aos de indivíduos normais, mas ainda dentro do intervalo observado em indivíduos sem qualquer disfunção. Num estudo que compara a farmacocinética do letrozol após uma dose oral única em oito indivíduos do sexo masculino com cirrose hepática e disfunção hepática grave (C Child-Pugh) em relação aos voluntários saudáveis (n=8), a AUC e t½ aumentaram em 95 e 187%, respectivamente. Assim, o letrozol deve ser administrado com cuidado aos doentes com insuficiência hepática grave e após uma avaliação do risco/benefício em cada doente individual.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Em diversos estudos de segurança pré-clínica conduzidos em espécies animais normais, não houve evidências de toxicidade orgânica sistémica ou direccionada.

O letrozol demonstrou um baixo nível de toxicidade aguda em roedores expostos a doses superiores a 2.000 mg/kg. Em cães o letrozol provocou sinais de toxicidade moderada a 100 mg/kg.

Em estudos toxicológicos de repetição de dose em ratos e cães até 12 meses, as principais descobertas observadas podem ser atribuídas à acção farmacológica do composto. O nível de ausência de efeitos adversos foi de 0,3 mg/kg em ambas as espécies.

A administração oral de letrozol a ratos fêmea resultou em diminuições nas proporções de acasalamento e gravidez e aumentos na perda pré-implantação.

As investigações in vitro e in vivo sobre o potencial mutagénico do letrozol não revelaram quaisquer sinais de genotoxicidade.

Num estudo de 104 semanas de carcinogenicidade realizado em ratos, não foram observados quaisquer tumores relacionados com o tratamento em ratos machos. Em ratos fêmeas, foi encontrada uma incidência reduzida de tumores mamários benignos e malignos com todas as doses de letrozol. Em um estudo de carcinogenicidade em ratinhos de 104 semanas, nenhum tumor relacionado ao tratamento foi observado em ratos machos. Em ratinhos fêmea, observou-se um aumento geralmente relacionado com a dose na incidência de tumores benignos de células da teca da granulosa dos ovários em todas as doses de letrozol testadas. Esses tumores foram considerados relacionados à inibição farmacológica da síntese de estrogénio e podem ser devidos ao aumento de LH resultante da diminuição do estrogénio circulante.

O letrozol foi embriotóxico e fetotóxico em ratos e coelhos grávidos após administração oral de doses clinicamente relevantes. Em ratos que tiveram fetos vivos, verificou-se um aumento da incidência de malformações fetais incluindo cabeça abobadada e fusão vertebral centro/cervical. Não foi observado qualquer aumento da incidência de malformações fetais no coelho. Não se sabe se essa ocorrência foi uma consequência indireta das propriedades farmacológicas (inibição da biossíntese de estrogénio) ou um efeito farmacológico direto (ver secções 4.3 e 4.6).

As observações pré-clínicas foram confinadas às associadas à acção farmacológica reconhecida, que é a única preocupação de segurança na utilização no ser humano, que deriva dos estudos em modelos animais.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo Celulose microcristalina Amido (milho) Estearato de magnésio Lactose mono-hidratada Sílica coloidal anidra Carboximetilamido sódico (tipo A)

Revestimento Opadry II 85F32723 Amarelo composto por: Óxido de ferro amarelo (E172) Macrogol 3350 Dióxido de titânio (E171) Talco Laca de alumínio de indigotina (E132) Álcool polivinílico Laca de alumínio tartrazina (E102)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters transparentes de PVC/PVdC - alumínio Dimensão das embalagens: 1, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 60, 90, 98 e 100 comprimidos revestidos por película; embalagens hospitalares de 50 comprimidos revestidos

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Teva Pharma – Produtos Farmacêuticos, Lda. Lagoas Park, Edifício 5-A, Piso 2 2740-245 Porto Salvo

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

5268925 – Embalagem de 10 comprimidos revestidos por película 5268933 – Embalagem de 30 comprimidos revestidos por película

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

09/02/2010

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO