Micofenolato de mofetil Accord MG

11-06-2024

1. NOME DO MEDICAMENTO

Micofenolato de mofetil Accord 500 mg pó para concentrado para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis contém o equivalente a 500 mg de micofenolato de mofetil (sob a forma de cloridrato). Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó para concentrado para solução para perfusão. Pó liofilizado branco a esbranquiçado. Após reconstituição e diluição com solução para perfusão intravenosa de glucose a 5% na concentração de 6 mg/ml, o pH encontra-se no intervalo de aproximadamente 2,4 a 4,1 e a osmolalidade no intervalo de aproximadamente 300 a 340 mOsmol/kg.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Micofenolato de mofetil Accord está indicado, em associação com a ciclosporina e corticosteroides, na profilaxia da rejeição aguda do transplante, em doentes com transplante alogénico renal ou hepático.

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento com Micofenolato de mofetil Accord deve ser iniciado e acompanhado por especialistas em transplante devidamente qualificados. ADVERTÊNCIA: MICOFENOLATO DE MOFETIL ACCORD SOLUÇÃO I.V. NÃO PODE SER ADMINISTRADO POR INJEÇÃO INTRAVENOSA RÁPIDA OU BÓLUS INTRAVENOSO. Posologia Micofenolato de mofetil Accord 500 mg pó para concentrado para solução para perfusão é uma forma farmacêutica alternativa às formas orais de micofenolato de mofetil (cápsulas, comprimidos e pó para suspensão oral) que pode ser administrada por um período de tempo até 14 dias. A dose inicial de Micofenolato de mofetil Accord 500 mg pó para concentrado para solução para perfusão deverá ser administrada nas 24 horas que se seguem ao transplante. Transplante renal: A dose recomendada em doentes com transplante renal é de 1 g administrado 2 vezes por dia (dose diária de 2 g). 11-06-2024

Transplante hepático: A dose recomendada de Micofenolato de mofetil Accord em doentes com transplante hepático é de 1 g administrado duas vezes por dia (dose diária 2 g). A administração de Micofenolato de mofetil Accord IV deve prosseguir durante os primeiros 4 dias após o transplante hepático, iniciando-se a administração oral de micofenolato de mofetil posteriormente, assim que seja tolerada. A dose oral de micofenolato de mofetil recomendada em doentes com transplante hepático é de 1,5 g administrados duas vezes por dia (dose diária de 3 g). Utilização em populações especiais População pediátrica: Não foi estabelecida a segurança e eficácia de micofenolato de mofetil em doentes pediátricos. Não existem dados farmacocinéticos disponíveis, obtidos com micofenolato de mofetil, relativamente a doentes pediátricos com transplante renal. Não existem dados farmacocinéticos disponíveis referentes a doentes pediátricos após transplante hepático. Idosos: A dose recomendada de 1 g duas vezes por dia para doentes com transplante renal ou hepático é adequada para doentes idosos. Compromisso renal: Deverão ser evitadas doses superiores a 1 g, administradas duas vezes por dia, em doentes com transplante renal com compromisso renal crónico grave (taxa de filtração glomerular < 25 ml/min/1,73 m2), após o período pós transplante imediato. Estes doentes devem ser também cuidadosamente observados. Não são necessários ajustes de dose em doentes com função tardia do enxerto renal no pós-operatório (ver secção 5.2). Não existem dados disponíveis relativos aos doentes com transplante hepático e compromisso renal crónico grave. Compromisso hepático grave: Não são necessários ajustes de dose em doentes com transplante renal com doença parenquimatosa hepática grave. Tratamento durante os episódios de rejeição: O ácido micofenólico (AMF) é o metabolito ativo do micofenolato de mofetil. A rejeição do transplante renal não provoca alterações na farmacocinética do AMF; não é necessária a redução da dose ou a interrupção do tratamento com Micofenolato de mofetil Accord. Não existem dados farmacocinéticos disponíveis relativos à rejeição do transplante hepático. População pediátrica: Não existem dados disponíveis para o tratamento da rejeição primária ou refratária em doentes pediátricos transplantados. Modo de administração Após reconstituição para uma concentração de 6 mg/ml, Micofenolato de mofetil Accord tem de ser administrado por perfusão intravenosa lenta durante um período de 2 horas através de uma veia periférica ou central (ver secção 6.6). 11-06-2024

Precauções a ter em consideração antes do manuseamento ou da administração do medicamento Uma vez que o micofenolato de mofetil demonstrou efeitos teratogénicos em ratos e coelhos, evite o contacto direto do pó seco ou de soluções preparadas de Micofenolato de mofetil Accord com a pele ou membranas mucosas. Se ocorrer contacto, lave muito bem com sabão e água; lave os olhos com água limpa em abundância. Para instruções sobre a reconstituição e diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

Micofenolato de mofetil Accord não deve ser administrado a doentes com hipersensibilidade ao micofenolato de mofetil, ácido micofenólico ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Foram observadas reações de hipersensibilidade a Micofenolato de mofetil Accord (ver secção 4.8). Micofenolato de mofetil Accord está contraindicado em doentes alérgicos ao polissorbato 80. Micofenolato de mofetil Accord não deve ser administrado a mulheres com potencial para engravidar que não utilizem métodos de contraceção altamente eficazes (ver secção 4.6). O tratamento com Micofenolato de mofetil Accord não deve ser iniciado em mulheres com potencial para engravidar sem que antes se apresente o resultado de um teste de gravidez, de modo a excluir o uso não intencional na gravidez (ver secção 4.6). Micofenolato de mofetil Accord não deve ser utilizado na gravidez exceto se não existir tratamento alternativo adequado para a prevenção da rejeição do transplante (ver secção 4.6). Micofenolato de mofetil Accord não deve ser administrado a mulheres a amamentar (ver secção 4.6).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Neoplasias Os doentes em tratamento com regimes imunossupressores envolvendo associações de medicamentos, incluindo Micofenolato de mofetil Accord, correm risco aumentado de desenvolver linfomas e outros tumores malignos, particularmente da pele (ver secção 4.8). O risco parece estar relacionado com a intensidade e duração do efeito imunossupressor e não com o uso de qualquer agente específico. Como conselho geral para minimizar o risco de ocorrência de cancro de pele, a exposição aos raios solares e às radiações UV deverá ser condicionada pela utilização de roupa protetora e pela aplicação de um protetor solar com elevado índice de proteção. Infeções Os doentes tratados com imunossupressores, incluindo Micofenolato de mofetil Accord, apresentam risco aumentado de infeções oportunistas (bacterianas, 11-06-2024

fúngicas, virais e protozoárias), infeções fatais e sépsis (ver secção 4.8). Tais infeções incluem reativação viral latente, como a reativação de hepatite B ou de hepatite C e de infeções causadas por poliomavírus (vírus BK associado a nefropatia, vírus JC associado a leucoencefalopatia multifocal progressiva - LMP). Foram notificados casos de hepatite devido à reativação de hepatite B ou hepatite C em doentes portadores tratados com imunossupressores. Estas infeções são frequentemente relacionadas com uma elevada carga imunossupressiva total e podem conduzir a estados graves ou fatais que os médicos deverão considerar no diagnóstico diferencial dos doentes imunodeprimidos com deterioração da função renal ou com sintomas neurológicos. O ácido micofenólico tem um efeito citostático nos linfócitos B e T, por isso pode ocorrer um aumento da gravidade de COVID-19 e deve ser considerada ação clínica apropriada. Foram notificados casos de hipogamaglobulinemia em associação com infeções recorrentes em doentes em tratamento com micofenolato de mofetil em associação com outros imunossupressores. Em alguns destes casos, a troca de micofenolato de mofetil por um imunossupressor alternativo levou a que os níveis séricos de IgG voltassem ao normal. Devem dosear-se as imunoglobulinas séricas dos doentes em tratamento com Micofenolato de mofetil Accord que desenvolvem infeções recorrentes. Nos casos de hipogamaglobulinemia sustentada e clinicamente relevante, deve considerar-se intervenção clínica adequada tendo em conta os efeitos citostáticos potentes do ácido micofenólico sobre os linfócitos T e B. Existem casos publicados de bronquiectasias em adultos e crianças em tratamento com micofenolato de mofetil em associação com outros imunossupressores. Em alguns destes casos, a troca de micofenolato de mofetil Accord por um imunossupressor alternativo levou a uma melhoria dos sintomas respiratórios. O risco de bronquiectasias pode estar associado à hipogamaglobulinemia ou a um efeito direto sobre o pulmão. Foram também notificados casos isolados de doença pulmonar intersticial e fibrose pulmonar, alguns dos quais foram fatais (ver secção 4.8). Recomenda-se investigação dos casos em que os doentes desenvolvam sintomas pulmonares persistentes, tais como tosse e dispneia. Sistema sanguíneo e imunitário Os doentes em tratamento com Micofenolato de mofetil Accord devem ser monitorizados para despiste da neutropenia que pode estar relacionada com o próprio Micofenolato de mofetil Accord, com a medicação concomitante, infeções virais ou com uma associação destas causas. Os doentes em tratamento com Micofenolato de mofetil Accord deverão realizar hemogramas completos semanalmente durante o primeiro mês, duas vezes por mês durante o segundo e terceiro meses de tratamento e mensalmente durante o primeiro ano. Se houver desenvolvimento de neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos < 1,3 x 103/µl), pode ser adequado interromper ou descontinuar o tratamento com Micofenolato de mofetil Accord. Foram notificados casos de aplasia eritroide pura (AEP) em doentes tratados com micofenolato de mofetil em associação com outros agentes imunossupressores. Desconhece-se o mecanismo da AEP induzida pelo micofenolato de mofetil. Com a redução da dose ou descontinuação do tratamento com Micofenolato de mofetil Accord, a AEP pode terminar. Em doentes com transplante, as alterações ao tratamento com Micofenolato de mofetil Accord só devem ser efetuadas sob 11-06-2024

supervisão adequada, de modo a minimizar o risco de rejeição do enxerto (ver secção 4.8). Os doentes em tratamento com Micofenolato de mofetil Accord devem ser instruídos a notificar imediatamente quaisquer indícios de infeção, aparecimento espontâneo de equimoses, hemorragias ou qualquer outra manifestação de depressão da medula óssea. Os doentes devem ser advertidos de que, durante o tratamento com Micofenolato de mofetil Accord, a vacinação pode ser menos eficaz devendo evitar-se a utilização de vacinas produzidas a partir de organismos vivos atenuados (ver secção 4.5). A administração da vacina da gripe poderá ser útil. O médico deverá consultar as diretrizes nacionais relativas ao esquema de vacinação da gripe. Gastrointestinal Micofenolato de mofetil tem sido associado a uma incidência acrescida de efeitos adversos no aparelho digestivo, incluindo casos pouco frequentes de ulceração do trato gastrointestinal, hemorragias e perfuração. Micofenolato de mofetil Accord deve ser administrado com precaução em doentes com patologia ativa e grave do aparelho digestivo. Micofenolato de mofetil é um inibidor da IMPDH (desidrogenase da inosina- monofosfato). Por conseguinte, deve ser evitado em doentes com deficiência hereditária, rara, em hipoxantina-guanina fosforribosil-transferase (HGPRT) tais como as síndromes de Lesh-Nyhan e de Kelley-Seegmiller. Interações Dever-se-á ter precaução aquando da troca de terapêuticas de associação de regimes que contenham imunossupressores, que interferem na recirculação entero- hepática do AMF, por exemplo ciclosporina, para outros que não tenham este efeito, por exemplo tacrolímus, sirolímus, belatacept, ou vice-versa, pois isto pode resultar em alterações na exposição ao AMF. Os fármacos de outras classes que interferem com o ciclo entero-hepático do AMF, (por exemplo colestiramina, antibióticos) deverão ser utilizados com precaução devido ao seu potencial em reduzir os níveis plasmáticos e a eficácia de Micofenolato de mofetil Accord (ver também secção 4.5). Algum grau de recirculação entero-hepática é antecipado após a administração intravenosa de Micofenolato de mofetil Accord. A monitorização terapêutica do fármaco AMF poderá ser apropriada quando trocar a terapêutica de associação (por exemplo, de ciclosporina para tacrolímus ou vice-versa) ou para assegurar imunossupressão adequada em doentes com risco imunológico elevado (por exemplo, risco de rejeição, tratamento com antibióticos, adição ou remoção de um medicamento com interação). Recomenda-se que Micofenolato de mofetil Accord não deva ser administrado concomitantemente com azatioprina, uma vez que esta associação ainda não foi estudada. A relação risco/benefício do micofenolato de mofetil em associação com sirolímus não foi ainda estabelecida (ver também secção 4.5). 11-06-2024

Populações especiais Os doentes idosos podem apresentar risco aumentado de reações adversas tais como certas infeções (incluindo doença invasiva dos tecidos pelo citomegalovírus) e possivelmente hemorragia gastrointestinal e edema pulmonar, quando comparados com indivíduos mais jovens (ver secção 4.8). Efeitos teratogénicos O micofenolato é um teratogénico humano potente. Foram notificados abortos espontâneos (taxa de 45% a 49%) e malformações congénitas (taxa estimada de 23% a 27%) após exposição ao micofenolato de mofetil durante a gravidez. Por conseguinte, Micofenolato de mofetil Accord está contraindicado na gravidez exceto se não existirem tratamentos alternativos adequados para prevenir a rejeição do transplante. Os doentes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter conhecimento dos riscos e seguir as recomendações apresentadas na secção 4.6 (por ex. métodos contracetivos, testes de gravidez) antes, durante e após a terapêutica com Micofenolato de mofetil Accord. Os médicos devem assegurar que as mulheres em tratamento com micofenolato têm conhecimento do risco de lesão para o bebé, a necessidade de contraceção eficaz e a necessidade de consultar imediatamente o médico se houver uma possibilidade de gravidez. Contraceção (ver secção 4.6) Devido à existência de evidência clínica robusta que demonstra um risco elevado de aborto e malformações congénitas quando micofenolato de mofetil é utilizado na gravidez, devem ser feitos todos os esforços para evitar uma gravidez durante o tratamento. Desta forma, as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar pelo menos um método de contraceção seguro (ver secção 4.3) antes de iniciar a terapêutica com Micofenolato de mofetil Accord, durante a terapêutica e durante seis semanas após terminar a terapêutica, exceto se o método de contraceção escolhido for a abstinência. É preferível a utilização em simultâneo de dois métodos de contraceção complementares para minimizar a possibilidade de falha da contraceção e de gravidez não planeada. Para aconselhamento sobre contraceção nos homens, ver seção 4.6. Materiais educacionais De forma a ajudar os doentes a evitar a exposição fetal ao micofenolato e a fornecer informação de segurança importante adicional, o titular da Autorização de Introdução no Mercado irá fornecer materiais educacionais aos profissionais de saúde. Os materiais educacionais irão reforçar as advertências sobre a teratogenicidade do micofenolato, prestar aconselhamento na contraceção antes do início da terapêutica e orientação sobre a necessidade de testes de gravidez. O médico deverá fornecer informação completa sobre o risco teratogénico e as medidas de prevenção da gravidez a mulheres com potencial para engravidar e, conforme apropriado, aos doentes masculinos. Precauções adicionais Os doentes não devem doar sangue durante a terapêutica ou pelo menos durante as 6 semanas após a descontinuação do micofenolato. Os homens não devem doar 11-06-2024

sémen durante a terapêutica ou durante os 90 dias após a descontinuação do micofenolato. Advertência sobre os excipientes Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente "isento de sódio".

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Aciclovir: Observaram-se concentrações plasmáticas de aciclovir superiores, quando o micofenolato de mofetil foi administrado com aciclovir em comparação com a administração de aciclovir isoladamente. As alterações na farmacocinética do GAMF (glucoronido fenólico AMF) foram mínimas (GAMF aumentou em 8%) e não foram consideradas clinicamente significativas. Uma vez que as concentrações plasmáticas do GAMF se encontram aumentadas em caso de compromisso renal, tal como as concentrações de aciclovir, existe potencial para o micofenolato de mofetil e o aciclovir, ou para os seus pró-fármacos (por exemplo, valaciclovir), competirem pela secreção tubular e poderão ocorrer posteriormente aumentos das concentrações de ambas as substâncias. Medicamentos que interferem com a recirculação entero-hepática (por ex. colestiramina, ciclosporina A, antibióticos): Deve-se ter precaução com os medicamentos que interferem com a recirculação entero-hepática dado o seu potencial para reduzir a eficácia de micofenolato de mofetil. Colestiramina Após a administração oral de 1,5 g de micofenolato de mofetil em dose única a indivíduos saudáveis e normais previamente tratados com 4 g de colestiramina três vezes por dia, durante 4 dias, verificou-se uma redução de 40% na AUC do AMF (ver secção 4.4 e secção 5.2). Deve-se ter precaução durante a administração concomitante dado o potencial para reduzir a eficácia de micofenolato de mofetil. Ciclosporina A: A farmacocinética da ciclosporina A (CsA) não é afetada pelo micofenolato de mofetil. No entanto, se o tratamento concomitante com CsA for interrompido, deve ser esperado um aumento de 30% na AUC do AMF. A CsA interfere com a reciclagem entero-hepática do AMF, o que resulta na redução da exposição em 30-50% ao AMF em doentes com transplante renal tratados com Micofenolato de mofetil Accord e CsA, em comparação com doentes tratados com sirolímus ou belatacept e doses semelhantes de Micofenolato de mofetil Accord (ver também secção 4.4). Mutuamente, alterações na exposição ao AMF devem ser expectáveis quando os doentes trocam de CsA para um dos imunossupressores que não interferem com o ciclo entero-hepático do AMF. Os antibióticos que eliminam bactérias produtoras de β-glucuronidase no intestino (por exemplo classes de antibióticos como aminoglicosídeo, cefalosporina, fluoroquinolona e penicilina) podem interferir com a recirculação enterohepática de MPAG / MPA, levando à redução da exposição sistêmica ao AMF. Estão disponíveis informações sobre os seguintes antibióticos: 11-06-2024

Ciprofloxacina e amoxicilina mais ácido clavulânico: Em doentes com transplante renal, foram notificadas reduções de cerca de 50% das concentrações pré-dose (mínima) de AMF nos dias imediatamente a seguir ao início do tratamento com ciprofloxacina oral ou amoxicilina mais ácido clavulânico. Este efeito teve tendência a diminuir com a utilização continuada do antibiótico e a terminar poucos dias após a descontinuação do antibiótico. A alteração do nível pré- dose pode não representar com precisão alterações na exposição geral ao AMF. Como tal, normalmente não deverá ser necessária uma modificação da dose de Micofenolato de mofetil Accord na ausência de evidência clínica de disfunção do enxerto. No entanto, deve ser efetuada uma monitorização clínica apertada durante a associação e imediatamente após o tratamento com o antibiótico. Norfloxacina e metronidazol: Em voluntários saudáveis, não se observou interação significativa quando Micofenolato de mofetil Accord foi administrado concomitantemente com norfloxacina ou metronidazol separadamente. No entanto, a associação de norfloxacina com metronidazol diminuiu a exposição ao AMF em aproximadamente 30%, após dose única de Micofenolato de mofetil Accord. Trimetoprim/sulfametoxazol Não se observou qualquer efeito na biodisponibilidade do AMF. Medicamentos que afetam a glucuronidação (por exemplo, isavuconazol, telmisartan) A administração concomitante de medicamentos que afetam a glucuronidação do AMF pode alterar a exposição ao AMF. Desta forma, recomenda-se, precaução ao administrar estes medicamentos concomitantemente com Micofenolato de mofetil Accord. Isavuconazol Observou-se um aumento da exposição (AUC0-∞) do AMF em 35% com a administração concomitante de isavuconazol. Telmisartan A administração concomitante de telmisartan e Micofenolato de mofetil Accord resultou aproximadamente numa redução de 30% das concentrações de AMF. O telmisartan altera a eliminação do AMF ao aumentar a expressão do PPAR gama (recetor ativado por proliferadores de peroxissoma gama), que por sua vez resulta numa expressão e atividade aumentada da da isoforma 1A9 da uridina difosfato glucoroniltransferase (UGT1A9). Ao comparar taxas de rejeição de transplantes, taxas de perda de enxerto ou perfis de reações adversas entre doentes em tratamento com Micofenolato de mofetil Accord com e sem terapêutica concomitante com telmisartan, não se observaram consequências clínicas da farmacocinética de interações fármaco-fármaco. Ganciclovir: Com base nos resultados dos ensaios de administração em dose única de doses recomendadas de micofenolato oral e de ganciclovir IV, e com base nos efeitos conhecidos do compromisso renal na farmacocinética do micofenolato de mofetil (ver secção 4.2) e do ganciclovir, prevê-se que a coadministração destes fármacos (que competem para os mecanismos de secreção tubular renal) resulte no aumento da 11-06-2024

concentração do GAMF e do ganciclovir. Não se prevê alteração substancial na farmacocinética do AMF e não é necessário ajuste da dose do micofenolato de mofetil. Em doentes com compromisso renal nos quais o micofenolato de mofetil e o ganciclovir ou os seus pró-fármacos por exemplo, valganciclovir são coadministrados, deverão ser respeitadas as recomendações posológicas para o ganciclovir e os doentes deverão ser cuidadosamente controlados. Contracetivos orais: A farmacocinética e farmacodinâmica dos contracetivos orais não foram afetadas num grau clinicamente relevante pela coadministração do micofenolato de mofetil (ver também secção 5.2). Rifampicina: Em doentes que não tomem ciclosporina, a administração concomitante de micofenolato de mofetil e rifampicina originou uma diminuição da exposição ao AMF (AUC 0-12h) de 18% a 70%. Recomenda-se a monitorização dos níveis de exposição ao AMF e o ajuste das doses de micofenolato de mofetil em concordância, de modo a manter a eficácia clínica quando a rifampicina é administrada concomitantemente. Sevelâmero: Quando Micofenolato de mofetil Accord foi administrado concomitantemente com sevelâmero, foi observada diminuição da Cmax e da AUC(0-12h) do AMF em, respetivamente, 30% e 25%, sem quaisquer consequências clínicas (i.e., rejeição do enxerto). No entanto, recomenda-se a administração de micofenolato de mofetil pelo menos uma hora antes ou três horas após a toma de sevelâmero, de modo a minimizar o impacto na absorção do AMF. Não existem dados sobre micofenolato de mofetil com outros fixadores de fósforo que não o sevelâmero. Tacrolímus: Em doentes com transplante hepático a iniciarem micofenolato de mofetil e tacrolímus, a AUC e a Cmax do AMF, o metabolito ativo de micofenolato de mofetil, não foram afetados significativamente pela coadministração com tacrolímus. Por outro lado, verificou-se um aumento de aproximadamente 20% na AUC do tacrolímus quando doses múltiplas de micofenolato de mofetil (1,5 g duas vezes por dia) foram administradas a doentes com transplante hepático em tratamento com tacrolímus. No entanto, em doentes com transplante renal, a concentração de tacrolímus não parece ser alterada por micofenolato de mofetil (ver também secção 4.4). Vacinas vivas: Não devem ser administradas vacinas vivas a doentes com resposta imunitária diminuída. A resposta em anticorpos a outras vacinas, pode estar diminuída (ver também secção 4.4). População pediátrica Os estudos de interação só foram realizados em adultos. Outras interações: A administração concomitante de probenecida com micofenolato de mofetil no macaco aumenta em 3 vezes a AUC plasmática do GAMF. Desta forma, outras substâncias conhecidas por sofrerem secreção tubular renal podem competir com o 11-06-2024

GAMF, e assim aumentar as concentrações plasmáticas de GAMF ou de outras substâncias que sofram também secreção tubular.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar A gravidez tem de ser evitada durante a utilização de micofenolato. Por isso, mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar pelo menos um método de contraceção seguro (ver secção 4.3) antes de iniciar a terapêutica com Micofenolato de Mofetil Accord, durante a terapêutica e durante seis semanas após terminar a terapêutica, exceto se a abstinência for o método de contraceção escolhido. É preferível a utilização em simultâneo de dois métodos de contraceção complementares. Gravidez Micofenolato de mofetil Accord está contraindicado durante a gravidez exceto se não houver um tratamento alternativo adequado para prevenir a rejeição do transplante. O tratamento não deve ser iniciado até ser apresentado um resultado negativo do teste de gravidez, de modo a excluir o uso não intencional na gravidez. Os doentes do sexo feminino com potencial reprodutivo têm de ser informados do aumento do risco de abortos e malformações congénitas no início do tratamento e têm de ser aconselhados relativamente à prevenção e planeamento da gravidez. Antes do início do tratamento com Micofenolato de mofetil Accord, as mulheres com potencial para engravidar têm de apresentar dois resultados negativos para um teste de gravidez serológico ou de urina com uma sensibilidade de pelo menos 25 mUI/ml, de modo a excluir a exposição não intencional do embrião ao micofenolato. Recomenda-se que o segundo teste seja feito 8-10 dias depois do primeiro teste. Nos transplantes de dadores cadáveres, se não for possível realizar dois testes com 8-10 dias de intervalo antes do início do tratamento (devido ao período de disponibilidade do órgão para transplante) tem de ser realizado um teste de gravidez imediatamente antes do início do tratamento e outro 8-10 dias mais tarde. Os testes de gravidez devem ser repetidos conforme clinicamente necessário (por ex. após conhecimento de qualquer intervalo na contraceção). Os resultados de todos os testes de gravidez devem ser discutidos com a doente. As doentes deverão ser instruídas para consultarem imediatamente o seu médico se engravidarem. O micofenolato é um teratogénico humano potente, que apresenta um risco aumentado de abortos espontâneos e malformações congénitas no caso de exposição durante a gravidez; • Foram notificados abortos espontâneos em 45 a 49 % de mulheres grávidas expostas ao micofenolato de mofetil, em comparação a uma taxa notificada entre 12 e 33 % em doentes com transplantes de órgãos sólidos, tratadas com outros imunossupressores que não micofenolato de mofetil. • Tendo por base notificações publicadas na literatura, ocorreram malformações em 23 a 27 % dos nados vivos, em mulheres expostas ao micofenolato de mofetil durante a gravidez (em comparação com 2 a 3% dos nados vivos na população geral e de, aproximadamente, 4 a 5 % dos nados vivos em doentes com transplantes de 11-06-2024

órgãos sólidos, tratadas com outros imunossupressores que não micofenolato de mofetil). Foram observadas malformações congénitas após a comercialização, incluindo notificações de malformações múltiplas, em filhos de doentes expostas a micofenolato de mofetil durante a gravidez, em associação com outros imunossupressores. As seguintes malformações foram notificadas mais frequentemente: • Alterações do ouvido (por ex. má formação ou ausência do ouvido externo/médio), atresia do canal auditivo externo (ouvido médio); • Malformações faciais tais como lábio leporino, fenda palatina, micrognatismo e hipertelorismo orbital; • Alterações do olho (por ex. coloboma); • Cardiopatias congénitas tais como defeitos do septo interauricular e interventricular; • Malformações dos dedos (por ex. polidactilia, sindactilia); • Malformações traqueo-esofágicas (por ex. atresia do esófago); • Malformações do sistema nervoso, tais como espinha bífida; • Malformações renais. Adicionalmente, ocorreram notificações isoladas das seguintes malformações: • Microftalmia; • Quisto no plexo coroideu congénito; • Agenesia do septo pelúcido; • Agenesia do nervo olfativo. Os estudos em animais revelaram toxicidade na reprodução (ver secção 5.3). Amamentação Dados limitados mostram que o ácido micofenólico é excretado no leite humano. Devido ao potencial de ocorrência de reações adversas graves com ácido micofenólico em lactentes, Micofenolato de mofetil Accord está contraindicado em mães a amamentar (ver secção 4.3). Homens A existência de evidência clínica limitada não indica um risco aumentado de malformações ou de aborto espontâneo após exposição paterna ao micofenolato de mofetil. O AMF é um potente teratógeno. Não se sabe se AMF está presente no sémen. Estimativas com base em dados obtidos em animais mostram que a quantidade máxima de AMF que poderá eventualmente ser transferida para a mulher é tão reduzida que seria improvável que tivesse algum efeito. Em estudos com animais, o micofenolato demonstrou ser genotóxico em concentrações que excedem a exposição terapêutica humana apenas por pequenas margens, pelo que o risco de efeitos genotóxicos nas células do esperma não pode ser completamente excluído. Por isso, são recomendadas as seguintes medidas de precaução: recomenda-se que os doentes do sexo masculino sexualmente ativos ou as suas parceiras do sexo feminino utilizem contraceção segura durante o tratamento do doente do sexo masculino e até pelo menos 90 dias após ter terminado de tomar micofenolato de 11-06-2024

mofetil. Os doentes do sexo masculino com potencial reprodutivo devem ser alertados e devem discutir com um profissional de saúde qualificado sobre os potenciais riscos de conceber uma criança. Fertilidade O micofenolato de mofetil não teve qualquer efeito na fertilidade do rato macho, em doses orais até 20 mg/kg/dia. A exposição sistémica a esta dose representa 2 a 3 vezes a exposição clínica à dose clínica recomendada de 2 g/dia. Num estudo sobre a fertilidade e reprodução realizado no rato fêmea, as doses orais de 4,5 mg/kg/dia causaram malformações (incluindo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) nas crias da primeira geração, na ausência de toxicidade materna. A exposição sistémica a esta dose foi aproximadamente 0,5 vezes a exposição clínica à dose clínica recomendada de 2 g/dia. Não se verificaram efeitos sobre os parâmetros de fertilidade e reprodução nas fêmeas com crias ou na geração seguinte.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Micofenolato de mofetil Accord tem influência moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Micofenolato de mofetil Accord pode causar sonolência, confusão, tonturas, tremores ou hipotensão e, por isso, os doentes são aconselhados a ter cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança Diarreia (até 52,6%), leucopenia (até 45,8%), infeções bacterianas (até 39,9%) e vómitos (até 39,1%), foram algumas das reações adversas mais frequentes e/ou graves associadas à administração de Micofenolato de mofetil Accord em associação com ciclosporina e corticosteroides. Também houve evidência de uma maior frequência de certos tipos de infeções (ver secção 4.4). Lista tabelar de reações adversas As reações adversas dos ensaios clínicos e da experiência pós-comercialização estão listadas na Tabela 1, por classe de sistemas de órgãos MedDRA, pela frequência de ocorrência. As categorias de frequência para cada reação adversa são baseadas na seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000) e muito raras (<1/10.000). Devido às grandes diferenças observadas na frequência de certas reações adversas nas diferentes indicações de transplante, a frequência é apresentada separadamente para os doentes de transplante renal e hepático. Tabela 1 Reações adversas Reação Adversa Classes de Transplante renal Transplante hepático sistemas de órgãos (MedDRA) Frequência Frequência Infeções e infestações Infeções bacterianas Muito frequentes Muito frequentes Infeções fúngicas Frequentes Muito frequentes 11-06-2024

Infeções protozoárias Pouco frequentes Pouco frequentes Infeções virais Muito frequentes Muito frequentes Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo quistos e pólipos) Neoplasia benigna da pele Frequentes Frequentes Linfoma Pouco frequentes Pouco frequentes Doença linfoproliferativa Pouco frequentes Pouco frequentes Neoplasma Frequentes Frequentes Cancro de pele Frequentes Pouco frequentes Doenças do sangue e do sistema linfático Anemia Muito frequentes Muito frequentes Aplasia dos glóbulos vermelhos Pouco frequentes Pouco frequentes puros Depressão da medula óssea Pouco frequentes Pouco frequentes Equimoses Frequentes Frequentes Leucocitose Frequentes Muito frequentes Leucopenia Muito frequentes Muito frequentes Pancitopenia Frequentes Frequentes Pseudolinfoma Pouco frequentes Pouco frequentes Trombocitopenia Frequentes Muito frequentes Doenças do metabolismo e da nutrição Acidose Frequentes Frequentes Hipercolesterolemia Muito frequentes Frequentes Hiperglicemia Frequentes Muito frequentes Hipercaliemia Frequentes Muito frequentes Hiperlipidemia Frequentes Frequentes Hipocalcemia Frequentes Muito frequentes Hipocaliemia Frequentes Muito frequentes Hipomagnesemia Frequentes Muito frequentes Hipofosfatemia Muito frequentes Muito frequentes Hiperuricemia Frequentes Frequentes Gota Frequentes Frequentes Diminuição de peso Frequentes Frequentes Perturbações do foro psiquiátrico Estado confusional Frequentes Muito frequentes Depressão Frequentes Muito frequentes Insónia Frequentes Muito frequentes Agitação Pouco frequentes Frequentes Ansiedade Frequentes Muito frequentes Pensamento anormal Pouco frequentes Frequentes Doenças do sistema nervoso Tonturas Frequentes Muito frequentes Cefaleia Muito frequentes Muito frequentes Hipertonia Frequentes Frequentes Parestesia Frequentes Muito frequentes Sonolência Frequentes Frequentes Tremor Frequentes Muito frequentes Convulsões Frequentes Frequentes Disgeusia Pouco frequentes Pouco frequentes Cardiopatias Taquicardia Frequentes Muito frequentes 11-06-2024

Vasculopatias Hipertensão Muito frequentes Muito frequentes Hipotensão Frequentes Muito frequentes Linfocele Pouco frequentes Pouco frequentes Trombose venosa Frequentes Frequentes Vasodilatação Frequentes Frequentes Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Bronquiectasia Pouco frequentes Pouco frequentes Tosse Muito frequentes Muito frequentes Dispneia Muito frequentes Muito frequentes Doença pulmonar intersticial Pouco frequentes Muito raras Derrame pleural Frequentes Muito frequentes Fibrose pulmonar Muito raras Pouco frequentes Doenças gastrointestinais Distenção abdominal Frequentes Muito frequentes Dor abdominal Muito frequentes Muito frequentes Colite Frequentes Frequentes Obstipação Muito frequentes Muito frequentes Diminuição do apetite Frequentes Muito frequentes Diarreia Muito frequentes Muito frequentes Dispepsia Muito frequentes Muito frequentes Esofagite Frequentes Frequentes Eructação Pouco frequentes Pouco frequentes Flatulência Frequentes Muito frequentes Gastrite Frequentes Frequentes Hemorragia gastrointestinal Frequentes Frequentes Úlcera gastrointestinal Frequentes Frequentes Hiperplasia gengival Frequentes Frequentes Íleo Frequentes Frequentes Ulceração da boca Frequentes Frequentes Náuseas Muito frequentes Muito frequentes Pancreatite Pouco frequentes Frequentes Estomatite Frequentes Frequentes Vómitos Muito frequentes Muito frequentes Doenças do sistema imunitário Hipersensibilidade Pouco frequentes Frequentes Hipogamaglobinemia Pouco frequentes Muito raras Afeções hepatobiliares Fosfatase alcalina aumentada Frequentes Frequentes no sangue Lactato desidrogenase Frequentes Pouco frequentes aumentada no sangue Enzimas hepáticas aumentadas Frequentes Muito frequentes Hepatite Frequentes Muito frequentes Hiperbilirrubinemia Frequentes Muito frequentes Icterícia Pouco frequentes Frequentes Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Acne Frequentes Frequentes Alopecia Frequentes Frequentes Erupção cutânea Frequentes Muito frequentes 11-06-2024

Hipertrofia cutânea Frequentes Frequentes Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Artralgia Frequentes Frequentes Fraqueza muscular Frequentes Frequentes Doenças renais e urinárias Creatinina sérica aumentada Frequentes Muito frequentes Ureia sérica aumentada Pouco frequentes Muito frequentes Hematúria Muito frequentes Frequentes Insuficiencia renal Frequentes Muito frequentes Perturbações gerais e alterações no local de administração Astenia Muito frequentes Muito frequentes Arrepios Frequentes Muito frequentes Edema Muito frequentes Muito frequentes Hérnia Frequentes Muito frequentes Indisposição Frequentes Frequentes Dor Frequentes Muito frequentes Pirexia Muito frequentes Muito frequentes Síndrome inflamatória aguda Pouco frequentes Pouco frequentes associada aos inibidores da síntese de novo de purina As reações adversas atribuíveis à perfusão venosa periférica foram flebite e trombose, ambas observadas em 4% em doentes tratados com micofenolato de mofetil. Descrição de reações adversas selecionadas Tumores malignos Os doentes em tratamento com regimes imunossupressores compostos por associações de medicamentos, incluindo micofenolato de mofetil apresentam maior risco de desenvolver linfomas e outros tumores malignos, particularmente de pele (ver secção 4.4). Os dados de segurança de 3 anos, obtidos em doentes com transplante renal não revelaram qualquer alteração inesperada na incidência de tumores malignos, comparativamente com os dados de 1 ano. Os doentes com transplante hepático foram seguidos durante pelo menos 1 ano, mas durante menos de 3 anos. Infeções Todos os doentes doentes tratados com imunossupressores apresentavam um risco aumentado de desenvolverem infeções bacterianas, virais e fúngicas (algumas das quais potencialmente fatais), incluindo aquelas causadas por agentes oportunistas e reativação viral latente. O risco aumenta com a carga imunossupressora total (ver secção 4.4). As infeções mais graves foram sépsis, peritonite, meningite, endocardite, tuberculose e infeção micobacteriana atípica. As infeções oportunistas mais comuns em doentes submetidos a tratamento com micofenolato de mofetil (2 g ou 3 g diários) com outros imunossupressores em ensaios clínicos controlados em doentes com transplante renal e hepático, seguidos durante pelo menos um ano, foram candidíase mucocutânea, virémia/síndrome CMV e Herpes simplex. A proporção de doentes com virémia/síndrome CMV foi de 13,5%. Foram notificados casos de vírus BK associado a nefropatia, assim como casos de vírus JC associado a 11-06-2024

leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), em doentes tratados com imunossupressores, incluindo micofenolato de mofetil. Doenças do sangue e do sistema linfático As citopenias, incluindo leucopenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia, são riscos conhecidos associados ao micofenolato de mofetil e podem conduzir ou contribuir para a ocorrência de infeções e hemorragias (ver secção 4.4). Foram notificadas agranulocitose e neutropenia, por isso, recomenda-se a monitorização regular de doentes que estejam a tomar micofenolato de mofetil (ver secção 4.4). Foram notificados casos de anemia aplástica e depressão da medula óssea em doentes tratados com micofenolato de mofetil, alguns dos quais fatais. Foram notificados casos de aplasia eritroide pura (AEP) em doentes tratados com micofenolato de mofetil (ver secção 4.4). Foram observados casos isolados de morfologia anormal dos neutrófilos, incluindo anomalia Pelger-Huët adquirida, em doentes tratados com Micofenolato de mofetil. Estas alterações não estão associadas a insuficiência da função dos neutrófilos. Nos exames hematológicos, estas alterações podem sugerir um “desvio para a esquerda” na maturidade dos neutrófilos, o que pode ser erroneamente interpretado como um sinal de infeção em doentes imunodeprimidos, como aqueles em tratamento com Micofenolato de mofetil. Doenças gastrointestinais As doenças gastrointestinais mais graves foram ulceração e hemorragia, que são riscos conhecidos associados ao micofenolato de mofetil. Úlceras orais, esofágicas, gástricas, duodenais e intestinais, frequentemente agravadas com hemorragia, bem como hematémese, melena e formas hemorrágicas de gastrite e colite foram frequentemente notificadas durante os ensaios clínicos de registo. No entanto, as reações gastrointestinais mais comuns foram diarreia, náuseas e vómitos. A análise endoscópica de doentes com diarreia relacionada com micofenolato de mofetil revelou casos isolados de atrofia das vilosidades intestinais (ver secção 4.4). Hipersensibilidade Foram notificadas reações de hipersensibilidade, incluindo edema angioneurótico e reação anafilática. Gravidez, puerpério e condições perinatais Foram notificados casos de aborto espontâneo em doentes expostas ao micofenolato de mofetil, principalmente no primeiro trimestre, ver secção 4.6. Anomalias congénitas Foram observadas malformações congénitas após a comercialização, em filhos de doentes expostas a micofenolato de mofetil em associação com outros imunossupressores, ver secção 4.6. Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Existiram notificações isoladas de doença pulmonar intersticial e fibrose pulmonar em doentes tratados com Micofenolato de mofetil em associação com outros agentes imunossupressores, algumas das quais foram fatais. Foram também notificadas bronquiectasias em crianças e adultos. 11-06-2024

Doenças do sistema imunitário Foram notificados casos de hipogamaglobulinemia em doentes sob terapêutica com Micofenolato de mofetil em combinação com outros imunossupressores. Perturbações gerais e alterações no local de administração Durante os ensaios de registo foi muito frequentemente notificado edema, incluindo edema periférico, facial e escrotal. Dor musculoesquelética, como mialgia e dor no pescoço e nas costas, também foram notificadas com muita frequência. Na experiência de pós-comercialização foi descrita síndrome inflamatória aguda associada aos inibidores da síntese de novo de purina como uma reação pro- inflamatória paradoxal associada ao micofenolato de mofetil e ácido micofenólico, caracterizada por febre, artralgia, artrite, dor muscular e elevação dos marcadores inflamatórios. Casos descritos na literatura mostraram rápida melhoria após a descontinuação do medicamento. Populações especiais Idosos Os doentes idosos (≥ 65 anos), podem estar, de uma forma geral, apresentar risco aumentado de ocorrência de reações adversas devidas à imunossupressão. Os doentes idosos em tratamento com micofenolato de mofetil como parte de um regime imunossupressor combinado, podem estar sujeitos a um risco aumentado de desenvolverem certas infeções (incluindo doença invasiva dos tecidos por citomegalovírus) e, possivelmente, de hemorragias gastrointestinais e edema pulmonar, em comparação com doentes mais jovens. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.: Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Foram recebidas notificações de sobredosagem com micofenolato de mofetil, a partir de ensaios clínicos e durante a experiência pós-comercialização. Na maioria destes casos, não foram notificados acontecimentos adversos. Nos casos de sobredosagem em que foram notificados acontecimentos adversos, estes enquadram-se no perfil de segurança conhecido do medicamento. Prevê-se que a sobredosagem com micofenolato de mofetil possa, possivelmente, resultar na supressão intensa do sistema imunitário e aumentar a suscetibilidade a 11-06-2024

infeções e a supressão da medula óssea (ver secção 4.4). Caso se desenvolva neutropenia, o tratamento com Micofenolato de mofetil Accord deve ser interrompido ou a dose reduzida (ver secção 4.4). Não se prevê que a hemodiálise remova quantidades clinicamente significativas de AMF ou GAMF. Os sequestradores dos ácidos biliares como a colestiramina, podem remover o AMF através da diminuição da recirculação entero-hepática do fármaco (ver secção 5.2)

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: imunossupressores, código ATC: L04AA06 Mecanismo de ação O micofenolato de mofetil é o éster 2-morfolinoetil do AMF. O AMF é um inibidor seletivo, não competitivo e reversível da inosina monofosfato desidrogenase inibindo por isso a via de novo da síntese do nucleótido da guanosina sem incorporação no ADN. Devido à dependência crítica dos linfócitos T e B em relação à síntese de novo das purinas para proliferarem, enquanto outros tipos de células podem utilizar vias de recurso, o AMF tem efeitos citostáticos muito mais potentes sobre os linfócitos que sobre outras células Além da sua inibição da IMPDH e da consequente privação de linfócitos, o AMF também influencia os pontos de controlo celulares responsáveis pela programação metabólica dos linfócitos. Usando células T CD4+, foi demonstrado que o AMF modifica as atividades transcripcionais nos linfócitos passando de um estado proliferativo para processos catabólicos relevantes para o metabolismo e sobrevivência, e conduzindo a um estado letárgico das células T, no qual as células deixam de responder ao seu antigénio específico

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Distribuição Após administração intravenosa, o micofenolato de mofetil sofre uma metabolização rápida e completa no metabolito ativo AMF. O micofenolato de mofetil pode ser determinado sistemicamente durante a perfusão intravenosa. Em concentrações clínicas relevantes, o AMF liga-se em 97% à albumina plasmática. Como resultado da recirculação entero-hepático, os aumentos secundários da concentração do AMF no plasma são observados, geralmente, 6-12 horas aproximadamente após a administração da dose. A administração concomitante da colestiramina (4 g, três vezes por dia) está associada a uma redução de, aproximadamente, 40%, da AUC do AMF o que indica que existe uma significativa recirculação entero-hepática. No período inicial após o transplante (< 40 dias após o transplante), os doentes com transplante renal, cardíaco ou hepático apresentaram AUC médias do AMF cerca de 30% inferiores e Cmax cerca de 40% inferiores relativamente às observadas no período tardio após o transplante (3-6 meses após o transplante). 11-06-2024

Biotransformação O AMF é metabolizado principalmente pela glucuronil-transferase (isoforma UGT1A9) para formar o glucoronido fenólico inativo do AMF (GAMF). In vivo, o GAMF é convertido novamente em AMF livre através da recirculação entero-hepática. Também é formado um pequeno acil-glicuronídeo (AcMPAG). O AcMPAG é farmacologicamente ativo e é suspeito de ser responsável por alguns dos efeitos indesejáveis do micofenolato de mofetil (diarreia, leucopenia) Eliminação Uma quantidade negligenciável de substância é excretada sob a forma de AMF (< 1% da dose) na urina. A administração oral de micofenolato de mofetil radiomarcado originou uma recuperação completa da dose administrada, sendo 93% da dose administrada recuperada na urina e 6% recuperada nas fezes. A maior parte (cerca de 87%) da dose administrada é excretada na urina sob a forma de GAMF. Nas concentrações clínicas encontradas, o AMF e o GAMF não são removidos por hemodiálise. No entanto, em concentrações plasmáticas elevadas de GAMF (> 100 µg/ml), são removidas pequenas quantidades de GAMF. Ao interferir com a recirculação entero-hepática do fármaco, os sequestrantes dos ácidos biliares, como a colestiramina, reduzem a AUC do AMF (ver secção 4.9). A disposição do AMF depende de vários transportadores. Os polipeptídeos transportadores de aniões orgânicos (OATPs) e a proteína 2 associada a resistência a múltiplos fármacos (MRP2) estão envolvidos na disposição do AMF; as isoformas OATP, a MRP2 e a proteína resistente ao cancro da mama (BCRP) são transportadores associados à excreção biliar de glicuronídeos. A proteína 1 associada a resistência a múltiplos fármacos (MRP1) também é capaz de transportar o AMF, no entanto a sua contribuição parece estar limitada ao processo de absorção. No rim, o AMF e os seus metabolitos têm uma potencial interação com os transportadores renais de aniões orgânicos. A recirculação entero-hepática interfere com a determinação exata dos parâmetros de disposição do AMF; apenas podem ser indicados valores aparentes. Em voluntários saudáveis e doentes com doença autoimune foram observados valores aproximados de depuração de 10,6 l/h e 8,27 l/h, respetivamente, e valores de semivida de 17 h. Em doentes transplantados, os valores médios de depuração foram superiores (variando entre 11,9-34,9 l/h) e os valores médios de semivida mais curtos (5-11 h) havendo pouca diferença entre doentes com transplante renal, hepático ou cardíaco. Em doentes individuais, estes parâmetros de eliminação variaram de acordo com o tipo de tratamento concomitante com outros imunossupressores, tempo após transplante, concentração plasmática de albumina e função renal. Estes fatores explicam porque se verifica uma exposição reduzida quando Micofenolato de mofetil Accord é administrado concomitantemente com ciclosporina (ver secção 4.5) e porque as concentrações plasmáticas tendem a aumentar ao longo do tempo em comparação com o que é observado imediatamente após o transplante. Equivalência com formas de dosagem oral 11-06-2024

Os valores da AUC do AMF, obtidos após administração de 1 g, duas vezes por dia, de micofenolato de mofetil por via intravenosa a doentes com transplante renal no período inicial após o transplante, são comparáveis aos observados após administração de 1 g de micofenolato de mofetil, duas vezes, por dia por via oral. Em doentes com transplante hepático, a administração de 1 g de micofenolato de mofetil, duas vezes por dia, por via intravenosa seguido de 1,5 g de micofenolato de mofetil, duas vezes por dia, por via oral, originou valores da AUC do AMF semelhantes aos obtidos em doentes com transplante renal aos quais foi administrado 1 g de micofenolato de mofetil duas vezes por dia. Populações especiais Compromisso renal: Num estudo de dose única (6 indivíduos/grupo), a AUC média do AMF no plasma, observada em indivíduos com compromisso renal crónico grave (taxa de filtração glomerular < 25 ml/min/1,73 m2 ), foi 28-75% superior às médias observadas em indivíduos saudáveis normais ou em indivíduos com menor grau de compromisso renal. No entanto, a AUC média do GAMF correspondente à dose única, foi 3-6 vezes superior em indivíduos com compromisso renal grave do que em indivíduos com compromisso renal ligeiro ou indivíduos saudáveis e normais, de acordo com a eliminação renal conhecida do GAMF. A administração de doses múltiplas de micofenolato de mofetil em doentes com compromisso renal crónico grave não foi estudada. Não existem dados disponíveis referentes a doentes com transplante hepático com compromisso renal crónico grave. Função tardia do enxerto renal Em doentes com função tardia do enxerto renal no pós-transplante, a AUC(0-12 h) média do AMF foi comparável à observada em doentes transplantados sem função tardia do enxerto. A AUC(0-12 h) média do GAMF no plasma foi 2-3 vezes superior em relação aos doentes transplantados sem função tardia do enxerto. Pode ocorrer um aumento transitório da fração livre da concentração plasmática de AMF em doentes com função tardia do enxerto renal. Não parece ser necessário ajuste da dose de Micofenolato de mofetil Accord. Compromisso hepático: Em voluntários com cirrose alcoólica, os processos de glucuronização hepática do AMF foram relativamente pouco afetados pela doença parenquimatosa hepática. Os efeitos da doença hepática neste processo dependem provavelmente da doença em particular. A doença hepática com lesão predominantemente biliar, tal como cirrose biliar primária, pode evidenciar um efeito diferente. Idosos: A farmacocinética do micofenolato de mofetil e dos seus metabolitos não se encontra alterada nos doentes geriátricos (≥ 65 anos) quando comparada com os doentes transplantados mais jovens. Doentes a tomar contracetivos orais Um estudo da coadministração do micofenolato de mofetil (1 g duas vezes por dia) e contracetivos orais combinados, contendo etinilestradiol (0,02 mg a 0,04 mg) e levonorgestrel (0,05 mg a 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) ou gestodene (0,05 mg a 0,10 mg), realizado em 18 mulheres não transplantadas (e não medicadas com outros imunossupressores) durante 3 ciclos menstruais consecutivos, não revelou 11-06-2024

influência clinicamente relevante do micofenolato de mofetil na ação supressora da ovulação dos contracetivos orais. Os níveis séricos de LH, FSH e progesterona não foram afetados significativamente. A farmacocinética dos contracetivos orais não foi afetada num grau clinicamente significativo pela administração concomitante de micofenolato de mofetil (ver também secção 4.5).

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Em modelos experimentais, o micofenolato de mofetil não se revelou cancerígeno. A dose mais elevada testada nos estudos de carcinogenicidade animal resultou em aproximadamente 2 a 3 vezes a exposição sistémica (AUC ou Cmax) observada nos doentes com transplante renal, com a dose clínica recomendada de 2 g/dia. Dois ensaios de genotoxicidade (ensaio do linfoma de ratinho in vitro e teste do micronúcleo de medula óssea de ratinho in vivo) revelaram que o micofenolato de mofetil tinha potencial para causar aberrações cromossómicas. Estes efeitos podem ser relacionados com o modo de ação farmacodinâmico, ou seja, a inibição da síntese dos nucleótidos em células sensíveis. Outros testes in vitro para deteção de mutações genéticas não demonstraram a existência de atividade genotóxica.

Nos estudos teratológicos, no rato e coelho, ocorreu reabsorção fetal e malformações no rato com 6 mg/kg/dia (incluindo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) e no coelho, com 90 mg/kg/dia (incluindo anomalias cardiovasculares e renais, tais como ectopia cordial, rins ectópicos, hérnia do diafragma e umbilical), na ausência de toxicidade materna. A exposição sistémica a estes níveis é, aproximadamente, equivalente a, ou menor do que, 0,5 vezes a exposição clínica à dose clínica recomendada de 2 g/dia (ver secção 4.6). Os sistemas hematopoiético e linfoide foram os primeiros a ser afetados nos estudos toxicológicos com micofenolato de mofetil, realizados no rato, ratinho, cão e macaco. Estes efeitos ocorreram a níveis de exposição sistémica que são equivalentes a, ou menores do que, a exposição clínica à dose recomendada de 2 g/dia. Foram observados efeitos gastrointestinais no cão, para níveis de exposição sistémica equivalentes a, ou menores do que, a exposição clínica obtida com as doses recomendadas. Os efeitos gastrointestinais e renais consistentes com a desidratação foram também observados no macaco com a dose mais elevada (níveis de exposição sistémica equivalente a ou superior à exposição clínica). O perfil de toxicidade não clínica do micofenolato de mofetil parece ser consistente com os efeitos adversos observados nos ensaios clínicos, que agora fornecem dados de maior relevância relativos à população de doentes (ver secção 4.8).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

polissorbato 80 ácido cítrico ácido clorídrico cloreto de sódio hidróxido de sódio (para ajuste de pH) 11-06-2024

6.2. Incompatibilidades

Micofenolato de mofetil Accord 500 mg pó para concentrado para solução para perfusão não deve ser misturado nem administrado concomitantemente pelo mesmo catéter com outros medicamentos de administração intravenosa, nem com pré- misturas para perfusão. Este medicamento não deve ser misturado com outros, exceto os mencionados na secção 6.6

6.3. Prazo de validade

Pó para concentrado para solução para perfusão: 2 anos. Reconstituição e diluição: Após reconstituição e diluição da solução para perfusão, a estabilidade química e física em uso foi demonstrada durante 24 horas entre 20 a 30 °C. Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, o tempo de conservação de uso e as condições antes da utilização são da responsabilidade do utilizador.

6.4. Precauções especiais de conservação

Pó para concentrado para solução para perfusão: Não conservar acima de 30 ºC. Para conservar o medicamento após reconstituição e diluição, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos para injetáveis de 20 ml de vidro transparente do tipo I, com rolha de borracha butílica cinzenta, selo de alumínio flip off. Micofenolato de mofetil Accord 500 mg pó para concentrado para solução para perfusão encontra-se disponível em embalagens contendo 4 frascos para injetáveis ou 1 frasco para injetáveis. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Preparação da solução para perfusão (6 mg/ml) Micofenolato de mofetil Accord 500 mg pó para concentrado para solução para perfusão não contém conservantes antibacterianos, pelo que a sua reconstituição e diluição deve ser realizada em condições de assepsia. Micofenolato de mofetil Accord 500 mg pó para concentrado para solução para perfusão tem de ser preparado em duas etapas: a primeira, consiste na etapa de reconstituição com solução de glucose a 5% para perfusão e a segunda, consiste na etapa de diluição com solução de glucose a 5% para perfusão. Segue-se uma descrição pormenorizada do modo de preparação: Etapa 1 11-06-2024

a) Para preparar cada dose de 1 g são necessários dois frascos para injetáveis de Micofenolato de mofetil Accord 500 mg pó para concentrado para solução para perfusão. Reconstituir o conteúdo de cada frasco para injetáveis injetando 14 ml da solução de glucose a 5% para perfusão intravenosa. b) Agitar suavemente o frasco para injetáveis para dissolver o medicamento, de forma a obter uma solução ligeiramente amarelada. c) Verificar se a solução resultante apresenta partículas ou coloração antes de prosseguir a diluição. Rejeitar o frasco para injetáveis no caso de se observarem partículas em suspensão ou coloração. Etapa 2 a) Diluir os dois frascos para injetáveis anteriormente reconstituídos (aproximadamente 2 x 15 ml) em 140 ml de solução de glucose a 5% para perfusão. A concentração final da solução é de 6 mg de micofenolato de mofetil/ml. b) Verificar se a solução de perfusão resultante apresenta partículas em suspensão ou coloração e rejeitar a solução para perfusão caso se observem partículas em suspensão ou coloração. Se a solução para perfusão não for preparada imediatamente antes da administração, o início da administração da solução para perfusão deverá ser feito nas 24 horas que se seguem à reconstituição e diluição do medicamento. Manter as soluções a 15 – 30 ºC. Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Espanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº. de registo: 5875273 – 4 unidades, Pó para concentrado para solução para perfusão, 500mg, frasco para injetáveis de vidro transparente.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 18 de abril de 2024 Data da última renovação: 11-06-2024

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO