Primovist

1. NOME DO MEDICAMENTO

Primovist 0,25 mmol/ml solução injetável, seringa pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml contém 0,25 mmol de gadoxetato dissódico (Gd-EOB-DTPA dissódico), equivalente a 181,43 mg de gadoxetato dissódico.

1 seringa pré-cheia com 5,0 ml contém 907 mg de gadoxetato dissódico, 1 seringa pré-cheia com 7,5 ml contém 1361 mg de gadoxetato dissódico, 1 seringa pré-cheia com 10,0 ml contém 1814 mg de gadoxetato dissódico.

Excipientes com efeito conhecido: 11,7 mg de sódio/ml.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável, seringa pré-cheia Líquido límpido, incolor a amarelo-claro, isento de partículas visíveis.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Primovist é indicado para a deteção de lesões hepáticas focais e fornece informação sobre a natureza das lesões na imagiologia por ressonância magnética ponderada (IRM) em T1.

Primovist deve ser utilizado apenas quando for essencial ter informação de diagnóstico, e não está disponível com imagiologia por ressonância magnética (IRM) não intensificada e quando for necessária imagiologia de fase retardada.

Este medicamento é apenas para uso em diagnóstico para administração intravenosa.

4.2. Posologia e modo de administração

Modo de administração A solução aquosa de Primovist está pronta a utilizar e deverá ser administrada não diluída, sob a forma de bólus intravenoso, a um fluxo de cerca de 2 ml/seg. Após a injeção do agente de contraste, a cânula intravenosa deverá ser lavada com uma solução salina a 9 mg/ml (0,9%) estéril. Para informação pormenorizada relativa a ressonância magnética, consultar a secção 5.1. Para instruções adicionais ver secção 6.6.

Posologia Deve utilizar-se a dose mais baixa capaz de proporcionar uma intensificação suficiente para fins de diagnóstico. A dose deve ser calculada com base no peso corporal do doente e não deve exceder a dose recomendada por quilograma de peso corporal detalhada nesta secção.

A dose recomendada de Primovist é:

Adultos 0,1 ml por kg de peso corporal de Primovist.

Uso repetido Não existe informação clínica disponível sobre o uso repetido de Primovist.

Informação adicional em populações especiais

Função renal comprometida O uso de Primovist deve ser evitado em doentes com compromisso renal grave (TFG < 30 ml/min/1,73m2) e em doentes em período peri-operatório de transplante hepático, exceto se a informação de diagnóstico considerada essencial não for disponibilizada pela IRM sem intensificação de contraste (ver secção 4.4). Caso não seja possível evitar o uso de Primovist, a dose não deve exceder 0,025 mmol/kg de peso corporal. Não deve ser utilizado mais do que uma dose durante um exame. Devido à inexistência de informação acerca da administração repetida de Primovist, as injeções não devem ser repetidas, exceto se o intervalo entre as injeções for de pelo menos 7 dias.

Doentes com compromisso hepático Não é necessário ajuste da dose.

População pediátrica A segurança e eficácia de Primovist não foram estabelecidas em doentes com idade inferior a 18 anos. Os dados atualmente disponíveis estão descritos na secção 5.1.

População idosa (idade igual ou superior a 65 anos) Não se considera necessário qualquer ajuste de dose. Devem ser tomadas precauções nos doentes idosos (ver secção 4.4).

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Têm de ser respeitadas as precauções habituais de segurança para a realização de ressonâncias magnéticas, por exemplo, exclusão de pacemakers cardíacos e implantes ferromagnéticos. Os procedimentos de diagnóstico que envolvem a utilização de agentes de contraste devem ser feitos sob a supervisão de um clínico previamente treinado e com um completo conhecimento do procedimento. Após a injeção, o doente deve ser mantido sob observação durante pelo menos 30 minutos, dado que a experiência com agentes de contraste demonstra que a maior parte dos efeitos indesejáveis ocorre durante esse período de tempo.

Função renal comprometida Antes da administração de Primovist, é recomendado que todos os doentes sejam submetidos a um despiste da disfunção renal mediante a realização de testes laboratoriais.

Foram notificados casos de fibrose sistémica nefrogénica (FSN) associada à utilização de alguns agentes de contraste contendo gadolínio em doentes com compromisso renal grave agudo ou crónico (TFG < 30 ml/min/1,73m2). Os doentes submetidos a um transplante hepático estão numa situação de risco particular já que, neste grupo, a incidência de insuficiência renal aguda é alta. Dada a possibilidade de ocorrência de FSN com Primovist, este medicamento deve ser evitado em doentes com compromisso renal grave e nos doentes em período peri-operatório de transplante hepático, exceto se a informação de diagnóstico considerada essencial não for disponibilizada pela IRM sem intensificação de contraste.

A realização de hemodiálise pouco tempo após a administração de Primovist poderá ser útil para eliminar Primovist do organismo. Contudo, não existem evidências que suportem o início de hemodiálise para a prevenção ou tratamento da FSN em doentes que ainda não fazem hemodiálise.

Idosos Na medida em que a depuração renal de gadoxetato pode estar comprometida nos idosos, torna-se particularmente importante proceder ao despiste da disfunção renal, nos doentes com idade igual ou superior a 65 anos.

Doentes com doença cardiovascular É necessária precaução quando Primovist é administrado a doentes com graves problemas cardiovasculares, uma vez que apenas existem dados limitados até à data. Primovist não deverá ser utilizado em doentes com hipocaliemia não corrigida. Primovist deve ser utilizado com especial precaução nos doentes − com síndrome congénita de intervalo QT prolongado conhecida ou história familiar de síndrome congénita de intervalo QT prolongado − com antecedentes de arritmias conhecidas após administração de fármacos que prolongam a repolarização cardíaca − que estejam a tomar um fármaco do qual se saiba que prolonga a repolarização cardíaca, como por exemplo, antiarrítmico de classe III (ex.: amiodarona, sotalol). Primovist pode causar prolongamento transitório do intervalo QT em doentes individuais (ver secção 5.3).

Hipersensibilidade Reações de tipo alérgico, incluindo choque, são acontecimentos raros conhecidos após a administração de agentes de contraste de RM à base de gadolínio. A maior parte destas reações ocorre no período de meia hora após a administração do agente de contraste. No entanto, tal como acontece com outros agentes de contraste desta classe, em casos raros podem ocorrer reações tardias após horas ou dias. É necessária medicação para o tratamento de reações de hipersensibilidade, bem como a preparação para a instituição de medidas de emergência.

O risco de ocorrência de reações de hipersensibilidade é maior em caso de: - reação anterior a agente de contraste - história de asma brônquica - história de perturbações alérgicas.

Em doentes com disposição alérgica (especialmente com antecedentes de situações acima mencionadas), a decisão de utilizar Primovist tem de ser realizada após uma avaliação especialmente cuidadosa da razão risco-benefício. As reações de hipersensibilidade podem ser mais intensas em doentes submetidos a beta-bloqueadores, principalmente na presença de asma brônquica. Deve considerar-se que os doentes submetidos a beta- bloqueadores podem ser refratários ao tratamento convencional de reações de hipersensibilidade com beta-agonistas. Caso surjam reações de hipersensibilidade, a injeção do agente de contraste tem de ser imediatamente interrompida.

Intolerância local A administração intramuscular pode provocar reações de intolerância local, incluindo necrose focal, devendo portanto ser rigorosamente evitada (ver secção 5.3).

Acumulação no corpo Após a administração de gadoxetato dissódico, o gadolínio pode ficar retido no cérebro e noutros tecidos do corpo (ossos, fígado, rins, pele) e pode causar aumentos da intensidade do sinal com ponderação em T1, dependentes da dose, no cérebro, em particular no núcleo dentado, globo pálido e tálamo. As consequências clínicas são desconhecidas. As vantagens de diagnóstico possíveis com a utilização de gadoxetato dissódico em doentes que irão necessitar de exames repetidos deve ser ponderada em relação ao potencial de deposição de gadolínio no cérebro e noutros tecidos.

Excipientes Este medicamento contém 11,7 mg de sódio por ml, equivalente a 0,585%% da ingestão diária máxima recomendada pela OMS de 2 g de sódio para um adulto, (4,1% (82 mg) com base na dose administrada a uma pessoa de 70kg.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Uma vez que o transporte de gadoxetato para o fígado pode ser mediado por transportadores OATP, não pode ser excluído que potentes inibidores OATP possam causar interações com outros medicamentos, reduzindo o efeito do contraste hepático. Contudo, não foram apresentados dados clínicos que suportem esta teoria.

Um estudo de interação em indivíduos saudáveis demonstrou que a coadministração de eritromicina não influenciou a eficácia e a farmacocinética do Primovist. Não foram realizados outros estudos adicionais de interação clínica com outros medicamentos.

Interferência provocada por níveis elevados de bilirrubina ou ferritina nos doentes Níveis elevados de bilirrubina ou ferritina podem reduzir o efeito de contraste hepático do Primovist (ver secção 5.1).

Interferência com testes de diagnóstico A determinação dos níveis séricos de ferro usando métodos complexométricos (por exemplo, método de complexação com Ferrocine) pode resultar em valores falsos até 24 horas após o exame com Primovist, devido ao agente complexante livre presente na solução do agente de contraste.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Os dados sobre meios de contraste à base de gadolínio em mulheres grávidas são limitados. Os estudos com animais mostraram toxicidade reprodutiva com doses elevadas repetidas (ver secção 5.3). O gadolínio pode atravessar a placenta. Desconhece-se se a exposição ao gadolínio está associada a efeitos adversos no feto. Primovist não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que o estado clínico da mulher exija o uso de gadoxetato.

Amamentação Os agentes de contraste contendo gadolínio são excretados no leite materno em quantidades muito pequenas (ver secção 5.3). Em doses clínicas, não se preveem efeitos no lactente devido à pequena quantidade excretada no leite e à sua má absorção intestinal. A decisão de continuar ou suspender o aleitamento por um período de 24 horas após a administração de Primovist deve ficar ao critério do médico e da mãe a amamentar.

Fertilidade Estudos em animais não indicaram diminuição da fertilidade.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Primovist não tem influência na capacidade de condução ou de utilização de máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança O perfil de segurança global de Primovist é baseado em dados em mais de 1900 doentes em ensaios clínicos, e da vigilância pós-comercialização.

As reações adversas observadas com maior frequência (≥ 0,5%) em doentes aos quais foi administrado Primovist são náuseas, cefaleias, sensação de calor, aumento da tensão arterial, dorsalgia e tonturas.

A reação adversa mais grave em doentes aos quais foi administrado Primovist é choque anafilactóide.

As reações alérgicas tardias (horas mais tarde até vários dias) foram raramente observadas.

A maioria dos efeitos indesejáveis foram transitórios e de intensidade ligeira a moderada.

Lista tabelar de reações adversas As reações adversas observadas com Primovist são apresentadas na tabela abaixo. Elas são classificadas por Classes de Sistemas de Órgãos (MedDRA versão 12.1). O termo MedDRA mais adequado é utilizado para descrever uma determinada reação ou os seus sinónimos ou situações relacionadas. As reações adversas de ensaios clínicos são classificadas de acordo com as suas frequências. O agrupamento de frequências está definido de acordo com a seguinte convenção: frequentes: ≥1/100, <1/10; pouco frequentes: ≥1/1.000, <1/100; raras: ≥1/10.000, 1/1000. As reações adversas identificadas apenas durante a vigilância pós-comercialização e para as quais a frequência não pôde ser calculada são listadas com “desconhecidas”. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada agrupamento de frequência.

Quadro 1: Reações adversas notificadas nos ensaios clínicos ou durante a vigilância pós-comercialização em doentes tratados com Primovist Classes de Sistemas Frequentes Pouco Raros Desconhecida*** de Órgãos frequentes (MedDra) Doenças do sistema Hipersensibilidade imunitário /reações anafilactóides Classes de Sistemas Frequentes Pouco Raros Desconhecida*** de Órgãos frequentes (MedDra) (ex.: choque*, hipotensão, edema faringolaríngeo, urticária, edema da face, rinite, conjuntivite, dor abdominal, hipoestesia, espirros, tosse, palidez) Doenças do sistema Cefaleias Vertigens Tremores Agitação psicomotora nervoso Tonturas Acatisia Disgeusia Parestesia Parosmia Cardiopatias Bloqueio do ramo Taquicardia Palpitações Vasculopatias Aumento da tensão arterial Rubor Doenças Perturbações respiratórias, respiratórias torácicas e do (dispneia*, mediastino dificuldade respiratória) Doenças Náuseas Vómitos Desconforto oral gastrointestinais Boca seca Hipersecreção salivar Afeções dos tecidos Rash (erupção Rash cutâneos e cutânea) maculopapuloso subcutâneas Prurido** Hiperhidrose Afeções Dorsalgia musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Perturbações gerais e Dor no peito Desconforto alterações no local Reações no local Mal-estar geral de administração da injeção (vários tipos)*** Sensação de calor Arrepios Fadiga Sensação de anormalidade * Foram notificados casos de risco de vida e/ou fatais. Estas notificações têm origem na experiência pós- comercialização. ** Prurido (prurido generalizado, prurido ocular) *** Reações no local da injeção (vários tipos) compreendem os seguintes termos: extravasação no local de injeção, queimadura no local de injeção, frio no local de injeção, irritação no local de injeção, dor no local de injeção Descrição das reações adversas selecionadas Alterações laboratoriais, tais como níveis séricos elevados de ferro, níveis elevados de bilirrubina, aumento dos níveis de transaminases hepáticas, diminuição dos níveis de hemoglobina, aumento dos níveis de amilase, leucocitúria, hiperglicemia, níveis elevados de albumina na urina, hiponatremia, níveis elevados de fosfato inorgânico, diminuição dos níveis séricos de proteínas, leucocitose, hipocaliemia e níveis elevados de LDH foram notificados em ensaios clínicos. Os ECGs foram monitorizados regularmente durante os estudos clínicos, tendo-se observado um prolongamento transitório do intervalo QT em alguns doentes, sem quaisquer eventos clínicos adversos associados.

Foram comunicados casos de fibrose sistémica nefrogénica (FSN) com outros agentes de contraste contendo gadolínio (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) e-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Não foram notificados casos de sobredosagem e não puderam ser caracterizados quaisquer sintomas. Doses únicas de Primovist tão elevadas como 0,4 ml/Kg (0,1 mmol/Kg) de peso corporal foram bem toleradas. Num número limitado de doentes, foi testada uma dose de 2,0 ml/kg (0,5 mmol/kg) de peso corporal em ensaios clínicos. Nestes doentes, foi registada uma maior frequência de ocorrência de acontecimentos adversos, mas nenhuns efeitos indesejáveis novos. Em caso de sobredosagem excessiva e inadvertida, o doente deve ser cuidadosamente observado, incluindo monitorização cardíaca. Neste caso, é possível a indução de prolongamento do intervalo QT (ver secção 5.3). Primovist pode ser removido por hemodiálise. Contudo, não existem evidências de que a hemodiálise seja adequada para a prevenção da fibrose sistémica nefrogénica (FSN).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 19.2 – Meios de diagnóstico. Meios de contraste para imagem por ressonância magnética Código ATC: V08 C A10

Mecanismo de ação Primovist é um agente de contraste paramagnético para a realização de imagiologia por ressonância magnética.

O efeito potenciador do contraste é mediado pelo gadoxetato (Gd-EOB-DTPA), um complexo iónico constituído de gadolínio (III) e de um ligando ácido pentacético etoxibenzil-dietilenotriamina (EOB_DTPA). Quando as sequências de imagiologia ponderada em T1 são utilizadas em imagiologia por ressonância magnética, o encurtamento do tempo de relaxamento spin-lattice do núcleo atómico excitado, induzido pelo ião de gadolínio conduz a um aumento na intensidade do sinal, e, portanto, a um aumento no contraste da imagem de alguns tecidos.

Efeitos farmacodinâmicos O gadoxetato dissódico origina um distinto encurtamento dos tempos de relaxação mesmo em baixas concentrações. A pH 7, a força do campo magnético de 0,47 T e 40ºC, o relaxamento (r1) –determinado a partir da influência sobre o tempo de relaxamento spin-lattice (T1) dos protões no plasma é cerca de 8,18 l/mmol/seg. e o relaxamento (r2) – determinado a partir da influência sobre o tempo de relaxamento spin- spin (T2) é cerca de 8,56l/mmol/seg. A 1,5 T e a 37ºC os respetivos relaxamentos no plasma são r1 = 6,9 l/mmol/seg. e r2 = 8,7 l/mmol/seg. O relaxamento apresenta uma ligeira dependência inversa da força do campo magnético.

O EOB-DTPA forma um complexo estável com o ião paramagnético de gadolínio, com uma estabilidade termodinâmica extremamente elevada (log KGdl = 23,46). O Gd-EOB-DTPA é um composto hidrofílico altamente hidrossolúvel, com um coeficiente de partição entre o n-butanol e o tampão a um pH de 7,6 de cerca de 0,011. Devido ao seu grupo etoxibenzilo lipofílico, o gadoxetato dissódico exibe um modo de ação bifásico: primeiro, a distribuição no espaço extracelular após a administração por bólus e subsequentemente captura seletiva pelos hepatócitos. O relaxamento r1 no tecido hepático é de 16,6 l/mmol/seg. (a 0,47T) resultando num aumento da intensidade do sinal no tecido hepático. Subsequentemente, o gadoxetato dissódico é excretado na bílis. As lesões com nenhuma ou com função hepatocitária mínima (quistos, metástases, a maioria dos carcinomas hepatocelulares) não irão acumular Primovist. O carcinoma hepatocelular bem diferenciado pode conter hepatócitos funcionais e pode revelar alguma melhoria na fase de imagiologia hepatocitária. Assim, é necessária informação clínica adicional para apoiar um diagnóstico correto. A substância não apresenta qualquer interação inibitória significativa com as enzimas em concentrações clinicamente significativas.

Imagiologia Após injeção bólus de Primovist, a imagiologia dinâmica durante as fases arterial, portovenosa e de equilíbrio utiliza o padrão diferente de diferenciação temporal das diferentes lesões hepáticas como base para a caracterização radiológica das lesões. A diferenciação do parênquima hepático durante a fase hepatocitária ajuda à identificação do número, da distribuição segmentária, visualização e delineação das lesões hepáticas, melhorando assim a deteção de lesões. O padrão diferencial de diferenciação/washout das lesões hepáticas contribui para a informação da fase dinâmica. A fase tardia (hepatocitária) pode ser investigada 20 minutos após a injeção, com uma janela imagiológica com duração de pelo menos 120 minutos. Os resultados de eficácia de diagnóstico e técnicos dos estudos clínicos revelam uma melhoria mínima aos 20 minutos após a injeção, em comparação com os resultados observados aos 10 minutos após a injeção. A janela imagiológica é reduzida para 60 minutos em doentes que requeiram hemodiálise e em doentes com valores elevados de bilirrubina (> 3 mg/dl). A excreção hepática do Primovist resulta numa diferenciação das estruturas biliares. As características físico-químicas da solução de Primovist pronta a utilizar são as seguintes:

Osmolalidade a 37 °C (mOsm/kg H2O) 688 Viscosidade a 37 °C (mPa·s) 1,19 Densidade a 37 °C (g/ml) 1,0881 pH 7,4

População pediátrica Foi realizado um estudo observacional em 52 doentes pediátricos (idade > 2 meses e < 18 anos). Os doentes foram referenciados para intensificação de contraste por IRM do fígado para avaliar lesões hepáticas focais suspeitas ou conhecidas. Foi obtida informação adicional de diagnóstico quando foram combinadas imagens do fígado com e sem intensificação de contraste por RM quando comparadas com imagens isoladas sem intensificação de contraste por RM. Foram notificados acontecimentos adversos graves, contudo nenhum deles foi avaliado pelo investigador como estando associado ao Primovist. Devido à natureza retrospetiva e ao pequeno tamanho da amostra deste estudo, não se pode tirar nenhuma conclusão definitiva relativa à eficácia e segurança nesta população.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Distribuição Após a administração intravenosa, o perfil do tempo de concentração do Gd-EOB-DTPA foi caracterizado por um declínio bi-exponencial. O Gd-EOB-DTPA distribui-se no espaço extracelular (volume de distribuição em estado estacionário cerca de 0,21 l/kg). A substância provoca apenas uma ligeira ligação proteica (inferior a 10%). O composto difunde-se através da membrana placentária a um nível reduzido.

Gadoxetato dissódico é um GdCA (meio de contraste com gadolínio) linear. Os estudos mostraram que após a exposição aos GdCAs, há retenção de gadolínio no corpo. Isto inclui retenção no cérebro e noutros tecidos e órgãos. Com os GdCAs lineares, isto pode causar aumentos da intensidade do sinal com ponderação em T1, dependentes da dose, no cérebro, em particular no núcleo dentado, globo pálido e tálamo. Os aumentos da intensidade do sinal e dados não clínicos mostram que o gadolínio é libertado de GdCAs lineares.

Biotransformação Gadoxetato dissódico não é metabolizado.

Eliminação O Gd-EOB-DTPA é igualmente eliminado através das vias renal e hepatobiliar. A semivida do Gd-EOB- DTPA foi de aproximadamente 1,0 hora. A farmacocinética foi dose-dependente até uma dose de 0,4 ml/kg (100 micromol/kg). Foi registada uma depuração sérica total (Cltot) de cerca de 250 ml/min, enquanto que a depuração renal (Clr) corresponde a cerca de 120 ml/min.

Características em populações especiais de doentes

População idosa (com idade igual ou superior a 65 anos) De acordo com as alterações fisiológicas na função renal com a idade, a depuração plasmática do gadoxetato dissódico reduziu de 210 ml/min. nos indíviduos não idosos e para 163 ml/min. nos indivíduos idosos com idade igual ou superior a 65 anos. A semivida terminal e a exposição sistémica foram superiores nos idosos (2,3 horas e 197 µmol*h/l comparativamente a 1,6 horas e 153 µmol*h/l., respetivamente). A excreção renal ficou completa após 24 horas em todos os indivíduos sem qualquer diferença entre os indivíduos idosos e os indivíduos não idosos saudáveis.

Compromisso renal e/ou compromisso hepático Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado, é observado um aumento ligeiro a moderado na concentração plasmática, na semivida e na excreção urinária, bem como uma diminuição na excreção hepatobiliar em comparação com doentes com função hepática normal. No entanto, não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na diferenciação do sinal hepático. Em doentes com compromisso hepático grave, principalmente em doentes com níveis séricos de bilirrubina invulgarmente elevados (> 3 mg/dl), a AUC aumentou para 259 µmol*h/l. comparativamente a 160 µmol*h/l. no grupo controlo. A semivida de eliminação aumentou para 2,6 horas comparativamente a 1,8 horas no grupo controlo. A excreção hepatobiliar diminuiu substancialmente para 5,7% da dose administrada tendo a diferenciação do sinal hepático diminuído nestes doentes.

Nos doentes com insuficiência renal no estado terminal, a AUC aumentou 6 vezes para cerca de 903 µmol*h/l e a semivida terminal prolongou-se para cerca de 20 horas. A hemodiálise aumentou a depuração de gadoxetato dissódico (ver secção 4.4). Numa sessão média de diálise com duração de cerca de 3 horas, cerca de 30% da dose de gadoxetato dissódico foi eliminada através da hemodiálise, iniciando-se 1 horas após a administração da injeção. Para além da depuração por hemodiálise, uma fração significativa da dose de gadoxetato dissódico administrada é excretada por via biliar nestes doentes tal como demonstrado pela recuperação média de cerca de 50% em fezes no período de 4 dias (variando de 24,6 a 74,0%, n= 6 doentes).

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelam qualquer perigo especial para os humanos, tendo por base estudos convencionais de toxicidade aguda, toxicidade subcrónica, genotoxicidade e potencial de sensibilização por contacto.

Segurança cardíaca Utilizando um método telemétrico em cães conscientes, foi observado um pequeno e passageiro prolongamento do intervalo QT à dose mais alta testada de 0,5 mmol/Kg, que representa 20 vezes a dose utilizada em humanos. Em concentrações elevadas, o Gd-EOB-DTPA bloqueou o canal HERG e prolongou a duração da ação potencial nos músculos papilares isolados de porquinho-da-índia. Isto indica a possibilidade de Primovist poder induzir um prolongamento do intervalo QT em sobredosagem. Não foram observados efeitos nos estudos de farmacologia de segurança nos outros órgãos.

Toxicidade de reprodução e lactação Num estudo de embriotoxicidade em coelhos, foi observado um número mais elevado de perdas pós implante e uma taxa mais elevada de abortos após a administração repetida de 2,0 mmol/kg de Gd-EOB- DTPA, representando 25,9 vezes (com base na área da superfície corporal) ou aproximadamente 80 vezes (com base no peso corporal) a dose recomendada para humanos. Nos ratos em lactação, menos de 0,5% da dose administrada por via intravenosa (0,1 mmol/kg) do gadoxetato marcado radioactivamente, foi excretada no leito materno. A absorção após a administração oral foi muito baixa nos ratos com 0,4%.

Dados de animais jovens Estudos de toxicidade de dose única e repetida em ratos recém-nascidos e jovens não diferiram qualitativamente daqueles observados em ratos adultos, mas os jovens são mais sensíveis.

Tolerância local Só foram observadas reações locais de intolerância após a administração intramuscular de Gd-EOB- DTPA.

Carcinogenicidade Não foram realizados estudos de carcinogenicidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Caloxetato trissódico Ácido clorídrico (para ajuste do pH) Hidróxido de sódio (para ajuste do pH) Trometamol Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos.

6.3. Prazo de validade

5 anos (seringa de vidro pré-cheia). 3 anos (seringa de plástico pré-cheia). O medicamento deve ser usado imediatamente depois de aberto.

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Seringas de vidro: seringas pré-cheias de 10 ml, compostas por uma barrica de vidro incolor siliconizado tipo I da PhEur, um êmbolo de elastómero de clorobutilo siliconizado, uma tampa protetora de borracha de elastómero de clorobutilo, um adaptador Luer Lock de polisulfona e uma tampa de segurança em polipropileno.

Seringas de plástico: seringas pré-cheias de 10 ml, compostas por uma barrica de plástico incolor de polímero ciclo-olefine com uma tampa protetora de elastómero termoplástico, fechada com um êmbolo bromobutilo siliconizado.

Tamanho das embalagens: 1, 5 e 10 x 5 ml (em seringa pré-cheia de 10 ml) 1, 5 e 10 x 7,5 ml (em seringa pré-cheia de 10 ml) (apenas de vidro) 1, 5 e 10 x 10 ml (em seringa pré-cheia de 10 ml) É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Inspeção Primovist é uma solução límpida, incolor a amarelo-claro. Deve ser inspecionado visualmente antes da utilização. Primovist não deve ser utilizado em caso de descoloração forte, presença de partículas ou embalagem com defeito.

Manipulação Primovist está pronto a utilizar. A seringa pré-cheia deve ser preparada para injeção imediatamente antes do exame. A tampa protetora deverá ser retirada da seringa pré-cheia imediatamente antes da utilização.

Eliminação Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

O rótulo destacável das seringas pré-cheias deve ser afixado na ficha do doente para permitir um registo exato do agente de contraste contendo gadolínio utilizado. A dose administrada também deve ser registada. Se são utilizadas fichas eletrónicas do doente, o nome do medicamento, o número de lote e a dose devem ser adicionadas à ficha do doente.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Bayer Portugal, Lda Avenida Vitor Figueiredo nº4 - 4º piso 2790-255 Carnaxide Portugal

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

1 x 5 ml (em seringa de vidro pré-cheia de 10 ml) - 5320486 5 x 5 ml (em seringa de vidro pré-cheia de 10 ml) - 5320585 10 x 5 ml (em seringa de vidro pré-cheia de 10 ml) - 5320684 1 x 5 ml (em seringa de plástico pré-cheia de 10 ml) - XXXXXXX 5 x 5 ml (em seringa de plástico pré-cheia de 10 ml) – XXXXXXX 10 x 5 ml (em seringa de plástico pré-cheia de 10 ml) – XXXXXXX

1 x 7,5 ml (em seringa de vidro pré-cheia de 10 ml) - 5320783 5 x 7,5 ml (em seringa de vidro pré-cheia de 10 ml) - 5320882 10 x 7,5 ml (em seringa de vidro pré-cheia de 10 ml) - 5320981

1 x 10 ml (em seringa pré-cheia de 10 ml) - 5321088 5 x 10 ml (em seringa pré-cheia de 10 ml) - 5321187 10 x 10 ml (em seringa pré-cheia de 10 ml) - 5321286 1 x 10 ml (em seringa de plástico pré-cheia de 10 ml) - XXXXXXX 5 x 10 ml (em seringa de plástico pré-cheia de 10 ml) – XXXXXXX 10 x 10 ml (em seringa de plástico pré-cheia de 10 ml) – XXXXXXX

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/ RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 02 de fevereiro de 2005 Data da última renovação: 15 de novembro 2016

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO