Olanzapina Ciclum MG

07-04-2017

1. NOME DO MEDICAMENTO

Olanzapina Ciclum 5 mg Comprimidos orodispersíveis Olanzapina Ciclum 10 mg Comprimidos orodispersíveis

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido orodispersível contém 5 mg ou 10 mg de olanzapina. Excipientes com efeito conhecido: aspartamo (E951) 2,8 mg e 5,6 mg, respetivamente. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido orodispersível. Olanzapina Ciclum 5 mg comprimidos orodispersíveis: Comprimidos redondos, biconvexos, amarelos, com 6 mm de diâmetro e marcados com “O” de um dos lados. Olanzapina Ciclum 10 mg comprimidos orodispersíveis: Comprimidos redondos, biconvexos, amarelos, com 8 mm de diâmetro e marcados com “O1” de um dos lados.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Adultos Olanzapina está indicada para o tratamento da esquizofrenia. A olanzapina é eficaz na manutenção da melhoria clínica, durante uma terapêutica de continuação, nos doentes que tenham mostrado uma resposta inicial ao tratamento. A olanzapina está indicada no tratamento do episódio maníaco moderado a grave. Nos doentes em que o episódio maníaco respondeu ao tratamento com olanzapina, a olanzapina está indicada para a prevenção das recorrências nos doentes com perturbação bipolar. (ver secção 5.1)

4.2. Posologia e modo de administração

Adultos Esquizofrenia: A dose inicial recomendada para a olanzapina é de 10 mg/dia. 07-04-2017

Episódios maníacos: A dose inicial é 15 mg numa dose única diária em monoterapia ou 10 mg por dia em terapêutica combinada (ver secção 5.1). Prevenção das recorrências na perturbação bipolar: A dose inicial recomendada é de 10 mg/dia. Em doentes medicados com olanzapina para o tratamento de um episódio maníaco, o tratamento deve ser continuado na mesma dose para prevenção das recorrências. Se um novo episódio maníaco, misto ou depressivo surgir, o tratamento com olanzapina deverá ser continuado (com o ajuste de dose necessário), com terapêutica suplementar para os sintomas do humor como clinicamente indicado. Durante o tratamento para a esquizofrenia, episódio maníaco ou prevenção das recorrências na perturbação bipolar, a dose diária pode posteriormente ser ajustada com base na situação clínica individual no intervalo de 5-20 mg por dia. Um aumento para uma dose superior à dose inicial recomendada só é aconselhado após uma reavaliação clínica apropriada e deve ocorrer geralmente em intervalos não inferiores a 24 horas. A olanzapina pode ser administrada independentemente das refeições, dado que a absorção não é afetada pelos alimentos. Deve ser considerada uma redução gradual da dose quando se descontinuar a olanzapina. Olanzapina Ciclum comprimido orodispersível deve ser colocado na boca onde se irá dispersar rapidamente na saliva de modo a ser facilmente engolido. Alternativamente, pode ser dispersado num copo cheio de água imediatamente antes da administração. Olanzapina comprimido orodispersível é bioequivalente aos comprimidos convencionais olanzapina, com um grau e extensão de absorção similar. Tem a mesma dosagem e frequência de administração dos comprimidos convencionais de olanzapina. Olanzapina comprimido orodispersível pode ser utilizado como uma alternativa aos comprimidos convencionais de olanzapina. Populações especiais Doentes idosos Uma dose inicial mais baixa (5 mg/dia) não é indicada por rotina, mas deve ser considerada nos doentes com 65 anos e mais, sempre que os fatores clínicos o justifiquem (veja também a secção 4.4). Compromisso renal e/ou hepático Uma dose inicial mais baixa (5 mg) deve ser considerada para estes doentes. Nos casos de insuficiência hepática moderada (cirrose, classe A ou B de Child-Pugh), a dose inicial deverá ser 5 mg e apenas aumentada com precaução. Fumadores A dose inicial e o intervalo da dose não necessitam por rotina de ser alterados para não fumadores relativamente a fumadores. O metabolismo da olanzapina pode ser induzido ao fumar. É recomendada a monitorização clínica e um aumento da dose de olanzapina pode ser considerado necessário. Quando mais do que um fator está presente, que possa resultar num metabolismo mais lento (sexo feminino, idade geriátrica, estatuto de não-fumador) deverá considerar-se a diminuição da dose inicial. O aumento da dose, quando indicado, deve ser moderado nestes doentes. 07-04-2017

Nos casos em que seja necessário um incremento da dose de 2,5 mg, deve usar-se olanzapina em comprimidos convencionais. (Ver também secção 4.5 e secção 5.2). População pediátrica A olanzapina não é recomendada para a utilização em crianças e adolescentes com menos de 18 anos, devido à falta de dados de eficácia e segurança. Foram notificados uma maior magnitude no aumento de peso, lípidos e alterações da prolactina em estudos de curta duração em doentes adolescentes, em relação a estudos com doentes adultos. (ver secções 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2).

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos excipientes mencionados na secção 6.1. Doentes com risco conhecido de glaucoma de ângulo estreito.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Durante o tratamento antipsicótico, a melhoria da situação clínica do doente pode levar de alguns dias a algumas semanas. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados durante este período. Demência associada a psicose e/ou alterações do comportamento A olanzapina não está recomendada para a utilização em doentes com demência associada a psicose e/ou alterações do comportamento, devido ao aumento da mortalidade e do risco de acidentes vasculares cerebrais. Em ensaios clínicos controlados com placebo (6-12 semanas de duração) em doentes idosos (média de 78 anos de idade) com demência associada a psicose e/ou alterações do comportamento, verificou-se um aumento para o dobro da incidência de morte em doentes tratados com olanzapina em comparação com doentes tratados com placebo (3,5% vs 1,5%, respetivamente). O aumento do número de mortes não estava associado com a dose de olanzapina (dose média diária de 4,4 mg) nem com a duração do tratamento. Os fatores de risco que podem predispor esta população de doentes a um aumento de mortalidade incluem idade >65 anos, disfagia, sedação, má nutrição e desidratação, condições clínicas pulmonares (p.ex. pneumonia, com ou sem aspiração), ou uso concomitante de benzodiazepinas. No entanto, a incidência de mortes foi maior nos doentes tratados com olanzapina do que nos doentes tratados com placebo, independentemente destes fatores de risco. Nos mesmos ensaios clínicos, foram notificados acontecimentos adversos cerebrovasculares (AACV, p.ex. acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório), incluindo casos fatais. A ocorrência de AACV foi 3 vezes maior nos doentes tratados com olanzapina comparativamente com os doentes tratados com placebo (1,3% vs 0,4%, respetivamente). Todos os doentes tratados com olanzapina e com placebo que sofreram um acontecimento cerebrovascular apresentavam fatores de risco preexistentes. A idade >75 anos e as demências de tipo vascular/mista foram identificadas como fatores de risco de AACV em associação com o tratamento com olanzapina. A eficácia da olanzapina não ficou demonstrada nestes ensaios. 07-04-2017

Doença de Parkinson Não se recomenda o uso da olanzapina no tratamento da psicose associada a agonista da dopamina em doentes com doença de Parkinson. Em ensaios clínicos, o agravamento da sintomatologia parkinsónica e alucinações foram notificados muito frequentemente e mais frequentemente do que com placebo (ver secção 4.8) e a olanzapina não foi mais eficaz do que o placebo no tratamento dos sintomas psicóticos. Nestes ensaios, era necessário que os doentes estivessem estabilizados inicialmente na dose efetiva mais baixa da medicação anti-Parkinsónica (agonista da dopamina) e que permanecessem na mesma medicação anti-Parkinsónica e dosagens durante todo o estudo. A dose inicial de olanzapina foi de 2,5 mg/dia e aumentada até um máximo de 15 mg/dia, com base no critério do investigador. Síndrome Maligna dos Neurolépticos (SMN) O SMN é uma condição associada à medicação antipsicótica potencialmente fatal. Casos raros, relatados como SMN associados à olanzapina também foram referidos. As manifestações clínicas do SMN são a hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonómica (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e disritmia cardíaca). Outros sinais adicionais podem incluir elevação da creatinina fosfoquinase, mioglobinúria (rabdomiólise) e falência renal aguda. Se um doente desenvolver sinais e sintomas indicativos de SMN ou apresentar febre elevada sem justificação e sem manifestações clínicas adicionais de SMN, todos os medicamentos antipsicóticos, incluindo a olanzapina, deverão ser descontinuados. Hiperglicemia e diabetes Raramente foi notificada hiperglicemia e/ou desenvolvimento ou exacerbação de diabetes associada ocasionalmente a cetoacidose ou coma, incluindo alguns casos fatais (ver secção 4.8). Nalguns casos foi reportado previamente um aumento do peso corporal o qual pode ser um fator de predisposição. É aconselhável uma monitorização clínica apropriada de acordo com as guidelines utilizadas relativamente aos antipsicóticos. Os doentes tratados com qualquer antipsicótico, incluindo Olanzapina Ciclum comprimidos orodispersíveis, devem ser observados para sinais e sintomas de hiperglicemia (tais como polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza) e os doentes com diabetes mellitus ou fatores de risco para diabetes mellitus devem ser monitorizados regularmente para o agravamento da glucose. O peso deve ser monitorizado regularmente. Alterações lipídicas Em ensaios clínicos controlados com placebo, observaram-se alterações lipídicas indesejáveis em doentes tratados com olanzapina (ver secção 4.8). As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clinicamente adequado, particularmente em doentes dislipidémicos e em doentes com fatores de risco para desenvolvimento de doenças lipídicas. Os doentes tratados com qualquer medicamento antipsicótico, incluindo Olanzapina Ciclum comprimidos orodispersíveis, devem ser monitorizados regularmente de acordo com as guidelines sobre antipsicóticos utilizadas. Atividade anticolinérgica Embora a olanzapina tenha demonstrado uma atividade anticolinérgica in vitro, a experiência durante os ensaios clínicos revelou uma baixa incidência de efeitos relacionados. Contudo, como a experiência clínica com olanzapina em doentes com doença concomitante é limitada, devem ser tomadas precauções quando for prescrita a doentes com hipertrofia prostática ou íleus paralíticus e condições relacionadas. 07-04-2017

Função hepática Foram observadas frequentemente, especialmente na fase inicial do tratamento, elevações assintomáticas transitórias das aminotransferases hepáticas alanina transferase (ALT) e aspartato transferase (AST). Devem tomar-se precauções e fazer o seguimento de doentes com ALT e/ou AST elevadas, em doentes com sinais e sintomas de disfunção hepática, de doentes com condições pré-existentes associadas a uma reserva funcional hepática limitada e de doentes que estejam a ser tratados com medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Nos casos em que seja diagnosticada hepatite (incluindo lesões hepatocelulares, colestáticas ou mistas) o tratamento com olanzapina deve ser interrompido. Neutropenia Deve ter-se precaução em doentes que por qualquer razão tenham contagens baixas de leucócitos e/ou neutrófilos, em doentes a tomar medicação que se sabe poder provocar neutropenia, em doentes com história de depressão/toxicidade da medula óssea induzida por fármacos, em doentes com depressão da medula óssea causada por doença concomitante, radio ou quimioterapia e em doentes com condições de hipereosinofilia ou com doença mieloproliferativa. Foi reportada neutropenia com frequência quando se administrou olanzapina e valproato concomitantemente (ver secção 4.8). Descontinuação do tratamento Foram raramente notificados (≥ 0.01% and < 0.1%) sintomas agudos, tais como sudação, insónia, tremor, ansiedade, náuseas ou vómitos quando se interrompeu abruptamente a olanzapina. Intervalo QT Em ensaios clínicos, foram pouco frequentes (0,1% a 1%) prolongamentos clinicamente significativos do intervalo QT corrigido (correção Fridericia QT [QTcF] ≥500 milésimos de segundo [msec] em qualquer altura após o início em doentes com um intervalo inicial QTcF <500 msec) em doentes tratados com olanzapina, sem diferenças significativas relativamente a acontecimentos cardíacos associados, comparativamente com placebo. Contudo, devem tomar-se precauções quando a olanzapina é prescrita com medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QTc, especialmente nos idosos, em doentes com síndrome de QT longo congénito, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipocaliemia ou hipomagnesemia. Tromboembolismo venoso Foram notificados casos de tromboembolismo venoso (TEV) com medicamentos antipsicóticos. Uma vez que doentes tratados com antipsicóticos normalmente apresentam fatores de risco para TEV, todos os possíveis riscos para TEV devem ser identificados antes e durante o tratamento com Olanzapina Ciclum e devem ser tomadas medidas preventivas. Atividade geral do SNC Devido aos efeitos primários no sistema nervoso central da olanzapina, aconselha-se precaução quando for administrada em combinação com outros medicamentos que atuem a nível central e com álcool. Como in vitro exibe antagonismo à dopamina, a olanzapina pode antagonizar os efeitos diretos e indiretos dos agonistas da dopamina. 07-04-2017

Convulsões A olanzapina deve ser utilizada com precaução em doentes que têm na sua história clínica episódios de convulsões ou estão sujeitos a fatores que podem diminuir o limiar convulsivo. Raramente tem sido notificada a ocorrência de convulsões em doentes tratados com olanzapina. Na maioria destes casos foi reportada uma história prévia de convulsões ou de fatores de risco. Discinesia tardia Em estudos comparativos com a duração de um ano ou menos, a olanzapina foi associada a uma baixa incidência, estatisticamente significativa, da discinesia emergente do tratamento. Contudo, o risco de discinesia tardia aumenta com a exposição a longo prazo, e por isso se sinais ou sintomas de discinesia tardia aparecerem num doente a ser tratado com olanzapina, deve considerar-se a redução ou a descontinuação da dose. Estes sintomas podem surgir ou agravar-se temporariamente mesmo após a descontinuação do tratamento. Hipotensão postural A hipotensão postural não foi observada com frequência nos ensaios clínicos com olanzapina em idosos. Recomenda-se que a pressão arterial seja monitorizada periodicamente em doentes com mais de 65 anos de idade. Morte cardíaca súbita Em relatórios de pós-comercialização com olanzapina, foi reportado o evento de morte cardíaca súbita em doentes a tomar olanzapina. Num estudo coorte retrospetivo observacional, o risco presumido de morte cardíaca súbita em doentes a tomar olanzapina foi aproximadamente duas vezes mais elevado do que os doentes que não estavam a tomar antipsicóticos. No estudo, o risco da olanzapina foi comparável ao risco dos antipsicóticos atípicos incluídos no grupo em análise. População pediátrica A olanzapina não está indicada para uso em crianças e adolescentes menores de 18 anos. Estudos em doentes com idades entre os 13–17 anos mostraram vários efeitos adversos, incluindo aumento de peso, alterações nos parâmetros metabólicos e aumentos nos níveis de prolactina. (ver secções 4.8 e 5.1). Fenilalanina Olanzapina Ciclum comprimidos orodispersíveis contém aspartamo (E951), que é uma fonte de fenilalanina. Pode ser prejudicial em indivíduos com fenilcetonúria.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

População pediátrica Os estudos de interacção só foram realizados em adultos. Interações potenciais que afetam a olanzapina Uma vez que a olanzapina é metabolizada pelo CYP1A2, as substâncias que especificamente podem induzir ou inibir esta isoenzima podem afetar a farmacocinética da olanzapina. Indução do CYP1A2 O tabaco e a carbamazepina podem induzir o metabolismo da olanzapina, que pode levar a uma diminuição das concentrações de olanzapina. Apenas foi observado um 07-04-2017

aumento ligeiro a moderado da depuração da olanzapina. As consequências clínicas, parecem ser limitadas, mas recomenda-se uma monitorização clínica e poderá, se necessário, considerar-se um aumento da dose de olanzapina (ver secção 4.2). Inibição do CYP1A2 A fluvoxamina, um inibidor específico do CYP1A2, demonstrou inibir significativamente o metabolismo da olanzapina. O aumento médio da Cmax da olanzapina após administração da fluvoxamina foi de 54% em mulheres não- fumadoras e 77% em homens fumadores. O aumento médio da AUC da olanzapina foi de 52% e 108% respetivamente. Uma dose inicial mais baixa de olanzapina deve ser considerada em doentes que estejam a tomar fluvoxamina ou quaisquer outros inibidores do CYP1A2 tal como ciprofloxacina. Ao iniciar-se o tratamento com um inibidor do CYP1A2 deve considerar-se a diminuição da dose de olanzapina. Diminuição da biodisponibilidade O carvão ativado reduz a biodisponibilidade oral da olanzapina em 50 a 60% e deve ser tomado pelo menos 2 horas antes ou depois da olanzapina. Não se verificou um efeito significativo na farmacocinética da olanzapina com fluoxetina (inibidor do CYP2D6), doses únicas de antiácidos (alumínio, magnésio) ou cimetidina. Potencial da olanzapina interferir com outros medicamentos A olanzapina pode antagonizar os efeitos dos agonistas dopaminérgicos diretos e indiretos. A olanzapina não inibe as principais isoenzimas do CYP450 in vitro (ex. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Assim, não se espera nenhuma interação especial, tal como comprovado nos estudos in vivo, onde não se encontrou uma inibição do metabolismo das seguintes substâncias ativas: antidepressivos tricíclicos (representando maioritariamente a via CYP2D6), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) ou diazepam (CYP3A4 e 2C19). A olanzapina não mostrou interação quando coadministrada com lítio ou biperideno. A monitorização terapêutica dos níveis de valproato no plasma não indicou que fosse necessário um ajuste de dose de valproato após a introdução concomitante da olanzapina. Atividade geral sobre o SNC Aconselha-se precaução em doentes que consomem álcool ou que tomam medicamentos que possam causar depressão do sistema nervoso central. Não se recomenda a administração concomitante de olanzapina e de medicamentos antipankinsónicos em doentes com doença de Parkinson e demência (ver secção 4.4). Intervalo QTc Aconselha-se precaução na administração concomitante de olanzapina e de medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QTc (ver secção 4.4)

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

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Gravidez Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. As doentes devem ser alertadas para comunicarem ao seu médico se ficarem grávidas ou se pretenderem vir a engravidar, durante o tratamento com olanzapina. No entanto, dado que a experiência no Homem é limitada, a olanzapina apenas deve ser usada na gravidez se os potenciais benefícios justificarem os potenciais riscos para o feto. Os recém-nascidos expostos durante o terceiro trimestre de gravidez a antipsicóticos (incluindo a olanzapina) estão em risco de ocorrência de reações adversas incluindo sintomas extrapiramidais e/ou de privação que podem variar em gravidade e duração após a administração. Foram notificados agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, sofrimento respiratório ou perturbação da alimentação. Consequentemente, os recém-nascidos devem ser cuidadosamente monitorizados. Amamentação Num estudo efetuado em mulheres saudáveis a amamentar, a olanzapina foi excretada no leite materno. Estima-se que a exposição média por criança (mg/kg) no estado estacionário foi de 1,8% da dose de olanzapina administrada à mãe (mg/kg). As doentes devem ser avisadas para não amamentarem a criança, no caso de estarem a tomar olanzapina. Fertilidade Os efeitos na fertilidade são desconhecidos (ver secção 5.3 para informação pré- clínica).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Devido ao facto da olanzapina poder causar sonolência e vertigem, os doentes devem ser advertidos quando operarem com máquinas, incluindo veículos a motor.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança Adultos Os efeitos indesejáveis mais frequentes (observados em >1% dos doentes) associados com o uso da olanzapina em ensaios clínicos foram sonolência, aumento de peso, eosinofilia, elevação dos níveis de prolactina, colesterol, glucose e triglicéridos (ver secção 4.4), glicosúria, aumento do apetite, tonturas, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (ver secção 4.4), discinesia, hipotensão ortostática, efeitos anticolinérgicos, elevações transitórias e assintomáticas das aminotransferases hepáticas (ver secção 4.4), erupção cutânea, astenia, fadiga, pirexia, artralgia, aumento da fosfatase alcalina, valores elevados da gama glutamil transferase, ácido úrico elevado, creatinina fosfoquinase elevada e edema. Tabela com a listagem das reações adversas: A tabela seguinte apresenta as reações adversas e investigações laboratoriais observadas em notificações espontâneas e ensaios clínicos. Para cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. As frequências indicadas têm a seguinte definição: 07-04-2017

Muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥ 1/1000 a <1/100), raros 1/10000 a 1/1000), muito raros (<1/10000), desconhecidas (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Muito Frequentes Pouco frequentes Raros Desconhecido frequentes Doenças do sangue e do sistema linfático Eosinofilia Trombocitopenia11 Leucopenia10 Neutropenia10 Doenças do sistema imunitário Hipersensibilidade11 Doenças do metabolismo e da nutrição Aumento de Níveis de colesterol Desenvolvimento ou Hipotermia12 peso1 elevado2,3 exacerbação da Níveis de glucose diabetes elevados4 ocasionalmente Níveis de associada com triglicéridos cetoacidose ou coma, elevados2,5 incluindo alguns casos Glicosúria fatais (ver secção 4.4) Aumento do apetite 11 Doenças do sistema nervoso Sonolência Tonturas Convulsões onde na Síndrome maligna dos Acatisia6 maioria dos casos foi neurolépticos (ver secção Parkinsonismo6 reportada história de 4.4) 12 Discinesia6 convulsões ou fatores Sintomas de de risco11 descontinuação7,12 Distonia (incluindo movimento ocular giratório) Discinésia tardia11 Amnésia9 Disartria Síndrome das pernas inquietas Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Epitaxis9 Cardiopatias Bradicardia Taquicardia Prolongamento QTc ventricular/fibrilhação, (ver secção 4.4) morte súbita (ver secção 4.4)11 Vasculopatias Hipotensão Tromboembolismo ortostática10 venoso (incluindo embolia pulmonar e trombose venosa profunda) 07-04-2017

Doenças gastrointestinais Efeitos Distensão abdominal9 Pancreatite11 anticolinérgicos ligeiros e transitórios incluindo obstipação e boca seca Afeções hepatobiliares Elevação Hepatite (incluindo lesão assintomática e hepática hepatocelular, transitória das colestática ou mista) 11 aminotransferases hepáticas (ALT, AST), especialmente no início do tratamento (ver secção 4.4) Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Exantema Reação de Reação a fotossensibilidade fármaco com Alopécia eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS) Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Artralgia9 Rabdomiólise11 Doenças renais e urinárias Incontinência urinária, retenção urinária Hesitação urinária11 Situações na gravidez, no puerpério e perinatais Síndrome de abstinência neonatal (ver secção 4.6) Doenças dos órgãos genitais e da mama Disfunção erétil nos Amenorreia Priapismo12 homens. Aumento do peito Diminuição da Galactorreia nas líbido nos homens e mulheres nas mulheres. Ginecomastia/aumento do volume mamário nos homens Perturbações gerais e alterações no local de administração Astenia Fadiga Edema Pirexia10 Exames complementares de diagnóstico 07-04-2017

Níveis Aumento da Aumento da bilirrubina plasmáticos fosfatase alcalina10 total elevados de Creatinina prolactina8 fosfoquinase elevada11 Gamaglutamil transferase elavada10 Ácido úrico elevado10 Situações na gravidez, no puérperio e perinatais Síndrome neonatal de privação de fármaco (ver secção 4.6) 1Observou-se um aumento de peso clinicamente significativo em todos os níveis basais do Índice de Massa Corporal (IMC). Após tratamento de curta duração (duração média de 47 dias), aumento de peso ≥7% do peso corporal basal foi muito frequente (22,2%), ≥15% do peso corporal basal foi frequente (4,2%) e ≥25% foi pouco frequente (0,8%). Doentes que ganharam ≥7%, ≥15% e ≥25% do seu peso corporal basal , com a terapêutica a longo prazo (pelo menos 48 semanas), foram muito frequentes (64,4%, 31,7% e 12,3% respetivamente). 2Aumentos médios dos valores lipídicos em jejum (colesterol total, colesterol LDL e triglicéridos), foram superiores em doentes sem evidência de desregulação dos lípidos no início. 3Observado em níveis iniciais normais em jejum (<5,17 mmol/l) que aumentaram para elevados (≥6,2 mmol/l). Foram muito frequentes alterações nos níveis de colesterol total em jejum a partir de valores próximos do limite no início (≥5,17- <6,2 mmol/l) até valores elevados (≥6,2 mmol/l). 4Observado para níveis basais normais em jejum (<5,56 mmol/l) que aumentaram para elevados (≥7 mmol/l). Foram muito frequentes alterações nos níveis de glucose em jejum a partir de valores próximos do limite no início (≥5,56 - <7 mmol/l) até valores elevados (≥7 mmol/l). 5Observado em níveis basais normais em jejum (<1,69 mmol/l) que aumentaram para elevados (≥2,26 mmol/l). Foram muito frequentes alterações nos valores dos triglicéridos em jejum a partir de valores próximos do limite no início (≥1,69 mmol/l - <2,26 mmol/l) até valores elevados (≥2,26 mmol/l). 6Em ensaios clínicos, a incidência de parkinsonismo e distonia em doentes tratados com olanzapina foi numericamente mais elevada, mas não significativamente estatisticamente diferente da do placebo. Os doentes tratados com olanzapina tiveram uma menor incidência de parkinsonismo, acatisia e distonia em comparação com doses tituladas de haloperidol. Na ausência de informação detalhada de história individual pré-existente de distúrbios nos movimentos extrapiramidais agudos e tardios, não se pode concluir presentemente que a olanzapina produza menos discinesia tardia e/ou outros síndromes extrapiramidais tardios. 07-04-2017

7Foram notificados sintomas agudos, tais como sudação, insónia, tremor, ansiedade, náuseas e vómitos quando se interrompeu abruptamente a olanzapina. 8Em ensaios clínicos até 12 semanas, as concentrações plasmáticas de prolactina excederam o limite superior do intervalo normal em aproximadamente 30% dos doentes tratados com olanzapina com o valor de referência normal de prolactina. Na maioria destes doentes, os aumentos foram geralmente ligeiros, mantendo-se duas vezes abaixo do limite superior do intervalo normal. Em doentes com esquizofrenia, as alterações dos níveis médios de prolactina diminuíram com a continuação do tratamento, enquanto os aumentos médios foram observados em doentes com outros diagnósticos. As alterações médias foram pequenas. Em geral as manifestações clínicas (por exemplo, amenorreia, aumento das mamas, galactorreia em mulheres, ginecomastia e / ampliação de mama em homens) potencialmente associadas à amamentação e menstruação foram raras nos doentes tratados com olanzapina. Foram observadas reações adversas comuns (ex. disfunção erétil em homens e diminuição da libido em ambos os sexos) potencialmente relacionadas à função sexual. 9Reação adversa identificada em ensaios clínicos na base de dados integrados para a Olanzapina. 10Conforme avaliado em ensaios clínicos na base de dados integrados para a Olanzapina. 11Reação adversa identificada em notificações espontâneas pós comercialização cuja frequência foi estimada a partir da base de dados integrados para a Olanzapina. 12Reação adversa identificada em notificações espontâneas pós comercialização com uma frequência estimada no limite superior do intervalo de confiança de 95% utilizando a base de dados integrados para a Olanzapina Exposição a longo prazo (pelo menos 48 semanas) A proporção de doentes que tiveram alterações adversas, clinicamente significativas no ganho de peso, glucose, colesterol total/LDL/HDL ou triglicéridos aumentaram com o tempo. Em doentes adultos que completaram 9-12 meses de terapêutica, a taxa de aumento de glucose média no sangue diminuiu após aproximadamente 6 meses. Informação adicional sobre populações especiais Em ensaios clínicos em doentes idosos com demência, o tratamento com olanzapina foi associado a um aumento do número de casos de morte e de acontecimentos adversos cerebrovasculares em comparação com placebo (ver secção 4.4). Os efeitos adversos muito frequentes associados com o uso da olanzapina neste grupo de doentes, foram perturbações na marcha e quedas. Foram frequentemente observados pneumonia, aumento da temperatura corporal, letargia, eritema, alucinações visuais e incontinência urinária. Em ensaios clínicos em doentes com psicose induzida por um fármaco (agonista da dopamina), associada com a doença de Parkinson, foi notificado muito frequentemente e com maior frequência do que com placebo, um agravamento da sintomatologia parkinsónica e alucinações. 07-04-2017

Num único ensaio clínico em doentes com mania bipolar, a terapêutica de combinação de valproato com olanzapina resultou numa incidência de neutropenia de 4,1%; um fator que potencialmente contribuiu poderá ter sido o nível elevado de valproato no plasma. A olanzapina administrada com lítio ou valproato resultou num aumento dos níveis (≥10%) de tremores, secura de boca, aumento de apetite e aumento de peso. Foram também frequentemente notificadas alterações do discurso. Durante o tratamento com olanzapina em combinação com lítio ou divalproato, ocorreu um aumento ≥7% do peso corporal de base em 17,4% dos doentes durante a fase aguda do tratamento (até 6 semanas). O tratamento com olanzapina a longo prazo (até 12 meses) para a prevenção das recorrências em doentes com perturbação bipolar foi associado com um aumento ≥7% do peso corporal de base em 39,9% dos doentes. População pediátrica A olanzapina não é indicada para tratamento de crianças e adolescentes com menos de 18 anos. Embora não tenham sido realizados estudos clínicos para comparação de adolescentes e adultos, os dados dos ensaios com adolescentes foram comparados com os dos ensaios com adultos. A tabela que se segue resume as reações adversas notificadas com maior frequência por doentes adolescentes (13-17 anos) do que por doentes adultos ou reações adversas identificadas apenas em ensaios clínicos de curto prazo com doentes adolescentes. Um aumento de peso clinicamente significativo (≥7%) parece ocorrer com maior frequência na população adolescente comparando com adultos com exposições semelhantes. A magnitude do ganho de peso e a proporção dos doentes adolescentes que tiveram um aumento de peso clinicamente significativo foram superiores com a exposição a longo prazo (pelo menos 24 semanas) do que com a exposição a curto prazo. Para cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. As frequências indicadas têm a seguinte definição: Muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥1/100 a <1/10 ). Doenças do metabolismo e da nutrição Muito frequentes: Aumento de peso13, níveis elevados de triglicéridos14, aumento do apetite. Frequentes: níveis elevados de colesterol15 Doenças do sistema nervoso Muito frequentes: Sedação (incluindo: hipersónia, letargia, sonolência). Doenças gastrointestinais Frequentes: Boca seca Afeções hepatobiliares Muito frequentes: Elevação das aminotransferases hepáticas (ALT/AST; ver secção 4.4). Exames complementares de diagnóstico Muito frequentes: Diminuição da bilirrubina total, aumento da GGT, níveis plasmáticos elevados de prolactina12. 13 Após tratamento de curto prazo (média de duração de 22 dias), um aumento de peso >7% do peso corporal basal (kg) foi muito frequente (40,6%), ≥15% do peso corporal basal foi frequente (7,1%) e ≥25% foi frequente (2,5%). Com uma 07-04-2017

exposição a longo prazo (pelo menos 24 semanas), 89,4% ganhou ≥7%, 55,3% ganhou ≥15% e 29,1% ganhou ≥25% do seu peso corporal inicial. 14 Observado em níveis basais normais em jejum (<1,016 mmol/l) que aumentaram para elevados (≥1,4676 mmol/l) e alterações nos valores dos triglicéridos em jejum a partir de valores próximos do limite no início (≥1,016 mmol/l - <1,467 mmol/l) até valores elevados (≥1,467 mmol/l). 15 Foram frequentes as alterações de níveis iniciais normais de colesterol em jejum (<4,39 mmol/l) para elevados (≥5,17 mmol/l). Foram muito frequentes alterações nos níveis de colesterol total em jejum a partir de valores próximos do limite no início (≥4,39 - <5,17 mmol/l) até valores elevados (≥5,17 mmol/l). 16 Foram notificados níveis elevados de prolactina em 47,4% dos doentes adolescentes. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através de: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 71 40 Fax: + 351 21 798 73 97 Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sinais e sintomas Entre os sintomas mais comuns da sobredosagem (incidência > 10%) incluem-se: taquicardia, agitação/agressividade, disartria, sintomas extrapiramidais diversos e redução do nível de consciência desde a sedação até ao coma. Outras consequências da sobredosagem clinicamente significativas incluem: delírio, convulsões, coma, possível síndrome maligna dos neurolépticos, depressão respiratória, aspiração, hipertensão ou hipotensão, arritmias cardíacas (< 2% dos casos de sobredosagem) e paragem cardiorrespiratória. Foram notificados casos fatais de sobredosagens agudas tão baixas como 450 mg, mas também foram notificados casos de sobrevivência com sobredosagens agudas de aproximadamente de 5 g de olanzapina por via oral. Tratamento da sobredosagem Não existe um antídoto específico para a olanzapina. Não se recomenda a indução do vómito. Para o tratamento da sobredosagem podem utilizar-se procedimentos padronizados (ex. lavagem gástrica, administração de carvão ativado). A 07-04-2017

administração concomitante de carvão ativado demonstrou reduzir a biodisponibilidade oral da olanzapina em 50 a 60%. Deve ser instituído um tratamento sintomático e monitorização das funções vitais de acordo com a situação clínica, incluindo tratamento da hipotensão e do colapso circulatório e suporte da função respiratória. Não se deve administrar epinefrina, dopamina ou outros agentes simpaticomiméticos com atividade beta agonista, dado que a estimulação beta pode piorar a hipotensão. É necessária uma monitorização cardiovascular para detetar possíveis arritmias. Deve manter-se uma vigilância e monitorização clínica apertada até que o doente recupere.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: 2.9.2 - Sistema Nervoso Central. Psicofármacos. Antipsicóticos. Classificação ATC: N05A H03. Efeitos farmacodinâmicos A olanzapina é um agente antipsicótico, antimaníaco e estabilizador do humor que demonstra um perfil farmacológico alargado através de vários tipos de sistemas de recetores. Em estudos pré-clínicos, a olanzapina exibiu uma gama de afinidades aos recetores (Ki;<100 nM) para: serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamina D1, D2, D3, D4, D5; recetores colinérgicos muscarínicos M1-M5; α1 adrenérgicos e recetores histamínicos H1. Estudos de comportamento em animais com olanzapina, indicaram que o antagonismo aos recetores 5HT, dopamina e colinérgicos, é consistente com o perfil de ligação aos recetores. A olanzapina demonstrou uma maior afinidade in vitro para os recetores da serotonina 5HT2 do que para os recetores da dopamina D2 e maior para a atividade nos modelos in vivo para os 5HT2 do que para os D2. Estudos eletrofisiológicos demonstraram que a olanzapina reduziu seletivamente a ativação dos neurónios dopaminérgicos mesolímbicos (A10) enquanto teve pouco efeito nas vias estriadas (A9) envolvidas na função motora. A olanzapina reduziu o reflexo condicionado de evitação, um teste indicativo de atividade antipsicótica, em doses abaixo das que produzem catalepsia, um efeito indicativo de efeitos secundários motores. Ao contrário de outros agentes antipsicóticos, a olanzapina aumenta a resposta num teste “ansiolítico”. Num estudo de dose oral única (10 mg) por tomografia de Emissão de Positrão (PET) em voluntários saudáveis, a olanzapina produziu uma ocupação mais elevada dos recetores 5-HT2A do que da dopamina D2. Além disso, um estudo de imagem por tomografia computadorizada de emissão de fotões por feixe único (SPECT) em doentes esquizofrénicos, revelou que os doentes que respondiam à olanzapina tinham uma ocupação estriatal dos D2 mais baixa do que alguns outros doentes que respondiam aos antipsicóticos e à risperidona, embora comparável aos doentes que respondiam à clozapina. Eficácia clínica 07-04-2017

Em dois de dois e dois de três ensaios de comparação controlados, com mais de 2900 doentes esquizofrénicos, apresentando quer sintomas positivos como negativos, a olanzapina foi estatisticamente associada a melhorias significativamente maiores tanto nos sintomas negativos como nos positivos. Num estudo internacional multicêntrico, com dupla ocultação, comparativo, sobre a esquizofrenia, perturbações esquizoafectivas e relacionadas, que incluíram 1481 doentes com diferentes graus de sintomas depressivos associados (linha de base média de 16,6 na Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery-Asberg), uma análise secundária prospetiva da linha de base até ao ponto final da classificação de alteração de humor, demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa (p=0,001) a favor da olanzapina (-6,0) versus o haloperidol (-3,1). Em doentes com um episódio maníaco ou episódio misto de distúrbio bipolar, a olanzapina demonstrou eficácia superior ao placebo e valproato semisódico (divalproato) na redução dos sintomas maníacos durante 3 semanas. A olanzapina também demonstrou resultados de eficácia comparável ao haloperidol em termos de proporção de doentes em remissão sintomática de mania e depressão às 6 e às 12 semanas. Num estudo de co-terapêutica em doentes tratados com lítio ou valproato durante um mínimo de 2 semanas, a adição de olanzapina 10 mg (co-terapêutica com lítio ou valproato) resultou numa maior redução dos sintomas de mania do que em monoterapia com lítio ou valproato após 6 semanas. Num estudo de 12 meses de prevenção de recorrências com doentes em episódio maníaco que obtiveram remissão com olanzapina e depois foram randomizados para olanzapina ou placebo, a olanzapina demonstrou superioridade estatisticamente significativa sobre o placebo no ponto de avaliação primário da recorrência bipolar. A olanzapina também mostrou ter vantagem estatisticamente significativa sobre o placebo em termos de prevenção, quer das recorrências para a mania quer para a depressão. Num segundo estudo de 12 meses de prevenção da recorrência do episódio maníaco, doentes que obtiveram remissão com a combinação de olanzapina e lítio e foram randomizados para olanzapina ou lítio isoladamente, a olanzapina foi estatisticamente não inferior ao lítio no ponto de avaliação primário da recorrência bipolar (olanzapina 30%, lítio 38,3%, p=0.055). Num estudo de co-terapêutica de 18 meses com doentes em episódio maníaco ou misto estabilizados com olanzapina e um estabilizador do humor (lítio ou valproato), a co-terapêutica a longo prazo de olanzapina com lítio ou valproato não teve significado estatístico superior em relação ao lítio ou ao valproato isoladamente, no retardamento da recorrência bipolar, definida de acordo com os critérios sindromáticos (diagnósticos). População pediátrica Os dados de eficácia controlada em adolescentes (entre os 13 e os 17 anos de idade) está limitada aos estudos a curto prazo no tratamento da esquizofrenia (6 semanas) e da mania associada à perturbação bipolar I (3 semanas), com a participação de menos de 200 adolescentes. A olanzapina foi utilizada em dose flexível, a partir de 2,5 mg/dia e aumentando até 20 mg/dia. Durante o tratamento com olanzapina, os adolescentes registaram um aumento de peso significativamente maior do que os adultos. A magnitude das alterações no colesterol total em jejum, colesterol LDL, 07-04-2017

triglicéridos e prolactina (ver secções 4.4 e 4.8) foi maior nos adolescentes do que nos adultos. Não há dados controlados sobre a manutenção do efeito, e existem dados limitados sobre a segurança a longo prazo (ver secções 4.4 e 4.8). A informação na segurança a longo prazo está primariamente limitada a dados não controlados, open-label.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

O comprimido orodispersível de olanzapina é bioequivalente aos comprimidos convencionas de olanzapina, com um grau e extensão de absorção similar. O comprimido orodispersível de olanzapina pode ser utilizado como uma alternativa aos comprimidos convencionais de olanzapina. Absorção A olanzapina é bem absorvida após administração oral, atingindo picos de concentração no plasma entre 5 a 8 horas. A absorção não é afetada pelos alimentos. A biodisponibilidade oral absoluta relativa à administração intravenosa não foi determinada. Distribuição A ligação às proteínas plasmáticas da olanzapina foi cerca de 93% no intervalo de concentração de 7 até cerca de 1000 ng/ml. A olanzapina liga-se predominantemente à albumina e à α1-glicoproteína ácida. Biotransformação A olanzapina é metabolizada no fígado, pelas vias conjugativa e oxidativa. O principal metabolito circulante é o 10-N-glucuronido, o qual não ultrapassa a barreira hematoencefálica. Os citocromos P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6, contribuem para a formação dos metabolitos N-desmetil e 2-hidroximetil, ambos exibindo significativamente menos atividade farmacológica in vivo do que a olanzapina em estudos animais. A atividade farmacológica predominante é a da olanzapina. Eliminação Após administração oral, a semivida média de eliminação terminal da olanzapina em indivíduos saudáveis variou na base da idade e do género. Em indivíduos idosos (65 anos ou mais) saudáveis versus indivíduos não idosos, a semivida média de eliminação da olanzapina foi prolongada (51,8 versus 33,8 h) e a depuração foi reduzida (17,5 versus 18,2 l/h). A variabilidade farmacocinética observada nos idosos está dentro do intervalo da observada nos não idosos. Em 44 doentes com esquizofrenia, idade >65 anos, as doses de 5 a 20 mg/dia não foram associadas com qualquer perfil característico de efeitos adversos. Em indivíduos do género feminino versus indivíduos do género masculino a semivida média de eliminação foi algo prolongada (36,7 versus 32,3 h) e a depuração foi reduzida (18,9 versus 27,3 l/h). Contudo, a olanzapina (5-20 mg) demonstrou um perfil de segurança comparável tanto nos doentes femininos (n=467) como nos masculinos (n=869). Insuficiência renal Em doentes com insuficiência renal (depuração da creatinina <10 ml/min) versus indivíduos saudáveis, não houve diferença significativa na semivida de eliminação 07-04-2017

média (37,7 versus 32,4 h) ou depuração (21,2 versus 25,0 l/h). Um estudo de equilíbrio de massa demonstrou que aproximadamente 57% de olanzapina marcada radioactivamente, apareceu na urina, principalmente como metabolitos. Fumadores Em indivíduos fumadores com disfunção hepática ligeira, a semivida de eliminação média (39,3 h) foi prolongada e a depuração (18,0 l/h) foi reduzida de modo análogo a indivíduos não fumadores saudáveis (48,8 h e 14,1 l/h, respetivamente). Em indivíduos não fumadores versus indivíduos fumadores (masculinos e femininos) a semivida de eliminação média foi prolongada (38,6 versus 30,4 h) e a depuração foi reduzida (18,6 versus 27,7 l/h). A depuração plasmática da olanzapina é inferior nos idosos versus indivíduos jovens, em mulheres versus homens e em não fumadores versus fumadores. Contudo, a importância do impacto da idade, género ou do tabaco na depuração e semivida da olanzapina é pequena em comparação com a variabilidade geral entre indivíduos. Num estudo com indivíduos caucasianos, japoneses e chineses, não houve diferenças nos parâmetros farmacocinéticos entre as três populações. População pediátrica Adolescentes (entre os 13 e os 17 anos de idade): A farmacocinética da olanzapina é semelhante em adolescentes e adultos. Em estudos clínicos, a exposição média à olanzapina foi aproximadamente 27% maior nos adolescentes. Entre as diferenças demográficas de adolescentes e adultos incluem-se um menor peso corporal médio e menos adolescentes fumadores. Esses fatores contribuem possivelmente para a maior exposição observada nos adolescentes.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade aguda (dose única) Sinais de toxicidade oral observados em roedores foram aqueles característicos de compostos neurolépticos potentes: hipoatividade, coma, tremores, convulsões clónicas, salivação e aumento de peso em depressão. As doses letais médias foram de aproximadamente 210 mg/kg (ratinho) e 175 mg/kg (rato). Os cães toleraram doses únicas orais até 100 mg/kg sem mortalidade. Os sinais clínicos incluíam, sedação, ataxia, tremores, aumento da frequência cardíaca, respiração forçada, miose e anorexia. Nos macacos, doses orais únicas até 100 mg/kg deram origem a prostração e em doses mais altas a semi-inconsciência. Toxicidade dose-repetida Em estudos, até 3 meses de duração nos ratinhos, e até 1 ano em ratos e cães, os efeitos predominantes foram depressão do SNC, efeitos anticolinérgicos e distúrbios hematológicos periféricos. Desenvolveu-se tolerância à depressão do SNC. Os parâmetros de crescimento diminuíram, em doses elevadas. Os efeitos reversíveis consistentes com a elevação da prolactina nos ratos, incluíram diminuição do peso dos ovários e útero e alterações morfológicas no epitélio vaginal e na glândula mamária. Toxicidade hematológica: foram encontrados para cada espécie efeitos nos parâmetros hematológicos, incluindo reduções dos leucócitos em circulação 07-04-2017

relacionados com a dose nos ratinhos, e reduções não específicas nos leucócitos em circulação em ratos; contudo, não se encontrou prova de citoxicidade na medula óssea. Desenvolveu-se neutropenia reversível, trombocitopenia ou anemia em alguns cães tratados com 8 ou 10 mg/kg/dia (exposição total à olanzapina [área sob a curva] é 12 a 15 vezes maior do que a do homem com uma dose de 12 mg). Em cães citopénicos, não se verificaram efeitos adversos nas células progenitoras e proliferativas da medula óssea. Toxicidade Reprodutiva A olanzapina não apresenta efeitos teratogénicos. A predisposição para o acasalamento dos ratos machos foi afetada pela sedação. Os ciclos de cio foram afetados com doses de 1,1 mg/kg (3 vezes a dose máxima no homem) e os parâmetros da reprodução foram influenciados em ratos que tomaram 3 mg/kg (9 vezes a dose máxima no homem). Nos descendentes dos ratos que receberam olanzapina, foram observados atrasos no desenvolvimento fetal e diminuições transitórias nos níveis de atividade da descendência. Mutagenicidade A olanzapina não demonstrou atividade mutagénica ou clastogénica numa gama completa de testes padrão, os quais incluíram testes de mutação bacteriana e testes in vitro e in vivo em mamíferos. Carcinogenicidade Concluiu-se, baseado no resultado dos estudos em ratinhos e ratos que a olanzapina não é carcinogénica.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Estearato de magnésio L-Metionina Sílica coloidal anidra Hidroxipropil celulose (baixo índice de substituição) Crospovidona (Tipo B) Aspartamo Celulose microcristalina Goma de guar Carbonato de magnésio pesado Aroma de laranja

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

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Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e humidade.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blister (oPA-Alu-PVC/Alu) de película perfurável. Blister (papel-PETP-Alu/Alu) de película para abrir. Tamanho das embalagens: Embalagens com blister de película perfurável: 10 (amostra), 14, 28, 30, 56, 60, 98, 126 e 154 comprimidos orodispersíveis. Embalagens com blister de película para abrir: 10 (amostra), 14, 28, 30, 56, 60, 98, 126 e 154 comprimidos orodispersíveis. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais. Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Ciclum Farma Unipessoal, Lda. Quinta da Fonte Edifício D. Amélia – Piso 1, Ala B 2770-229 Paço de Arcos

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Olanzapina Ciclum 5 mg 5379268 - Blister - 28 unidade(s) Olanzapina Ciclum 10 mg 5382932 - Blister - 28 unidade(s)

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 28 de abril de 2011

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

27/01/2017