MenQuadfi

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

MenQuadfi solução injetável Vacina conjugada contra o meningococo dos grupos A, C, W e Y MenACWY

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Uma dose (0,5 mL) contém: Polissacárido de Neisseria meningitidis do grupo A1 10 microgramas Polissacárido de Neisseria meningitidis do grupo C1 10 microgramas Polissacárido de Neisseria meningitidis do grupo W1 10 microgramas Polissacárido de Neisseria meningitidis do grupo Y1 10 microgramas Conjugado com o toxoide tetânico como proteína transportadora 55 microgramas

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável

Solução límpida e incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

MenQuadfi é indicado para a imunização ativa de indivíduos de idade igual ou superior a 6 semanas, contra a doença meningocócica invasiva causada por Neisseria meningitidis dos serogrupos A, C, W, e Y.

A utilização desta vacina deve estar em conformidade com as recomendações oficiais disponíveis.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Vacinação primária: • Lactentes que iniciam a vacinação a partir das 6 semanas de idade: Devem ser administradas duas doses (cada uma de 0,5 ml) com um intervalo de pelo menos 2 meses. Uma dose primária adicional de MenQuadfi pode ser considerada adequada para alguns indivíduos (ver secção 4.4). • Indivíduos com 12 meses ou mais de idade: Deve ser administrada uma dose única (0,5 mL). Vacinação de reforço: • Após a conclusão da série primária de imunização antes dos 12 meses de idade, deve ser administrada uma dose de reforço no segundo ano de vida (a partir dos 12 meses de idade), pelo menos 2 meses após a última dose (ver secção 5.1) • Uma dose única de 0,5 mL de MenQuadfi pode ser utilizada como reforço em indivíduos com idade igual ou superior a 12 meses que receberam anteriormente uma vacina contra o meningococo contendo os mesmos serogrupos (ver secção 5.1).

• Dados sobre a persistência de anticorpos a longo prazo após a vacinação com MenQuadfi estão disponíveis até 7 anos após a vacinação (ver secções 4.4 e 5.1).

População pediátrica

Os dados sobre a administração de MenQuadfi a lactentes com histórico de nascimentoprematuro (31 a < 37 semanas de idade gestacional) com a mesma posologia que os lactentes nascidos a termo são limitados. Pode ser considerada adequada uma dose primária adicional de MenQuadfi para alguns indivíduoscom histórico de nascimento prematuro , ver secções 4.8 e 5.1.

A segurança e imunogenicidade de MenQuadfi em lactentes com menos de 6 semanas de idade não foram estabelecidas.

Modo de administração

Apenas para injeção intramuscular, de preferência na região deltoide ou na zona anterolateral da coxa, dependendo da idade do recetor e da massa muscular.

Para instruções acerca do manuseamento da vacina antes da administração, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1, ou após administração anterior da vacina ou de uma vacina com os mesmos componentes.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

MenQuadfi não deve ser administrado por via subcutânea, intravenosa ou intradérmica.

É boa prática clínica preceder a vacinação de uma revisão da história clínica do indivíduo (especialmente no que diz respeito à vacinação anterior e à possível ocorrência de efeitos indesejáveis) e um exame médico.

Hipersensibilidade

Tal como com todas as vacinas injetáveis, devem estar sempre prontamente disponíveis supervisão e tratamento médico adequados, no caso de se verificar um acontecimento anafilático após a administração da vacina.

Doença intercorrente A vacinação deve ser adiada em indivíduos que sofram de doença febril aguda grave. No entanto, a presença de uma infeção menor, tal como uma constipação, não deve resultar no adiamento da vacinação.

Síncope

Síncope (desmaio) e outras reações de ansiedade podem ocorrer após, ou mesmo antes de qualquer vacinação, como resposta psicogénica à injeção com agulha. Devem ser implementados procedimentos que previnam quedas ou lesões por desmaio e que deem orientações em caso de reações de síncope.

Trombocitopenia e alterações da coagulação

MenQuadfi deve ser administrado com precaução em indivíduos com trombocitopenia ou com qualquer alteração da coagulação que contraindique a injeção intramuscular, a não ser que o potencial benefício seja claramente superior ao risco da administração.

Proteção

MenQuadfi irá apenas proteger contra Neisseria meningitidis dos grupos A, C, W, e Y. A vacina não protegerá contra Neisseria meningitidis de qualquer outro grupo.

Como acontece com qualquer vacina, a vacinação com MenQuadfi pode não proteger todos os indivíduos vacinados.

Foi notificada uma diminuição dos títulos de anticorpos bacterianos séricos contra o serogrupo A quando utilizado o complemento humano no ensaio (hSBA) na MenQuadfi e noutras vacinas meningocócicas quadrivalentes. A relevância clínica desta observação é desconhecida. No entanto, se for expectável que um indivíduo esteja em risco particular de exposição ao serogrupo A e que tenha recebido uma dose de MenQuadfi há mais de um ano aproximadamente, pode-se considerar a administração de uma dose de reforço.

Foram observados títulos médios geométricos (GMTs) mais baixos de hSBA contra o serogrupo A após uma dose única de MenQuadfi ter sido administrada a criançaspequenas que receberam anteriormente a vacina meningocócica conjugada do serogrupo C (MenC-CRM) durante a infância. No entanto, as taxas de seroproteção foram comparáveis entre os grupos de tratamento (ver secção 5.1). A relevância clínica desta observação é desconhecida. Este aspeto pode ser considerado para indivíduos com alto risco de infeção para MenA que receberam a vacina MenC-CRM no primeiro ano de vida.

Resposta imunitária em lactentes com idades entre 6 semanas e menos de 12 meses

Após uma série primária de 2 doses de MenQuadfi administrada aos 2 e 4 meses de idade, foram observados títulos de anticorpos mais baixos contra o serogrupo A após a segunda dose aos 4 meses, em comparação com outra vacina licenciada para uso nesta população (ver secção 5.1).

Assim, para lactentes que se espera que tenham maior risco de doença meningocócica invasiva devido à exposição ao serogrupo A, pode ser considerada a administração de uma série primária de 3 doses aos 2, 4 e 6 meses de idade.

População especial

Os dados de MenQuadfi administrado a lactentes com histórico de nascimento prematuro (31 a <37 semanas de idade gestacional) são limitados. O risco potencial de apneia e a necessidade de monitorização respiratória durante 48-72 horas devem ser considerados ao administrar a série primária de imunização a lactentes muito prematuros (nascidos ≤ 28 semanas de gestação), especialmente para aqueles com histórico prévio de imaturidade respiratória. Como o benefício da vacinação é elevado neste grupo de lactentes, a vacinação não deve ser retida ou adiada.

Imunodeficiência

Pode ser esperado que em doentes que recebem tratamento imunossupressor ou em doentes com imunodeficiência, não seja desencadeada uma resposta imunológica adequada (ver secção 4.5). Pessoas com deficiências do complemento familiar (por exemplo, deficiências C5 ou C3) e pessoas que recebem

tratamentos que inibam a ativação do complemento terminal (por exemplo, eculizumab) apresentam maior risco de doença invasiva causada por Neisseria meningitidis dos grupos A, C, W, e Y, mesmo se desenvolverem anticorpos após a vacinação com MenQuadfi. Não existem dados disponíveis em doentes imunocomprometidos.

Imunização contra o tétano

A imunização com a vacina MenQuadfi não substitui a imunização de rotina contra o tétano. A administração concomitante de MenQuadfi com uma vacina contendo Toxoide Tetânico não compromete a resposta ao Toxoide Tetânico nem afeta a segurança.

Teor de sódio

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Utilização com outras vacinas

Têm de ser utilizados locais de injeção em membros separados e seringas separadas no caso de administração concomitante.

Nos lactentes, MenQuadfi pode ser coadministrado com a vacina combinada difteria - tétano – tosse convulsa acelular (DTaP) – poliovírus inativado (IPV) – hepatite B (HepB) – Haemophilus influenzae tipo b (Hib, em que o componente Hib está conjugado com a proteína do tétano) (DTaP-IPV-HepB-Hib), vacina do rotavírus e com a vacina pneumocócica conjugada 10-valente (PCV10).

Em crianças pequenas dos 12 aos 23 meses, MenQuadfi pode ser coadministrado com a vacina do sarampo-papeira-rubéola (MMR) e da varicela (V), vacinas DTaP, incluindo vacinas combinadas DTaP com IPV, HepB e Hib, como a vacina DTaP-IPV-HepB-Hib (Hib conjugado com toxoide tetânico), PCV10 e vacina pneumocócica conjugada polissacárida 13-valente (PCV13).

Quando MenQuadfi foi administrada concomitantemente com PCV-13, em crianças pequenas dos 12 aos 23 meses, foi observada uma redução nos hSBA GMTs para o serogrupo A no dia 30 pós-administração. A relevância clínica desta observação é desconhecida. Como precaução em crianças pequenas que iniciam a vacinação com MenQuadfi entre os 12 a 23 meses de idade e que apresentam elevado risco para a doença do serogrupo A, poderá ser considerada a administração das vacinas MenQuadfi e PCV-13 separadamente.

Não houve impacto na resposta imunológica ao MenQuadfi quando uma vacina meningocócica para o serogrupo B foi coadministrada aos 12 meses de idade ou mais.

Para idades entre os 10 e os 17 anos, MenQuadfi pode ser coadministrado com a vacina contra a difteria, tétano, tosse convulsa (acelular, componente) (adsorvida, conteúdo reduzido de antigénio(s)) (Tdap) ou a vacina contra Tdap e IPV (Tdap-IPV) e a vacina quadrivalente contra o Vírus do Papiloma Humano (recombinante, adsorvido) (4vHPV) ou vacina nonavalente contra o HPV (9vHPV). No entanto, as respostas de anticorpos a alguns dos antigénios podem ser afetadas pela coadministração.

Crianças e adolescentes com idades entre os 10 e os 17 anos que não receberam a vacina meningocócica (sem exposição prévia) tiveram resposta não inferior para PT e respostas de anticorpos mais baixas para FHA, PRN e FIM quando a vacina Tdap foi administrada concomitantemente com MenQuadfi e 4vHPV

em comparação com a coadministração com a vacina contra o 4vHPV sozinha (resposta imune avaliada após a conclusão da série completa de HPV). As implicações clínicas das respostas do antigénio da tosse convulsa observadas, também observadas com outras vacinas meningocócicas quadrivalentes são desconhecidas.

A coadministração de MenQuadfi com Tdap-IPV e 9vHPV em crianças e adolescentes com idades entre os 10 e os 17 anos resultou em TMG mais baixas e taxas de seroresposta para o serogrupo A, TMG mais baixas para o serogrupo W, respostas mais baixas para poliomielite inativada dos tipos 1 e 3, difteria e tipos 6 e 58 anti-HPV (resposta imune avaliada após a primeira dose de 9vHPV) em comparação com quando MenQuadfi foi administrada sequencialmente com Tdap-IPV e 9vHPV. A implicação clínica observada das respostas de concentrações reduzidas não é clara. Pode ser considerada a administração sequencial de MenQuadfi com Tdap-IPV e 9vHPV (por exemplo, para crianças e adolescentes em maior risco).

As vacinas concomitantes devem ser sempre administradas em locais de injeção separados e de preferência contralaterais.

A administração concomitante de MenQuadfi e outras vacinas que não as acima enumeradas não foi estudada.

Utilização com medicamentos imunossupressores sistémicos

Pode ser esperado que em doentes que recebem tratamento imunossupressor não seja desencadeada uma resposta imunológica adequada (ver secção 4.4).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de MenQuadfi em mulheres grávidas é limitada. Os estudos em animais não indicaram efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). MenQuadfi só deve ser administrada durante a gravidez se os benefícios esperados para a mãe superarem os potenciais riscos, incluindo para o feto.

Amamentação

Desconhece-se se MenQuadfi é excretada no leite humano. MenQuadfi só deve ser administrada durante a amamentação quando os possíveis benefícios superarem os potenciais riscos.

Fertilidade

Foi realizado um estudo de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento em fêmeas de coelho. Não houve efeitos nos desempenhos de acasalamento ou na fertilidade feminina. Não foi realizado qualquer estudo sobre a fertilidade masculina (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de MenQuadfi sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. No entanto, algumas das reações adversas mencionadas na secção 4.8 “Efeitos indesejáveis” podem afetar temporariamente a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A segurança de MenQuadfi apresentada nas tabelas abaixo baseia-se em três conjuntos de dados clínicos: • Para crianças, adolescentes, adultos e adultos mais velhos, uma análise conjunta de dados de 4919 participantes que receberam uma dose única de MenQuadfi como dose primária (N = 4517) ou uma dose de reforço (N = 402). Este total incluiu 498 crianças de 2 a 9 anos; 2289 adolescentes de 10 a 17 anos; 1684 adultos de 18 a 55 anos; 199 adultos de 56 a 64 anos; e 249 idosos ≥ 65 anos. Destes, 392 adolescentes receberam MenQuadfi administrada concomitantemente com DTPa e 4vHPV. • Uma análise combinada de 1389 crianças pequenas entre os 12 e os 23 meses de idade que receberam uma única dose de MenQuadfi. Destes, 589 crianças pequenas receberam MenQuadfi coadministrada com VASPR+V (N = 189), DTPa-Hib-VIP-VHB (N = 200) ou PCV13 (N = 200). • Uma análise conjunta de dados de 6060 lactentes que iniciaram a vacinação entre as 6 semanas e os 11 meses de idade e que receberam pelo menos uma dose de uma série primária composta por uma, duas ou três doses primárias de MenQuadfi, dos quais 5373 crianças pequenas receberam uma dose de reforço entre os 12 e os 18 meses de idade. O MenQuadfi foi coadministrado com vacinas pediátricas de rotina.

As taxas de reações adversas após uma dose de reforço de MenQuadfi em participantes com idade igual ou superior a 12 meses foram comparáveis às observadas em participantes que receberam uma dose primária de MenQuadfi.

Quando o MenQuadfi foi coadministrado com vacinas de rotina pediátrica e adolescente, os perfis de segurança das vacinas foram comparáveis aos observados quando administradas isoladamente ou com uma vacina diferente dos serogrupos meningocócicos A, C, W, Y, exceto: • No geral, as taxas de reações adversas foram mais elevadas em crianças pequenas com idades entre os 12 e os 23 meses, que receberam PCV-13 administrado concomitantemente com MenQuadfi (36,5%), do que em crianças pequenas que receberam apenas PCV-13 (17,2%). • As taxas de dor no local da injeção de 9vHPV foram mais elevadas quando em crianças e adolescentes com idades entre os 10 e os 17 anos foi administrado MenQuadfi concomitantemente com a primeira dose de Tdap-IPV (83,6%) em comparação com quando Tdap-IPV e 9vHPV foram administrados sem MenQuadfi (67,3%). • Taxas e intensidade das reações adversas solicitadas mais elevadas foram observadas em participantes com idades entre os 12 e os 13 meses e os 13 aos 26 anos de idade. Foram observadas taxas mais elevadas de reações adversas não solicitadas em participantes com idades entre os 12 e os 13 meses, que receberam MenQuadfi concomitantemente com a vacina do serogrupo B meningocócico (MenB), quando comparado com a MenQuadfi administrada isoladamente.

Tabela de reações adversas

As reações adversas listadas abaixo, foram identificadas a partir de (1) ensaios clínicos realizados com MenQuadfi quando a vacina foi administrada isoladamente a participantes com 2 ou mais anos de idade, e a partir de (2) vigilância pós comercialização. O perfil de segurança observado em lactentes e crianças pequenas de 6 semanas a 23 meses de idade é apresentado na secção da população pediátrica. As reações adversas são listadas por classes de sistemas de órgãos MedDRA e por frequência de acordo com os títulos de frequência a seguir: Muito frequentes (≥ 1/10); Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); Pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100); Raros (≥ 1/10 000 a < 1/1000); Muito raros (< 1/10 000);

Desconhecidos (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1: Reações adversas após administração de MenQuadfi a partir de ensaios clínicos e vigilância pós comercialização em indivíduos com 2 ou mais anos de idade

Classes de sistemas de Frequência Reações adversas órgãos MedDRA Doenças do sangue e do Raros Linfadenopatia sistema linfático Doenças do sistema imunitário Muito raros Anafilaxia Desconhecido Hipersensibilidade Doenças do sistema nervoso Muito Cefaleia frequentes Pouco Tontura frequentes Desconhecido Convulsões febris, convulsões Doenças gastrointestinais Pouco Vómitos, náuseas frequentes Raros Diarreia, dor de estômago Afeções dos tecidos cutâneos Raros Urticária, prurido, erupção cutânea e subcutâneos Afeções musculosqueléticas e Muito Mialgia dos tecidos conjuntivos frequentes Raros Dor nas extremidades Perturbações gerais e Muito Mal-estar geral alterações no local de frequentes Dor no local de injeção administração Frequentes Febre No local da injeção: inchaço, eritema Pouco Fadiga frequentes No local da injeção: prurido, calor, nódoas negras, erupção cutânea Raros Calafrios, dor axilar No local de injeção: induração Desconhecido No local da injeção: celulite1 RAM identificada a partir de relatórios pós-comercialização

O perfil de segurança do MenQuadfi em crianças e adolescentes dos 2 aos 17 anos era geralmente comparável ao dos adultos. Eritema e inchaço no local de injeção de MenQuadfi foram notificados com mais frequência em crianças dos 2 aos 9 anos (muito comum) do que nos grupos etários mais velhos.

População pediátrica das 6 semanas aos 23 meses de idade

Quando coadministrada com vacinas pediátricas de rotina, o perfil de segurança do MenQuadfi, quando administrado como dose de reforço no segundo ano de vida, foi semelhante ao seu perfil de segurança em lactentes das 6 semanas aos 11 meses de idade.

As seguintes reações listadas abaixo na Tabela 2, foram notificadas após a administração de MenQuadfi em lactentes e crianças pequenas durante os ensaios clínicos e em vigilância pós comercialização:

Tabela 2: Reações adversas após administração de MenQuadfi a partir de ensaios clínicos e vigilância pós comercialização em indivíduos das 6 semanas aos 23 meses de idade

Classes de sistemas de órgãos Frequência Reações adversas MedDRA Doenças do sistema imunitário Muito raros Reação anafilática1 Desconhecido Hipersensibilidade1 Doenças do metabolismo e da Muito frequentes nutrição Perda de apetite Perturbações do foro Muito frequentes Irritabilidade psiquiátrico Pouco frequentes Insónia3 Doenças do sistema nervoso Muito frequentes Sonolência Desconhecido Convulsões febris1, convulsões1 Doenças vasculares Raro Afrontamento Doenças gastrointestinais Muito frequentes Vómitos2 Frequentes Diarreia3 Afeções dos tecidos cutâneos e Pouco frequentes Urticária3, erupção cutânea subcutâneos Raro Petéquias, eritema Perturbações gerais e alterações Muito frequentes Febre, choro anormal no local de administração No local da injeção: sensibilidade / dor, eritema, inchaço Frequentes No local da injeção: hematomas Pouco frequentes No local da injeção: hemorragia, induração, erupção cutânea, calor, prurido3 Desconhecido No local da injeção: celulite1 RAM identificada a partir de relatórios pós-comercialização Menos frequente em crianças pequenas dos 12 meses aos 23 meses Menos frequente em lactentes que iniciam a vacinação entre as 6 semanas e os 11 meses de idade

Lactentes prematuros

A segurança do MenQuadfi foi avaliada em 237 lactentes com histórico de nascimento prematuro (31 a <37 semanas de idade gestacional) e não foram encontradas diferenças relevantes nas reações adversas após o MenQuadfi entre estes lactentes e aqueles que nasceram a termo.

População com mais idade

No geral, dentro de 7 dias após a vacinação com uma dose única de MenQuadfi, foram observadas as mesmas reações no local de injeção e as mesmas reações adversas sistémicas em adultos com mais idade (≥56 anos de idade) e adultos mais jovens (dos 18 aos 55 anos de idade), mas adultos mais velhos experienciaram estas reações em frequências mais baixas; com exceção de prurido no local da injeção, que foi mais frequente (comum) em adultos com mais idade. Estas reações adversas foram, na sua maioria, de intensidade ligeira ou moderada.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos

profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

A sobredosagem com MenQuadfi é improvável devido à sua apresentação como um frasco de dose única. Em caso de sobredosagem, é recomendada a monitorização das funções vitais e um possível tratamento sintomático.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: vacinas meningocócicas, código ATC: J07AH08

Mecanismo de ação

Os anticorpos anticapsulares meningocócicos protegem contra as doenças meningocócicas através da atividade bactericida mediada pelo complemento. MenQuadfi induz a produção de anticorpos bacterianos específicos para os polissacáridos capsulares da Neisseria meningitidis dos serogrupos A, C, W, e Y.

Imunogenicidade

A imunogenicidade de MenQuadfi tem sido avaliada em lactentes (a partir das 6 semanas de idade), crianças pequenas, crianças e adolescentes, adultos e adultos mais velhos quando administrada como vacinação primária e vacinação de reforço Adicionalmente, dados clínicos sobre a persistência da resposta de anticorpos desde, pelo menos, 3 anos e até 7 anos após a vacinação primária com MenQuadfi estão disponíveis (descritos mais abaixo).

As análises de imunogenicidade primária foram conduzidas medindo a atividade bactericida sérica (SBA) usando soro humano como fonte de complemento exógeno (hSBA). Os dados do complemento de coelho (rSBA) estão disponíveis em subgrupos de todas as faixas etárias e geralmente seguem as tendências observadas com os dados do complemento humano (hSBA). Adicionalmente, foram realizadas análises primárias de imunogenicidade através da medição de hSBA e rSBA, para o serogrupo C, no MEQ00065 [NCT03890367].

Imunogenicidade em lactentes que iniciam a vacinação entre as 6 semanas e os 11 meses de idade

O MET58 (NCT03547271) avaliou a imunogenicidade de MenQuadfi após duas doses primárias administradas a lactentes no primeiro ano de vida e uma dose de reforço a partir dos 12 meses de idade. A primeira dose foi administrada entre as 6 e < 12 semanas de idade, a segunda após um intervalo de pelo menos 2 meses, e uma dose de reforço foi administrada entre os 12 e os 18 meses de idade. A resposta foi comparada com a obtida pelo MenACWY-TT. As vacinas foram administradas concomitantemente com vacinas pediátricas de rotina, incluindo DTaP-IPV-HepB-Hib, PCV10 ou PCV13 (com cada dose de MenQuadfi) e vacina MMR (com a dose de reforço de MenQuadfi).

A não inferioridade, baseada nas taxas de seroproteção, foi demonstrada após a série de vacinação de lactentes (pós-dose 2) de MenQuadfi em comparação com MenACWY-TT para os serogrupos C, W e Y, mas não para o serogrupo A.

A não inferioridade, baseada nos GMTs do hSBA, foi demonstrada após a dose de reforço de MenQuadfi em comparação com o MenACWY-TT para os serogrupos C, W e Y, com os GMTs do hSBA a serem

mais elevados para o MenQuadfi do que para o MenACWY-TT destes serogrupos. Não foi demonstrada a não inferioridade dos GMTs do hSBA para o serogrupo A.

Tabela 3: Comparação das respostas de anticorpos bactericidas hSBA após duas doses das vacinas MenQuadfi ou MenACWY-TT administradas com 2 meses de intervalo, com a primeira dose administrada a lactentes das 6 às < 12 semanas e após uma dose de reforço entre os 12 e os 18 meses de idade (estudo MET58*)

MenQuadfi MenACWY-TT

Parâmetro de D0 - Dose D30 - Dose D0 - Dose D30 - Dose D30 - Pós- D30 - Pós- avaliação por pré- pós- pré- pós- dose 2# dose 2# serogrupo reforço$ reforço$ reforço$ reforço$

A N = 507- N = 540 N = 542- N = 504- N = 567 N = 564- 508 543 508 567

% ≥ 1:8 63,6 (59,2; 33,7 (29, 7; 94,7 (92,4; 75,8 (71,8; 46,2 (42,0; 96,5 (94,6; 67,8) 37,9) 96,4) 79,5) 50,4) 97,8) (Seroproteção)

% Seroresposta^ 57,2 (52,8; - 90,6 (87,8; 70,4 (66,2; - 91,7 (89,1; 61,6) 92,9) 74,4) 93,8)

hSBA GMT 11,6 (10,3; 4,92 (4,56; 131 (113; 18,9 (16,7; 6,79 (6,16; 189 (165; 13,2) 5,31) 151) 21,5) 7,49) 218)

C N = 508- N = 545 N = 545- N = 514- N = 572 N = 573- 513 550 521 578

% ≥ 1:8 98,8 (97,5; 88,1 (85,1; 99,6 (98,7; 91,9 (89,3; 41,6 (37,5; 95,5 (93,5; (Seroproteção)** 99,6) 90,7) 100) 94,1) 45,8) 97,0)

% Seroresposta^ 97,6 (95,9; - 98,7 (97,4; 89,3 (86,3; - 91,3 (88,7; 98,8) 99,5) 91,8) 93,5)

hSBA GMT& 322 (290; 32,1 (28,5; 565 (505; 73,4 (64,5; 5,91 (5,36; 120 (106; 357) 36,2) 632) 83,5) 6,51) 135)

W N = 516- N = 541 N = 545- N = 519- N = 567 N = 572- 518 547 523 575

% ≥ 1:8 96,5 (94,6; 89,1 (86,2; 99,8 (99,0; 94,5 (92,1; 77,6 (73,9; 99,5 (98,5; (Seroproteção)** 97,9) 91,6) 100) 96,3) 81,0) 99,9)

% Seroresposta^ 95,7 (93,6; - 99,4 (98,4; 93,3 (90,7; - 98,4 (97,0; 97,3) 99,9) 95,3) 99,3)

hSBA GMT& 66,1 (59,6; 32,4 (29,0; 423 (382; 47,2 (42,6; 16,2 (14,6; 275 (247; 73,2) 36,2) 468) 52,3) 17,9) 305)

Y N = 513- N = 545 N = 551- N = 517- N = 572 N = 575- 516 554 523 579

% ≥ 1:8 96,5 (94,5; 87,9 (84,9; 100 (99,3; 93,5 (91,0; 69,6 (65,6; 99,8 (99,0; (Seroproteção)** 97,9) 90,5) 100) 95,5) 73,3) 100)

% Seroresposta^ 93,8 (91,3; - 98,7 (97,4; 90,3 (87,4; - 96,9 (95,1; 95,7) 99,5) 92,7) 98,1)

hSBA GMT& 44,7 (40,6; 23,4 (21,3; 285 (260; 32,8 (29,8; 11,1 (10,1; 160 (145; 49,1) 25,8) 313) 36,2) 12,2) 177) * Identificador do ensaio clínico NCT03547271 ** Critério de não inferioridade cumprido para pós-dose 2 ^ Critério de não inferioridade da análise pós-hoc cumprido para a dose pós-reforço & Critério de não inferioridade cumprido para a dose pós-reforço # N calculado usando o conjunto de análise de protocolo 1 com resultados serológicos válidos; D30 Pós- dose 2 = 30 dias após a série de vacinação de lactentes (pós-dose 2). $ N calculado usando o conjunto de análise de protocolo 2 com resultados serológicos válidos; D0 Dose pré-reforço = Antes da administração da dose de reforço, D30 Dose pós-reforço = 30 dias após a dose de reforço. A seroresposta vacinal é definida como um participante com um título pré-vacinação (no D0 antes da vacinação de 2 meses) < 1:8, o título pós-vacinação deve ser ≥ 1:16; para um participante com um título pré-vacinação (em D0 antes dos 2 meses de vacinação) ≥ 1:8, o título pós-vacinação deve ser pelo menos 4 vezes superior ao título pré-vacinação.

No estudo MET58, foi avaliada a imunogenicidade de 3 doses primárias administradas aos 2, 4 e 6 meses de idade num grupo de lactentes (N=90). Trinta dias após a administração da terceira dose aos 6 meses de idade, a proporção de participantes com título hSBA ≥1:8 foi de 81,8% (IC 95%: 72,2; 89,2) para o serogrupo A e 98,9% (IC 95%: 94,0; 100) para os serogrupos C, W e Y. As percentagens de participantes com títulos de hSBA ≥ 1:8 aumentaram entre a vacinação pré e pós-reforço, de 52,8% (IC 95%: 41,9; 63,5) para 82,0% (IC 95%: 72,5; 89,4) para o serogrupo A, 92,1% (IC 95%: 84,5; 96,8) até 100% (IC 95%: 95,8; 100) para o serogrupo C, 100% (IC 95%: 96,0; 100) até 100% (IC 95%: 95,8; 100) para o serogrupo W, e 100% (IC 95%: 96,0; 100) até 100% (IC 95%: 95,9; 100) para o serogrupo Y.

Imunogenicidade em crianças pequenas entre 12 e 23 meses de idade

A imunogenicidade em crianças pequenas entre os 12 e 23 meses de idade foi avaliada em 3 ensaios clínicos (MET51 [NCT02955797], MET57 [NCT03205371] e MEQ00065 [NCT03890367]).

O MET51 foi realizado em crianças pequenas que não eram vacinados contra o meningococo ou que tinham recebido vacinas conjugadas meningocócicas do grupo C monovalentes no primeiro ano de vida (ver Tabela 4).

Tabela 4: Comparação das respostas de anticorpos bactericidas à vacina MenQuadfi e MenACWY- TT 30 dias após a vacinação de crianças pequenas sem exposição prévia ou combinados (sem

exposição prévia + previamente vacinados com MenC) dos 12 aos 23 meses de idade (Estudo MET51*) Parâmetro de MenQuadfi MenACWY-TT MenQuadfi MenACWY-TT avaliação por (IC de 95%) (IC de 95%) (IC de 95%) (IC de 95%) serogrupo sem exposição sem exposição Combinado (sem Combinado (sem prévia prévia exposição prévia exposição prévia + pessoas + pessoas previamente previamente vacinadas com vacinadas com MenC) MenC) A N = 293 N = 295 N = 490 N = 393-394 % ≥ 1:8 90,8 89,5 90,4 91,6 (Seroproteção)** (86,9; 93,8) (85,4; 92,7) (87,4; 92,9) (88,4; 94,2)

% Seroresposta 76,8 72,5 76,5 77,1 (71,5; 81,5) (67,1; 77,6) (72,5; 80,2) (72,6; 81,2)

hSBA GMT 28,7 28,0 29,9 34,5 (25,2; 32,6) (24,4; 32,1) (26,9; 33,2) (30,5; 39,0)

C N = 293 N = 295 N = 489 N = 393-394 % ≥ 1:8 99,3 81,4 99,2 85,5 (Seroproteção)** (97,6; 99,9) (76,4; 85,6) (97,9; 99,8) (81,7; 88,9)

% Seroresposta 98,3 71,5 97,1 77,4 (96,1; 99,4) (66,0; 76,6) (95,2; 98,4) (72,9; 81,4)

hSBA GMT 436 26,4 880 77,1 (380; 500) (22,5; 31,0) (748; 1035) (60,7; 98,0)

W N = 293 N = 296 N = 489 N = 393-394 % ≥ 1:8 83,6 83,4 84,9 84,0 (Seroproteção)** (78,9; 87,7) (78,7; 87,5) (81,4; 87,9) (80,0; 87,5)

% Seroresposta 67,6 66,6 70,8 68,4 (61,9; 72,9) (60,9; 71,9) (66,5; 74,8) (63,6; 73,0)

hSBA GMT 22,0 16,4 24,4 17,7 (18,9; 25,5) (14,4; 18,6) (21,8; 27,5) (15,8; 19,8)

Y N = 293 N = 296 N = 488-490 N = 394-395 % ≥ 1:8 93,2 91,6 94,3 91,6 (Seroproteção)** (89,7; 95,8) (87,8; 94,5) (91,8; 96,2) (88,5; 94,2)

% Seroresposta 81,9 79,1 84,8 78,9 (77,0; 86,1) (74,0; 83,5) (81,3; 87,9) (74,6; 82,9)

hSBA GMT 38,0 32,2 41,7 31,9 (33,0; 43,9) (28,0; 37,0) (37,5; 46,5) (28,4; 36,0)

* Identificador do ensaio clínico NCT02955797

N: número de participantes no conjunto de análise por protocolo com resultados serológicos válidos. O número de participantes varia em função dos pontos temporais e do serogrupo. IC de 95% da proporção isolada calculada a partir do método binomial exato. ** Critério de não-inferioridade cumprido

Resposta em crianças pequenas previamente vacinadas com vacinas conjugadas MenC no seu primeiro ano de vida A maioria das crianças pequenas (12 a 23 meses de idade) vacinadas com a vacina monovalente meningocócica C conjugada no estudo MET51 (NCT02955797) tinha títulos hSBA ≥ 1:8 no grupo MenQuadfi (N = 198) (≥ 86,7%) e no grupo MenACWY-TT (N = 99) (≥ 85,7%) no D30 após receber MenQuadfi ou MenACWY-TT. Estas crianças pequenas tinham recebido durante a sua infância as vacinas MenC-TT ou MenC-CRM. As taxas de seroproteção após a vacinação foram comparáveis entre MenQuadfi e MenACWY-TT para todos os serogrupos independentemente do seu estatuto de vacinação prévio.

Em crianças pequenas previamente vacinadas com MenC-CRM, os GMTs para o serogrupo A (95%) foram menores no grupo MenQuadfi (N = 49) do que no grupo MenACWY-TT (N = 25) [12,0, IC 95%: 8,23; 17,5] vs 42,2 (IC 95%: 25,9; 68,8). Após a administração de MenQuadfi ou MenACWY-TT, as taxas de seroproteção em crianças pequenas com vacinação primária com MenC-CRM foram de 68,8% (IC 95%: 53,7; 81,3) vs 96,0% (IC 95%: 79.6; 99,9) para o serogrupo A; 95,7% (IC 95%: 85,5; 99,5) vs. 92,0% (IC 95%: 74,0; 99,0) para o serogrupo C; 68,1% (IC 95%: 52,9; 80,9) vs 79,2% (IC 95%: 57,8; 93,2) para o serogrupo W e 95,8% (IC 95%: 85,7; 99,5) vs 80,0% (IC 95%: 59,3; 93,2) para o serogrupo Y, respetivamente. A relevância clínica destes resultados é desconhecida. Este aspeto pode ser considerado para indivíduos com alto risco de infeção por MenA que receberam a vacina MenC-CRM no primeiro ano de vida.

MET57 (NCT03205371) foi realizado em crianças pequenas sem exposição prévia para a vacina meningocócica entre os 12 e os 23 meses de idade, para avaliar a imunogenicidade da administração concomitante de MenQuadfi com vacinas pediátricas (VASPR, DTPa-Hib-VIP-VHB ou PCV-13). No geral, as taxas de seroproteção hSBA pós-vacinação nos participantes que receberam MenQuadfi foram elevadas para todos os serogrupos (entre 88,9% e 100%). As taxas de resposta sorológica e de seroproteção para o serogrupo A foram comparáveis quando MenQuadfi foi coadministrado com PCV-13 e sozinho (56,1%, [IC 95%: 48,9; 63,2] e 83,7% [IC 95%: 77,7; 88,6] vs 71,9% [95% IC: 61,8; 80,6] e 90,6% [IC 95%: 82,9; 95,6]). Foram observadas diferenças nos hSBA GMTs para o serogrupo A quando MenQuadfi foi coadministrado com PCV-13 (N = 196) em comparação com MenQuadfi administrado sozinho (N = 96) (24,6 [IC 95%: 20,2; 30,1]) e 49,0 (95% CI: 36,8; 65,3). A relevância clínica desses resultados é desconhecida, mas esta observação pode ser levada em consideração para indivíduos com alto risco de infeção por MenA e, consequentemente, as vacinações com MenQuadfi e PCV-13 podem ser realizadas separadamente.

O estudo MEQ00065 (NCT03890367) foi realizado em crianças pequenas sem exposição prévia para a vacina meningocócica entre os 12 e os 23 meses de idade, para avaliar a imunogenicidade para o serogrupo C, utilizando ensaios hSBA e rSBA, após administração de uma dose única de MenQuadfi, comparada com MenACWY-TT ou com MenC-TT.

A superioridade de MenQuadfi foi demonstrada em comparação com a vacina MenACWY-TT, relativamente à taxa de seroproteção hSBA e aos rSBA GMTs, para o meningococo do serogrupo C. Foi demonstrada não-inferioridade em relação à taxa de seroproteção rSBA, para o meningococo do serogrupo C.

A superioridade de MenQuadfi foi também demonstrada em comparação com a vacina MenC-TT relativamente aos rSBA e hSBA GMTs, para o meningococo do serogrupo C, e a não-inferioridade foi

demonstrada relativamente às taxas de seroproteção rSBA e hSBA, para o meningococo do serogrupo C (ver Tabela 5).

Tabela 5: Comparação da resposta de anticorpos bactericidas hSBA e rSBA para o serogrupo C com as vacinas MenQuadfi, MenACWY-TT e MenC-TT 30 dias após a vacinação de crianças pequenas dos 12 aos 23 meses de idade, sem exposição prévia a vacinação meningocócica, (estudo MEQ00065*)

MenQuadfi MenACWY-TT MenC-TT MenQuadfi MenACWY- MenC-TT Parâmetros (95% IC) (95% IC) (95% IC) (95% IC) TT (95% IC) (95% IC) de avaliação hSBA rSBA

N = 214 N = 211 N = 216 N = 213 N = 210 N = 215

% ≥ 1:8 99,5# § 89,1 99,5 100¶ 94,8 100 (Seroproteção) (97,4; 100) (84,1; 93,0) (97,4; 100) (98,3; 100) (90,8; 97,4) (98,3; 100)

% 99,5 83.4 99,1 99,5 92,9 99,5 Seroresposta (97,4; 100) (77,7; 88,2) (96,7; 99,9) (97,4; 100) (88,5; 95,9) (97,4; 100)

515$ 31,6 227 2143¥ 315 GMTs (1425; (450; 591) ( 26,5; 37,6) (198; 260) (1870; 2456) (252; 395) 1850) * Identificador do ensaio clínico NCT03890367 # superioridade de MenQuadfi versus MenACWY-TT demonstrada (taxas de seroproteção hSBA) § não-inferioridade de MenQuadfi versus MenC-TT demonstrada (taxas de seroproteção hSBA) $ superioridade de MenQuadfi versus MenACWY-TT e MenC-TT demonstrada (hSBA GMTs) ¶ não-inferioridade de MenQuadfi versus MenACWY-TT e MenC-TT demonstrada (taxas de seroproteção rSBA) ¥ superioridade de MenQuadfi versus MenACWY-TT e MenC-TT demonstrada (rSBA GMTs) N: número de participantes no conjunto de análise por protocolo com resultados serológicos válidos 95% IC de uma porção isolada calculada a partir do método binomial exato

Imunogenicidade em crianças dos 2 aos 9 anos de idade

A imunogenicidade dos crianças dos 2 aos 9 anos de idade foi avaliada no estudo MET35 (NCT03077438) (estratificado por idades entre os 2 e os 5 anos e entre os 6 e os 9 anos) comparando as respostas serológicas após a administração de MenQuadfi ou MenACWY-CRM.

Em geral, para crianças dos 2 aos 9 anos de idade, a não inferioridade imunológica, baseada na resposta serológica hSBA, foi demonstrada para MenQuadfi em comparação com MenACWY-CRM para os 4 serogrupos.

Tabela 6: Comparação das respostas de anticorpos bactericidas a MenQuadfi e MenACWY 30 dias após a vacinação com vacina meningocócica em crianças sem exposição prévia de 2 a 5 anos e de 6 a 9 anos de idade (Estudo MET35*)

2-5 anos de idade 6-9 anos de idade Parâmetro de MenQuadfi MenACWY-CRM MenQuadfi MenACWY-CRM avaliação por (IC de 95%) (IC de 95%) (IC de 95%) (IC de 95%) serogrupo A N = 227-228 N = 221 N = 228 N = 237 % ≥ 1:8 84,6 76,5 88,2 81,9 (Seroproteção) (79,3; 89,1) (70,3; 81,9) (83,2; 92,0) (76,3; 86,5) % Seroresposta 52,4 44,8 58.3 50,6 (45,7; 59,1) (38,1; 51,6) (51,6; 64,8) (44,1; 57,2) hSBA GMT 21,6 18,9 28,4 26,8 (18,2; 25,5) (15,5; 23,0) (23,9; 33,8) (22,0; 32,6) C N = 229 N = 222-223 N = 229 N = 236 % ≥ 1:8 97,4 64,6 98,3 69,5 (Seroproteção) (94,4; 99,0) (57,9; 70,8) (95,6; 99,5) (63,2; 75,3) % Seroresposta 94,3 43,2 96,1 52,1 (90,5; 96,9) (36,6; 50,0) (92,7; 98,2) (45,5; 58,6) hSBA GMT 208 11,9 272 23,7 (175; 246) (9,79; 14,6) (224; 330) (18,2; 31,0) W N = 229 N = 222 N = 229 N = 237 % ≥ 1:8 90,8 80,6 98,7 91,6 (Seroproteção) (86,3; 94,2) (74,8; 85,6) (96,2; 99,7) (87,3; 94,8) % Seroresposta 73,8 61,3 83,8 66,7 (67,6; 79,4) (54,5; 67,7) (78,4; 88,4) (60,3; 72,6) hSBA GMT 28,8 20,1 48,9 33,6 (24,6; 33,7) (16,7; 24,2) (42,5; 56,3) (28,2; 40,1) Y N = 229 N = 222 N = 229 N = 237 % ≥ 1:8 97,8 86,9 99,1 94,5 (Seroproteção) (95,0; 99,3) (81,8; 91,1) (96,9; 99,9) (90,8; 97,0) % Seroresposta 88,2 77,0 94,8 81,4 (83,3; 92,1) (70,9; 82,4) (91,0; 97,3) (75,9; 86,2) hSBA GMT 49,8 36,1 95,1 51,8 (43,0; 57,6) (29,2; 44,7) (80,2; 113) (42,5; 63,2) * Identificador do ensaio clínico NCT03077438 N: número de participantes no conjunto de análise por protocolo com resultados serológicos válidos. O número de participantes varia em função dos pontos temporais e do serogrupo. IC de 95% da proporção isolada calculada a partir do método binomial exato.

Imunogenicidade em crianças e adolescentes entre 10 e 17 anos de idade

O MET50 (NCT02199691) foi realizado em participantes sem exposição prévia para vacina meningocócica e avaliou as respostas imunológicas após administração de MenQuadfi sozinho; MenACWY-CRM sozinho; MenQuadfi coadministrado com DTPa e 4vHPV; ou com DTPa e 4vHPV sozinho.

O MET43 (NCT02842853) foi realizado para avaliar a imunogenicidade de MenQuadfi em comparação com MenACWY-DT em crianças e adolescentes (dos 10 aos 17 anos de idade).

Tabela 7: Comparação das respostas de anticorpos bactericidas a MenQuadfi e MenACWY-CRM ou MenACWY-DT 30 dias após a vacinação em participantes sem vacina meningocócica dos 10 aos 17 anos de idade (estudo MET50* e MET43*)

MET50 MET43

Parâmetro de MenQuadfi MenACWY-CRM MenQuadfi MenACWY-DT avaliação por serogrupo

A N = 463 N = 464 N = 1 097 N = 300

% ≥ 1:8 93,5 (90,9; 95,6) 82,8 (79,0; 86,1) 96,2 (94,9; 97,2) 89,0 (84,9; 92,3) (Seroproteção)

% Seroresposta**# 75,6 (71,4; 79,4) 66,4 (61,9; 70,7) 74,0 (71,3; 76,6) 55,3 (49,5; 61,0)

hSBA GMT 44,1 (39,2; 49,6) 35,2 (30,3; 41,0) 78 (71,4; 85,2) 44,2 (36,4; 53,7) C N = 462 N = 463 N = 1 097-1 098 N = 300

% ≥ 1:8 98,5 (96,9; 99,4) 76,0 (71,9; 79,8) 98,5 (97,5; 99, 1) 74,7 (69,3; 79,5) (Seroproteção)

% Seroresposta**# 97,2 (95,2; 98,5) 72, 6 (68,3; 76,6) 95,6 (94,2; 96,8) 53,3 (47,5; 59,1)

hSBA GMT 387 (329; 456) 51,4 (41,2; 64,2) 504 (456; 558) 44,1 (33,7; 57,8)

W N = 463 N = 464 N = 1,097 N = 300

% ≥ 1:8 99,1 (97,8; 99,8) 90,7 (87,7; 93,2) 98,3 (97,3; 99,0) 93,7 (90,3; 96,1) (Seroproteção)

% Seroresposta**# 86,2 (82,7; 89,2) 66,6 (62,1; 70,9) 84,5 (82,2; 86,6) 72,0 (66,6; 77,0)

hSBA GMT 86,9 (77,8; 97,0) 36,0 (31,5; 41,0) 97,2 (88,3; 107) 59,2 (49,1; 71,3)

Y N = 463 N = 464 N = 1,097 N = 300

% ≥ 1:8 97,2 (95,2; 98,5) 83,2 (79,5; 86,5) 99,1 (98,3; 99,6) 94,3 (91,1; 96,7) (Seroproteção)

% Seroresposta**# 97,0 (95,0; 98,3) 80,8 (76,9; 84,3) 95,6 (94,2; 96,8) 85,7 (81,2; 89,4)

hSBA GMT 75,7 (66,2; 86,5) 27,6 (23,8; 32,1) 208 (189; 228) 80,3 (65,6; 98,2) * Identificador de ensaios clínicos NCT02199691 (MET50) e NCT02842853 (MET43) N: número de participantes no conjunto de análise por protocolo com resultados serológicos válidos. IC de 95% da proporção única calculada a partir do método binomial exato. ** Títulos de hSBA pós-vacinação ≥1:8 para participantes com títulos de hSBA pré-vacinação < 1:8, ou pelo menos um aumento de 4 vezes nos títulos de hSBA entre pré- e pós-vacinação para participantes com títulos de hSBA pré-vacinação ≥1:8

# Critério de não inferioridade cumprido.

O estudo MEQ00071 (NCT04490018) foi realizado em crianças e adolescentes que nunca tinham sido vacinados contra o meningococo ou que tinham recebido a vacina MenC como imunização primária (antes dos dois anos de idade) para avaliar a resposta imunitária a MenQuadfi isoladamente, MenACWYTT isoladamente ou MenQuadfi coadministrada com Tdap-IPV e 9vHPV. Tabela 8: Comparação das respostas de anticorpos bactericidas com MenQuadfi e MenACWY-TT 30 dias após a vacinação com vacina meningocócica e com tratamento prévio com MenC em crianças e adolescentes dos 10 aos 17 anos de idade (estudo MEQ00071*) Parâmetro de avaliação MenQuadfi MenACWY-TT por serogrupo (95% IC) (95% IC)

A N = 158-159 N = 159-160

% ≥ 1:8 (Seroproteção)** 97,5 (93,7; 99,3) 92,5 (87,3; 96,1)

% Seroresposta 88,0 (81,9; 92,6) 75,5 (68,0; 81,9)

hSBA GMT 78,2 (64,6; 94,7) 56,0 (44,0; 71,2)

C N = 158-159 N = 160-161

% ≥ 1:8 (Seroproteção)** 100 (97,7; 100) 95,0 (90,4; 97,8)

% Seroresposta 99,4 (96,5; 100) 88,8 (82,8; 93,2)

hSBA GMT 2294 (1675; 3142) 619 (411; 931)

W N = 159 N = 159

% ≥ 1:8 (Seroproteção)** 100 (97,7; 100) 98,8 (95,6; 99,8)

% Seroresposta 93,1 (88,0; 96,5) 81,4 (74,5; 87,1)

hSBA GMT 134 (109; 164) 64,6 (52,5; 79,4)

Y N = 158 N = 160

% ≥ 1:8 (Seroproteção)** 99,4 (96,5; 100) 98,1 (94,6; 99,6)

% Seroresposta 98,7 (95,5; 99,8) 88,1 (82,1; 92,7)

hSBA GMT 169 (141; 202) 84,8 (68,3; 105) * Identificador do ensaio clínico NCT04490018 N: número de participantes no conjunto de análise por protocolo com resultados serológicos válidos. O número de participantes varia dependendo dos pontos temporais e do serogrupo. IC de 95% da proporção isolada calculada a partir do método binomial exato. ** Critério de não-inferioridade cumprido.

Numa análise exploratória num subconjunto não aleatório de participantes (N = 60), as taxas de resposta imunitária e de proteção foram medidas 6 e 30 dias após a coadministração de MenQuadfi com Tdap-IPV e 9vHPV. A proporção de participantes com seroproteção para o serogrupo A não aumentou no prazo de 6

dias, enquanto a maioria dos participantes tinha seroproteção contra os serogrupos C, W e Y (> 94%). Após 30 dias, as taxas de proteção neste subconjunto foram comparáveis à população total do ensaio relatada na tabela 8.

Resposta em participantes de acordo com o estado de vacinação MenC A seroresposta pós-vacinação e os TMG de soro em comparação com o serogrupo C foram mais elevados em participantes sem tratamento anterior com vacinas meningocócicas que receberam MenQuadfi do que naqueles que receberam MenACWY-TT, com as taxas de seroproteção também a aumentarem. Não foram observadas diferenças na resposta de anticorpos em participantes com preparação para MenC entre grupos.

Imunogenicidade em adultos dos 18 aos 55 anos de idade

MET43 (NCT02842853) também avaliou a imunogenicidade do MenQuadfi em comparação com MenACWY-DT em adultos dos 18 aos 55 anos de idade.

Tabela 9: Comparação das respostas de anticorpos bactericidas a MenQuadfi e MenACWY-DT 30 dias após a vacinação com vacina meningocócica em adultos sem exposição prévia dos 18 aos 55 anos de idade (Estudo MET43*)

Parâmetro de avaliação por MenQuadfi MenACWY-DT (IC de 95%) serogrupo (IC de 95%)

A N = 1406-1408 N = 293 % ≥ 1:8 (Seroproteção) 93,5 (92,1; 94,8) 88,1 (83,8; 91,5)

% Seroresposta** 73,5 (71,2; 75,8) 53,9 (48,0; 59,7)

hSBA GMT 106 (97,2; 117) 52,3 (42,8; 63,9)

C N = 1406-1408 N = 293 % ≥ 1:8 (Seroproteção) 93,5 (92,0; 94,7) 77,8 (72,6; 82,4)

% Seroresposta** 83,4 (81,4; 85,3) 42,3 (36,6; 48,2)

hSBA GMT 234 (210; 261) 37,5 (29,0; 48,5)

W N = 1408-1410 N = 293 % ≥ 1:8 (Seroproteção) 94,5 (93,2; 95,7) 80,2 (75,2; 84,6)

% Seroresposta** 77,0 (74,7; 79,2) 50,2 (44,3; 56,0)

hSBA GMT 75,6 (68,7; 83,2) 33,2 (26,3; 42,0)

Y N = 1408-1410 N = 293 % ≥ 1:8 (Seroproteção) 98,6 (97,8; 99,1) 81,2 (76,3; 85,5)

% Seroresposta** 88,1 (86,3; 89,8) 60,8 (54,9; 66,4)

hSBA GMT 219 (200; 239) 54,6 (42,3; 70,5)

* Identificador de ensaio clínico NCT02842853 N: número de participantes no conjunto de análise por protocolo com resultados serológicos válidos. O número de participantes varia em função dos pontos temporais e do serogrupo. IC de 95% da proporção isolada calculada a partir do método binomial exato. ** Critério de não-inferioridade cumprido.

Imunogenicidade em adultos com 56 anos de idade ou mais

A imunogenicidade em adultos ≥ 56 anos de idade (média 67,1 anos, intervalo 56,0-97,2 anos) foi avaliada no estudo MET49 (NCT02842866) comparando a imunogenicidade de MenQuadfi com a vacina de polissacárido MenACWY.

Tabela 10: Comparação das respostas de anticorpos bactericidas nas vacinas meningocócicas com polissacárido MenQuadfi e MenACWY em adultos sem exposição prévia com 56 anos de idade ou mais 30 dias após a vacinação (Estudo MET49*)

Parâmetro de avaliação por MenQuadfi Polissacárido MenACWY serogrupo (IC de 95%) (IC de 95%)

A N = 433 N = 431 % ≥ 1:8 (Seroproteção) 89,4 (86,1; 92,1) 84,2 (80,4; 87,5)

% Seroresposta** 58,2 (53,4; 62,9) 42,5 (37,7; 47,3)

hSBA GMT 55,1 (46,8; 65,0) 31,4 (26,9; 36,7)

C N = 433 N = 431 % ≥ 1:8 (Seroproteção) 90,1 (86,9; 92,7) 71,0 (66,5; 75,2)

% Seroresposta** 77,1 (72,9; 81,0) 49,7 (44,8; 54,5)

hSBA GMT 101 (83,8; 123) 24,7 (20,7; 29,5)

W N = 433 N = 431 % ≥ 1:8 (Seroproteção) 77,4 (73,1; 81,2) 63,1 (58,4; 67,7)

% Seroresposta** 62,6 (57,8; 67,2) 44,8 (40,0; 49,6)

hSBA GMT 28,1 (23,7; 33,3) 15,5 (13,0; 18,4)

Y N = 433 N = 431 % ≥ 1:8 (Seroproteção) 91,7 (88,7; 94,1) 67,7 (63,1; 72,1)

% Seroresposta** 74,4 (70,0; 78,4) 43,4 (38,7; 48,2)

hSBA GMT 69,1 (58,7; 81,4) 21,0 (17,4; 25,3)

* Identificador do ensaio clínico NCT02842866 N: número de participantes no conjunto de análise por protocolo com resultados serológicos válidos. IC de 95% da proporção isolada calculada a partir do método binomial exato. ** Critério de não-inferioridade cumprido.

Persistência da resposta imunológica e resposta do reforço com MenQuadfi em crianças dos 4 aos 5 anos de idade

O estudo MET62 (NCT03476135) avaliou a persistência de anticorpos de uma primeira dose, a imunogenicidade e a segurança de uma dose de reforço de MenQuadfi em crianças entre os 4 e os 5 anos de idade. Estas crianças foram previamente vacinadas com uma dose única de MenQuadfi ou MenACWY- TT 3 anos antes, como parte do estudo de fase II MET54, quando tinham entre 12 e 23 meses de idade. A persistência de anticorpos antes da dose de reforço com MenQuadfi e a resposta imunológica de reforço foram avaliadas de acordo com a vacina (MenQuadfi ou MenACWY-TT) que as crianças receberam 3 anos antes (ver tabela 11).

Para todos os grupos serológicos os GMTs 3 anos após a dose primária (D0 pré-reforço) foram superiores aos dos GMTs pré-primários, indicativos de uma resposta imunológica persistente a longo prazo.

Tabela 11: Comparação entre a resposta bactericida de anticorpos 30 dias após uma vacinação de reforço e a persistência em crianças (dos 4 aos 5 anos de idade) primo-vacinadas com MenQuadfi ou MenACWY-TT 3 anos antes no estudo MET54* - (Estudo MET62**)

Parâmetr Reforço de MenQuadfi em crianças Reforço de MenQuadfi em crianças Reforço de MenQuadfi em crianças o de primo-vacinadas com MenQuadfi primo-vacinadas com MenACWY- primo-vacinadas com MenQuadfi + avaliação (IC de 95%) TT (IC de 95%) crianças primo-vacinadas com por MenACWY-TT (IC de 95%) serogrupo Persistência# Reforço$ Persistência# Reforço$ Persistência # Reforço$ N = 42 N = 40 N = 49 N = 44 N = 91 N = 84 D30 Após 3A após a D30 3A após a D30 3A após a a dose Após a dose Após a dose primeira primária primeira primária primeira primária dose (D0-Pré- dose (D0- Pré- dose (D0- Pré- dose de dose de dose de reforço) reforço) reforço) A % ≥ 1:8 97,6 66,7 100 89,8 83,7 100 93,4 75,8 100 (Seroprote (87,4; (50,5; (91,2; 100) (77,8; (70,3; (92,0; 100) (86,2; (65,7; (95,7; 100) ção) 99,9) 80,4) 96,6) 92,7) 97,5) 84,2) % - - 100 - - 95,5 - - 97,6 Serorespo (91,2; 100) (84,5; 99,4) (91,7; 99,7) sta hSBA 83,3 11,9 763 49,6 14,7 659 63,0 13,3 706 GMT (63,9; (8,11; (521; 1117) (32,1; (10,7; (427; 1017) (48,3; (10,5; (531; 940) 109) 17,4) 76,7) 20,2) 82,2) 17,0) C % ≥ 1:8 100 100 100 87,8 57,1 100 93,4 76,9 100 (Seroprote (91,6; (91,6; (91,2; 100) (75,2; (42,2; (92,0; 100) (86,2; (66,9; (95,7; 100) ção) 100) 100) 95,4) 71,2) 97,5) 85,1) % - - 95,0 - - 100 - - 97,6 Serorespo (83,1; 99,4) (92,0; 100) (91,7; 99,7) sta hSBA 594 103 5894 29,4 11,6 1592 118 31,8 2969 GMT (445; 793) (71,7; (4325; (20,1; (7,28; (1165; (79,3; (21,9; (2293; 149) 8031) 43,1) 18,3) 2174) 175) 46,1) 3844)

W % ≥ 1:8 100 97,6 97,5 95,9 83,7 100 97,8 90,1 98,8 (Seroprote (91,6; (87,4; (86,8; 99,9) (86,0; (70,3; (92,0; 100) (92,3; (82,1; (93,5; 100) ção) 100) 99,9) 99,5) 92,7) 99,7) 95,4) % - - 97.5 - - 100 - - 98,8 Serorespo (86.8; 99.9) (92.0; 100) (93,5; 100) sta hSBA 71,8 50,0 2656 40,1 21,2 3444 52,5 31,5 3043 GMT (53,3; (35,9; (1601; (30,6; (14,6; (2387; (42,7; (24,2; (2248; 96,7) 69,5) 4406) 52,6) 30,9) 4970) 64,5) 41,0) 4120) Y % ≥ 1:8 100 97,6 100 100 89,8 100 100 93,4 100 (Seroprote (91,6; (87,4; (91,2; 100) (92,7; (77,8; (92,0; 100) (96,0; (86,2; (95,7; 100) ção) 100) 99,9) 100) 96,6) 100) 97,5) % - - 100 - - 100 - - 100 Serorespo (91,2; 100) (92,0; 100) (95,7; 100) sta hSBA 105 32,5 2013 75,8 18,2 2806 88,1 23,8 2396 GMT (73,9; (24,8; (1451; (54,2; (13,8; (2066; (69,3; (19,4; (1919; 149) 42,7) 2792) 106) 24,0) 3813) 112) 29,1) 2991) * Identificador do ensaio clínico MET54 – NCT03205358. O ensaio foi conduzido em crianças pequenas entre os 12-23 meses de idade. ** Identificador do ensaio clínico MET62 – NCT03476135 $ N calculado usando a análise por protocolo definido (APPD) com resultados serológicos válidos; dose reforço= D30 MET62. # N calculado usando a análise completa definida por persistência (ACDP) com resultados serológicos válidos; D30 após primeira dose = D30 MET54, 3A após a dose primária (D0 dose pré-reforço) = D0 MET62. Seroresposta à vacina: O título é < 1:8 na linha basal com título pós vacinação ≥ 1:16 ou o título é ≥ 1:8 na linha basal com um aumento ≥ 4-vezes após vacinação. IC de 95% de uma porção isolada calculada a partir do método binomial exato. Persistência da resposta imunitária e resposta de reforço MenQuadfi em crianças dos 6 aos 7 anos de idade

MEQ00073 (NCT04936685) avaliou a persistência de anticorpos de uma dose primária, imunogenicidade e segurança de uma dose de reforço de MenQuadfi em crianças dos 6 aos 7 anos de idade que tinham recebido anteriormente uma dose primária de MenQuadfi 5 anos antes como parte do estudo MET51 quando tinham entre 12 a 23 meses de idade (ver Tabela 12).

Para todos os serogrupos, os TMG 5A pós-primários (pré-reforço) foram superiores aos TMG pré- primários, indicativos de persistência da resposta imunitária.

Tabela 12: Comparação da resposta bactericida de anticorpos 30 dias após a vacinação de reforço com MenQuadfi e persistência em crianças (6 a 7 anos) primo-vacinadas com MenQuadfi 5 anos antes no estudo MET51* – (estudo MEQ00073**)

Reforço de MenQuadfi em crianças primo-vacinadas com MenQuadfi (IC de 95%) Persistência# Reforço$ Parâmetro de D30 – após primeira 5A após primeira N = 88 avaliação por dose dose (D0 – pré dose serogrupo N = 208 de reforço) N = 208 A % ≥ 1:8 90,4 (85,5; 94,0) 76,0 (69,6; 81,6) 98,9 (93,8; 100) (Seroproteção) % Seroresposta - - 93,2 (85,7; 97,5) hSBA GMT 28,9 (24,5; 34,0) 14,5 (12,0; 17,5) 1143 (820; 1594) C % ≥ 1:8 99,5 (97,4; 100) 85,1 (79,5; 89,6) 97,7 (92,0; 99,7) (Seroproteção) % Seroresposta - - 97,7 (92,0; 99,7) hSBA GMT 1315 (1002; 1724) 37,6 (29,8; 47,4) 8933 (6252; 12764) W % ≥ 1:8 83,7 (77,9; 88,4) 84,6 (79,0; 89,2) 100 (95,9; 100) (Seroproteção) % Seroresposta - - 98,9 (93,8; 100) hSBA GMT 25,7 (21,3; 31,0) 30,7 (24,9; 37,9) 8656 (6393; 11721) Y % ≥ 1:8 92,3 (87,8; 95,5) 68,8 (62,0; 75,0) 100 (95,9; 100) (Seroproteção) % Seroresposta - - 98,9 (93,8; 100) hSBA GMT 41,6 (35,0; 49,6) 12,7 (10,5; 15,4) 3727 (2908; 4776) *Identificador do ensaio clínico MET51 – NCT02955797. O ensaio foi realizado em crianças pequenas de 12 a 23 meses de idade. **Identificador do ensaio clínico MEQ00073 – NCT04936685 #N calculado utilizando o conjunto de análise completo para persistência (FASP) com resultados serológicos válidos; D30 pós-dose primária = D30 MET51, 5Y Após a primeira dose (D0 pré-dose de reforço) = D0 MEQ00073. $N calculado utilizando o conjunto de análise por protocolo (PPAS1) com resultados serológicos válidos; Reforço = D30 MEQ00073 5 anos após a vacinação primária no MET51. Seroresposta da vacina: o título é <1:8 na situação basal com o título pós-vacinação ≥ 1:16 ou o título é ≥ 1:8 na situação basal com um aumento ≥ 4 vezes na pós-vacinação. IC de 95% da proporção isolada calculada a partir do método binomial exato.

Resposta em participantes de acordo com o estado de vacinação MenC antes da primo-vacinação com MenQuadfi no MET51 As respostas de anticorpos contra o serogrupo C após a administração de uma dose de reforço de MenQuadfi foram comparáveis independentemente do estado de vacinação MenC durante o seu primeiro ano de vida antes de vacinar com MenQuadfi 5 anos antes no MET51.

Persistência da resposta imunológica e resposta do reforço com MenQuadfi em adolescentes e adultos dos 13 aos 26 anos de idade

O estudo MET59 (NCT04084769) avaliou a persistência de anticorpos de uma primeira dose, a imunogenicidade e a segurança de uma dose de reforço com MenQuadfi em adolescentes e adultos dos 13 aos 26 anos de idade, que tinham recebido previamente uma dose única de MenQuadfi no estudo MET50 ou MET43 ou MenACWY-CRM no estudo MET50 ou fora dos ensaios clínicos 3-6 anos antes. A

persistência de anticorpos antes da dose de reforço com MenQuadfi e a resposta imunológica de reforço foram avaliadas de acordo com a vacina (MenQuadfi ou MenACWY-CRM) que os participantes receberam 3-6 anos antes (ver tabela 13).

Para todos os grupos serológicos os 3 – 6 anos após dose primária (D0 pré-reforço) foram superiores aos GMTs pré-primários, indicativos de uma resposta imunológica persistente a longo prazo.

Tabela 13: Comparação entre a resposta bactericida de anticorpos 6 e 30 dias após uma vacinação de reforço, e a persistência em adolescentes e adultos (dos 13 aos 26 anos de idade) primo-vacinadas com MenQuadfi ou MenACWY-CRM 3-6 anos antes no estudo MET50*, MET43** ou fora dos ensaios da Sanofi Pasteur - (Estudo MET59***)

Parâmetro de Reforço de MenQuadfi em primo- Reforço de MenQuadfi em primo- avaliação por vacinados com MenQuadfi vacinados com MenACWY-CRM serogrupo (IC de 95%) (IC de 95%) Persistência^ Reforço$ Persistência^ Reforço$

D30 3-6A D06 – D30 – D30 3-6A D06- D30 – Após a pós Após a Após a Após a pós Após a Após a primeir dose dose de dose de primeir dose dose de dose de a dose primári reforço reforço a dose primári reforço reforço N = 376 a (D0- N = 46 N = 174 N= a (D0- N = 45 N = 176 Pré- 132-133 Pré- dose de dose de reforço) reforço N = 379- N = 140) A % ≥ 1:8 94,7 72,8 91,3 99,4 81,2 71,4 95,6 99,4 (Seroproteção) (91,9; (68,0; (79,2; (96,8; (73,5; (63,2; (84,9; (96,9; 96,7) 77,2) 97,6) 100) 87,5) 78,7) 99,5) 100) % Seroresposta 82,6 94,8 77,8 93,2 - - (68,6; (90,4; - - (62,9; (88,4; 92,2) 97,6) 88,8) 96,4) hSBA GMT 45,2 12,5 289 502 32,8 11,6 161 399 (39,9; (11,1; (133; (388; (25,0; (9,41; (93,0; (318; 51,1) 14,1) 625) 649) 43,1) 14,3) 280) 502) C % ≥ 1:8 98,1 86,3 100 100 74,2 49,3 97,8 100 (Seroproteção) (96,2; (82,4; (92,3; (97,9; (65,9; (40,7; (88,2; (97,9; 99,2) 89,6) 100) 100) 81,5) 57,9) 99,9) 100) % Seroresposta 89,1 97,1 93,3 98,9 - - (76,4; (93,4; - - (81,7; (96,0; 96,4) 99,1) 98,6) 99,9) hSBA GMT 417 37,5 3799 3708 49,7 11,0 919 2533 (348; (31,6; (2504; (3146; (32,4; (8,09; (500; (2076; 500) 44,5) 5763) 4369) 76,4) 14,9) 1690) 3091) W % ≥ 1:8 100 88,9 100 100 93,2 76,4 100 100 (Seroproteção) (99,0; (85,3; (92,3; (97,9; (87,5; (68,5; (92,1; (97,9; 100) 91,9) 100) 100) 96,9) 83,2) 100) 100) % Seroresposta 97,8 97,7 88,9 98,9 - - (88,5; (94,2; - - (75,9; (96,0; 99,9) 99,4) 96,3) 99,9)

hSBA GMT 82,7 28,8 1928 2290 45,1 14,9 708 2574 (73,6; (25,1; (1187; (1934; (34,3; (11,9; (463; (2178; 92,9) 33,0) 3131) 2711) 59,4) 18,6) 1082) 3041) Y % ≥ 1:8 97,9 81,8 97,8 100 88,7 52,1 100 100 (Seroproteção) (95,9; (77,5; (88,5; (97,9; (82,1; (43,5; (92,1; (97,9; 99,1) 85,5) 99,9) 100) 93,5) 60,7) 100) 100) % Seroresposta 95,7 98,9 91,1 100 - - (85,2; (95,9; - - (78,8; (97,9; 99,5) 99,9) 97,5) 100) hSBA GMT 91,0 21,8 1658 2308 36,1 8,49 800 3036 (78,6; (18,8; (973; (1925; (27,2; (6,50; (467; (2547; 105) 25,1) 2826) 2767) 47,8) 11,1) 1371) 3620) *MET50 – O estudo foi realizado em adolescentes (10-17 anos de idade). **MET43 – O estudo foi realizado em crianças, adolescentes e adultos (10-55 anos de idade) ***MET59 – NCT04084769 $ N calculado utilizando por conjunto de análise de protocolo (PPAS 1 e 2) com resultados serológicos válidos; dose reforço= D06 ou D30 MET59. ^ N calculado utilizando o conjunto completo de análise para persistência (FASP) com resultados serológicos válidos. O número de participantes varia em função dos pontos temporais e serogrupo; dose pós-primária = D30 MET50 ou MET43, 3-6A após dose primária (dose pré-reforço) = D0 MET59. Seroresposta à vacina: O título é < 1:8 na linha basal com título pós vacinação ≥ 1:16 ou o título é ≥ 1:8 na linha basal com um aumento ≥ 4-vezes após vacinação. IC de 95% de uma porção isolada calculada a partir do método binomial exato. Persistência da resposta imunológica e resposta do reforço com MenQuadfi em adultos com 59 anos ou mais de idade

MEQ00066 (NCT04142242) avaliou a persistência de anticorpos de uma primeira dose, a imunogenicidade e a segurança de uma dose de reforço com MenQuadfi em adultos ≥59 anos de idade que tinham recebido previamente uma dose única de MenQuadfi ou MenACWY-PS ≥3 anos antes no estudo MET49 ou MET44.

3 anos de persistência A persistência de anticorpos antes da dose de reforço com MenQuadfi e a resposta imunológica de reforço foram avaliadas de acordo com a vacina (MenQuadfi ou MenACWY-PS) que os adultos receberam 3 anos antes em MET49 (Tabela 14).

Para ambos os grupos primo-vacinados, os GMTs 3 anos (3A) após dose primária (pré-reforço) foram superiores aos GMTs pré-primários para os serogrupos C, W e Y (indicativos da persistência a longo prazo da resposta imunológica para estes serogrupos) e foram comparáveis para o serogrupo A.

Tabela 14: Comparação entre a resposta bactericida de anticorpos 6 e 30 dias após uma vacinação de reforço, e a persistência em adultos (≥59 anos de idade) primo-vacinadas com MenQuadfi ou MenACWY-PS 3 anos antes no estudo MET49* - (Estudo MEQ00066#)

Parâmetro de Reforço de MenQuadfi em primo- Reforço de MenQuadfi em primo- avaliação por vacinados com MenQuadfi vacinados com MenACWY-PS serogrupo (IC de 95%) (IC de 95%) Persistência^ Reforço$ Persistência^ Reforço$

D30 3A após D06 – D30 – D30 3A após D06- D30 – Após a dose Após a Após a Após a dose Após a Após a primári primári

primeir a (D0- dose de dose de primeir a (D0- dose de dose de a dose Pré- reforço reforço a dose Pré- reforço reforço N = 214 dose de N = 58 N = 145 N = 169 dose de N = 62 N = 130 reforço) reforço) N = 214 N = 169 A % ≥ 1:8 89,6 65,0 91,4 93,8 85,7 65,7 72,6 87,7 (Seroproteção) (84,7; (58,2; (81,0; (88,5; (79,5; (58,0; (59,8; (80,8; 93,4) 71,3) 97,1) 97,1) 90,6) 72,8) 83,1) 92,8) % Seroresposta 36,2 79,3 8,1 (2,7; 60,8 - - (24,0; (71,8; - - 17,8) (51,8; 49,9) 85,6) 69,2) hSBA GMT 48,9 12,2 43,7 162 37,7 11,6 13,1 56,6 (39,0; (10,2; (26,5; (121; (29,3; (9,53; (9,60; (41,5; 61,5) 14,6) 71,9) 216) 48,7) 14,1) 17,8) 77,2) C % ≥ 1:8 88,2 73,4 98,3 99,3 71,4 47,9 51,6 85,3 (Seroproteção) (83,1; (66,9; (90,8; (96,2; (64,0; (40,2; (38,6; (78,0; 92,2) 79,2) 100) 100) 78,1) 55,7) 64,5) 90,9) % Seroresposta 77,6 93,1 8,1 (2,7; 55,0 - - (64,7; (87,7; - - 17,8) (46,0; 87,5) 96,6) 63,8) hSBA GMT 84,8 17,7 206 638 26,7 8,47 11,1 56,0 (64,0; (14,3; (126; (496; (19,8; (6,76; (7,17; (39,7; 112) 21,9) 339) 820) 36,0) 10,6) 17,1) 78,9) W % ≥ 1:8 78,8 66,8 89,7 98,6 60,1 39,6 46,8 80,8 (Seroproteção) (72,6; (60,1; (78,8; (95,1; (52,3; (32,2; (34,0; (72,9; 84,1) 73,1) 96,1) 99,8) 67,6) 47,4) 59,9) 87,2) % Seroresposta 70,7 90,3 - 6,5 (1,8; 49,2 - - (57,3; (84,3; - 15,7) (40,4; 81,9) 94,6) 58,1) hSBA GMT 28,0 14,2 118 419 14,7 6,54 9,89 31,0 (22,2; (11,6; (64,0; (317; (11,0; (5,28; (6,45; (22,6; 35,3) 17,4) 216) 553) 19,8) 8,11) 15,2) 42,6) Y % ≥ 1:8 92,5 68,2 94,8 100 65,5 40,8 45,2 81,5 (Seroproteção) (88,0; (61,5; (85,6; (97,5; (57,8; (33,3; (32,5; (73,8; 95,6) 74,4) 98,9) 100) 72,6) 48,6) 58,3) 87,8) % Seroresposta 72,4 92,4 - - 8,1 (2,7; 49,2 - - (59,1; (86,8; 17,8) (40,4; 83,3) 96,2) 58,1) hSBA GMT 65,3 15,3 151 566 19,6 7,49 11,1 40,5 (51,8; (12,3; (83,4; (433; (14,4; (5,72; (6,31; (29,0; 82,2) 19,1) 274) 740 26,7) 9,82) 19,4) 56,4) * Identificador do ensaio clínico: NCT02842866 # Identificador do ensaio clínico: NCT04142242 ^ N calculado usando o conjunto completo de análise para persistência (FASP) com resultados serológicos válidos; após primeira dose = D30 de MET49, 3A após dose primária (dose pré-reforço) = D0 MEQ00066. $ N calculado usando por análise de protocolo os conjuntos 2 e 1 (PPAS2 e PPAS1) com resultados serológicos válidos.; após a dose de reforço = D06 ou D30 MEQ00066. Seroresposta à vacina: O título é < 1:8 na linha basal com título pós vacinação ≥ 1:16 ou o título é ≥ 1:8 na linha basal com um aumento ≥ 4-vezes após vacinação. IC de 95% de uma porção isolada calculada a partir do método binomial exato.

5 anos de persistência Um subconjunto de adultos (N = 52) que foram avaliados quanto à persistência de anticorpos aos 3 anos e não receberam a dose de reforço foi reavaliado quanto à persistência de anticorpos aos 5 anos, altura em que receberam uma dose de reforço de MenQuadfi. Em participantes vacinados com MenQuadfi, os hSBA GMT para os serogrupos C, W e Y 5Y após a primeira dose apresentaram uma tendência superior aos GMT de pré-escorvamento (e foram comparáveis para o serogrupo A). Após a dose de reforço de MenQuadfi, as taxas de seroproteção foram de 100% para os serogrupos A, C e Y, e de 95,0% para o serogrupo W em participantes primo-vacinados com MenQuadfi e de 87,5%, 62,5%, 87,5% e 68,8% para os serogrupos A, C, W e Y, respetivamente, para aqueles participantes com MenACWY-PS. Além disso, os hSBA GMT foram mais elevados e as taxas de seroresposta foram mais elevadas ou apresentaram uma tendência mais elevada para todos os serogrupos em participantes primo-vacinados com MenQuadfi em comparação com os primo-vacinados com MenACWY-PS.

6-7 anos de persistência A persistência de anticorpos 6 a 7 anos após a vacinação primária de adultos no estudo MET44 com MenQuadfi ou MenACWY-PS foi avaliada (Tabela 15).

As GMTs 6 – 7A após dose de primária foram superiores às da dose pré-primária para os serogrupos C, W e Y em adultos primo-vacinados com MenQuadfi, indicativos da persistência a longo prazo da resposta imunológica para estes serogrupos, e foram comparáveis para o serogrupo A.

Tabela 15: Comparação da persistência de anticorpos bactericidas em adultos (≥59 anos) primo- vacinados com MenQuadfi ou MenACWY-PS 6-7 anos antes no estudo MET44^ - (estudo MEQ00066#)

Primo-vacinados com MenQuadfi (IC de Primo-vacinados com MenACWY-PS (IC 95%) de 95%) Parâmetro de D30 - Após a 6 – 7A após dose D30 - Após a 6 – 7A após dose avaliação por primeira dose$ primária# primeira dose$ primária# serogrupo N = 59 N = 59 N = 26 N = 26 A % ≥ 1:8 91,4 (81,0; 97,1) 55,9 (42,4; 68,8) 76,9 (56,4; 91,0) 50,0 (29,9; 70,1) (Seroproteção) GMT 48,0 (30,6; 75,4) 9,00 (6,44; 12,6) 27,3 (13,8; 54) 9,64 (5,18; 17,9) C % ≥ 1:8 74,1 (61,0; 84,7) 59,3 (45,7; 71,9) 76,9 (56,4; 91,0) 42,3 (23,4; 63,1) (Seroproteção) GMT 52,2 (27,4; 99,7) 11,9 (7,67; 18,5) 23,9 (11,9; 48,1) 7,58 (4,11; 14,0) W % ≥ 1:8 75,9 (62,8; 86,1) 66,1 (52,6; 77,9) 73,1 (52,2; 88,4) 38,5 (20,2; 59,4) (Seroproteção) GMT 31,2 (18,8; 52,0) 11,9 (7,97; 17,8) 18,8 (10,1; 34,9) 4,95 (3,39; 7,22) Y % ≥ 1:8 81,0 (68,6; 90,1) 59,3 (45,7; 71,9) 73,1 (52,2; 88,4) 46,2 (26,6; 66,6) (Seroproteção) GMT 45,8 (26,9; 78,0) 11,2 (7,24; 17,5) 25,9 (12,4; 53,8) 7,19 (4,09; 12,6) ^ Identificador do ensaio clínico: NCT01732627 # Identificador do ensaio clínico: NCT04142242 N: número de participantes em conjunto de análise completa para persistência (FASP) com resultados serológicos válidos. $ Após a primeira dose = D30 de MET44

# 6 – 7A após dose primária= D0 de MEQ00066 IC de 95% de uma porção isolada calculada a partir do método binomial exato. Resposta de reforço em adolescentes e adultos com pelo menos 15 anos de idade primo-vacinados com outras vacinas MenACWY

MET56 (NCT02752906) comparou a imunogenicidade de uma dose de reforço de MenQuadfi com uma dose de reforço de MenACWY-DT em participantes com pelo menos 15 anos de idade e previamente vacinados com vacina meningocócica conjugada quadrivalente (MCV4; MenACWY-CRM (11,3% participantes) ou MenACWY-DT (86,3% participantes)) 4 a 10 anos antes.

Na avaliação basal, a seroproteção hSBA e GMT eram semelhantes para os serogrupos A, C, W, e Y.

Tabela 16: Comparação das respostas de anticorpos bactericidas com MenQuadfi e MenACWY-DT 30 dias após a dose de reforço em participantes com pelo menos 15 anos de idade primo-vacinados com MenACWY-CRM ou MenACWY-DT 4 a 10 anos antes (Estudo MET56*)

Parâmetro de avaliação por MenQuadfi MenACWY-DT (IC de 95%) serogrupo (IC de 95%)

A N = 384 N = 389 % ≥ 1:8 (Seroproteção) 100,0 (99,0; 100,0) 99,0 (97,4; 99,7)

% Seroresposta** 92,2 (89,0; 94,7) 87,1 (83,4; 90,3)

hSBA GMT 497 (436; 568) 296 (256; 343)

C N = 384 N = 389 % ≥ 1:8 (Seroproteção) 99,5 (98,1; 99,9) 99,0 (97,4; 99,7)

% Seroresposta** 97,1 (94,9; 98,6) 91,8 (88,6; 94,3)

hSBA GMT 2618 (2227; 3078) 599 (504; 711)

W N = 384 N = 389 % ≥ 1:8 (Seroproteção) 100,0 (99,0; 100,0) 99,7 (98,6; 100,0)

% Seroresposta** 98,2 (96,3; 99,3) 90,7 (87,4; 93,4)

hSBA GMT 1747 (1508; 2025) 723 (614; 853)

Y N = 384 N = 389 % ≥ 1:8 (Seroproteção) 99,7 (98,6; 100,0) 99,5 (98,2; 99,9)

% Seroresposta** 97,4 (95,3; 98,7) 95,6 (93,1; 97,4)

hSBA GMT 2070 (1807; 2371) 811 (699; 941)

* Identificador do ensaio clínico NCT02752906 N: número de participantes no conjunto de análise por protocolo com resultados serológicos válidos. IC de 95% da proporção isolada calculada a partir do método binomial exato. ** Critério de não-inferioridade cumprido.

Imunogenicidade após duas doses de MenQuadfi aos 3 e aos 12-13 meses de idade em lactentes que receberam a vacina Bexsero durante o primeiro ano de vida

O MET52 (NCT03632720) avaliou a imunogenicidade do MenQuadfi em lactentes vacinados com Bexsero aos 2 e 4 meses de idade e do MenQuadfi aos 3 meses, com uma dose de reforço de MenQuadfi administrada aos 12-13 meses de idade, com e sem Bexsero (N=347). As percentagens de participantes que alcançaram seroproteção (títulos hSBA ≥1:8) 30 dias após a administração da dose de reforço MenQuadfi isolada ou coadministrada com Bexsero aos 12-13 meses foram de 99,4% a 100% para os quatro serogrupos; as respostas imunitárias ao Bexsero não foram avaliadas. Importa referir que 59,1% dos participantes avaliados tinham títulos de hSBA > 1:8 contra o serogrupo A, 25,9% contra o serogrupo C, 22,2% contra o serogrupo Y e 8,3% contra o serogrupo W antes da primeira administração de MenQuadfi aos 3 meses de idade. Permanece incerto se tal se deveu à reatividade cruzada da vacinação com Bexsero aos 2 meses de idade ou a influência externa, pois não foram recolhidas amostras para estabelecer os níveis iniciais antes da primeira vacinação com Bexsero.

Lactentes prematuros

As respostas imunitárias provocadas pelo MenQuadfi administrado em três doses primárias aos 2, 4 e 6 meses de idade, seguidas de uma dose de reforço no segundo ano de vida em lactentes com histórico de nascimento prematuro (31 a <37 semanas de idade gestacional) (N=61-71) foram comparadas com lactentes nascidos a termo no estudo MET42 (Tabela 17).

Tabela 17: Taxas de seroproteção (título hSBA ≥1:8) em lactentes com histórico de nascimento prematuro vs termo completo (estudo MET42)

Prematuro (GA 31 a <37 A termo (GA ≥37 semanas) semanas) Serogrupo Tempo de estudo Grupo 1a* Grupo 1b** Grupo 1a* Grupo 1b** (N=45) (N=26) (N=602) (N=269)

D30 após a primeira 65,7 (47,8; 85,7 (63,7; 78,1 (74,3; 76,3 dose 80,9) 97,0) 81,6) (70,3;81,5)

D0 antes da dose de 57,1 (41,0; 62,5 (40,6; 59,1 (55,0; 55,6 (49,3; A reforço 72,3) 81,2) 63,2) 61,7)

D30 após a dose de 88,9 (73,9; 84,2 (60,4; 87,6 (84,7; 93,2 (89,4; reforço 96,9) 96,6) 90,1) 95,9)

D30 após a primeira 99,0 (97,7; 98,7 (96,3; 100 (90,5; 100) 100 (84,6; 100) dose 99,7) 99,7)

D0 antes da dose de 91,1 (78,8; 73,1 (52,2; 93,1 (90,7; 84,7 (79,8; C reforço 97,5) 88,4) 95,0) 88,8)

D30 após a dose de 99,4 (98,3; 99,3 (97,4; 100 (91,0; 100) 100 (80,5; 100) reforço 99,8) 99,9)

D30 após a primeira 91,7 (73,0; 98,7 (97,3; 98,4 (95,9; W 100 (91,0; 100) dose 99,0) 99,5) 99,6)

D0 antes da dose de 97,8 (88,2; 88,5 (69,8; 97,2 (95,5; 95,9 (92,8; reforço 99,9) 97,6) 98,3) 97,9)

D30 após a dose de 99.3 (98,3; 100 (90,5; 100) 100 (81,5; 100) 100 (98,6; 100) reforço 99,8)

D30 após a primeira 95,2 (76,2; 98,5 (97,0; 98,7 (96,4; 100 (91,0; 100) dose 99,9) 99,3) 99,7)

D0 antes da dose de 97,6 (87,4; 92,3 (74,9; 96,8 (95,0; 95,9 (92,8; Y reforço 99,9) 99,1) 98,1) 97,9)

D30 após a dose de 99,0 (97,9; 99,3 (97,4; 100 (91,0; 100) 100 (81,5; 100) reforço 99,6) 99,9) * Grupo 1a: MenQuadfi e vacinas de rotina aos 2, 4, 6 e 12-15 meses de idade. ** Grupo 1b: MenQuadfi aos 2, 4, 6 e 15-18 meses e vacinas de rotina aos 2, 4, 6 e 12-15 meses de idade.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Não foram realizados estudos farmacocinéticos.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados de segurança não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, com base num estudo de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento em fêmeas de coelho.

A administração de MenQuadfi a coelhos fêmeas em dose humana completa não mostrou nenhum efeito no desempenho do acasalamento, na fertilidade da fêmea, no potencial teratogénico, e nem no desenvolvimento pré ou pós-natal.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Cloreto de sódio Acetato de sódio (E 262) Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos.

6.3. Prazo de validade

4 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C – 8°C). Não congelar.

Os resultados dos estudos de estabilidade indicam que os componentes da vacina são estáveis a temperaturas até 25ºC durante 72 horas. No fim deste período, MenQuadfi deve ser administrado ou descartado. Estes dados têm como objetivo guiar os profissionais de saúde em situações temporárias de desvios de temperatura.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Solução em frasco de vidro tipo I de borossilicato transparente com uma rolha de clorobutilo de 13 mm e um selo flip off.

Embalagem de 1, 5 ou 10 frascos de dose única (0,5 mL). Embalagem de 1 frasco de dose única (0,5 mL) embalada em conjunto com 1 seringa luer-lok vazia de uso único (policarbonato) com um êmbolo-rolha (elastómero sintético) e 2 agulhas em separado (aço inoxidável) com proteção para agulha (polipropileno).

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

A vacina deve ser inspecionada visualmente para partículas de matéria e/ou alteração do aspeto físico (ou descoloração) antes da administração. No caso de alguma das duas ser observada, descartar a vacina.

Preparação

Embalagem de 1, 5 ou 10 frascos dose única (0,5 mL) Retire o selo do frasco de abertura fácil e, utilizando uma seringa e agulha adequadas, extraia 0,5 mL de solução do frasco, assegurando-se de que não existem bolhas de ar antes da injeção.

Embalagem de 1 frasco de dose única (0,5 mL) embalada em conjunto com 1 seringa vazia de uso único e 2 agulhas Instruções específicas para a seringa luer-lok

Para colocar a agulha na seringa, rode suavemente a agulha no sentido horário na seringa até sentir uma ligeira resistência. Antes da injeção, remova o selo do frasco de abertura fácil e extraia 0,5 mL de solução do frasco, assegurando-se de que não existem bolhas de ar antes da injeção. Deve ser usada uma nova agulha para administrar a vacina.

Eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail 94250 Gentilly França

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/20/1483/001 EU/1/20/1483/002 EU/1/20/1483/003 EU/1/20/1483/004

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 18 de novembro de 2020 Data da última renovação: 02 de julho de 2025

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.