Rapibloc
FOLHETO INFORMATIVO
1 Folheto informativo: Informação para o doente
Rapibloc 300 mg pó para solução para perfusão
cloridrato de landiolol
Leia com atenção todo este folheto antes de lhe ser administrado este medicamento, pois contém informação importante para si.
• Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente. • Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou enfermeiro. • Se tiver quaisquer efeitos indesejáveis, incluindo possíveis efeitos indesejáveis não indicados neste folheto, fale com o seu médico ou enfermeiro. Ver secção 4.
O nome completo do seu medicamento é Rapibloc 300 mg pó para solução para perfusão. Neste folheto informativo é utilizado o nome abreviado landiolol.
O que contém este folheto:
1. O que é Rapibloc e para que é utilizado
2. O que precisa de saber antes de lhe ser administrado Rapibloc
3. Como Rapibloc é administrado
4. Efeitos indesejáveis possíveis
5. Como conservar Rapibloc
6. Conteúdo da embalagem e outras informações
1. O que é Rapibloc e para que é utilizado
Rapibloc contém a substância ativa cloridrato de landiolol. Ele pertence a um grupo de medicamentos chamados "betabloqueadores". Ele atua convertendo o seu batimento cardíaco irregular ou rápido num batimento cardíaco normal.
Este medicamento é utilizado em adultos para tratar problemas do batimento cardíaco, quando o seu coração bate muito rápido. É utilizado durante ou logo após uma cirurgia ou noutras situações em que é necessário controlar o batimento cardíaco.
2. O que precisa de saber antes de lhe ser administrado Rapibloc
O seu médico NÃO lhe administrará Rapibloc:
• Se tem alergia ao landiolol ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados na secção 6). • Se tem um batimento cardíaco muito lento (menos de 50 batimentos por minuto). • Se tem um batimento cardíaco rápido ou alternadamente rápido e lento (um problema chamado síndrome do nódulo sinusal). • Se tem um problema chamado "bloqueio cardíaco grave". O bloqueio cardíaco é um problema nas mensagens elétricas que controlam o seu batimento cardíaco. • Se tem um problema de fornecimento de sangue ao coração (um problema chamado "choque cardiogénico"). • Se tem a pressão arterial muito baixa. • Se tem sintomas de insuficiência cardíaca grave. • Se tem pressão aumentada nos pulmões (hipertensão pulmonar).
2 • Se tem uma doença glandular chamada feocromocitoma que não foi tratada. O feocromocitoma surge na glândula suprarrenal e pode causar um aumento súbito da pressão arterial, dor de cabeça grave, transpiração e aumento do batimento cardíaco. • Se tem sintomas de asma que estão a piorar rapidamente. • Se tem níveis muito altos de ácidos no corpo (acidose metabólica grave) que não podem ser corrigidos.
Advertências e precauções
• Fale com o seu médico ou enfermeiro antes de lhe ser administrado este medicamento. • Rapibloc é um pó e tem de ser dissolvido pelo seu médico ou enfermeiro antes de lhe ser administrado. • Normalmente, o batimento cardíaco, a pressão arterial e a atividade elétrica do seu coração serão monitorizados continuamente enquanto é tratado com este medicamento.
O seu médico irá tomar especial cuidado com este medicamento se:
• Tem diabetes ou baixo nível de açúcar no sangue. O landiolol pode mascarar os sintomas do baixo nível de açúcar no sangue. • Tem pressão arterial baixa. • Tem um problema chamado "síndrome de pré-excitação" em conjunto com um batimento cardíaco irregular e rápido (fibrilhação auricular). • Tem problemas nas mensagens elétricas que controlam o seu batimento cardíaco (bloqueio cardíaco). • Tem problemas com a progressão dos impulsos elétricos pelo coração e está a ser tratado com verapamilo ou diltiazem. • Tem um tipo específico de angina de peito (dor no peito) chamada "angina de Prinzmetal". • Tem ou já teve problemas de coração (como insuficiência cardíaca congestiva). O seu médico irá monitorizá-lo atentamente quanto a sintomas cardíacos. Se necessário, o tratamento será interrompido, a dosagem será diminuída ou será iniciado um tratamento especial. • Tem determinados distúrbios do ritmo cardíaco chamados de arritmias supraventriculares e: – tem outros problemas cardíacos, ou – está a tomar outros medicamentos para o coração. • Tem problemas nos rins. • Tem uma doença glandular chamada feocromocitoma, que foi tratada com medicamentos chamados bloqueadores dos recetores alfa. • Tem estreitamento das vias respiratórias ou pieira, como na asma. • Tem problemas de circulação, como palidez dos dedos das mãos (doença de Raynaud) ou cansaço e dor, por vezes com ardor nas pernas. • Tem qualquer alergia ou está em risco de ter reações anafiláticas (reações alérgicas graves). Rapibloc pode tornar as alergias mais graves e mais difíceis de tratar.
Se alguma das situações acima se aplica a si (ou se não tem a certeza), fale com o seu médico ou enfermeiro
antes de lhe ser administrado este medicamento.
Outros medicamentos e Rapibloc
Informe o seu médico ou enfermeiro se estiver a tomar, tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos. Isto inclui medicamentos que tenha obtido sem receita médica, incluindo medicamentos à base de plantas e produtos naturais. O seu médico irá verificar se quaisquer outros medicamentos que esteja a tomar não alteram a forma como Rapibloc atua.
Em particular, informe o seu médico ou enfermeiro se estiver a tomar algum dos seguintes:
• Medicamentos utilizados para tratar problemas no ritmo do coração (como diltiazem, verapamilo, propafenona, disopiramida, amiodarona, preparados digitálicos) e pressão arterial alta (como
3 nifedipina). • Medicamentos utilizados para tratar a diabetes, incluindo insulina e medicamentos tomados por via oral. • Medicamentos habitualmente utilizados durante cirurgias para relaxar os músculos (como suxametónio) ou medicamentos utilizados para reverter o efeito dos relaxantes musculares denominados inibidores da colinesterase (como neostigmina, distigmina, edrofónio). O seu médico também terá especial cuidado ao utilizar landiolol durante cirurgias, quando irá receber anestésicos e outros tratamentos. • Medicamentos conhecidos como bloqueadores ganglionares (como trimetafano). • Medicamentos utilizados como analgésicos, como anti-inflamatórios não-esteroides, conhecidos como AINEs. • Floctafenina, que é um analgésico. • Amissulprida, um medicamento que é utilizado para tratar problemas mentais. • Medicamentos antidepressivos "tricíclicos" (como imipramina e amitriptilina). • Barbitúricos (como fenobarbital, utilizado para tratar a epilepsia). • Fenotiazinas (como clorpromazina, utilizada para tratar perturbações mentais). • Medicamentos utilizados para tratar a asma. • Medicamentos que podem baixar a pressão arterial (como reserpina e clonidina). • Epinefrina, que é utilizada para tratar reações alérgicas. • Heparina, utilizada para tornar o sangue mais fluído.
Se não tiver a certeza se alguma das situações acima se aplica a si, fale com o seu médico ou enfermeiro
antes de lhe ser administrado Rapibloc.
Gravidez e amamentação
Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico antes de lhe ser administrado este medicamento. A quantidade de dados sobre a utilização de landiolol durante a gravidez é limitada. Devido à falta de experiência, não se recomenda utilizar este medicamento durante a gravidez.
Informe o seu médico se estiver a amamentar. O landiolol pode passar para o leite materno, por isso este medicamento não lhe deve ser administrado se estiver a amamentar.
Rapibloc contém sódio
Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por frasco para injetáveis, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.
3. Como Rapibloc é administrado
• Landiolol é um pó e tem de ser dissolvido pelo seu médico ou enfermeiro. É-lhe administrado sob a forma de perfusão através de uma agulha na sua veia. • A dosagem tem de ser adaptada individualmente. Pode ser administrada uma dose inicial antes da dose de manutenção. O seu médico decidirá o esquema posológico e adaptará a dosagem conforme necessário. • A duração de utilização depende do efeito e da possível ocorrência de efeitos indesejáveis. O seu médico decidirá a duração do tratamento. • Durante a administração de landiolol, o seu batimento cardíaco, a pressão arterial e a atividade elétrica do seu coração serão monitorizados. • Após atingir um estado estável, poderá ser-lhe administrado outro medicamento para o coração, enquanto a dose de landiolol é reduzida.
Nos idosos, não deverá ser necessário um ajuste da dose.
4 Se tem problemas nos rins, o seu médico irá tomar as precauções adequadas.
Insuficiência hepática
Se tem problemas no fígado, o seu médico irá iniciar o tratamento com uma dose mais baixa.
Utilização em crianças e adolescentes
A experiência na utilização de landiolol em crianças e adolescentes é limitada. O seu médico irá decidir sobre o tratamento com landiolol.
Se lhe for administrado mais Rapibloc do que deveria
Se achar que lhe foi administrado demasiado landiolol, informe o seu médico ou enfermeiro imediatamente. O seu médico irá tomar as medidas adequadas (o tratamento pode ser interrompido imediatamente, e pode receber terapêutica de apoio).
Se lhe tiver sido administrada uma quantidade excessiva deste medicamento, pode sentir os sintomas seguintes:
• Diminuição grave da pressão arterial (pode sentir tonturas ou sensação de desmaio) • Batimento cardíaco muito lento • Função cardíaca reduzida • Choque devido a função cardíaca diminuída • Problemas respiratórios • Perda de consciência que pode resultar em coma • Ataques de inconsciência com contrações musculares e cãibras (convulsões) • Náuseas • Vómitos • Nível baixo de açúcar no sangue • Nível alto de potássio no sangue (hipercaliemia)
Quando a utilização de Rapibloc é interrompida
Interromper subitamente o Rapibloc não provoca, normalmente, o regresso dos sintomas de batimento cardíaco rápido (taquicardia). O seu médico irá monitorizá-lo atentamente se o tratamento com este medicamento for interrompido.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou enfermeiro.
4. Efeitos indesejáveis possíveis
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos indesejáveis, embora estes não se manifestem em todas as pessoas. A maioria dos efeitos indesejáveis desaparece no prazo de 30 minutos após parar o tratamento com landiolol. Informe o seu médico ou enfermeiro imediatamente se apresentar algum dos seguintes efeitos indesejáveis, que podem ser graves.
A perfusão pode ter de ser interrompida se o médico verificar alterações graves: • No seu batimento cardíaco • Na sua pressão arterial • Na atividade elétrica do seu coração
5 Frequentes (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas):
• Batimento cardíaco lento • Pressão arterial baixa
Pouco frequentes (podem afetar até 1 em cada 100 pessoas):
• Infeção nos pulmões (pneumonia) • Número anormalmente baixo das células responsáveis pela coagulação do sangue (número de plaquetas diminuído) • Níveis baixos de sódio no sangue • Redução do fornecimento de sangue ao cérebro, dor de cabeça • Ataque cardíaco, falha da circulação normal do sangue (paragem cardíaca), batimento cardíaco rápido e/ou irregular • Pressão arterial alta • Asma • Vómitos, mal-estar geral • Doença do fígado • Suores frios • Vermelhidão na pele • Insuficiência dos rins • Febre • Alterações nas análises de sangue •
Raros (podem afetar até 1 em cada 1000 pessoas):
• Inflamação do tecido do peito • Nível alto de açúcar no sangue • AVC • Perturbações do ritmo cardíaco, função cardíaca diminuída, determinados tipos de problemas do batimento cardíaco (como uma pausa breve na atividade normal do coração ou ausência de um batimento cardíaco; sentir o coração a bater [palpitações]) • Choque, afrontamentos • Problemas respiratórios (incluindo falta de ar), níveis de oxigénio no sangue anormalmente baixos • Desconforto abdominal, descarga oral, mau hálito • Nível de bilirrubina (um pigmento que resulta da degradação dos glóbulos vermelhos) no sangue anormalmente alto • Lesão nos rins, volume de urina reduzido • Arrepios, desconforto torácico, dor no local de injeção • Pressão aumentada nos vasos dos pulmões • Açúcar (glucose) na urina • Parâmetros anormais (ECG, ecografia) do coração • Análise de urina anormal (proteína na urina, ureia na urina aumentada) • Dor no local de injeção • Alterações da pele no local de injeção • Sensação de pressão no local de injeção
Comunicação de efeitos indesejáveis
Se tiver quaisquer efeitos indesejáveis, incluindo possíveis efeitos indesejáveis não indicados neste folheto, fale com o seu médico ou enfermeiro. Também poderá comunicar efeitos indesejáveis diretamente ao INFARMED, I.P.através dos contactos abaixo. Ao comunicar efeitos indesejáveis, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
6 Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]
5. Como conservar Rapibloc
• Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças. • Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem e no frasco para injetáveis, após EXP. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado. • O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação. Não congelar. • Landiolol tem de ser dissolvido antes de ser utilizado. O medicamento diluído é estável durante 24 horas a 25 °C. No entanto, deve ser utilizado imediatamente após a diluição. • Não utilize este medicamento se verificar partículas ou descoloração da solução.
Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.
6. Conteúdo da embalagem e outras informações
Qual a composição de Rapibloc
A substância ativa é o cloridrato de landiolol. Um frasco para injetáveis contém 300 mg de cloridrato de landiolol (sob a forma de pó), o que é equivalente a 280 mg de landiolol. Após a diluição, 1 ml contém 6 mg de cloridrato de landiolol. Os outros componentes são manitol E421 e hidróxido de sódio E524 (para ajuste do pH).
Qual o aspeto de Rapibloc e conteúdo da embalagem
Rapibloc é um pó para solução para perfusão branco a esbranquiçado.
O tamanho da embalagem é de um frasco para injetáveis de 50 ml, que consiste num corpo em vidro, rolha de borracha de clorobutilo e cápsula de fecho em alumínio tipo flip-off.
Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante
Titular da Autorização de Introdução no Mercado Orpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH Wintergasse 85/1b 3002, Purkersdorf Áustria
Fabricante AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH Leopold-Ungar-Platz 2 1190 Viena Áustria
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular da Autorização de Introdução no Mercado:
7 AOP Orphan Pharmaceuticals Iberia S.L.U. Calle de Cólquide nº6, Edif. Prisma – Portal 2, 1º F 28231, Las Rozas, Madrid Espanha
Este medicamento encontra-se autorizado nos Estados-Membros do Espaço Económico Europeu (EEE) com os seguintes nomes:
Bélgica Runrapiq 300 mg poeder voor oplossing voor infusie Irlanda Rapibloc 300 mg powder for solution for infusion Portugal Rapibloc 300 mg pó para solução para perfusão Espanha Rapibloc 300 mg polvo para solución para perfusión Países Baixos Landiolol Hydrochloride Orpha-Devel 300 mg poeder voor oplossing voor infusie
Este folheto foi revisto pela última vez em 12/2023.
A informação que se segue destina-se apenas aos profissionais de saúde:
Esta secção contém informações práticas sobre a administração. Leia o RCM para obter informações completas sobre a posologia e o modo de administração, as contraindicações, as advertências, etc.
Landiolol destina-se a utilização por via intravenosa num ambiente controlado. Apenas um profissional de saúde adequado deve administrar landiolol. A dosagem de landiolol deve ser titulada individualmente.
Rapibloc não pode ser administrado sem reconstituição. Reconstitua 1 frasco para injetáveis com 50 ml de uma das seguintes soluções: • Solução de NaCl a 9 mg/ml (0,9%) • Solução de glucose a 50 mg/ml (5%) • Solução de Ringer • Solução de lactato de Ringer O pó branco a esbranquiçado dissolve-se completamente após a reconstituição. Misture cuidadosamente até obter uma solução límpida. As soluções reconstituídas devem ser visualmente examinadas quanto a partículas visíveis e descoloração. Apenas as soluções límpidas e incolores podem ser utilizadas.
