Menveo

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Menveo pó e solução para solução injetável Vacina conjugada contra o meningococo dos serogrupos A, C, W-135 e Y

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Uma dose (0,5 ml de vacina reconstituída) contém:

(Originalmente contida no pó) • 10 microgramas de oligossacáridos do grupo meningocócico A conjugadas com 16,7-33,3 microgramas de proteína CRM197 do Corynebacterium diphteriae

(Originalmente contido na solução) • 5 microgramas de oligossacáridos do grupo meningocócico C conjugadas com 7,1-12,5 microgramas de proteína CRM197 do Corynebacterium diphteriae

• 5 microgramas de oligossacáridos do grupo meningocócico W-135 conjugadas com 3,3-8,3 microgramas de proteína CRM197 do Corynebacterium diphteriae

• 5 microgramas de oligossacáridos do grupo meningocócico Y conjugadas com 5,6-10,0 microgramas de proteína CRM197 do Corynebacterium diphteriae

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solução para solução injetável (pó e solução injetável). O pó é branco a esbranquiçado. A solução é incolor e limpa.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Menveo é indicado para imunização ativa de crianças (a partir dos 2 anos de idade), adolescentes e adultos com risco de exposição a Neisseria meningitidis dos grupos A, C, W-135 e Y, para prevenir doença invasiva. A utilização desta vacina deve estar em conformidade com as recomendações oficiais.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Crianças (a partir dos 2 anos de idade), adolescentes e adultos

Menveo deve ser administrado numa única dose (0,5 ml). Para assegurar níveis de anticorpos ideais contra todos os serogrupos da vacina, o esquema da vacinação primária com Menveo deve ser concluído um mês antes de ocorrer o risco de exposição a Neisseria meningitidis grupo A, C, W-135 e Y. Foram observados anticorpos bactericidas (hSBA ≥ 1:8) em, pelo menos, 64% dos indivíduos 1 semana após a vacinação (ver secção 5.1 acerca dos dados de imunogenicidade para cada serogrupo).

Adultos com mais idade e idosos

Existem dados limitados em adultos com mais idade(com idade entre 56-65 anos) e não existem dados para indivíduos idosos (com idade > 65 anos).

Vacinação de reforço

Estão disponíveis dados sobre a persistência dos anticorpos a longo prazo até 5 anos após a vacinação com Menveo (ver secção 4.4 e 5.1).

Menveo pode ser administrado como uma dose de reforço em indivíduos que receberam previamente vacinação primária com Menveo, outra vacina meningocócica conjugada ou uma vacina meningocócica e polissacarídica não conjugada. A necessidade e calendarização de uma dose de reforço em indivíduos previamente vacinados com Menveo deve ser definida com base nas recomendações nacionais.

População pediátrica (com menos de 2 anos de idade)

A segurança e eficácia de Menveo em crianças com menos de 2 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos na secção 5.1 mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Modo de administração

Menveo é administrado por injeção intramuscular, preferencialmente no músculo deltoide. Não deve ser administrado intravascular, subcutânea nem intradermicamente.

Devem ser utilizados diferentes locais de injeção se uma ou mais vacinas forem administradas ao mesmo tempo.

Para instruções acerca da preparação e reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou toxoide da difteria (CRM197) ou uma reação de risco de vida após administração prévia de uma vacina contendo componentes semelhantes (ver secção 4.4).

Tal como com outras vacinas, Menveo deve ser evitado em indivíduos afetados por doença febril grave. A presença de uma infeção menor não constitui contraindicação.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número do lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Hipersensibilidade e anafilaxia

Antes da injeção de qualquer vacina, a pessoa responsável pela administração deve tomar todas as precauções conhecidas para a prevenção de reações alérgicas ou outras, incluindo o historial médico completo e o estado atual de saúde. Tal como com todas as vacinas injetáveis, devem estar disponíveis cuidados médicos e supervisão no caso raro de reação anafilática após a administração da vacina.

Reações relacionadas com ansiedade

Podem ocorrer reações relacionadas com ansiedade, incluindo reações vasovagais (síncope), hiperventilação ou reações relacionadas com o stress em associação com a vacinação, como uma resposta psicogénica à injeção com agulha (ver secção 4.8). É importante que estejam em vigor procedimentos para a prevenção de lesões devido a desmaio.

Menveo nunca deve ser administrado intravascularmente.

Limitações de efetividade

Menveo não irá proteger contra infeções causadas por qualquer outro serogrupo de N. meningitidis não presente na vacina.

Tal como com qualquer vacina, pode não ocorrer uma resposta de proteção de imunidade em todas as vacinas (ver secção 5.1).

Estudos com Menveo demonstraram uma diminuição dos títulos séricos de anticorpos bactericidas contra o serogrupo A quando se utiliza o complemento humano no ensaio (hSBA) (ver secção 5.1). Desconhece-se a relevância clínica da diminuição dos títulos de anticorpos hSBA do serogrupo A. Se se esperar que um indivíduo esteja em risco especial de exposição ao Men A e tenha recebido uma dose de Menveo há mais de cerca de um ano, pode considerar-se a administração de uma dose de reforço.

Não existem dados sobre a aplicabilidade da vacina para profilaxia pós-exposição.

Indivíduos imunocomprometidos

Em indivíduos imunocomprometidos, a vacinação poderá não resultar numa resposta apropriada dos anticorpos de proteção. Apesar da infeção do Vírus de Imunodeficiência Humana (VIH) não constituir uma contraindicação, Menveo não foi especificamente avaliada em doentes imunocomprometidos. Indivíduos com deficiência do complemento e indivíduos com asplenia funcional ou anatómica poderão não obter uma resposta de imunidade às vacinas conjugadas contra o meningococo dos serogrupos A, C, W-135 e Y.

Os indivíduos com deficiências do complemento familiares (por exemplo, deficiências C3 ou C5) e os indivíduos em tratamentos que inibam a ativação do complemento terminal (por exemplo, eculizumab) apresentam um risco aumentado de doença invasiva por Neisseria meningitidis do grupo A, C, W-135 e Y, mesmo que desenvolvam anticorpos após vacinação com Menveo.

Trombocitopénia e distúrbios de coagulação

Menveo não foi avaliado em indivíduos com trombocitopenia, disfunções hematológicas ou que estejam a receber tratamento anticoagulante devido ao risco de hematoma. A relação risco-benefício para indivíduos com risco de hematoma após a injeção intramuscular deve ser avaliada pelo profissional de saúde.

Excipientes com efeito conhecido

Sódio Este medicamento contém menos do que 1 mmol de sódio (23mg) por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Potássio Este medicamento contém menos do que 1 mmol de potássio (39 mg) por dose, ou seja, é praticamente “isento de potássio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Menveo pode ser administrado concomitantemente com as seguintes vacinas: vacina monovalente e combinada contra a hepatite A e B, febre amarela, febre tifoide (polissacarídeo Vi), encefalite japonesa, raiva e meningococo do grupo B (Bexsero).

Em adolescentes (dos 11 aos 18 anos de idade), Menveo foi avaliado em dois estudos de administração concomitante com a vacina do tétano, conteúdo reduzido de difteria e tosse convulsa acelular, adsorvida (Tdpa) isolada ou com a Tdpa e a vacina do papilomavírus humano quadrivalente (tipos 6, 11, 16 e 18), recombinante (HPV), tendo ambos suportado a administração concomitante das vacinas.

A administração de Menveo um mês após Tdpa resultou em respostas serológicas estatística e significativamente menores do serogrupo W-135. Uma vez que não existe impacto direto na taxa de seroproteção, as consequências clínicas até à data são desconhecidas. Houve evidências de alguma supressão da resposta do anticorpo a dois dos três antigénios da tosse convulsa. A relevância clínica desta observação é desconhecida. Após a vacinação, mais de 97% dos indivíduos apresentava títulos de tosse convulsa detetáveis a todos os três antigénios da tosse convulsa.

Não existem dados disponíveis para avaliar a segurança e imunogenicidade de outras vacinas infantis quando administradas concomitantemente com Menveo em crianças dos 2 aos 10 anos de idade.

A administração concomitante de Menveo com outras vacinas, além das supra citadas, não foi estudada. As vacinas concomitantes devem ser sempre administradas em locais de injeção diferentes e preferencialmente colaterais. Deve ser verificado se as reações adversas podem ser intensificadas por qualquer administração concomitante.

Se o indivíduo a vacinar estiver a realizar tratamento imunossupressor, a resposta imunológica poderá diminuir.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não existem dados clínicos suficientes sobre a exposição durante a gravidez.

Nos estudos não clínicos, Menveo não teve quaisquer efeitos nocivos, diretos ou indiretos, no que respeita à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal. Tendo em consideração a gravidade da doença meningocócica causada pelos serogrupos A, C, W-135 e Y da Neisseria meningitidis, a gravidez não deverá impedir a vacinação quando o risco de exposição for claramente definido.

Apesar de não existirem dados clínicos suficientes sobre o uso de Menveo durante a amamentação, é pouco provável que os anticorpos segregados no leite sejam nocivos quando ingeridos por um lactente a amamentar. Por isso, Menveo pode ser usado durante a amamentação.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Menveo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. No entanto, alguns dos efeitos mencionados na secção 4.8 “Efeitos indesejáveis” podem temporariamente afetar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas nos 7 dias após a vacinação com uma dose única de Menveo, administrada isoladamente em indivíduos com idade igual ou superior a 2 anos, foram dor no local da injeção (42,7%), cefaleia (26,4%), eritema no local da injeção ≤ 50 mm (18,1%), mal-estar geral (17,3%), endurecimento no local da injeção ≤ 50 mm (15,1%), mialgia (13,5%) e irritabilidade

(11,3%) em crianças com idades de 2 a 10 anos. Estas reações adversas foram, na sua maioria, de intensidade ligeira ou moderada.

Lista tabelar de reações adversas

A segurança do Menveo em indivíduos com idade igual ou superior a 2 anos foi avaliada em 11 estudos randomizados. Foram incluídos 12 775 indivíduos nas análises de segurança. Destes, 3 334 participantes com idades entre 2 e 10 anos e 9 441 participantes com idades entre 11 e 65 anos foram expostos a Menveo em estudos clínicos concluídos.

As seguintes reações adversas, listadas na Tabela 1 abaixo, foram identificadas em estudos clínicos realizados com Menveo administrado a indivíduos com idade igual ou superior a 2 anos, e durante a vigilância pós-comercialização.

As reações adversas estão listadas abaixo por classe de órgãos do sistema MedDRA e frequência. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem de gravidade decrescente.

Muito frequentes (≥ 1/10) Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10) Pouco frequentes (≥ 1/1 000 a < 1/100) Raros (≥ 1/10 000 a < 1/1 000) Muito raro (< 1/10 000) Desconhecido (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)

Tabela 1: Efeitos adversos

Classe de sistemas de orgãos Frequência Reações adversas Doenças do sangue e do Pouco frequentes Linfoadenopatia1 sistema linfático Doenças do sistema imunitário Pouco frequentes Hipersensibilidade1 Desconhecido Anafilaxia1 Doenças do metabolismo e da Frequentes Distúrbios alimentares2 nutrição Doenças do sistema nervoso Muito frequentes Cefaleia Frequentes Sonolência2 Pouco frequentes Síncope1,tonturas3 Muito raros Convulsão tónica1, convulsão febril1 Afeções do ouvido e do Pouco frequentes Vertigens1 labirinto Doenças gastrointestinais Frequentes Vómitos2, diarreia2, náuseas Afeções dos tecidos cutâneos e Frequentes Erupção cutânea subcutâneos Muito frequentes Mialgia

Afeções musculosqueléticas e Frequentes Artralgia dos tecidos conjuntivos Perturbações gerais e Irritabilidade2, mal-estar geral, dor no local de alterações no local de Muito frequentes injeção, eritema no local de injeção (≤ 50 mm), administração endurecimento no local de injeção (≤ 50 mm) Febre (≥38 °C), arrepios, eritema no local de Frequentes injeção (> 50 mm), endurecimento no local de injeção (> 50 mm) Prurido no local da injeção, inchaço no local de Pouco frequentes injeção1 Celulite no local de injeção¹, inchaço extenso do Muito raros membro injetado¹ Reação adversa notificada durante a vigilância pós-comercialização Notificado em crianças de 2 a 10 anos de idade Notificado em indivíduos de 11 a 65 anos de idade

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Não foram descritos casos de sobredosagem.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: vacinas meningocócicas, código ATC: J07AH08

Imunogenicidade

A eficácia de Menveo foi aferida através da medição da produção de anticorpos anticapsulares específicos para cada serogrupo com atividade bactericida. Foi calculada a atividade bactericida sérica (SBA, pelas siglas em inglês) através da utilização de soro humano como fonte de complemento exógeno (hSBA). O hSBA foi a variável original de proteção contra a doença meningocócica.

Foi avaliada a imunogenicidade em ensaios clínicos com aleatorização, multicêntricos e comparativos com o tratamento ativo nos participantes crianças (2-10 anos), adolescentes (11-18 anos), adultos (19-55 anos) e adultos mais idosos (56-65).

Imunogenicidade em crianças dos 2 aos 10 anos de idade

No estudo principal V59P20, a imunogenicidade de Menveo foi comparada com a de ACWY-D. Foram vacinadas 1.170 crianças com Menveo e 1.161 receberam a vacina comparadora nas populações por protocolo. Em dois estudos de suporte, V59P8 e V59P10, a imunogenicidade de Menveo foi comparada com a de ACWY-PS.

No estudo principal com aleatorização, em ocultação para o observador, V59P20, em que os participantes foram estratificados por idade (dos 2 aos 5 anos e dos 6 aos 10 anos), a imunogenicidade de uma dose única de Menveo um mês após a vacinação foi comparada com uma dose única de ACWY-D. Os resultados de imunogenicidade um mês após a vacinação com Menveo entre os indivíduos dos 2 aos 5 anos e dos 6 aos 10 anos encontram-se resumidos na Tabela 2.

Tabela 2: Respostas de anticorpos séricos bactericidas um mês após a vacinação com Menveo em indivíduos dos 2 aos 5 anos e dos 6 aos 10 anos

2 - 5 anos 6 - 10 anos Serogrupo hSBA ≥ 1:8 GMT de hSBA hSBA ≥ 1:8 GMT de hSBA (95% IC) (95% IC) (95% IC) (95% IC) A N = 606 N = 606 N = 551 N = 551 72% 26 77% 35 (68, 75) (22, 30) (74, 81) (29, 42) C N = 607 N = 607 N = 554 N = 554 68% 18 77% 36 (64, 72) (15, 20) (73, 80) (29, 45) W-135 N = 594 N = 594 N = 542 N = 542 90% 43 91% 61 (87, 92) (38, 50) (88, 93) (52, 72) Y N = 593 N = 593 N = 545 N = 545 76% 24 79% 34 (72, 79) (20, 28) (76, 83) (28, 41)

Noutro estudo com aleatorização e em ocultação para o observador (V59P8) foram imunizadas crianças norte-americanas com uma dose única dose de Menveo (N = 284) ou de ACWY-PS (N = 285). Nas crianças dos 2 aos 10 anos de idade, assim como em cada grupo estratificado por idade (2-5 e 6 -10 anos de idade), a resposta imunitária medida pela percentagem de indivíduos com resposta serológica, hSBA ≥ 1:8 e GMT não só não foi inferior à da vacina comparadora ACWY-PS, como também foi estatisticamente mais elevada do que a do comparador em todos os serogrupos e todas as avaliações da imunidade realizadas 1 mês após a vacinação. Um ano após a vacinação, Menveo continuou a ser estatisticamente superior do que o ACWY-PS para os serogrupos A, W-135 e Y, tal como medido pela percentagem de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 e GMT. Menveo não foi inferior nestes parâmetros de avaliação para o serogrupo C (Tabela 3). Desconhece-se a relevância clínica das respostas imunitárias mais elevadas após a vacinação.

Tabela 3: Imunogenicidade de uma dose única de Menveo ou ACWY-PS em indivíduos dos 2 aos 10 anos de idade, medida um mês e doze meses após a vacinação

1 mês após a vacinação 12 meses após a vacinação hSBA ≥ 1:8 GMT de hSBA hSBA ≥ 1:8 GMT de hSBA Serog (95% IC) (95% IC) (95% IC) (95% IC) rupo ACWY- ACWY- ACWY- Menveo Menveo Menveo Menveo ACWY-PS PS PS PS A N = 280 N = 281 N = 280 N = 281 N = 253 N = 238 N = 253 N = 238 6,31 3,88 79% 37% 36 23% 13% 3 (5,21, 7, (3,39; 4,4 (74, 84) (31, 43) (30, 44) (18, 29) (9, 18) (2,61; 3,44) 64) 4) C N = 281 N = 283 N = 281 N = 283 N = 252 N = 240 N = 252 N = 240 73% 54% 26 15 53% 44% 11 9,02 (68, 78) (48, 60) (21, 34) (12, 20) (47, 59) (38, 51) (8,64; 13) (7,23; 11) W- N = 279 N = 282 N = 279 N = 282 N = 249 N = 237 N = 249 N = 237 92% 66% 60 14 90% 45% 42 7,57 (88, 95) (60, 71) (50, 71) (12, 17) (86, 94) (38, 51) (35, 50) (6,33; 9,07) Y N = 280 N = 282 N = 280 N = 282 N = 250 N = 239 N = 250 N = 239 88% 53% 54 77% 32% 27 5,29 (9,29, 1 (83, 91) (47, 59) (44, 66) (71, 82) (26, 38) (22, 33) (4,34; 6,45) 4)

Num estudo com aleatorização, em ocultação para o observador (V59P10) realizado na Argentina, foram imunizadas crianças com uma dose única de Menveo (N = 949) ou de ACWY-PS (N = 551). A imunogenicidade foi avaliada num subgrupo de 150 indivíduos em cada grupo de vacina. A resposta imunitária observada em crianças dos 2 aos 10 anos de idade foi muito semelhante à observada no estudo V59P8 acima apresentado: a resposta imunitária a Menveo 1 mês após a vacinação, tal como medido pela percentagem de indivíduos com resposta serológica, hSBA ≥ 1:8 e GMT, não foi inferior à de ACWY-PS.

Um estudo com aleatorização, em ocultação para o observador, foi realizado em crianças dos 12 aos 59 meses de idade na Finlândia e na Polónia (V59P7). Um total de 199 indivíduos dos 2 aos 5 anos de idade foi incluído na população de imunogenicidade por protocolo com Menveo e 81 indivíduos dos 3aos 5 anos de idade no grupo com ACWY-PS.

Um mês após a primeira vacinação, as percentagens de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 foram consistentemente mais elevadas no grupo Menveo para os quatro serogrupos (63% vs 39%, 46% vs 39%, 78% vs 59% e 65% vs 57% para Menveo em comparação com ACWY-PS para os serogrupos A, C, W-135 e Y, respetivamente).

Num estudo com aleatorização, em ocultação para o observador (V59_57), realizado nos EUA, a imunogenicidade de uma série de 2 doses e de uma dose única de Menveo foi comparada em crianças com 2 a 5 anos e 6 a 10 anos de idade (N = 715). No início do estudo, a percentagem de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 nas duas faixas etárias foi 1%-5% para o serogrupo A, 13%-28% para o serogrupo C, 42%-64% para o serogrupo W-135 e 6%-19% para o serogrupo Y. Um (1) mês após a última vacinação, as percentagens de indivíduos com hSBA ≥1:8 no grupo de 2 doses e no grupo de dose única nas duas faixas etárias foram: 90%-95% vs. 76%– 80% para o serogrupo A, 98%-99% vs. 76%-87% para o serogrupo C, 99% vs. 93%-96% para o serogrupo W-135 e 96% vs. 65%-69% para o serogrupo Y. Os valores de GMT foram superiores no grupo de 2 doses do que no grupo de dose única 1 mês após a vacinação nas duas faixas etárias; no entanto, esta diferença foi menos acentuada na faixa etária de idade mais avançada. Um (1) ano após a última vacinação, as percentagens de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 após a série de 2 doses e a dose única foram, em ambos os casos, mais baixas do que 1 mês após a vacinação (30% após a série de 2 doses, 11%-20% após dose única para o serogrupo A; 61%-81% e 41%-55% para o serogrupo C; 92%-94% e 90%-91% para o serogrupo W-135; 67%-75% e 57%-65% para o serogrupo

Y). As diferenças entre os GMT de hSBA nos grupos de 2 doses e de dose única 1 ano após a vacinação foram inferiores às observadas 1 mês após a vacinação. Não é conhecido o benefício clínico de uma série de vacinação de 2 doses em crianças com 2 a 10 anos de idade.

Persistência da resposta imunitária e da resposta ao reforço em crianças entre os 2 e 10 anos de idade

A persistência dos anticorpos 5 anos após a vacinação primária foi avaliada no estudo V59P20E1, uma extensão do estudo V59P20. Foi observada persistência dos anticorpos para os serogrupos C, W-135 e Y, sendo as percentagens de indivíduos com 2-5 e 6-10 anos de idade e hSBA ≥ 1:8, respetivamente, 32% e de 56% contra o serogrupo C, 74% e 80% contra o serogrupo W-135, e 48% e 53% contra o serogrupo Y. Os valores de GMT foram, respetivamente, 6,5 e 12 para o serogrupo C, 19 e 26 para o serogrupo W-135, e 8,13 e 10 para o serogrupo Y. Para o serogrupo A, 14% e 22% dos indivíduos com 2-5 e 6-10 anos de idade, respetivamente, apresentaram hSBA ≥ 1:8 (valores de GMT de 2,95 e 3,73). As crianças também receberam uma dose de reforço de Menveo 5 anos após uma única dose de vacinação primária. Todos os indivíduos nos dois grupos etários apresentaram hSBA ≥ 1:8 para todos os serogrupos e títulos de anticorpos várias vezes superiores aos observados após a vacinação primária (Tabela 4).

Tabela 4: Persistência de respostas imunitárias 5 anos após a vacinação primária com Menveo e respostas imunitárias 1 mês após uma dose de reforço em indivíduos com 2 - 5 anos de idade e 6 -10 anos de idade no momento da vacinação primária

Serog 2-5 anos 6-10 anos rupo Persistência Persistência 1 mês após reforço 1 mês após reforço após 5 anos após 5 anos GMT GMT hSBA hSBA ≥ GMT de hSBA ≥ de de hSBA ≥ GMT de ≥ 1:8 1:8 hSBA 1:8 hSBA hSBA 1:8 hSBA (95% (95% I (95% IC) (95% IC) (95% I (95% I (95% IC) (95% IC) IC) C) C) C) A N = 96 N = 96 N = 95 N = 95 N = 64 N = 64 N = 60 N = 60 361 3,73 14% 2,95 100% 22% 100% 350 (299, 43 (2,74, 5, (7, 22) (2,42, 3,61) (96, 100) (13, 34) (94, 100) (265, 463) 6) 06) C N = 96 N = 96 N = 94 N = 94 N = 64 N = 64 N = 60 N = 60 32% 498 12 712 6,5 100% 56% 100% (23, 43 (406, 61 (7,72, 1 (490, 103 (4,75, 8,9) (96, 100) (43, 69) (94, 100) ) 0) 9) 6) W-135 N = 96 N = 96 N = 95 N = 95 N = 64 N = 64 N = 60 N = 60 74% 1534 1556 19 100% 80% 26 100% (64, 82 (1255, 1 (1083, 22 (14, 25) (96, 100) (68, 89) (18, 38) (94, 100) ) 873) 37) Y N = 96 N = 96 N = 94 N = 94 N = 64 N = 64 N = 59 N = 59 48% 1693 10 1442 8,13 100% 53% 100% (38, 58 (1360, 2 (6,51, 1 (1050, 19 (6,11, 11) (96, 100) (40, 66) (94, 100) ) 107) 6) 79)

Imunogenicidade em indivíduos a partir dos 11 anos

Durante o estudo principal (V59P13), adolescentes e adultos receberam uma dose de Menveo (N = 2 649) ou uma vacina comparadora ACWY-D (N = 875). Foram obtidos soros quer antes quer 1 mês após a vacinação.

Noutro estudo (V59P6), realizado em 524 adolescentes, foi comparada a imunogenicidade de Menveo com a da vacina ACWY-PS.

Imunogenicidade em adolescentes

Na população dos 11 a 18 anos do estudo principal, V59P13, foi realizada uma comparação da imunogenicidade de uma única dose de Menveo um mês depois da vacinação com a vacina ACWY-D. Na tabela 5, é apresentado um resumo dos resultados de imunogenicidade depois de um mês da administração de Menveo.

Tabela 5: Respostas de anticorpos séricos bactericidas um mês após a vacinação com Menveo em indivíduos dos 11 aos 18 anos

GMT hSBA ≥ 1:8 Serogrupo N (95% IC) (95% IC) A 1 075 29 (24, 35) 75% (73, 78) C 1 396 50 (39, 65) 85% (83, 87) W-135 1 024 87 (74, 102) 96% (95, 97) Y 1 036 51 (42, 61) 88% (85, 90)

No subgrupo de doentes com idades compreendidas entre os 11 e os 18 anos que se mostraram seronegativos no início do estudo (hSBA < 1:4), a proporção de indivíduos que atingiu um hSBA ≥ 1:8 depois de uma dose de Menveo foi a seguinte: serogrupo A 75% (780/1.039); serogrupo C 80% (735/923); serogrupo W-135 94% (570/609); serogrupo Y 81% (510/630).

No estudo de não inferioridade, V59P6, foi analisada a imunogenicidade num grupo de adolescentes entre 11 e 17 anos, que tinham sido escolhidos aleatoriamente para receber Menveo ou ACWY-PS. Foi demonstrado que Menveo não era inferior à vacina ACWY-PS para os quatro serogrupos (A, C, W-135 e Y) de acordo com a resposta serológica, as proporções que conseguiram um hSBA ≥ 1:8, e os GMT.

Tabela 6: Imunogenicidade de uma dose de Menveo ou de ACWY-PS em adolescentes, medida um mês depois da vacinação

hSBA ≥ 1:8 GMT de hSBA Serogrupo (95% IC) (95% IC) Menveo ACWY-PS Menveo ACWY-PS A N = 140 N = 149 N = 140 N = 149 81% 41% 33 7,31 (74, 87) (33, 49) (25, 44) (5,64; 9,47) C N = 140 N = 147 N = 140 N = 147 84% 61% 59 28 (77, 90) (53, 69) (39, 89) (19, 41) W-135 N = 138 N = 141 N = 138 N = 141 91% 84% 48 28 (84, 95) (77, 89) (37, 62) (22, 36) Y N = 139 N = 147 N = 139 N = 147 95% 82% 92 35 (90, 98) (75, 88) (68, 124) (27, 47)

Um ano após a vacinação, estes mesmos indivíduos, comparados com a ACWY-PS, uma proporção mais elevada de indivíduos vacinados em Menveo apresentou um hSBA ≥ 1:8 para os serogrupos C, W-135, e Y, com resultados comparáveis no caso do serogrupo A. Foram observados resultados similares na comparação das GMT de hSBA.

Persistência da resposta imunitária e da resposta ao reforço em adolescentes

No estudo V59P13E1, a persistência das respostas imunitárias contra os serogrupos A, C, W-135 e Y foi avaliada aos 21 meses, 3 anos e 5 anos após a vacinação primária em indivíduos com 11 a 18 anos de idade no momento da vacinação. As percentagens de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 permaneceu constante contra os serogrupos C, W-135 e Y entre os 21 meses e 5 anos após a vacinação no grupo Menveo e diminuiu ligeiramente ao longo do tempo contra o serogrupo A (Tabela 7). Cinco (5) anos após a vacinação primária, foram observadas percentagens significativamente superiores de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 no grupo Menveo, em comparação com o grupo de controlo não exposto à vacina, contra todos os serogrupos.

Tabela 7: Persistência de respostas imunitárias aproximadamente 21 meses, 3 meses e 5 anos depois da vacinação com Menveo (indivíduos com idades entre 11 e 18 anos no momento da vacinação)

Percentagens de indivíduos GMT de hSBA Serogrupo Ponto temporal com hSBA ≥ 1:8 Menveo Menveo N = 100 N = 100 45 6,57 (4,77-9,05) 21 meses (35, 55) A 38 5,63 (3,97-7,99) 3 anos (28, 48) 35 4,43 (3,13-6,26) 5 anos (26, 45) N = 100 N = 100 61 11 (8,12-15) 21 meses (51, 71) C 68 16 (11-25) 3 anos (58, 77) 64 14 (8,83-24) 5 anos (54, 73) N = 99 N = 99 86 18 (14-25) 21 meses (77, 92) W-135 85 31 (21-46) 3 anos (76, 91) 85 32 (21-47) 5 anos (76, 91) N = 100 N = 100 71 14 (10-19) 21 meses (61, 80) Y 69 14 (9,68-20) 3 anos (59, 78) 67 13 (8,8-20) 5 anos (57, 76)

Foi administrada uma dose de reforço de Menveo 3 anos após a vacinação primária com Menveo ou ACWY-D. Os dois grupos demonstraram uma resposta robusta à dose de reforço de Menveo um mês após a vacinação (100% dos indivíduos apresentaram hSBA ≥ 1:8 para os serogrupos) e esta resposta persistiu amplamente ao longo de 2 anos após a dose de reforço para os serogrupos C, W-135 e Y (com 87% a 100% dos indivíduos com hSBA ≥ 1:8 para os serogrupos). Foi observada uma ligeira diminuição das percentagens de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 contra o serogrupo A, embora as percentagens tenham permanecido elevadas (77% a 79%). As GMT diminuíram ao longo do tempo, conforme esperado, mas permaneceram 2 a 8 vezes superiores aos valores pré-reforço (Tabela 9).

No estudo V59P6E1, um ano após a vacinação, a percentagem de indivíduos que receberam Menveo com hSBA ≥ 1:8 permaneceu significativamente mais elevada para os serogrupos C, W-135 e Y em comparação com os indivíduos que receberam ACWY-PS, e apresentou-se semelhante entre os dois grupos de estudo para o serogrupo A. As GMT de hSBA para os serogrupos W-135 e Y foram mais elevadas entre os indivíduos que receberem Menveo. Cinco (5) anos após a vacinação, a percentagem de indivíduos que receberam Menveo com hSBA ≥ 1:8 permaneceu significativamente mais elevada, em comparação com os indivíduos que receberam ACWY-PS para os serogrupos C e Y. Foram observadas GMT de hSBA mais elevadas para os serogrupos W-135 e Y (Tabela 8).

Tabela 8: Persistência de respostas imunitárias aproximadamente 12 meses e 5 anos depois da vacinação com Menveo e ACWY-PS (indivíduos com idades entre 11 e 18 anos no momento da vacinação)

Percentagens de indivíduos com GMT de hSBA hSBA ≥ 1:8 Ponto Serogrupo Valor P Valor P temporal Menveo ACWY-PS Menveo vs Menveo ACWY-PS Menveo vs ACWY-PS ACWY-PS N = 50 N = 50 N = 50 N = 50 41% 43% 5,19 6,19 12 meses 0,73 0,54 A (27, 56) (28, 59) (3,34, 8,09) (3,96, 9,66) 30% 44% 5,38 7,75 5 anos 0,15 0,24 (18, 45) (30, 59) (3,29, 8,78) (4,83, 12) N = 50 N = 50 N = 50 N = 50 82% 52% 29 17 12 meses <0,001 0,22 C (68, 91) (37, 68) (15, 57) (8,55, 33) 76% 62% 21 20 5 anos 0,042 0,92 (62, 87) (47, 75) (12, 37) (12, 35) N = 50 N = 50 N = 50 N = 50 92% 52% 41 10 12 meses <0,001 <0,001 W-135 (80, 98) (37, 68) (26, 64) (6,41, 16) 72% 56% 30 13 5 anos 0,093 0,012 (58, 84) (41, 70) (18, 52) (7,65, 22) N = 50 N = 50 N = 50 N = 50 78% 50% 34 9,28 12 meses 0,001 <0,001 Y (63, 88) (35, 65) (20, 57) (5,5, 16) 76% 50% 30 8,25 5 anos 0,002 <0,001 (62, 87) (36, 64) (18, 49) (5,03, 14)

Foi administrada uma dose de reforço de Menveo 5 anos após a vacinação primária com Menveo ou ACWY-PS. Passados 7 dias após a dose de reforço, 98%-100% dos indivíduos que anteriormente receberam Menveo e 73%-84% dos indivíduos que anteriormente receberam ACWY-PS apresentaram hSBA ≥ 1:8 contra os serogrupos A, C, W-135 e Y. Um mês após a vacinação, as percentagens de indivíduos com hSBA≥1:8 foram 98%-100% e 84%-96%, respetivamente.

Foi também observado um aumento significativo de GMT de hSBA contra os quatro serogrupos aos 7 e 28 dias após a dose de reforço (Tabela 9).

Tabela 9: Resposta ao reforço: respostas de anticorpos bactericidas ao reforço de Menveo administrado 3 ou 5 anos após a vacinação primária com Menveo ou ACWY-PS em indivíduos com idades entre 11 e 17 anos

Percentagens de indivíduos com GMT de hSBA hSBA ≥ 1:8 Ponto V59P13E1 V59P6E1 V59P13E1 V59P6E1 Serogrupo temporal (3 anos após (5 anos após (3 anos após (5 anos após a vacinação) a vacinação) a vacinação) a vacinação) Menveo Menveo ACWY-PS Menveo Menveo ACWY-PS N = 42 N = 49 N = 49 N = 42 N = 49 N = 49 21% 29% 43% 2,69 5,16 7,31 Pré-reforço (10, 37) (17, 43) (29, 58) (1,68, 4,31) (3,46, 7,7) (4,94, 11) 100% 73% 1059 45 7 dias - - A (93, 100) (59, 85) (585, 1917) (25, 80) 100% 98% 94% 326 819 147 28 dias (92, 100) (89, 100) (83, 99) (215, 494) (514, 1305) (94, 232) 79% 22 2 anos - - - - (63, 90) (12, 41) N = 42 N = 49 N = 49 N = 42 N = 49 N = 49 55% 78% 61% 16 20 19 Pré-reforço (39, 70) (63, 88) (46, 75) (8,66, 31) (13, 33) (12, 31) 100% 78% 1603 36 7 dias - - C (93, 100) (63, 88) (893, 2877) (20, 64) 100% 100% 84% 597 1217 51 28 dias (92, 100) (93, 100) (70, 93) (352, 1014) (717, 2066) (30, 86) 95% 124 2 anos - - - - (84-99) (62-250) N = 41 N = 49 N = 49 N = 41 N = 49 N = 49 88% 73% 55% 37 29 12 Pré-reforço (74, 96) (59, 85) (40, 69) (21, 65) (17, 49) (7,02, 19) 100% 84% 1685 34 7 dias - - W-135 (93, 100) (70, 93) (1042, 2725) (21, 54) 100% 100% 92% 673 1644 47 28 dias (91, 100) (93, 100) (80, 98) (398, 1137) (1090, 2481) (32, 71) 100% 93 2 anos - - - (91, 100) (58, 148) N = 42 N = 49 N = 49 N = 42 N = 49 N = 49 74% 78% 51% 14 28 7,8 Pré-reforço (58, 86) (63, 88) (36, 66) (8,15, 26) (18, 45) (4,91, 12) 98% 76% 2561 21 7 dias - - Y (89, 100) (61, 87) (1526, 4298) (13, 35) 100% 100% 96% 532 2092 63 28 dias (92, 100) (93, 100) (86, 100) (300, 942) (1340, 3268) (41, 98) 95% 55 2 anos - - - - (84, 99) (30, 101)

Imunogenicidade em adultos

No ensaio principal de imunogenicidade, V59P13, foram avaliadas as respostas imunitárias de adultos com idades compreendidas entre os 19 e os 55 anos. Na tabela 10, são apresentados os resultados. No subgrupo de indivíduos com idades compreendidas entre os 19 e os 55 anos, que se mostraram seronegativos no início do estudo, a proporção de indivíduos que atingiu um hSBA ≥ 1:8 depois de uma dose de Menveo foi a seguinte: serogrupo A 67% (582/875); serogrupo C 71% (401/563); serogrupo W-135 82% (131/160); serogrupo Y 66% (173/263).

Tabela 10: Respostas de anticorpos bactericidas no soro depois de um mês a partir da vacinação com Menveo em indivíduos entre 19 e 55 anos

GMT hSBA ≥ 1:8 Serogrupo N (95% IC) (95% IC) A 963 31 (27, 36) 69% (66, 72) C 902 50 (43, 59) 80% (77, 83) W-135 484 111 (93, 132) 94% (91, 96) Y 503 44 (37, 52) 79% (76, 83)

O aparecimento da resposta imunitária após a vacinação primária com Menveo em indivíduos saudáveis, com 18 a 22 anos de idade, foi avaliado no estudo V59P6E1. Aos 7 dias após a vacinação, 64% dos indivíduos apresentaram hSBA ≥ 1:8 contra o serogrupo A e 88% a 90% dos indivíduos apresentaram anticorpos bactericidas contra os serogrupos C, W-135 e Y. Um mês após a vacinação, 92% a 98% dos indivíduos apresentaram hSBA ≥ 1:8 contra os serogrupos A, C, W-135 e Y. Foi também observada uma resposta imunitária robusta, aferida pelas GMT de hSBA, contra todos os serogrupos aos 7 dias (GMT 34 a 70) e 28 dias (GMT 79 a 127) após uma vacinação de dose única.

Imunogenicidade em adultos com mais idade (56-65 anos de idade)

A imunogenicidade comparativa de Menveo relativamente a ACWY-PS foi avaliada em indivíduos com idades de entre 56 e 65 anos no estudo V59P17. A proporção de indivíduos com um hSBA ≥ 1:8 não foi inferior à vacina ACWY-PS para todos os serogrupos e foi estatisticamente superior para os grupos A e Y (Tabela 11).

Tabela 11: Imunogenicidade de Menveo e de ACWY-PS em adultos entre 56 e 65 anos um mês depois da vacinação.

Menveo ACWY-PS Serogrupo hSBA ≥ 1:8 hSBA ≥ 1:8 (95% IC) (95% IC) N = 83 N = 41 A 87% 63% (78, 93) (47, 78) N = 84 N = 41 C 90% 83% (82, 96) (68, 93) N = 82 N = 39 W-135 94% 95% (86, 98) (83, 99) N = 84 N = 41 Y 88% 68% (79, 94) (52, 82)

Dados disponíveis em crianças dos 2 aos 23 meses de idade

A imunogenicidade de Menveo em crianças dos 2 aos 23 meses de idade foi avaliada em vários estudos. Apesar de uma elevada percentagem de indivíduos ter atingido títulos hSBA acima de 1:8 após uma série de 4 doses de Menveo, com percentagens inferiores em estudos com séries de 2 doses e de dose única, Menveo foi comparado a outra vacina meningocócica em apenas um estudo principal, onde não demonstrou uma resposta pelo menos equivalente a uma vacina de serotipo C de conjugado monovalente (após uma dose única aos 12 meses). Os dados atualmente disponíveis não são suficientes para estabelecer a eficácia de Menveo em crianças com menos de 2 anos de idade. Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Não aplicável.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

Nos testes realizados em animais de laboratório, não foram observadas reações adversas em coelhas que deram à luz ou na sua descendência até ao dia 29 depois do parto. Não foram observados efeitos na fertilidade das fêmeas que receberam Menveo, antes da fertilização e durante a gestação.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Pó

Sacarose Fosfato monopotássico

Solução

Fosfato monossódico mono-hidratado Fosfato dissódico di-hidratado Cloreto de sódio Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3. Prazo de validade

4 anos.

Depois da reconstituição, o medicamento deverá ser usado de forma imediata. Contudo, foi demonstrada estabilidade química e física durante 8 horas abaixo dos 25ºC após a reconstituição.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar. Manter os frascos para injetáveis na embalagem original para proteger da luz. Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Pó num frasco para injetáveis (vidro tipo I) com uma tampa (borracha de butilo com superfície revestida com fluoropolímero) e solução num frasco para injetáveis (vidro tipo I) com uma tampa (borracha de butilo).

Embalagem de uma dose (2 frascos para injetáveis), cinco doses (10 frascos para injetáveis) ou dez doses (20 frascos para injectáveis).

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Menveo tem de ser preparado para administração reconstituindo o pó (no frasco para injetáveis) com a solução (no frasco para injetáveis).

O conteúdo nos dois frascos para injetáveis distintos (pó MenA e solução MenCWY) deve ser misturado antes da vacinação para produzir uma dose de 0,5 ml.

É necessário inspecionar visualmente os componentes da vacina antes e depois da reconstituição.

Usando uma seringa e uma agulha apropriada (21G, comprimento de 40 mm ou 21G, comprimento de 1 ½ polegada), retirar todo o conteúdo do frasco para injetáveis da solução e injetar no frasco para injetáveis do pó para reconstituir o componente conjugado MenA.

Inverter e agitar o frasco para injetáveis vigorosamente e, em seguida, extrair 0,5 ml do produto reconstituído. É necessário ter em conta que é normal que uma pequena quantidade de líquido permaneça no frasco para injetáveis após a extração da dose.

Após a reconstituição, a vacina deverá ser uma solução transparente e incolor ou ligeiramente amarela, sem partículas estranhas visíveis. Caso observe alguma partícula estranha e/ou uma variação do aspeto físico, terá de rejeitar a vacina.

Antes da injeção, troque a agulha por uma adequada para a administração. Assegure-se que não existem bolhas de ar na seringa antes de injetar a vacina.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

GSK Vaccines S.r.l. Via Fiorentina 1 53100 Siena, Itália

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/10/614/002 EU/1/10/614/003 EU/1/10/614/004

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 15 de março de 2010 Data da última renovação: 04 de dezembro de 2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: https://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Menveo solução injetável Vacina conjugada contra o meningococo dos serogrupos A, C, W-135 e Y

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Uma dose (0,5 ml) contém:

• Oligossacáridos do grupo meningocócico A 10 microgramas Conjugados com proteína CRM197 de Corynebacterium diphtheriae 16,7 a 33,3 microgramas

• Oligossacáridos do grupo meningocócico C 5 microgramas Conjugados com proteína CRM197 de Corynebacterium diphtheriae 7,1 a 12,5 microgramas

• Oligossacáridos do grupo meningocócico W-135 5 microgramas Conjugados com proteína CRM197 de Corynebacterium diphtheriae 3,3 a 8,3 microgramas

• Oligossacáridos do grupo meningocócico Y 5 microgramas Conjugados com proteína CRM197 de Corynebacterium diphtheriae 5,6 a 10,0 microgramas

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável. A solução é incolor e limpa.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Menveo é indicado para imunização ativa de crianças (a partir dos 2 anos de idade), adolescentes e adultos com risco de exposição a Neisseria meningitidis dos grupos A, C, W-135 e Y, para prevenir doença invasiva. A utilização desta vacina deve estar em conformidade com as recomendações oficiais.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Crianças (a partir dos 2 anos de idade), adolescentes e adultos

Menveo deve ser administrado numa única dose (0,5 ml). Para assegurar níveis de anticorpos ideais contra todos os serogrupos da vacina, o esquema da vacinação primária com Menveo deve ser concluído um mês antes de ocorrer o risco de exposição a Neisseria meningitidis grupo A, C, W-135 e Y. Foram observados anticorpos bactericidas (hSBA ≥ 1:8) em, pelo menos, 64% dos indivíduos 1 semana após a vacinação (ver secção 5.1 acerca dos dados de imunogenicidade para cada serogrupo).

Adultos com mais idade e idosos

Existem dados limitados em adultos com mais idade (idade entre 56-65 anos) e não existem dados para idosos(idade > 65 anos).

Vacinação de reforço

Estão disponíveis dados sobre a persistência dos anticorpos a longo prazo até 5 anos após a vacinação com Menveo (ver secção 4.4 e 5.1).

Menveo pode ser administrado como uma dose de reforço em indivíduos que receberam previamente vacinação primária com Menveo, outra vacina meningocócica conjugada ou uma vacina meningocócica e polissacarídica não conjugada. A necessidade e calendarização de uma dose de reforço em indivíduos previamente vacinados com Menveo deve ser definida com base nas recomendações nacionais.

População pediátrica (com menos de 2 anos de idade)

A segurança e eficácia de Menveo em crianças com menos de 2 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos na secção 5.1 mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Modo de administração

Menveo é administrado por injeção intramuscular, preferencialmente no músculo deltoide. Não deve ser administrado intravascular, subcutânea nem intradermicamente.

Devem ser utilizados diferentes locais de injeção se uma ou mais vacinas forem administradas ao mesmo tempo.

Para instruções acerca da preparação do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou toxoide da difteria (CRM197) ou uma reação de risco de vida após administração prévia de uma vacina contendo componentes semelhantes (ver secção 4.4).

Tal como com outras vacinas, Menveo deve ser evitado em indivíduos afetados por doença febril grave. A presença de uma infeção menor não constitui contraindicação.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Hipersensibilidade e anafilaxia Antes da injeção de qualquer vacina, a pessoa responsável pela administração deve tomar todas as precauções conhecidas para a prevenção de reações alérgicas ou outras, incluindo o historial médico completo e o estado atual de saúde. Tal como com todas as vacinas injetáveis, devem estar disponíveis cuidados médicos e supervisão no caso raro de reação anafilática após a administração da vacina.

Reações relacionadas com ansiedade

Podem ocorrer reações relacionadas com ansiedade, incluindo reações vasovagais (síncope), hiperventilação ou reações relacionadas com o stress em associação com a vacinação, como uma resposta psicogénica à injeção com agulha (ver secção 4.8). É importante que estejam em vigor procedimentos para a prevenção de lesões devido a desmaio.

Menveo nunca deve ser administrado intravascularmente.

Limitações de eficácia Menveo não irá proteger contra infeções causadas por qualquer outro serogrupo de N. meningitidis não presente na vacina.

Tal como com qualquer vacina, pode não ocorrer uma resposta de proteção de imunidade em todas as vacinas (ver secção 5.1).

Estudos com Menveo demonstraram uma diminuição dos títulos séricos de anticorpos bactericidas contra o serogrupo A quando se utiliza o complemento humano no ensaio (hSBA) (ver secção 5.1). Desconhece-se a relevância clínica da diminuição dos títulos de anticorpos hSBA do serogrupo A. Se se esperar que um indivíduo esteja em risco especial de exposição ao Men-A e tenha recebido uma dose de Menveo há mais de cerca de um ano, pode considerar-se a administração de uma dose de reforço.

Não existem dados sobre a aplicabilidade da vacina para profilaxia pós-exposição.

Indivíduos imunocomprometidos Em indivíduos imunocomprometidos, a vacinação poderá não resultar numa resposta apropriada dos anticorpos de proteção. Apesar da infeção do Vírus de Imunodeficiência Humana (VIH) não constituir uma contraindicação, Menveo não foi especificamente avaliada em doentes imunocomprometidos. Indivíduos com deficiência do complemento e indivíduos com asplenia funcional ou anatómica poderão não obter uma resposta de imunidade às vacinas conjugadas contra o meningococo dos serogrupos A, C, W-135 e Y.

Os indivíduos com deficiências do complemento familiares (por exemplo, deficiências C3 ou C5) e os indivíduos em tratamentos que inibam a ativação do complemento terminal (por exemplo, eculizumab) apresentam um risco aumentado de doença invasiva por Neisseria meningitidis do grupo A, C, W-135 e Y, mesmo que desenvolvam anticorpos após vacinação com Menveo.

Trombocitopenia e perturbações da coagulação Menveo não foi avaliado em indivíduos com trombocitopenia, disfunções hematológicas ou que estejam a receber tratamento anticoagulante devido ao risco de hematoma. A relação risco-benefício para indivíduos com risco de hematoma após a injeção intramuscular deve ser avaliada pelo profissional de saúde.

Excipiente com efeito conhecido

Sódio Este medicamento contém menos do que 1 mmol de sódio (23mg) por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Menveo pode ser administrado concomitantemente com as seguintes vacinas: vacina monovalente e combinada contra a hepatite A e B, febre amarela, febre tifoide (polissacarídeo Vi), encefalite japonesa, raiva e meningococo do grupo B (Bexsero).

Em adolescentes (dos 11 aos 18 anos de idade), Menveo foi avaliado em dois estudos de administração concomitante com a vacina do tétano, conteúdo reduzido de difteria e tosse convulsa acelular, adsorvida (Tdpa) isolada ou com a Tdpa e a vacina do papilomavírus humano quadrivalente (tipos 6, 11, 16 e 18), recombinante (HPV), tendo ambos suportado a administração concomitante das vacinas.

A administração de Menveo um mês após Tdpa resultou em respostas serológicas estatística e significativamente menores do serogrupo W-135. Uma vez que não existe impacto direto na taxa

de seroproteção, as consequências clínicas até à data são desconhecidas. Houve evidências de alguma supressão da resposta do anticorpo a dois dos três antigénios da tosse convulsa. A relevância clínica desta observação é desconhecida. Após a vacinação, mais de 97% dos indivíduos apresentava títulos de tosse convulsa detetáveis a todos os três antigénios da tosse convulsa.

Não existem dados disponíveis para avaliar a segurança e imunogenicidade de outras vacinas infantis quando administradas concomitantemente com Menveo em crianças dos 2 aos 10 anos de idade.

A administração concomitante de Menveo com outras vacinas, além das supra citadas, não foi estudada. As vacinas concomitantes devem ser sempre administradas em locais de injeção diferentes e preferencialmente colaterais. Deve ser verificado se as reações adversas podem ser intensificadas por qualquer administração concomitante.

Se o indivíduo a vacinar estiver a realizar tratamento imunossupressor, a resposta imunológica poderá diminuir.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não existem dados clínicos suficientes sobre a exposição durante a gravidez.

Nos estudos não clínicos, Menveo não teve quaisquer efeitos nocivos, diretos ou indiretos, no que respeita à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal. Tendo em consideração a gravidade da doença meningocócica causada pelos serogrupos A, C, W-135 e Y da Neisseria meningitidis, a gravidez não deverá impedir a vacinação quando o risco de exposição for claramente definido.

Apesar de não existirem dados clínicos suficientes sobre o uso de Menveo durante a amamentação, é pouco provável que os anticorpos segregados no leite sejam nocivos quando ingeridos por um lactente a amamentar. Por isso, Menveo pode ser usado durante a amamentação.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Menveo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. No entanto, alguns dos efeitos mencionados na secção 4.8 “Efeitos indesejáveis” podem temporariamente afetar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas nos 7 dias após a vacinação com uma dose única de Menveo, administrada isoladamente em indivíduos com idade igual ou superior a 2 anos, foram dor no local da injeção (42,7%), cefaleia (26,4%), eritema no local da injeção ≤ 50 mm (18,1%), mal-estar geral (17,3%), endurecimento no local da injeção ≤ 50 mm (15,1%), mialgia (13,5%) e irritabilidade (11,3%) em crianças com idades de 2 a 10 anos. Estas reações adversas foram, na sua maioria, de intensidade ligeira ou moderada.

Lista tabelar de reações adversas

A segurança do Menveo em indivíduos com idade igual ou superior a 2 anos foi avaliada em 11 estudos randomizados. Foram incluídos 12 775 indivíduos nas análises de segurança. Destes, 3 334 participantes com idades entre 2 e 10 anos e 9 441 participantes com idades entre 11 e 65 anos foram expostos a Menveo em estudos clínicos concluídos.

As seguintes reações adversas, listadas na Tabela 1 abaixo, foram identificadas em estudos clínicos realizados com Menveo administrado a indivíduos com idade igual ou superior a 2 anos, e durante a vigilância pós-comercialização.

As reações adversas estão listadas abaixo por classe de órgãos do sistema MedDRA e frequência. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem de gravidade decrescente.

Muito frequentes (≥ 1/10) Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10) Pouco frequentes (≥ 1/1 000 a < 1/100) Raros (≥ 1/10 000 a < 1/1 000) Muito raro (< 1/10 000) Desconhecido (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)

Tabela 1: Reações adversas Classe de sistemas de orgãos Frequência Reações adversas Doenças do sangue e do Pouco frequentes Linfoadenopatia1 sistema linfático Doenças do sistema imunitário Pouco frequentes Hipersensibilidade1 Desconhecido Anafilaxia1 Doenças do metabolismo e da Frequentes Distúrbios alimentares2 nutrição Doenças do sistema nervoso Muito frequentes Cefaleia Frequentes Sonolência2 Pouco frequentes Síncope1, tonturas3 Muito raros Convulsão tónica1, convulsão febril1 Afeções do ouvido e do Pouco frequentes Vertigens1 labirinto Doenças gastrointestinais Frequentes Vómitos2, diarreia2, nauseas Afeções dos tecidos cutâneos e Frequentes Erupção cutânea subcutâneos Afeções musculosqueléticas e Muito frequentes Mialgia dos tecidos conjuntivos Frequentes Artralgia Perturbações gerais e Irritabilidade2, mal-estar geral, dor no local da alterações no local de injeção, eritema no local de injeção (≤ Muito frequentes administração 50 mm), endurecimento no local de injeção (≤ 50 mm) Febre (≥ 38 °C), arrepios, eritema no local de Frequentes injeção (> 50 mm), endurecimento no local de injeção (> 50 mm) Prurido no local da injeção, inchaço no local de Pouco frequentes injeção1 Celulite no local de injeção1, inchaço extenso do Muito raros membro injetado1 Reação adversa notificada durante a vigilância pós-comercialização Notificada em crianças de 2 a 10 anos de idade Notificada em indivíduos de 11 a 65 anos de idade

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Não foram descritos casos de sobredosagem.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: vacinas meningocócicas, código ATC: J07AH08.

Imunogenicidade de Menveo líquido

A imunogenicidade de Menveo líquido, avaliada num ensaio clínico controlado de fase 2b, em ocultação para o observador, aleatorizado, multicêntrico, em indivíduos com idades entre os 10 e os 40 anos, que avaliou a não inferioridade para MenA de Menveo líquido (para o produto envelhecido 24 e 30 meses) em relação a Menveo liofilizado/líquido, está apresentada na Tabela 2.

Foi demonstrada a não inferioridade de Menveo líquido em relação a Menveo liofilizado/líquido para MenA de acordo com os 2 objetivos co-primários do estudo (taxa entre grupos da média geométria dos títulos (GMTs) 1 mês após a vacinação com a formulação envelhecida 24 e 30 meses).

Tabela 2: Respostas de anticorpos séricos bactericidas 1 mês após a vacinação em indivíduos dos 10-40 anos que receberam a formulação de Menveo líquido ou Menveo liofilizado/líquido

Estudo Menveo Menveo (Idade do líquido líquido / produto Menveo menos Objetivo por Menveo líquido Menveo Menveo liofilizado/líqui Menveo Serogrupo (IC 95%) liofilizado/lí líquido) do (IC 95%) liofilizado/líq quido uido (IC (IC 95%) 95%) V59_78 A N = 363 N = 373 (24 386,66 318,34 1,21 meses)** GMT - (319,47; 467,97) (264,14; 383,67) (0,94; 1,57)* 93,65 92,19 1,46 % hSBA ≥ 1:8 (90,70; 95,89) (89,03; 94,67) - (-2,24; 5,22) N = 378 N = 384 C N = 385 N = 377 143,48 171,74 0,84 GMT - (110,49; 186,30) (131,74; 223,87) (0,58; 1,19) 77,58 78,01 -0,43 % hSBA ≥ 1:8 (73,10; 81,63) (73,52; 82,06) - (-6,32; 5,46) N = 388 N = 382 W-135 N = 372 N = 388 62,63 66,37 0,94 GMT - (50,99; 76,92) (54,26; 81,18) (0,72; 1,24) 79,43 80,87 -1,43 % hSBA ≥ 1:8 (75,07; 83,34) (76,62; 84,64) - (-7,05; 4,18) N = 389 N = 392 Y N = 379 N = 390 115,66 106,47 1,09 GMT - (94,13; 142,13) (86,93; 130,42) (0,82; 1,44) 87,50 85,46 2,04 % hSBA ≥ 1:8 (83,77; 90,64) (81,57; 88,80) - (-2,81; 6,90) N = 384 N = 392

V59_78 A N = 356 N = 349 (30 meses) *** 387,06 348,89 1,11 GMT - (322,72; 464,24) (290,09; 419,61) (0,87; 1,42)* 93,37 94,01 -0,64 % hSBA ≥ 1:8 (90,37; 95,66) (91,06; 96,21) - (-4,24; 2,96) N = 377 N = 367 C N = 376 N = 377 256,70 226,09 1,14 GMT - (195,29; 337,41) (171,62; 297;85) (0,79; 1,64) 84,17 82,85 1,32 % hSBA ≥ 1:8 (80,10; 87,70) (78,67; 86,51) - (-3,99; 6,64) N = 379 N = 379 W-135 N = 374 N = 366 83,23 75,42 1,10 GMT - (68,19; 101,60) (61,56; 92,41) (0,84; 1,45) 85,86 81,77 4,09 % hSBA ≥ 1:8 (82,00; 89,17) (77,54; 85,50) - (-1,11; 9,33) N = 389 N = 384 Y N = 386 N = 377 112,38 117,56 0,96 GMT - (91,56; 137,92) (95,39; 144,89) (0,72; 1,26) 88,04 87,56 0,48 % hSBA ≥ 1:8 (84,42; 91,08) (83,85; 90,69) - (-4,16; 5,13) N = 393 N = 386 * Critério de não inferioridade cumprido (limite inferior de IC 95% bilateral > 0,5 para a taxa entre grupos de GMTs no Dia 29 [Menveo líquido / Menveo liofilizado/líquido]). ** referente à Parte 1 do estudo V59_78, em que foi utilizado Menveo líquido envelhecido durante 24 meses. *** refere-se à Parte 2 do estudo V59_78, na qual foi utilizado Menveo líquido envelhecido durante 30 meses.

Imunogenicidade de Menveo liofilizado/líquido

A eficácia de Menveo foi aferida através da medição da produção de anticorpos anticapsulares específicos para cada serogrupo com atividade bactericida. Foi calculada a atividade bactericida sérica (SBA, pelas siglas em inglês) através da utilização de soro humano como fonte de complemento exógeno (hSBA). O hSBA foi a variável original de proteção contra a doença meningocócica.

Foi avaliada a imunogenicidade em ensaios clínicos com aleatorização, multicêntricos e comparativos com o tratamento ativo nos participantes crianças (2-10 anos), adolescentes (11-18 anos), adultos (19-55 anos) e adultos mais idosos (56-65).

Imunogenicidade em crianças dos 2 aos 10 anos de idade

No estudo principal V59P20, a imunogenicidade de Menveo foi comparada com a de ACWY-D. Foram vacinadas 1170 crianças com Menveo e 1161 receberam a vacina comparadora nas populações por protocolo. Em dois estudos de suporte, V59P8 e V59P10, a imunogenicidade de Menveo foi comparada com a de ACWY-PS.

No estudo principal com aleatorização, em ocultação para o observador, V59P20, em que os participantes foram estratificados por idade (dos 2 aos 5 anos e dos 6 aos 10 anos), a imunogenicidade de uma dose única de Menveo um mês após a vacinação foi comparada com uma dose única de ACWY-D. Os resultados de imunogenicidade um mês após a vacinação com Menveo entre os indivíduos dos 2 aos 5 anos e dos 6 aos 10 anos encontram-se resumidos na Tabela 3.

Tabela 3: Respostas de anticorpos séricos bactericidas um mês após a vacinação com Menveo em indivíduos dos 2 aos 5 anos e dos 6 aos 10 anos

2 - 5 anos 6 - 10 anos Serogrupo hSBA ≥ 1:8 GMT de hSBA hSBA ≥ 1:8 GMT de hSBA (95% IC) (95% IC) (95% IC) (95% IC) A N = 606 N = 606 N = 551 N = 551 72% 26 77% 35 (68, 75) (22, 30) (74, 81) (29, 42) C N = 607 N = 607 N = 554 N = 554 68% 18 77% 36 (64, 72) (15, 20) (73, 80) (29, 45) W-135 N = 594 N = 594 N = 542 N = 542 90% 43 91% 61 (87, 92) (38, 50) (88, 93) (52, 72) Y N = 593 N = 593 N = 545 N = 545 76% 24 79% 34 (72, 79) (20, 28) (76, 83) (28, 41)

Noutro estudo com aleatorização e em ocultação para o observador (V59P8) foram imunizadas crianças norte-americanas com uma dose única dose de Menveo (N = 284) ou de ACWY-PS (N = 285). Nas crianças dos 2 aos 10 anos de idade, assim como em cada grupo estratificado por idade (2-5 e 6 -10 anos de idade), a resposta imunitária medida pela percentagem de indivíduos com resposta serológica, hSBA ≥ 1:8 e GMT não só não foi inferior à da vacina comparadora ACWY-PS, como também foi estatisticamente mais elevada do que a do comparador em todos os serogrupos e todas as avaliações da imunidade realizadas 1 mês após a vacinação. Um ano após a vacinação, Menveo continuou a ser estatisticamente superior do que o ACWY-PS para os serogrupos A, W-135 e Y, tal como medido pela percentagem de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 e GMT. Menveo não foi inferior nestes parâmetros de avaliação para o serogrupo C (Tabela 4). Desconhece-se a relevância clínica das respostas imunitárias mais elevadas após a vacinação.

Tabela 4: Imunogenicidade de uma dose única de Menveo ou ACWY-PS em indivíduos dos 2 aos 10 anos de idade, medida um mês e doze meses após a vacinação

1 mês após a vacinação 12 meses após a vacinação hSBA ≥ 1:8 GMT de hSBA hSBA ≥ 1:8 GMT de hSBA Serog (95% IC) (95% IC) (95% IC) (95% IC) rupo ACWY- Menve ACWY-P Menv ACWY- Menveo Menveo ACWY-PS PS o S eo PS N= A N = 280 N = 281 N = 280 N = 281 N = 238 N = 253 N = 238 6,31 23% 3,88 79% 37% 36 13% 3 (5,21, 7,6 (18, 2 (3,39; 4,4 (74, 84) (31, 43) (30, 44) (9, 18) (2,61; 3,44) 4) 9) 4) N= C N = 281 N = 283 N = 281 N = 283 N = 240 N = 252 N = 240 53% 73% 54% 26 15 44% 11 9,02 (47, 5 (68, 78) (48, 60) (21, 34) (12, 20) (38, 51) (8,64; 13) (7,23; 11) 9) W- N= N = 279 N = 282 N = 279 N = 282 N = 237 N = 249 N = 237 135 249 90% 92% 66% 60 14 45% 42 7,57 (86, 9 (88, 95) (60, 71) (50, 71) (12, 17) (38, 51) (35, 50) (6,33; 9,07) 4) N= Y N = 280 N = 282 N = 280 N = 282 N = 239 N = 250 N = 239 77% 88% 53% 54 11 32% 27 5,29 (71, 8 (83, 91) (47, 59) (44, 66) (9,29, 14) (26, 38) (22, 33) (4,34; 6,45) 2)

Num estudo com aleatorização, em ocultação para o observador (V59P10) realizado na Argentina, foram imunizadas crianças com uma dose única de Menveo (N = 949) ou de ACWY-PS (N = 551). A imunogenicidade foi avaliada num subgrupo de 150 indivíduos em cada grupo de vacina. A resposta imunitária observada em crianças dos 2 aos 10 anos de idade foi muito semelhante à observada no estudo V59P8 acima apresentado: a resposta imunitária a Menveo 1 mês após a vacinação, tal como medido pela percentagem de indivíduos com resposta serológica, hSBA ≥ 1:8 e GMT, não foi inferior à de ACWY-PS.

Um estudo com aleatorização, em ocultação para o observador, foi realizado em crianças dos 12 aos 59 meses de idade na Finlândia e na Polónia (V59P7). Um total de 199 indivíduos dos 2 aos 5 anos de idade foi incluído na população de imunogenicidade por protocolo com Menveo e 81 indivíduos dos 3aos 5 anos de idade no grupo com ACWY-PS.

Um mês após a primeira vacinação, as percentagens de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 foram consistentemente mais elevadas no grupo Menveo para os quatro serogrupos (63% vs 39%, 46% vs 39%, 78% vs 59% e 65% vs 57% para Menveo em comparação com ACWY-PS para os serogrupos A, C, W-135 e Y, respetivamente).

Num estudo com aleatorização, em ocultação para o observador (V59_57), realizado nos EUA, a imunogenicidade de uma série de 2 doses e de uma dose única de Menveo foi comparada em crianças com 2 a 5 anos e 6 a 10 anos de idade (N = 715). No início do estudo, a percentagem de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 nas duas faixas etárias foi 1%-5% para o serogrupo A, 13%-28% para o serogrupo C, 42%-64% para o serogrupo W-135 e 6%-19% para o serogrupo Y. Um (1) mês após a última vacinação, as percentagens de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 no grupo de 2 doses e no grupo de dose única nas duas faixas etárias foram: 90%-95% vs. 76%– 80% para o serogrupo A, 98%-99% vs. 76%-87% para o serogrupo C, 99% vs. 93%-96% para o serogrupo W-135 e 96% vs. 65%-69% para o serogrupo Y. Os valores de GMT foram superiores no

grupo de 2 doses do que no grupo de dose única 1 mês após a vacinação nas duas faixas etárias; no entanto, esta diferença foi menos acentuada na faixa etária de idade mais avançada.

Um (1) ano após a última vacinação, as percentagens de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 após a série de 2 doses e a dose única foram, em ambos os casos, mais baixas do que 1 mês após a vacinação (30% após a série de 2 doses, 11%-20% após dose única para o serogrupo A; 61%-81% e 41%-55% para o serogrupo C; 92%-94% e 90%-91% para o serogrupo W-135; 67%-75% e 57%-65% para o serogrupo Y). As diferenças entre os GMT de hSBA nos grupos de 2 doses e de dose única 1 ano após a vacinação foram inferiores às observadas 1 mês após a vacinação.

Não é conhecido o benefício clínico de uma série de vacinação de 2 doses em crianças com 2 a 10 anos de idade.

Persistência da resposta imunitária e da resposta ao reforço em crianças entre os 2 e 10 anos de idade

A persistência dos anticorpos 5 anos após a vacinação primária foi avaliada no estudo V59P20E1, uma extensão do estudo V59P20. Foi observada persistência dos anticorpos para os serogrupos C, W-135 e Y, sendo as percentagens de indivíduos com 2-5 e 6-10 anos de idade e hSBA ≥ 1:8, respetivamente, 32% e de 56% contra o serogrupo C, 74% e 80% contra o serogrupo W-135, e 48% e 53% contra o serogrupo Y. Os valores de GMT foram, respetivamente, 6,5 e 12 para o serogrupo C, 19 e 26 para o serogrupo W-135, e 8,13 e 10 para o serogrupo Y. Para o serogrupo A, 14% e 22% dos indivíduos com 2-5 e 6-10 anos de idade, respetivamente, apresentaram hSBA ≥ 1:8 (valores de GMT de 2,95 e 3,73). As crianças também receberam uma dose de reforço de Menveo 5 anos após uma única dose de vacinação primária. Todos os indivíduos nos dois grupos etários apresentaram hSBA ≥ 1:8 para todos os serogrupos e títulos de anticorpos várias vezes superiores aos observados após a vacinação primária (Tabela 5).

Tabela 5: Persistência de respostas imunitárias 5 anos após a vacinação primária com Menveo e respostas imunitárias 1 mês após uma dose de reforço em indivíduos com 2 - 5 anos de idade e 6 -10 anos de idade no momento da vacinação primária

Sero grup 2-5 anos 6-10 anos o Persistência Persistência 1 mês após reforço 1 mês após reforço após 5 anos após 5 anos GMT GMT hSBA ≥ hSBA ≥ GMT de hSBA ≥ de de hSBA ≥ GMT de 1:8 1:8 hSBA 1:8 hSBA hSBA 1:8 hSBA (95% I (95% I (95% IC) (95% IC) (95% I (95% I (95% IC) (95% IC) C) C) C) C) A N = 96 N = 96 N = 95 N = 95 N = 64 N = 64 N = 60 N = 60 361 3,73 14% 2,95 100% 22% 100% 350 (299, 43 (2,74, 5, (7, 22) (2,42, 3,61) (96, 100) (13, 34) (94, 100) (265, 463) 6) 06) C N = 96 N = 96 N = 94 N = 94 N = 64 N = 64 N = 60 N = 60 498 12 712 32% 6,5 100% 56% 100% (406, 61 (7,72, 1 (490, 103 (23, 43) (4,75, 8,9) (96, 100) (43, 69) (94, 100) 0) 9) 6) W- N = 96 N = 96 N = 95 N = 95 N = 64 N = 64 N = 60 N = 60 1534 1556 74% 19 100% 80% 26 100% (1255, 1 (1083, 22 (64, 82) (14, 25) (96, 100) (68, 89) (18, 38) (94, 100) 873) 37) Y N = 96 N = 96 N = 94 N = 94 N = 64 N = 64 N = 59 N = 59 1693 10 1442 48% 8,13 100% 53% 100% (1360, 2 (6,51, 1 (1050, 19 (38, 58) (6,11, 11) (96, 100) (40, 66) (94, 100) 107) 6) 79)

Imunogenicidade em indivíduos a partir dos 11 anos

Durante o estudo principal (V59P13), adolescentes e adultos receberam uma dose de Menveo (N = 2649) ou uma vacina comparadora ACWY-D (N = 875). Foram obtidos soros quer antes quer 1 mês após a vacinação.

Noutro estudo (V59P6), realizado em 524 adolescentes, foi comparada a imunogenicidade de Menveo com a da vacina ACWY-PS.

Imunogenicidade em adolescentes

Na população dos 11 a 18 anos do estudo principal, V59P13, foi realizada uma comparação da imunogenicidade de uma única dose de Menveo um mês depois da vacinação com a vacina ACWY-D. Na tabela 6, é apresentado um resumo dos resultados de imunogenicidade depois de um mês da administração de Menveo.

Tabela 6: Respostas de anticorpos séricos bactericidas um mês após a vacinação com Menveo em indivíduos dos 11 aos 18 anos

GMT hSBA ≥ 1:8 Serogrupo N (95% IC) (95% IC) A 1075 29 (24, 35) 75% (73, 78) C 1396 50 (39, 65) 85% (83, 87) W-135 1024 87 (74, 102) 96% (95, 97) Y 1036 51 (42, 61) 88% (85, 90)

No subgrupo de doentes com idades compreendidas entre os 11 e os 18 anos que se mostraram seronegativos no início do estudo (hSBA < 1:4), a proporção de indivíduos que atingiu um hSBA ≥ 1:8 depois de uma dose de Menveo foi a seguinte: serogrupo A 75% (780/1.039); serogrupo C 80% (735/923); serogrupo W-135 94% (570/609); serogrupo Y 81% (510/630).

No estudo de não inferioridade, V59P6, foi analisada a imunogenicidade num grupo de adolescentes entre 11 e 17 anos, que tinham sido escolhidos aleatoriamente para receber Menveo ou ACWY-PS. Foi demonstrado que Menveo não era inferior à vacina ACWY-PS para os quatro serogrupos (A, C, W-135 e Y) de acordo com a resposta serológica, as proporções que conseguiram um hSBA ≥ 1:8, e os GMT (Tabela 7).

Tabela 7: Imunogenicidade de uma dose de Menveo ou de ACWY-PS em adolescentes, medida um mês depois da vacinação

hSBA ≥ 1:8 GMT de hSBA Serogrupo (95% IC) (95% IC) Menveo ACWY-PS Menveo ACWY-PS A N = 140 N = 149 N = 140 N = 149 81% 41% 33 7,31 (74, 87) (33, 49) (25, 44) (5,64; 9,47) C N = 140 N = 147 N = 140 N = 147 84% 61% 59 28 (77, 90) (53, 69) (39, 89) (19, 41) W-135 N = 138 N = 141 N = 138 N = 141 91% 84% 48 28 (84, 95) (77, 89) (37, 62) (22, 36) Y N = 139 N = 147 N = 139 N = 147 95% 82% 92 35 (90, 98) (75, 88) (68, 124) (27, 47)

Um ano após a vacinação, estes mesmos indivíduos, comparados com a ACWY-PS, uma proporção mais elevada de indivíduos vacinados em Menveo apresentou um hSBA ≥ 1:8 para os serogrupos C, W-135, e Y, com resultados comparáveis no caso do serogrupo A. Foram observados resultados similares na comparação das GMT de hSBA.

Persistência da resposta imunitária e da resposta ao reforço em adolescentes

No estudo V59P13E1, a persistência das respostas imunitárias contra os serogrupos A, C, W-135 e Y foi avaliada aos 21 meses, 3 anos e 5 anos após a vacinação primária em indivíduos com 11 a 18 anos de idade no momento da vacinação. As percentagens de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 permaneceu constante contra os serogrupos C, W-135 e Y entre os 21 meses e 5 anos após a vacinação no grupo Menveo e diminuiu ligeiramente ao longo do tempo contra o serogrupo A (Tabela 8). Cinco (5) anos após a vacinação primária, foram observadas percentagens significativamente superiores de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 no grupo Menveo, em comparação com o grupo de controlo não exposto à vacina, contra todos os serogrupos.

Tabela 8: Persistência de respostas imunitárias aproximadamente 21 meses, 3 meses e 5 anos depois da vacinação com Menveo (indivíduos com idades entre 11 e 18 anos no momento da vacinação)

Percentagens de indivíduos GMT de hSBA Serogrupo Ponto temporal com hSBA ≥ 1:8 Menveo Menveo N = 100 N = 100 45 6,57 (4,77-9,05) 21 meses (35, 55) A 38 5,63 (3,97-7,99) 3 anos (28, 48) 35 4,43 (3,13-6,26) 5 anos (26, 45) N = 100 N = 100 61 11 (8,12-15) 21 meses (51, 71) C 68 16 (11-25) 3 anos (58, 77) 64 14 (8,83-24) 5 anos (54, 73) N = 99 N = 99 86 18 (14-25) 21 meses (77, 92) W-135 85 31 (21-46) 3 anos (76, 91) 85 32 (21-47) 5 anos (76, 91) N = 100 N = 100 71 14 (10-19) 21 meses (61, 80) Y 69 14 (9,68-20) 3 anos (59, 78) 67 13 (8,8-20) 5 anos (57, 76)

Foi administrada uma dose de reforço de Menveo 3 anos após a vacinação primária com Menveo ou ACWY-D. Os dois grupos demonstraram uma resposta robusta à dose de reforço de Menveo um mês após a vacinação (100% dos indivíduos apresentaram hSBA ≥ 1:8 para os serogrupos) e esta resposta persistiu amplamente ao longo de 2 anos após a dose de reforço para os serogrupos C, W-135 e Y (com 87% a 100% dos indivíduos com hSBA ≥ 1:8 para os serogrupos). Foi observada uma ligeira diminuição das percentagens de indivíduos com hSBA ≥ 1:8 contra o serogrupo A, embora as percentagens tenham permanecido elevadas (77% a 79%). As GMT diminuíram ao longo do tempo, conforme esperado, mas permaneceram 2 a 8 vezes superiores aos valores pré-reforço (Tabela 10).

No estudo V59P6E1, um ano após a vacinação, a percentagem de indivíduos que receberam Menveo com hSBA ≥ 1:8 permaneceu significativamente mais elevada para os serogrupos C, W-135 e Y em comparação com os indivíduos que receberam ACWY-PS, e apresentou-se semelhante entre os dois grupos de estudo para o serogrupo A. As GMT de hSBA para os serogrupos W-135 e Y foram mais elevadas entre os indivíduos que receberem Menveo. Cinco anos após a vacinação, a percentagem de indivíduos que receberam Menveo com hSBA ≥ 1:8 permaneceu significativamente mais elevada, em comparação com os indivíduos que receberam ACWY-PS para os serogrupos C e Y. Foram observadas GMT de hSBA mais elevadas para os serogrupos W-135 e Y (Tabela 9).

Tabela 9: Persistência de respostas imunitárias aproximadamente 12 meses e 5 anos depois da vacinação com Menveo e ACWY-PS (indivíduos com idades entre 11 e 18 anos no momento da vacinação)

Percentagens de indivíduos com GMT de hSBA hSBA ≥ 1:8 Ponto Serogrupo Valor P Valor P temporal Menveo ACWY-PS Menveo vs Menveo ACWY-PS Menveo vs ACWY-PS ACWY-PS N = 50 N = 50 N = 50 N = 50 41% 43% 5,19 6,19 12 meses 0,73 0,54 A (27, 56) (28, 59) (3,34, 8,09) (3,96, 9,66) 30% 44% 5,38 7,75 5 anos 0,15 0,24 (18, 45) (30, 59) (3,29, 8,78) (4,83, 12) N = 50 N = 50 N = 50 N = 50 82% 52% 29 17 12 meses <0,001 0,22 C (68, 91) (37, 68) (15, 57) (8,55, 33) 76% 62% 21 20 5 anos 0,042 0,92 (62, 87) (47, 75) (12, 37) (12, 35) N = 50 N = 50 N = 50 N = 50 92% 52% 41 10 12 meses <0,001 <0,001 W-135 (80, 98) (37, 68) (26, 64) (6,41, 16) 72% 56% 30 13 5 anos 0,093 0,012 (58, 84) (41, 70) (18, 52) (7,65, 22) N = 50 N = 50 N = 50 N = 50 78% 50% 34 9,28 12 meses 0,001 <0,001 Y (63, 88) (35, 65) (20, 57) (5,5, 16) 76% 50% 30 8,25 5 anos 0,002 <0,001 (62, 87) (36, 64) (18, 49) (5,03, 14)

Foi administrada uma dose de reforço de Menveo 5 anos após a vacinação primária com Menveo ou ACWY-PS. Passados 7 dias após a dose de reforço, 98%-100% dos indivíduos que anteriormente receberam Menveo e 73%-84% dos indivíduos que anteriormente receberam ACWY-PS apresentaram hSBA ≥ 1:8 contra os serogrupos A, C, W-135 e Y. Um mês após a vacinação, as percentagens de indivíduos com hSBA≥1:8 foram 98%-100% e 84%-96%, respetivamente.

Foi também observado um aumento significativo de GMT de hSBA contra os quatro serogrupos aos 7 e 28 dias após a dose de reforço (Tabela 10).

Tabela 10: Resposta ao reforço: respostas de anticorpos bactericidas ao reforço de Menveo administrado 3 ou 5 anos após a vacinação primária com Menveo ou ACWY-PS em indivíduos com idades entre 11 e 17 anos

Percentagens de indivíduos com GMT de hSBA hSBA ≥ 1:8 Ponto V59P13E1 V59P6E1 V59P13E1 V59P6E1 Serogrupo temporal (3 anos após (5 anos após (3 anos após (5 anos após a vacinação) a vacinação) a vacinação) a vacinação) Menveo Menveo ACWY-PS Menveo Menveo ACWY-PS N = 42 N = 49 N = 49 N = 42 N = 49 N = 49 21% 29% 43% 2,69 5,16 7,31 Pré-reforço (10, 37) (17, 43) (29, 58) (1,68, 4,31) (3,46, 7,7) (4,94, 11) 100% 73% 1059 45 7 dias - - A (93, 100) (59, 85) (585, 1917) (25, 80) 100% 98% 94% 326 819 147 28 dias (92, 100) (89, 100) (83, 99) (215, 494) (514, 1305) (94, 232) 79% 22 2 anos - - - - (63, 90) (12, 41) N = 42 N = 49 N = 49 N = 42 N = 49 N = 49 55% 78% 61% 16 20 19 Pré-reforço (39, 70) (63, 88) (46, 75) (8,66, 31) (13, 33) (12, 31) 100% 78% 1603 36 7 dias - - C (93, 100) (63, 88) (893, 2877) (20, 64) 100% 100% 84% 597 1217 51 28 dias (92, 100) (93, 100) (70, 93) (352, 1014) (717, 2066) (30, 86) 95% 124 2 anos - - - - (84-99) (62-250) N = 41 N = 49 N = 49 N = 41 N = 49 N = 49 88% 73% 55% 37 29 12 Pré-reforço (74, 96) (59, 85) (40, 69) (21, 65) (17, 49) (7,02, 19) 100% 84% 1685 34 7 dias - - W-135 (93, 100) (70, 93) (1042, 2725) (21, 54) 100% 100% 92% 673 1644 47 28 dias (91, 100) (93, 100) (80, 98) (398, 1137) (1090, 2481) (32, 71) 100% 93 2 anos - - - (91, 100) (58, 148) N = 42 N = 49 N = 49 N = 42 N = 49 N = 49 74% 78% 51% 14 28 7,8 Pré-reforço (58, 86) (63, 88) (36, 66) (8,15, 26) (18, 45) (4,91, 12) 98% 76% 2561 21 7 dias - - Y (89, 100) (61, 87) (1526, 4298) (13, 35) 100% 100% 96% 532 2092 63 28 dias (92, 100) (93, 100) (86, 100) (300, 942) (1340, 3268) (41, 98) 95% 55 2 anos - - - - (84, 99) (30, 101)

Imunogenicidade em adultos

No ensaio principal de imunogenicidade, V59P13, foram avaliadas as respostas imunitárias de adultos com idades compreendidas entre os 19 e os 55 anos. Na tabela 11, são apresentados os resultados. No subgrupo de indivíduos com idades compreendidas entre os 19 e os 55 anos, que se mostraram seronegativos no início do estudo, a proporção de indivíduos que atingiu um hSBA ≥ 1:8 depois de uma dose de Menveo foi a seguinte: serogrupo A 67% (582/875); serogrupo C 71% (401/563); serogrupo W-135 82% (131/160); serogrupo Y 66% (173/263).

Tabela 11: Respostas de anticorpos bactericidas no soro depois de um mês a partir da vacinação com Menveo em indivíduos entre 19 e 55 anos

GMT hSBA ≥ 1:8 Serogrupo N (95% IC) (95% IC) A 963 31 (27, 36) 69% (66, 72) C 902 50 (43, 59) 80% (77, 83) W-135 484 111 (93, 132) 94% (91, 96) Y 503 44 (37, 52) 79% (76, 83)

O aparecimento da resposta imunitária após a vacinação primária com Menveo em indivíduos saudáveis, com 18 a 22 anos de idade, foi avaliado no estudo V59P6E1. Aos 7 dias após a vacinação, 64% dos indivíduos apresentaram hSBA ≥ 1:8 contra o serogrupo A e 88% a 90% dos indivíduos apresentaram anticorpos bactericidas contra os serogrupos C, W-135 e Y. Um mês após a vacinação, 92% a 98% dos indivíduos apresentaram hSBA ≥ 1:8 contra os serogrupos A, C, W-135 e Y. Foi também observada uma resposta imunitária robusta, aferida pelas GMT de hSBA, contra todos os serogrupos aos 7 dias (GMT 34 a 70) e 28 dias (GMT 79 a 127) após uma vacinação de dose única.

Imunogenicidade em adultos com mais idade (56-65 anos de idade)

A imunogenicidade comparativa de Menveo relativamente a ACWY-PS foi avaliada em indivíduos com idades de entre 56 e 65 anos no estudo V59P17. A proporção de indivíduos com um hSBA ≥ 1:8 não foi inferior à vacina ACWY-PS para todos os serogrupos e foi estatisticamente superior para os grupos A e Y (Tabela 12).

Tabela 12: Imunogenicidade de Menveo e de ACWY-PS em adultos entre 56 e 65 anos um mês depois da vacinação.

Menveo ACWY-PS Serogrupo hSBA ≥ 1:8 hSBA ≥ 1:8 (95% IC) (95% IC) N = 83 N = 41 A 87% 63% (78, 93) (47, 78) N = 84 N = 41 C 90% 83% (82, 96) (68, 93) N = 82 N = 39 W-135 94% 95% (86, 98) (83, 99) N = 84 N = 41 Y 88% 68% (79, 94) (52, 82)

Dados disponíveis em crianças dos 2 aos 23 meses de idade

A imunogenicidade de Menveo em crianças dos 2 aos 23 meses de idade foi avaliada em vários estudos. Apesar de uma elevada percentagem de indivíduos ter atingido títulos hSBA acima de 1:8 após uma série de 4 doses de Menveo, com percentagens inferiores em estudos com séries de 2 doses e de dose única, Menveo foi comparado a outra vacina meningocócica em apenas um estudo principal, onde não demonstrou uma resposta pelo menos equivalente a uma vacina de serotipo C de conjugado monovalente (após uma dose única aos 12 meses). Os dados atualmente disponíveis não são suficientes para estabelecer a eficácia de Menveo em crianças com menos de 2 anos de idade. Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Não aplicável.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

Nos testes realizados em animais de laboratório, não foram observadas reações adversas em coelhas que deram à luz ou na sua descendência até ao dia 29 depois do parto. Não foram observados efeitos na fertilidade das fêmeas que receberam Menveo, antes da fertilização e durante a gestação.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Dihidrogenofosfato sódico mono-hidratado Hidrogenofosfato dissódico di-hidratado Cloreto de sódio Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos.

6.3. Prazo de validade

2 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar. Manter os frascos para injetáveis na embalagem original para proteger da luz.

Os dados de estabilidade indicam que a vacina não aberta é estável até 24 horas, quando armazenada a 25°C. No final deste período, Menveo líquido deve ser utilizado ou descartado. Esta informação destina-se a orientar os profissionais de saúde apenas no caso de uma excursão temporária de temperatura.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Solução num frasco para injetáveis (vidro tipo I) com uma tampa de borracha de bromobutilo revestida com etileno tetrafluoretileno (ETFE) e uma tampa de abertura fácil cor de rosa.

Uma dose (1 frasco para injetáveis) ou 10 doses (10 frascos para injetáveis) por embalagem. Cada frasco para injetáveis contém uma dose de 0,5 ml.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

A vacina é uma solução injetável pronta para utilização.

É necessário inspecionar visualmente a vacina antes da administração.

A vacina é uma solução líquida, incolor e limpa, essencialmente isenta de partículas visíveis. Caso seja observada qualquer partícula estranha e/ou alteração do aspeto físico, não administrar a vacina.

Retirar todo o conteúdo do frasco para injetáveis, utilizando uma seringa e uma agulha adequada.

Antes da injeção, troque a agulha por uma adequada para a administração. Assegure-se de que não existem bolhas de ar na seringa antes de injetar a vacina.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

GSK Vaccines S.r.l. Via Fiorentina 1 53100 Siena, Itália

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/10/614/005 EU/1/10/614/006

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 15 de março de 2010 Data da última renovação: 04 de dezembro de 2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: https://www.ema.europa.eu