A perfusão normalmente começa com uma taxa de perfusão de 10 – 40 microgramas/kg/min, que alcançará um efeito de diminuição do batimento cardíaco dentro de 10 a 20 min.
Caso se pretenda um início rápido do efeito de diminuição do batimento cardíaco (dentro de 2 a 4 min), pode ser considerada uma dose de carga opcional de 100 microgramas/kg/min durante 1 min, seguida de perfusão intravenosa contínua de 10 – 40 microgramas/kg/min.
Devem ser utilizadas doses iniciais mais baixas em doentes com disfunção cardíaca e choque séptico. As instruções de dosagem são fornecidas em "populações especiais" e no esquema posológico integrado.
Dose máxima: A dose de manutenção pode ser aumentada até 80 microgramas/kg/min durante um período de tempo limitado (ver secção 5.2 do RCM), se o estado cardiovascular do doente exigir e permitir esse aumento da dose e se a dose diária máxima não for ultrapassada.
A dose diária máxima recomendada de cloridrato de landiolol é de 57,6 mg/kg/dia (por exemplo, perfusão de 40 microgramas/kg/min durante 24 horas). A experiência com durações de perfusão de landiolol superiores a 24 horas para doses > 10 microgramas/kg/min é limitada.
Fórmula de conversão para perfusão intravenosa contínua: microgramas/kg/min para ml/h (Landiolol 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):
8 Dose-alvo (microgramas/kg/min) x peso corporal (kg)/100 = taxa de perfusão (ml/h)
Tabela de conversão (exemplo): Peso 1 2 5 corporal µg/kg/min µg/kg/min µg/kg/min 10 20 30 40 em kg µg/kg/min µg/kg/min µg/kg/min µg/kg/min 40 0,4 0,8 2 4 8 12 16 ml/h 50 0,5 1 2,5 5 10 15 20 ml/h 60 0,6 1,2 3 6 12 18 24 ml/h 70 0,7 1,4 3,5 7 14 21 28 ml/h 80 0,8 1,6 4 8 16 24 32 ml/h 90 0,9 1,8 4,5 9 18 27 36 ml/h 100 1 2 5 10 20 30 40 ml/h
Administração em bólus opcional em doentes hemodinamicamente estáveis: Fórmula de conversão de 100 microgramas/kg/min para ml/h (landiolol 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):
Taxa de perfusão de dose de carga (ml/h) durante 1 minuto = peso corporal (kg) (Exemplo: taxa de perfusão de dose de carga de 70 ml/h durante 1 minuto num doente com 70 kg) Em caso de reação adversa, a dose de landiolol deve ser reduzida ou a perfusão interrompida, e os doentes devem receber tratamento médico apropriado, se necessário. Em caso de hipotensão ou bradicardia, a administração de landiolol pode ser reiniciada numa dose mais baixa após a pressão arterial ou a frequência cardíaca regressarem a um nível aceitável. Em doentes com pressão arterial sistólica baixa, é necessário cuidado adicional ao ajustar a dosagem e durante a perfusão de manutenção.
Em caso de sobredosagem, podem ocorrer os seguintes sintomas: Hipotensão grave, bradicardia grave, bloqueio AV, insuficiência cardíaca, choque cardiogénico, paragem cardíaca, broncoespasmo, insuficiência respiratória, perda de consciência até coma, convulsões, náuseas, vómitos, hipoglicemia, hipercaliemia.
Em caso de sobredosagem, a administração de landiolol deve ser descontinuada imediatamente.
Transição para um medicamento alternativo: Após alcançar um controlo adequado da frequência cardíaca e um estado clínico estável, é possível conseguir a transição para medicamentos alternativos (como antiarrítmicos orais). Quando o landiolol é substituído por medicamentos alternativos, o médico deve analisar cuidadosamente a rotulagem e a posologia do medicamento alternativo. Em caso de mudança para um medicamento alternativo, a dosagem de landiolol pode ser reduzida da seguinte forma: • Durante a primeira hora após a administração da primeira dose do medicamento alternativo, a taxa de perfusão de landiolol pode ser reduzida para metade (50%). • Após a administração da segunda dose do medicamento alternativo, a resposta do doente deve ser vigiada e caso seja mantido um controlo satisfatório durante, pelo menos, uma hora, a perfusão de landiolol pode ser interrompida.
Populações especiais
População idosa (≥ 65 anos): não é necessário ajuste de dose.
Compromisso renal: não é necessário ajuste de dose.
Compromisso hepático: os dados sobre o tratamento em doentes com compromisso hepático são limitados. Recomenda-se cuidado na dosagem, começando com a dose mais baixa, em doentes com todos os graus de compromisso hepático.
Disfunção cardíaca: em doentes com comprometimento da função ventricular esquerda (FEVE < 40%, IC < 2,5 l/min/m2, NYHA 3–4), por exemplo, após cirurgia cardíaca, durante isquemia ou em estados
9 sépticos, foram utilizadas doses mais baixas, desde 1 micrograma/kg/min, aumentando gradualmente, mediante monitorização rigorosa da pressão arterial, até 10 microgramas/kg/min, para controlar a frequência cardíaca. Podem ser ponderados aumentos de dose adicionais, mediante monitorização hemodinâmica rigorosa, se necessário e tolerado pelo estado cardiovascular do doente.
Choque séptico Em doentes com choque séptico sob terapêutica com vasopressores, foram utilizadas doses mais baixas desde 1 micrograma/kg/min até um máximo de 40 microgramas/kg/min para controlar a frequência cardíaca. A dose foi aumentada com incrementos de 1 micrograma/kg/min com um intervalo mínimo entre as doses de 20 minutos e mediante uma monitorização rigorosa da pressão arterial.
População pediátrica: a segurança e eficácia de landiolol em crianças com menos de 18 anos não foram ainda estabelecidas.
Modo de administração
Rapibloc tem de ser reconstituído antes da administração e utilizado imediatamente após abertura.
Rapibloc não pode ser misturado com outros medicamentos, exceto os listados na secção 6.6 do RCM.
Rapibloc deve ser administrado por via intravenosa através de um cateter venoso central ou cateter venoso periférico e não deve ser administrado através da mesma linha intravenosa que outros medicamentos.
Ao contrário de outros betabloqueadores, o landiolol não demonstrou taquicardia de abstinência em resposta a interrupção abrupta após perfusão contínua durante 24 h. Não obstante, os doentes devem ser rigorosamente monitorizados quando a administração de landiolol tem de ser interrompida.
Contraindicações
– Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. do RCM. – Bradicardia grave (menos de 50 batimentos por minuto) – Síndrome do nódulo sinusal sem pacemaker – Perturbações graves da condução do nó auriculoventricular (AV) (sem pacemaker): Bloqueio AV de 2.º ou 3.º grau – Choque cardiogénico – Hipotensão grave – Insuficiência cardíaca descompensada quando considerada não relacionada com a arritmia – Hipertensão pulmonar – Feocromocitoma não tratado – Ataque de asma agudo – Acidose metabólica grave não corrigível
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⚕Para profissionais — Resumo das Características do Medicamento (RCM)Ficha técnica completa: posologia, interações, contraindicações, advertências+
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1. NOME DO MEDICAMENTO
Rapibloc 300 mg pó para solução para perfusão.
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Um frasco para injetáveis contém 300 mg de cloridrato de landiolol, o que é equivalente a 280 mg de landiolol.
Após a reconstituição (ver secção 6.6), cada ml contém 6 ml de cloridrato de landiolol. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Pó para solução para perfusão.
Pó branco a esbranquiçado.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1. Indicações terapêuticas
Landiolol é indicado em adultos para: • Taquicardia supraventricular e para o controlo rápido da frequência ventricular em doentes com fibrilhação auricular ou flutter auricular nos períodos perioperatório e pós-operatório ou noutras circunstâncias, em que o controlo a curto prazo da frequência ventricular com um agente de ação rápida é desejável. • Taquicardia sinusal não compensatória na qual, na opinião do médico, a frequência cardíaca rápida exige intervenção específica. O landiolol não se destina a utilização em situações crónicas.
4.2. Posologia e modo de administração
Posologia
Landiolol destina-se a utilização por via intravenosa num ambiente controlado. Apenas um profissional de saúde devidamente qualificado deve administrar landiolol. A dosagem de landiolol deve ser titulada individualmente.
A perfusão normalmente começa com uma taxa de perfusão de 10 - 40 microgramas/kg/min, que alcançará um efeito de diminuição do batimento cardíaco em 10 a 20 min.
Caso se pretenda um início rápido do efeito de diminuição do batimento cardíaco (em 2 a 4 min), pode ser considerada uma dose de carga opcional de 100 microgramas/kg/min durante 1 min, seguida de perfusão intravenosa contínua de 10 - 40 microgramas/kg/min.
Devem ser utilizadas doses iniciais mais baixas em doentes com disfunção cardíaca e choque séptico. As instruções de dosagem são fornecidas em "Populações especiais" e no esquema posológico integrado.
2 Dose máxima: A dose de manutenção pode ser aumentada até 80 microgramas/kg/min durante um período de tempo limitado (ver secção 5.2), se o estado cardiovascular do doente o exigir e permitir esse aumento da dose e se a dose diária máxima não for ultrapassada.
A dose diária máxima recomendada de cloridrato de landiolol é de 57,6 mg/kg/dia (por exemplo, perfusão de 40 microgramas/kg/min durante 24 horas). A experiência com durações de perfusão de landiolol superiores a 24 horas para doses > 10 μg/kg/min é limitada.
Fórmula de conversão para perfusão intravenosa contínua: microgramas/kg/min para ml/h (Landiolol 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):
Dose-alvo (microgramas/kg/min) x peso corporal (kg)/100 = taxa de perfusão (ml/h)
Tabela de conversão (exemplo): Peso 1 2 5 10 20 30 40 corporal em µg/kg/min µg/kg/min µg/kg/min µg/kg/min µg/kg/min µg/kg/min µg/kg/min kg 40 0,4 0,8 2 4 8 12 16 ml/h 50 0,5 1 2,5 5 10 15 20 ml/h 60 0,6 1,2 3 6 12 18 24 ml/h 70 0,7 1,4 3,5 7 14 21 28 ml/h 80 0,8 1,6 4 8 16 24 32 ml/h 90 0,9 1,8 4,5 9 18 27 36 ml/h 100 1 2 5 10 20 30 40 ml/h
Administração em bólus opcional em doentes hemodinamicamente estáveis: Fórmula de conversão de 100 microgramas/kg/min para ml/h (landiolol 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):
Taxa de perfusão da dose de carga (ml/h) durante 1 minuto = peso corporal (kg) (Exemplo: taxa de perfusão de dose de carga de 70 ml/h durante 1 minuto para um doente com 70 kg)
Em caso de reação adversa (ver secção 4.8), a dose de landiolol deve ser reduzida ou a perfusão descontinuada, e os doentes devem receber tratamento médico apropriado, se necessário. Em caso de hipotensão ou bradicardia, a administração de landiolol pode ser reiniciada numa dose mais baixa após a pressão arterial ou a frequência cardíaca regressarem a um nível aceitável. Em doentes com uma pressão arterial sistólica baixa, é necessário cuidado adicional ao ajustar a dosagem e durante a perfusão de manutenção.
Transição para um medicamento alternativo: Após alcançar um controlo adequado da frequência cardíaca e um estado clínico estável, a transição para medicamentos alternativos (como antiarrítmicos orais) pode ser concretizada. Quando o landiolol é substituído por medicamentos alternativos, o médico deve analisar cuidadosamente a rotulagem e dosagem do medicamento alternativo. Em caso de mudança para um medicamento alternativo, a dosagem de landiolol pode ser reduzida da seguinte forma: • Durante a primeira hora após a administração da primeira dose do medicamento alternativo, a taxa de perfusão de landiolol pode ser reduzida para metade (50%). • Após a administração da segunda dose do medicamento alternativo, a resposta do doente deve ser vigiada e caso seja mantido um controlo satisfatório durante, pelo menos, uma hora, a perfusão de landiolol pode ser descontinuada.
Populações especiais
População idosa (≥ 65 anos): não é necessário um ajuste da dose.
Compromisso renal: não é necessário um ajuste da dose (ver secções 4.4 e 5.2).
3 Compromisso hepático: os dados sobre o tratamento em doentes com compromisso hepático são limitados (ver secção 5.2). Recomenda-se cuidado na dosagem, começando com a dose mais baixa, em doentes com todos os graus de compromisso hepático.
Disfunção cardíaca: em doentes com comprometimento da função ventricular esquerda (FEVE < 40%, IC < 2,5 l/min/m2, NYHA 3-4), por exemplo, após cirurgia cardíaca, durante isquemia ou em estados sépticos, foram utilizadas doses mais baixas, desde 1 micrograma/kg/min, aumentando gradualmente, mediante monitorização rigorosa da pressão arterial, até 10 microgramas/kg/min, para controlar a frequência cardíaca. Podem ser ponderados aumentos de dose adicionais, mediante monitorização hemodinâmica rigorosa, se necessário e tolerado pelo estado cardiovascular do doente.
Choque séptico Em doentes com choque séptico sob terapêutica com vasopressores, foram utilizadas doses mais baixas desde 1 micrograma/kg/min até um máximo de 40 microgramas/kg/min para controlar a frequência cardíaca. A dose foi aumentada com incrementos de 1 micrograma/kg/min com um intervalo mínimo entre as doses de 20 minutos e mediante uma monitorização rigorosa da pressão arterial.
População pediátrica: a segurança e eficácia de landiolol em crianças com menos de 18 anos não foram ainda estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos na secção 5.2, mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.
Modo de administração
O landiolol tem de ser reconstituído antes da administração (ver instruções na secção 6.6) e utilizado imediatamente após abertura (ver secções 4.4 e 6.3).
O landiolol não pode ser misturado com outros medicamentos, exceto os listados na secção 6.6.
O landiolol deve ser administrado por via intravenosa através de um cateter venoso central ou cateter venoso periférico e não deve ser administrado através da mesma linha intravenosa que outros medicamentos (ver secção 6.6).
Ao contrário de outros betabloqueadores, o landiolol não apresentou taquicardia de abstinência em resposta a interrupção abrupta após perfusão contínua durante 24 h. Não obstante, os doentes devem ser rigorosamente monitorizados quando a administração de landiolol tem de ser descontinuada.
4.3. Contraindicações
- Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. - Bradicardia grave (menos de 50 batimentos por minuto) - Síndrome do nódulo sinusal sem pacemaker - Perturbações graves da condução do nódulo auriculoventricular (AV) (sem pacemaker): Bloqueio AV de 2.º ou 3.º grau - Choque cardiogénico - Hipotensão grave - Insuficiência cardíaca descompensada quando considerada não relacionada com a arritmia - Hipertensão pulmonar - Feocromocitoma não tratado - Ataque asmático agudo - Acidose metabólica grave não corrigível
4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
O landiolol tem de ser reconstituído antes da administração e utilizado imediatamente após abertura (ver secção 6).
4 O efeito indesejável mais frequentemente observado é a hipotensão, que é rapidamente reversível com a administração de fluidos e/ou redução da dosagem ou interrupção.
Monitorização
Recomenda-se a monitorização contínua da pressão arterial e do ECG em todos os doentes tratados com landiolol.
Síndrome de pré-excitação Os betabloqueadores devem ser evitados em doentes com síndrome de pré-excitação em conjunto com fibrilhação auricular. Nestes doentes, o betabloqueio do nódulo auriculoventricular pode aumentar a condução através da via acessória e pode precipitar a fibrilhação ventricular.
Bloqueio cardíaco de primeiro grau Devido ao seu efeito negativo no tempo de condução auriculoventricular, os betabloqueadores só devem ser administrados com precaução aos doentes com bloqueio cardíaco de primeiro grau (ver também secção 4.3).
Angina de Prinzmetal Os betabloqueadores podem aumentar o número e a duração dos ataques de angina de peito em doentes com angina de Prinzmetal (angina vasoespástica) devido a vasoconstrição das artérias coronárias mediada pelo recetor alfa sem oposição. Os betabloqueadores não seletivos não devem ser utilizados nestes doentes e os bloqueadores seletivos beta-1 devem ser usados apenas com extrema precaução.
Doentes com insuficiência cardíaca e comprometimento hemodinâmico A utilização de landiolol para o controlo da resposta ventricular em doentes com arritmias supraventriculares deve ser efetuada com precaução em doentes com insuficiência cardíaca (preexistente) ou quando o doente está hemodinamicamente comprometido ou a tomar outros medicamentos que diminuem algum ou a totalidade dos seguintes parâmetros: resistência periférica, enchimento miocárdico, contratilidade miocárdica ou propagação dos impulsos elétricos no miocárdio. Os benefícios do potencial controlo da frequência devem ser equilibrados com o risco de aumento da diminuição da contratilidade miocárdica. Ao primeiro sinal ou sintoma de agravamento, a dose não deve ser aumentada e, se considerado necessário, o landiolol deve ser descontinuado e os doentes devem receber tratamento médico apropriado.
Administração concomitante A administração concomitante de landiolol com verapamilo ou diltiazem não é recomendada em doentes com anomalias na condução auriculoventricular (ver secção 4.5).
Doentes diabéticos O landiolol deve ser utilizado com precaução em diabéticos ou em caso de hipoglicemia. A hipoglicemia é mais grave com betabloqueadores menos cardiosseletivos. Os betabloqueadores podem mascarar os sintomas prodrómicos de hipoglicemia, como a taquicardia. No entanto, as tonturas e a hiperidrose podem não ser afetadas.
Função renal comprometida O principal metabolito do landiolol (M1) é excretado através dos rins e poderá acumular-se em doentes com compromisso renal. Embora o metabolito do landiolol (M1) não tenha atividade betabloqueadora mesmo em doses 200 vezes superiores à do fármaco original, o landiolol deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso da função renal. Os resultados de um estudo clínico indicam que não são necessárias precauções especiais quando se administra landiolol a doentes submetidos a terapêutica de substituição renal (ver secção 5.2).
5 Feocromocitoma O landiolol deve ser utilizado com precaução e apenas após pré-tratamento com bloqueadores dos recetores alfa em doentes com feocromocitoma (ver também a secção 4.3).
Doença broncoespástica De um modo geral, não se devem administrar betabloqueadores a pessoas com doença broncoespástica. Devido à elevada capacidade de titulação e seletividade para beta-1 relativa, o landiolol pode ser utilizado com precaução nestes doentes. O landiolol deve ser cuidadosamente titulado para obter a dose eficaz mais baixa possível. Em caso de broncoespasmo, a perfusão deve ser interrompida imediatamente e deve ser administrado um agonista beta-2, se necessário. Se o doente já utilizar um agente estimulador dos recetores beta-2, pode ser necessário reavaliar a dose deste agente.
Afeções da circulação periférica Em doentes com afeções da circulação periférica (síndrome ou doença de Raynaud, claudicação intermitente), os betabloqueadores devem ser utilizados com muito cuidado, porque pode ocorrer agravamento destas afeções.
Os betabloqueadores podem aumentar a sensibilidade em relação aos alergénios e a gravidade das reações anafiláticas. Os doentes que utilizam betabloqueadores podem não responder às doses habituais de adrenalina utilizadas para tratar reações anafiláticas (ver também a secção 4.5).
Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por frasco para injetáveis, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.
4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação
Antagonistas do cálcio Os antagonistas do cálcio, como os derivados da di-hidropiridina (por exemplo, nifedipina), podem aumentar o risco de hipotensão. Em doentes com insuficiência cardíaca, o tratamento concomitante com agentes betabloqueadores pode resultar em falha cardíaca. Recomenda-se a titulação cuidadosa do landiolol e a monitorização hemodinâmica apropriada.
Medicamentos antiarrítmicos A administração de landiolol deve ser titulada com cuidado quando utilizada concomitantemente com verapamilo, diltiazem, agentes antiarrítmicos de classe I, ou amiodarona ou preparados digitálicos, uma vez que a coadministração pode resultar em supressão excessiva da função cardíaca e/ou anomalias na condução auriculoventricular. O landiolol não deve ser utilizado concomitantemente com verapamilo ou diltiazem em doentes com anomalias na condução auriculoventricular (ver secção 4.4).
Medicamentos antidiabéticos A utilização concomitante de landiolol e insulina ou medicamentos antidiabéticos orais pode afetar o efeito de diminuição do açúcar no sangue. Deve prestar-se atenção aos níveis de açúcar no sangue quando estes medicamentos são administrados concomitantemente, porque o bloqueio beta-adrenérgico pode mascarar os sinais de hipoglicemia, como a taquicardia.
Medicamentos utilizados durante a anestesia A continuação da utilização do betabloqueador durante a indução de narcose, intubação e cessação de narcose reduz o risco de arritmia.
6 Caso o estado de volume intravascular do doente seja incerto ou sejam administrados medicamentos anti-hipertensivos concomitantemente com o landiolol, a taquicardia reflexa pode ser atenuada, e o risco de hipotensão pode aumentar.
Os efeitos hipotensivos dos agentes anestésicos por inalação podem aumentar na presença de landiolol. A dosagem de cada um dos agentes pode ser ajustada conforme necessário para manter a hemodinâmica pretendida.
A administração de landiolol deve ser titulada com cuidado quando utilizado concomitantemente com anestésicos com efeito de diminuição da frequência cardíaca, substratos de esterases (por exemplo, cloreto de suxametónio) ou inibidores da colinesterase (por exemplo, neostigmina), porque a coadministração pode intensificar o efeito de diminuição da frequência cardíaca ou prolongar a duração da ação do landiolol. Num estudo in vitro em que foi utilizado plasma humano, verificou-se que a coadministração de suxametónio poderia aumentar a concentração sérica máxima de cloridrato de landiolol em cerca de 20%. A inibição antagonística também pode causar um prolongamento da duração do bloqueio neuromuscular induzido pelo cloreto de suxametónio.
Medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINE) Os AINE podem diminuir os efeitos hipotensivos dos betabloqueadores. Deve ter-se especial cuidado ao utilizar floctafenina concomitantemente com betabloqueadores.
Medicamentos com efeitos hipertensivos (incluindo antidepressivos, antipsicóticos, etc.) A administração concomitante de landiolol com antidepressivos tricíclicos, barbituratos, fenotiazinas ou agentes anti-hipertensivos pode aumentar o efeito de diminuição da pressão arterial. A administração de landiolol deve ser ajustada cuidadosamente para evitar uma hipotensão inesperada. Deve ter-se especial cuidado ao utilizar amissulprida. A combinação de landiolol com bloqueadores ganglionares pode aumentar o efeito hipotensivo.
Medicamentos simpaticomiméticos Os efeitos do landiolol podem ser neutralizados se for administrado concomitantemente com medicamentos simpaticomiméticos com atividade de agonista beta-adrenérgico. A dose de cada um dos agentes pode ter de ser ajustada com base na resposta do doente ou na utilização de agentes terapêuticos alternativos.
Agentes de depleção de catecolaminas Os agentes de depleção de catecolaminas ou os agentes de redução da atividade do sistema nervoso simpático (por exemplo, reserpina, clonidina, dexmedetomidina) podem ter um efeito aditivo quando administrados concomitantemente com landiolol. Os doentes tratados concomitantemente com estes agentes devem ser rigorosamente monitorizados quanto a evidências de hipotensão ou bradicardia marcada. A utilização concomitante de clonidina e betabloqueadores aumenta o risco de hipertensão "rebound". Embora este efeito não tenha sido observado após a administração de landiolol durante 24 horas, esse efeito não pode ser excluído se o landiolol for utilizado em conjunto com clonidina.
Heparina Quando se administrou heparina por via intravenosa durante a perfusão de landiolol em doentes submetidos a cirurgia cardiovascular, verificou-se uma diminuição de 50% nos níveis plasmáticos de landiolol em conjunto com uma diminuição induzida por heparina na pressão arterial e um aumento no tempo de circulação de landiolol. Os valores da frequência cardíaca não sofreram alterações nesta situação.
Interações com outros medicamentos As reações anafiláticas causadas por outros medicamentos podem ser mais graves em doentes que tomam betabloqueadores. Estes doentes podem ser resistentes ao tratamento com epinefrina à dose normal, mas a injeção intravenosa de glucagon é eficaz (ver também a secção 4.4).
7 O potencial de interação do metabolito M1 do landiolol com os medicamentos utilizados concomitantemente não é conhecido. Os efeitos farmacodinâmicos dos metabolitos são considerados não relevantes do ponto de vista clínico (ver secção 5.2).
4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento
Gravidez A quantidade de dados sobre a utilização de landiolol em mulheres grávidas é limitada. Num estudo clínico controlado por placebo realizado em 32 doentes com parto por cesariana agendado, 200 microgramas/kg de landiolol administrados no momento de indução da anestesia atenuaram a resposta hemodinâmica causada pela intubação traqueal. Não foram reportados eventos adversos. Não foram observadas diferenças no índice de Apgar fetal ao fim de 1 min e de 5 mim entre doentes tratadas e não tratadas com landiolol. Devido à elevada seletividade para beta-1, o landiolol não afetou as contrações uterinas. Os estudos em animais não indicam efeitos clinicamente relevantes no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de landiolol durante a gravidez. Com base na ação farmacológica dos agentes betabloqueadores, no período final da gravidez, os efeitos indesejáveis no feto e no recém-nascido (especialmente hipoglicemia, hipotensão e bradicardia) devem ser tidos em consideração. Se o tratamento com landiolol for considerado necessário, o fluxo sanguíneo uteroplacentário e o crescimento fetal devem ser monitorizados. O recém-nascido deve ser cuidadosamente monitorizado.
Amamentação Desconhece-se se o landiolol ou os seus metabolitos são excretados no leite humano. Os dados farmacocinéticos disponíveis em animais mostraram excreção de landiolol no leite (ver secção 5.3). Não pode ser excluído qualquer risco para os lactentes. Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com landiolol tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.
Fertilidade Nos estudos efetuados em animais, o landiolol não demonstrou causar alterações na fertilidade (ver secção 5.3).
4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não relevante.
4.8. Efeitos indesejáveis
a. Resumo do perfil de segurança
As reações adversas a medicamentos (RAM) mais frequentemente observadas notificadas para ensaios clínicos (2382 doentes) e para inquéritos de utilização/estudos de resultados de tratamento pós-comercialização (1257 doentes) para o landiolol foram hipotensão (pressão arterial diminuída) e bradicardia (≥ 1% a < 10%).
As RAM são indicadas abaixo por classe de sistemas de órgãos e frequência: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raros (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muito raros (< 1/10 000) e frequência desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).
b. Lista tabelar de reações adversas
Infeções e infestações pouco frequentes: Pneumonia raros: Mediastinite
Doenças do metabolismo raros: Hiperglicemia e da nutrição
8 Doenças do sistema pouco frequentes: Isquemia cerebral, cefaleia nervoso raros: Enfarte cerebral Cardiopatias frequentes: Bradicardia pouco frequentes: Paragem cardíaca, taquicardia, fibrilhação auricular, extrassístoles ventriculares raros: Taquicardia ventricular, insuficiência cardíaca de débito baixo, bloqueio auriculoventricular, bloqueio de ramo direito, insuficiência cardíaca, extrassístoles supraventriculares, paragem sinusal, enfarte do miocárdio Vasculopatias frequentes: Hipotensão pouco frequentes: Hipertensão raros: Choque, afrontamentos, AVC embólico Doenças respiratórias, pouco frequentes: Asma torácicas e do mediastino raros: Dificuldade respiratória, perturbação respiratória, broncoespasmo, dispneia, hipoxia Doenças gastrointestinais pouco frequentes: Vómitos, náuseas raros: Desconforto abdominal, descarga oral, halitose Afeções hepatobiliares pouco frequentes: Patologia hepática
Afeções dos tecidos pouco frequentes: Suores frios, eritema cutâneos e subcutâneos
Doenças renais e urinárias pouco frequentes: Insuficiência renal raros: Oligúria, lesão renal aguda Perturbações gerais e pouco frequentes: Pirexia alterações no local de raros: Calafrios, desconforto na caixa torácica, dor no local de administração administração, dor no local de aplicação, reação no local da injeção, sensação de pressão Exames complementares frequentes: Pressão arterial diminuída de diagnóstico pouco frequentes: Alanina aminotransferase (ALT/GPT) aumentada, aspartato aminotransferase (AST/GOT) aumentado, gamaglutamiltransferase aumentada, bilirrubina sérica aumentada, eritrócitos diminuídos, hemoglobina diminuída, hematócrito diminuído, plaquetas diminuídas, lactato desidrogenase no sangue aumentada, ureia sérica anormal, creatinina sérica aumentada, creatinafosfoquinase sérica aumentada, proteína total diminuída, albumina sérica diminuída, sódio sérico diminuído, potássio sérico anormal, colesterol sérico anormal, cloreto sérico aumentado, leucócitos aumentados raros: fração de ejeção diminuída, segmento ST deprimido no ECG, inversão da onda T no ECG, complexo QRS prolongado no ECG, débito cardíaco diminuído, pressão da artéria pulmonar aumentada, PO2 diminuída, cloreto sérico diminuído, presença de glucose na urina, eritrócitos aumentados, ureia na urina aumentada, creatinina sérica diminuída, plaquetas aumentadas, triglicéridos séricos anormais, presença de proteína na urina, fosfatase alcalina no sangue anormal
c. Descrição das reações adversas selecionadas
Hipotensão e bradicardia (ver também a secção 4.2) foram os eventos adversos mais frequentes observados em doentes tratados com landiolol. A hipotensão foi observada em 5,6% dos 1292 doentes tratados com landiolol em estudos clínicos controlados (vs. 1,1% tratados com placebo, 12,9% com tratamento comparador e 0% sem qualquer tratamento) e em 7,8% dos 809 doentes em estudos não controlados. A bradicardia foi observada em 2,3% dos 1292 doentes tratados com landiolol em estudos clínicos controlados (vs. 0,1% tratados com placebo, 4,8% com tratamento comparador e 3,9% sem qualquer tratamento) e em 0,3% dos 809 doentes em estudos não controlados. Em inquéritos de utilização/estudos de resultados de tratamento pós-comercialização com landiolol, a frequência de eventos adversos para hipotensão e 9 bradicardia foi de 0,8% e 0,7%, respetivamente (de 1257 doentes). Todos os casos de hipotensão e bradicardia relacionados com o tratamento com landiolol nos estudos descritos ficaram resolvidos ou melhoraram, sem a realização de qualquer ação ou em poucos minutos após a adaptação da dose ou a descontinuação de landiolol e/ou tratamento adicional. Eventos adversos graves com base em estudos clínicos/inquéritos de utilização pós-comercialização: choque devido a hipotensão excessiva foi notificado num doente com hemorragia grave de um ensaio clínico perioperatório (o evento ficou resolvido 10 minutos após a descontinuação do landiolol, prostaglandina e isoflurano. Os eventos de paragem cardíaca, bloqueio AV completo, paragem sinusal e bradicardia grave notificados em ensaios clínicos e na vigilância pós‑comercialização para o tratamento com o landiolol estavam principalmente associados a doentes idosos ou a doentes com hipertensão ou doenças cardíacas como complicações.
As medidas a tomar caso se verifiquem estas reações adversas específicas são descritas na secção 4.2.
d. Outras populações especiais
No estudo LANDI-SEP em doentes com sépsis, os eventos adversos notificados com o landiolol incluíram hipotensão (5 eventos em 5/98 [5,1%] doentes), bradicardia (3 eventos em 2/98 [2,0%] doentes) ou frequência cardíaca diminuída (1 evento em 1/98 [1,0%] doentes), disfunção cardíaca (1 evento em 1/98 [1,0%] doentes), insuficiência cardíaca de débito baixo (1 evento em 1/98 [1,0%] doentes), enzimas hepáticas aumentadas (1 evento em 1/98 [1,0%] doentes), ácido láctico sérico aumentado (1 evento em 1/98 [1,0%] doentes) e poliúria (1 evento em 1/98 [1,0%] doentes).
Os dados de segurança para a utilização de landiolol em idosos são limitados. As incertezas relativamente ao perfil de segurança do landiolol têm de ser tidas em consideração, porque os eventos adversos também podem resultar da utilização de medicação concomitante ou da anestesia.
Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I:P.:
Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]
4.9. Sobredosagem
Em caso de sobredosagem, podem ocorrer os seguintes sintomas: Hipotensão grave, bradicardia grave, bloqueio AV, insuficiência cardíaca, choque cardiogénico, paragem cardíaca, broncoespasmo, insuficiência respiratória, perda de consciência até coma, convulsões, náuseas, vómitos, hipoglicemia, hipercaliemia.
Em caso de sobredosagem, a administração de landiolol deve ser descontinuada imediatamente.
O tempo necessário para o desaparecimento dos sintomas após sobredosagem irá depender da quantidade de landiolol administrada. Embora o efeito de redução da frequência cardíaca de landiolol diminua rapidamente após o término da administração, pode demorar mais de 30 minutos conforme observado com a descontinuação em níveis de dose terapêuticos.
10 Pode ser necessária respiração artificial. Com base nos efeitos clínicos observados, devem ser consideradas as seguintes medidas gerais: - Bradicardia: atropina ou outro medicamento anticolinérgico deve ser administrado por via intravenosa e, em seguida, um estimulante-beta-1 (dobutamina, etc.). Se não for possível tratar a bradicardia, pode ser necessário um pacemaker. - Broncoespasmo: devem ser administrados agentes simpaticomiméticos-beta-2 por nebulizador. Se este tratamento não for suficiente, podem ser considerados agentes simpaticomiméticos-beta-2 ou aminofilina por via intravenosa. - Hipotensão sintomática: devem ser administrados fluidos e/ou agentes vasopressores por via intravenosa. - Depressão cardiovascular ou choque cardíaco: podem ser administrados diuréticos (em caso de edema pulmonar) ou simpaticomiméticos. A dose de simpaticomiméticos (dependendo dos sintomas, por exemplo, dobutamina, dopamina, noradrenalina, adrenalina, etc.) depende do efeito terapêutico. Caso seja necessário tratamento adicional, podem ser administrados por via intravenosa os seguintes agentes: atropina, agentes inotrópicos, iões de cálcio.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 3.4.4.2.1-agentes betabloqueadores, seletivos código ATC: C07AB14
Mecanismo de ação/Efeitos farmacodinâmicos O landiolol é um antagonista altamente seletivo dos adrenorrecetores beta-1 (a seletividade para o bloqueio dos recetores beta-1 é 255 mais alta do que para o bloqueio dos recetores beta-2) que inibe os efeitos cronotrópicos positivos das catecolaminas adrenalina e noradrenalina no coração, onde se situam predominantemente os recetores beta-1. Pensa-se que o landiolol, à semelhança de outros betabloqueadores, reduz a ação do sistema nervoso simpático, resultando numa redução na frequência cardíaca, diminuição no disparo espontâneo de pacemakers ectópicos, abrandando a condução e aumentando o período refratário do nódulo AV. Em estudos clínicos, o landiolol controlou a taquicardia de uma forma extremamente rápida com um início e término rápidos da ação e demonstrou ainda efeitos anti-isquémicos e cardioprotetores.
Eficácia e segurança clínicas Com base nos dados em estudos clínicos publicados, 1369 doentes com taquiarritmias supraventriculares (TSV) paroxísticas ou perioperatórias foram tratados com landiolol. O endpoint de eficácia foi determinado como a redução da frequência cardíaca e/ou a conversão para ritmo sinusal no tratamento de taquicardia sinusal ou TSV. O controlo da frequência cardíaca foi o parâmetro de eficácia principal nestes estudos. Observou-se uma redução significativa na frequência cardíaca nos doentes tratados com landiolol. Dos estudos clínicos, estão disponíveis dados de segurança para 2101 doentes, incluindo doentes tratados para a prevenção de fibrilhação auricular pós-operatória e para o tratamento ou a prevenção de respostas hemodinâmicas adversas, e outras, a estímulos específicos relacionados com procedimentos invasivos (ver secção 4.8). Em estudos controlados, foram observados eventos adversos em 17% dos doentes tratados com landiolol (vs. 14,3% tratados com placebo, 38,8% com tratamento comparador ativo e 13,4% sem qualquer tratamento). Em estudos não controlados, a taxa de eventos adversos em doentes tratados com landiolol foi de 15%. Num inquérito de utilização/resultados de tratamento pós-comercialização, 1257 doentes com TSV (incluindo flutter auricular) perioperatória/pós-operatória foram tratados com landiolol. A taxa de eventos adversos foi de 8,0%. Em três estudos realizados em indivíduos caucasianos saudáveis, o EA mais comum foi cefaleia (4 casos, 9%), foram observadas extrassístoles ventriculares e hipotensão em 3 voluntários (6,7%), foi notificada reação no local da injeção para 2 participantes (4,4%), taquicardia ventricular, halitose, náuseas, vómito, sensação de pressão, dor no local de aplicação notificadas para um único voluntário (2,2%). Num estudo clínico em doentes com fibrilhação auricular ou flutter auricular, em 6 de 20 participantes os EA foram avaliados como relacionados com o landiolol, os eventos relevantes incluíram 1 caso (5%) de lesão renal aguda, 3 (15%) EA
11 de hipotensão, 2 (10%) EA de eritema no local de injeção e 1 evento (5%) de dor no local de injeção. O EA de lesão renal aguda foi grave, enquanto todos os outros eventos foram de intensidade ligeira ou moderada.
População pediátrica A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com o landiolol em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento ou prevenção de arritmias supraventriculares (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
Os dados sobre o tratamento de taquiarritmias supraventriculares com o landiolol em crianças são limitados e baseiam-se na literatura publicada. Uma perfusão contínua de 4 microgramas/kg de peso corporal/min de landiolol diminuiu a frequência cardíaca e devolveu o ritmo sinusal normal num bebé de 3 meses com taquicardia ectópica de junção (TEJ) pós-operatória. Quatro doentes com idades entre os 14 dias e os 2 anos que desenvolveram TEJ perioperatória foram tratados com landiolol. Em todos os doentes, a administração de landiolol numa dose entre 1,0 e 10,0 microgramas/kg de peso corporal/min alcançou um controlo da taxa bem-sucedido. Não se verificaram eventos adversos como bradicardia, hipotensão ou hipoglicemia. Numa análise retrospetiva, 12 doentes com idades entre os 4 dias e os 9 anos diagnosticados com taquiarritmias pós-operatórias foram tratados com landiolol (a dose de manutenção média foi 6,8 ± 0,9 microgramas/kg de peso corporal/min) para redução da frequência cardíaca ou conversão para ritmo sinusal. As taquiarritmias foram convertidas para ritmo sinusal em 70,0% dos casos e o tempo médio para alcançar a redução da frequência cardíaca foi de 2,3 ± 0,5 horas. Foi observada bradicardia num doente tratado com landiolol numa dose de 10 microgramas/kg de peso corporal/min.
5.2. Propriedades farmacocinéticas
Quando administrado por perfusão intravenosa contínua, a concentração de landiolol no sangue alcançou valores de estado estacionário cerca de 15 minutos após o início da administração. O estado estacionário pode ser alcançado mais rapidamente (até 2 - 5 minutos) com regimes que utilizam uma dose de carga mais elevada perfundida durante 1 minuto seguida de uma perfusão contínua numa dosagem mais baixa.
Absorção Em voluntários saudáveis, a concentração plasmática máxima média de landiolol foi de 0,294 microgramas/ml após uma administração em bólus único de landiolol de 100 microgramas/kg. Os respetivos níveis de plasma em estado estacionário após 2 h de perfusão de 10, 20 e 40 microgramas/kg/min foram de 0,2, 0,4 e 0,8 microgramas/ml, respetivamente. Num estudo que incluiu doentes com fibrilhação auricular ou flutter auricular, um grupo recebeu doses de 40 microgramas/kg/min durante até 190 minutos sem aumento gradual da dose, resultando em concentrações plasmáticas máximas entre 0,52 e 1,77 microgramas/ml. No grupo do estudo que recebeu doses gradualmente aumentadas até 80 microgramas/kg/min durante 14 a 174 minutos, foram observadas concentrações plasmáticas máximas entre 1,51 e 3,33 microgramas/ml.
Devido às características moleculares do landiolol (baixo peso molecular de aproximadamente 0,5 kDa e baixa capacidade de ligação às proteínas), não se prevê qualquer reabsorção significativa por transporte ativo através dos transportadores de captação renal OAT1, OAT3 ou OCT2.
Distribuição O volume de distribuição do landiolol foi de 0,3 l/kg - 0,4 l/kg após uma administração em bólus único de 100 - 300 microgramas/kg ou em estado estacionário durante uma perfusão de landiolol de 20 - 80 microgramas/kg/min. A ligação às proteínas do landiolol é baixa (< 10%) e dependente da dose.
Biotransformação O landiolol é metabolizado através de hidrólise da fração éster. Os dados in vitro e in vivo sugerem que o landiolol é principalmente metabolizado no plasma por pseudocolinesterases e carboxilesterases. A hidrólise liberta um cetal (o componente alcoólico), que é clivado e produz glicerol e acetona, e o componente de ácido carboxílico (metabolito M1), que é subsequentemente submetido a beta-oxidação para formar o
12 metabolito M2 (um ácido benzoico substituído). A atividade de bloqueio dos adrenorrecetores beta-1 dos metabolitos M1 e M2 de landiolol é de 1/200 ou menos em relação ao composto-mãe, indicando um efeito desprezável na farmacodinâmica tendo em conta a dose máxima de landiolol recomendada e a duração da perfusão. Nem o landiolol nem os metabolitos M1 e M2 demonstraram in vitro efeitos inibidores na atividade metabólica de diferentes espécies moleculares do citocromo P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4). O conteúdo do citocromo P450 não foi afetado em ratos após administração intravenosa repetida de landiolol. Não existem dados disponíveis sobre um potencial efeito de landiolol ou dos respetivos metabolitos na indução do CYP P450 ou inibição dependente do tempo.
Eliminação Em seres humanos, a principal via de excreção do landiolol é a urina. Após a administração intravenosa, cerca de 75% da dose administrada (54,4% como metabolito M1 e 11,5% como metabolito M2) é excretada em 4 horas. A principal via de excreção/eliminação de landiolol é a urina com uma taxa de excreção urinária para o landiolol e os respetivos principais metabolitos M1 e M2 de > 99% em 24 horas. A depuração corporal total do landiolol foi de 66,1 ml/kg/min após uma administração em bólus único de landiolol de 100 microgramas/kg e de 57 ml/kg/min em estado estacionário após uma perfusão contínua de 20 horas de 40 microgramas/kg/min de landiolol. A semivida de eliminação de landiolol foi de 3,2 minutos após uma administração em bólus único de landiolol de 100 microgramas/kg e de 4,52 minutos após uma perfusão contínua de 20 horas de 40 microgramas/kg/min de landiolol.
Linearidade/não linearidade O landiolol apresentou uma relação farmacocinética-farmacodinâmica linear (concentração-efeito) em todo o intervalo de dosagens recomendadas.
Populações especiais Compromisso hepático O impacto da função hepática na farmacocinética do landiolol foi investigado em seis doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (5 doentes na classe A de Child-Pugh, um doente na classe B de Child-Pugh, nível de colinesterase plasmática médio de -62%) e em seis voluntários saudáveis. Os doentes com compromisso hepático apresentam uma redução no volume de distribuição de landiolol e um aumento nos níveis plasmáticos de landiolol de 40%. A semivida e a eliminação do fármaco não são diferentes das de adultos saudáveis.
Compromisso renal A farmacocinética em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado não foi avaliada.
As características farmacocinéticas do landiolol foram estudadas em doentes (n=7) com choque séptico submetidos a uma terapêutica de substituição renal. A contribuição da depuração dialítica para a depuração total do landiolol foi de aproximadamente 2% e considerada negligenciável. Para o metabolito M1 do landiolol, a contribuição da depuração dialítica para a depuração total do landiolol foi de aproximadamente 30%. Não foi observada acumulação de landiolol e do seu metabolito M1 ao longo do período de estudo de 8 horas. Os resultados do estudo clínico indicam que não são necessárias precauções especiais quando se administra landiolol a doentes submetidos a uma terapêutica de substituição renal.
População caucasiana e asiática
Não foram observadas diferenças substanciais na farmacocinética do landiolol entre as populações caucasiana e japonesa.
5.3. Dados de segurança pré-clínica
Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose única e repetida e genotoxicidade.
13 O landiolol não demonstrou toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento em taxas de perfusão e níveis de exposição clinicamente relevantes. O NOAEL mais baixo identificado foi de 25 mg/kg/min num estudo embriofetal em ratos, que é 100 vezes superior à taxa de perfusão clínica máxima.
A excreção de landiolol no leite foi observada após a administração em bólus I.V. de 1 mg/kg de landiolol em ratos lactantes, enquanto que os níveis no leite ultrapassaram as concentrações plasmáticas maternas.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1. Lista dos excipientes
Manitol E421 Hidróxido de sódio E524 (para ajuste de pH)
6.2. Incompatibilidades
Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.
6.3. Prazo de validade
2 anos
A estabilidade química e física em uso após a reconstituição foi demonstrada durante 24 horas a 25 °C. Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, o tempo de armazenamento e as condições antes da utilização são da responsabilidade do utilizador. Não congelar.
6.4. Precauções especiais de conservação
O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.
6.5. Natureza e conteúdo do recipiente
Frasco para injetáveis de 50 ml em vidro incolor (tipo 1) com uma rolha de borracha de clorobutilo e um selo em alumínio tipo flip-off.
Uma embalagem de 1 frasco para injetáveis contém um pó para solução para perfusão, incluindo 300 mg de cloridrato de landiolol. O frasco para injetáveis está contido numa embalagem exterior em cartão.
6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento
O landiolol não pode ser administrado sem reconstituição.
Instruções de utilização
Reconstituir 1 frasco para injetáveis com 50 ml de uma das seguintes soluções: • Solução de NaCl a 9 mg/ml (0,9%) • Solução de glucose a 50 mg/ml (5%) • Solução de Ringer • Solução de lactato de Ringer
14 O pó branco a esbranquiçado dissolve-se completamente após a reconstituição. Misture cuidadosamente até obter uma solução límpida. As soluções reconstituídas devem ser visualmente examinadas quanto a partículas visíveis e descoloração. Apenas as soluções límpidas e incolores podem ser utilizadas.
Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Orpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH Wintergasse 85/1b 3002, Purkersdorf Áustria
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Nº de registo: 5875133 – 1 unidade., pó para solução para perfusão., 300 mg, frasco para injetáveis
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 1 de março de 2024
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
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