Pirfenidona Generis MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Pirfenidona Generis 267 mg comprimidos Pirfenidona Generis 801 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 267 mg de pirfenidona. Excipientes com efeito conhecido: Cada comprimido contém 18,85 mg de lactose monohidratada.

Cada comprimido contém 801 mg de pirfenidona. Excipientes com efeito conhecido: Cada comprimido contém 56,55 mg de lactose monohidratada.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido.

Pirfenidona Generis 267 mg comprimidos (tamanho: aproximadamente 13,2 × 6,4 mm) Comprimidos de cor amarela, forma oval, biconvexos, não revestidos com a gravação “P” num lado e “267” no outro lado. O comprimido pode estar manchado.

Pirfenidona Generis 801 mg comprimidos (tamanho: aproximadamente 20,2 × 9,4 mm) Comprimidos de cor rosa, forma oval, biconvexos, não revestidos com a gravação “P” num lado e “801” no outro lado. O comprimido pode estar manchado.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Pirfenidona Generis é indicado em adultos para o tratamento da fibrose pulmonar idiopática (FPI).

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento com Pirfenidona Generis deve ser iniciado e supervisionado por médicos especialistas com experiência no diagnóstico e tratamento da FPI.

Posologia

Adultos Após iniciar o tratamento, a dose deve ser ajustada até à dose diária recomendada de 2 403 mg/dia ao longo de um período de 14 dias, conforme indicado abaixo:  Dias 1 a 7: uma dose de 267 mg administrada três vezes por dia (801 mg/dia)  Dias 8 a 14: uma dose de 534 mg administrada três vezes por dia (1602 mg/dia)  A partir do dia 15: uma dose de 801 mg administrada três vezes por dia (2 403 mg/dia) A dose diária de manutenção recomendada de Pirfenidona Generis é 801 mg três vezes por dia, com alimentos, até perfazer um total de 2 403 mg/dia.

As doses superiores a 2 403 mg/dia não são recomendadas para nenhum doente (ver secção 4.9).

Os doentes que falhem 14 dias consecutivos ou mais, o tratamento com Pirfenidona Generis, devem reiniciar a terapêutica, submetendo-se ao regime de ajuste inicial de 2 semanas, até voltarem a atingir a dose diária recomendada.

Nos casos de interrupção do tratamento inferiores a 14 dias consecutivos, a dose pode ser retomada na dose diária recomendada anterior, sem ajuste.

Ajustes da dose e outras considerações para uma utilização segura Eventos gastrointestinais: Doentes com intolerância à terapêutica devido a efeitos gastrointestinais indesejáveis, devem ser recordados da necessidade de ingerirem o medicamento com alimentos. No caso de persistencia dos sintomas, a dose de pirfenidona pode ser reduzida para 267 mg – 534 mg, duas a três vezes por dia com alimentos, com novo aumento até à dose diária recomendada, em função da tolerância. Se os sintomas contiuarem, os doentes podem ser instruídos a interromperem o tratamento durante uma a duas semanas para permitir a resolução dos sintomas.

Reação de fotossensibilidade ou erupção cutânea: Doentes com uma reação de fotossensibilidade ligeira a moderada ou uma erupção cutânea devem ser recordados para utilizarem diariamente um protetor solar e evitarem a exposição ao sol (ver secção 4.4). A dose de pirfenidona pode ser reduzida para 801 mg a cada dia (267 mg três vezes por dia). No caso de persistência da erupção cutânea depois de decorridos 7 dias, Pirfenidona Generis deve ser interrompido durante 15 dias, como novo aumento até à dose diária recomendada da mesma maneira que no periodo de aumento de dose.

Os doentes com reação de fotossensibiliade graves ou erupção cutânea devem ser instruídos a interromper a toma e aconselhados a consultar um médico (ver secção 4.4). Após a resolução da erupção cutânea, Pirfenidona Generis pode ser reintroduzido e novamente ajustado até à dose diária recomendada, mediante critério do médico.

Função hepática: Na eventualidade de elevação significativa da alanina e/ou aspartato aminotransferase (ALT/AST), com ou sem elevação da bilirrubina, a dose de pirfenidona deve ser ajustada ou o tratamento interrompido de acordo com as orientações incluídas na secção 4.4.

Populações especiais

Idosos Não é necessário ajuste da dose nos doentes com idade igual ou superior a 65 anos (ver secção 5.2).

Compromisso hepático Não é necessário qualquer ajuste da dose nos doentes com compromiso hepático ligeiro a moderado (isto é, classe A e B de Child-Pugh). Contudo, dado que os niveis plasmáticos de pirfenidona podem sofrer um aumento em alguns individuos com compromisso hepático ligeiro e moderado, Pirfenidona Generis deve ser utilizado com precaução no tratamento desta população. O tratamento com Pirfenidona Generis não deve ser utilizado em doentes com insuficiência hepática grave ou doença hepática terminal (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2).

Compromisso renal Não é necessário qualquer ajuste da dose nos doentes com compromisso renal ligeiro. Pirfenidona Generis deve ser utilizado com precaução nos doentes com compromisso renal moderado (CrCl 30-50 ml/min). A terapêutica com Pirfenidona Generis não deve ser utilizada em doente com compromisso renal grave (CrCl < 30 ml/min) ou doença renal em fase terminal que implique diálise (ver secções 4.3 e 5.2).

População pediátrica Não existe utilização relevante de Pirfenidona Generis na população pediátrica para a indicação de FPI.

Modo de administração Pirfenidona Generis destina-se à utilização oral. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com água e tomados com alimentos, para reduzir a possibilidade de nauseas e tonturas (ver secções 4.8 e 5.2).

4.3. Contraindicações

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. • Historial de angioedema com pirfenidona (ver secção 4.4). • Uso concomitante de fluvoxamina (ver secção 4.5). • Compromisso hepático grave ou doença hepática em fase terminal (ver secções 4.2 e 4.4). • Compromisso renal grave (CrCl <30 ml/min) ou doença renal em fase terminal que requeira diálise (ver secções 4.2 e 5.2).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Função hepática Foi notificado, frequentemente, aumento das transaminases em doentes tratados com Pirfenidona Generis. Os testes de função hepática (ALT, AST e bilirrubina) devem ser realizados antes do início do tratamento com Pirfenidona Generis e, subsequentemente, a intervalos mensais durante os 6 primeiros meses e posteriormente a cada 3 meses (ver secção 4.8).

Se um doente apresentar uma elevação da aminotransferase >3 e <5 x LSN, sem elevação da bilirrubina e sem sintomas ou sinais de lesão hepática induzida por fármacos, após o início da terapêutica com Pirfenidona Generis, outras causas devem ser excluídas e o doente monitorizado de perto. Deve ser considerada a descontinuação de outros medicamentos associados a toxicidade hepática. Se for clinicamente adequado, a dose de Pirfenidona Generis deve ser reduzida ou a toma interrompida. Depois de os testes da função hepática regressarem aos níveis normais, Pirfenidona Generis pode ser ajustado novamente para a dose diária recomendada, se tolerada.

Lesão hepática induzida por fármacos Elevações de AST e ALT associaram-se, pouco frequentemente, a aumentos concomitantes de bilirrubina. Na fase de pós-comercialização foram notificados casos graves de lesão hepática induzida por fármacos, incluindo casos isolados com desfecho fatal (ver secção 4.8).

Adicionalmente à monitorização regular recomendada dos testes da função hepática, deve ser realizada imediatamente uma avaliação clínica e avaliação dos testes à função hepática em doentes que reportem sintomas que possam indicar lesão hepática, incluindo fadiga, anorexia, desconforto na região superior direita do abdómen, urina escura, ou icterícia.

Se um doente apresentar uma elevação da aminotransferase >3 e <5 x LSN, acompanhada de hiperbilirrubinemia ou sinais clínicos ou sintomas indicativos de lesão hepática, Pirfenidona Generis deve ser interrompido permanentemente e o doente não deve ser novamente submetido ao tratamento.

Se um doente apresentar uma elevação da aminotransferase para ≥5 x LSN, Pirfenidona Generis deve ser permanentemente interrompido e o doente não deve ser novamente submetido ao tratamento.

Compromisso hepático Nos indivíduos com compromisso hepático moderado (isto é, classe B de Child-Pugh), a exposição à pirfenidona aumentou 60 %. Pirfenidona Generis deve ser utilizado com precaução nos doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado preexistente (isto é, classe A e B de Child-Pugh), dado o potencial de aumento da exposição à pirfenidona. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para deteção de sinais de toxicidade, em especial se estiverem a tomar concomitantemente um inibidor conhecido da CYP1A2 (ver secções 4.5 e 5.2). Pirfenidona Generis não foi estudado em indivíduos com compromisso hepático grave e Pirfenidona Generis não pode ser administrado em indivíduos com compromisso hepático grave (ver secção 4.3).

Reação de fotossensibilidade e erupção cutânea A exposição à luz direta do sol (incluindo lâmpadas solares) deve ser evitada ou minimizada durante o tratamento com Pirfenidona Generis. Os doentes devem ser instruídos no sentido de utilizarem diariamente um protetor solar, vestirem roupa que confira proteção contra a exposição solar e evitarem outros medicamentos conhecidos por causarem fotossensibilidade. Os doentes devem ser instruídos a comunicar ao seu médico sintomas de reação de fotossensibilidade ou erupção cutânea. As reações de fotossensibilidade graves são raras. Podem ser necessários ajustes da dose ou interrupção temporária do tratamento nos casos ligeiros a graves de reação de fotossensibilidade ou erupção cutânea (ver secção 4.2).

Reações cutâneas graves No período pós-comercialização, foi notificada a ocorrência de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de necrólise epidérmica tóxica (NET), e de reação a fármaco com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS), as quais podem colocar a vida em risco ou ser fatais, associadas ao tratamento com Pirfenidona Generis. Caso surjam sinais e sintomas sugestivos destas reações, Pirfenidona Generis deve ser imediatamente suspenso. Se o doente tiver desenvolvido SSJ, NET ou DRESS com a utilização de Pirfenidona Generis, o tratamento com Pirfenidona Generis não pode ser reiniciado e deve ser permanentemente descontinuado.

Angioedema/Anafilaxia Foram notificados casos de angioedema (alguns graves) tais como inchaço do rosto, lábios e/ou língua que podem estar associados a dificuldade em respirar ou síbilo, relacionados com a utilização de Pirfenidona Generis pós-comercialização. Também foram notificadas reações anafiláticas. Por conseguinte, os doentes que desenvolvam sinais ou sintomas de angioedema ou de reações alérgicas graves após a administração de Pirfenidona Generis devem descontinuar imediatamente o tratamento. Os doentes com angioedema ou reações alérgicas graves devem ser tratados de acordo com o padrão de cuidados. Pirfenidona Generis não pode ser utilizado em doentes com um historial de angioedema ou hipersensibilidade devido à Pirfenidona Generis (ver secção 4.3).

Tonturas Foram notificadas tonturas nos doentes a tomar Pirfenidona Generis. Por conseguinte, os doentes devem saber como reagem a este medicamento antes de iniciarem atividades que requeiram alerta mental ou coordenação (ver secção 4.7). Em estudos clínicos, a maioria dos doentes com tonturas descreveu um único evento, sendo que, na sua maioria, estes eventos desapareceram após um período mediano de 22 dias. Caso as tonturas não melhorem ou sofram, inclusivamente, um agravamento, pode justificar-se um ajuste da dose ou até interrupção da toma de Pirfenidona Generis.

Fadiga Foi notificada fadiga nos doentes a tomar Pirfenidona Generis. Por conseguinte, os doentes devem saber como reagem a este medicamento antes de iniciarem atividades que requeiram alerta mental ou coordenação (ver secção 4.7).

Perda de peso Foi notificada perda de peso em doentes tratados com Pirfenidona Generis (ver secção 4.8). Os médicos devem vigiar o peso dos doentes e quando adequado, encorajá-los a aumentarem a ingestão calórica se a perda de peso for considerada clinicamente significativa.

Hiponatremia Foi notificada hiponatremia em doentes tratados com Pirfenidona Generis (ver secção 4.8). Como os sintomas de hiponatremia podem ser subtis e camuflados pela presença de morbilidades concomitantes, recomenda-se monitorização regular dos parâmetros laboratoriais relevantes, especialmente na presença de sinais evocativos e sintomas, tais como náuseas, cefaleias ou tonturas.

Excipientes Este medicamento contém lactose monohidratada. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Cerca de 70-80 % da pirfenidona é metabolizada via CYP1A2, com menores contribuições de outras isoenzimas CYP, incluindo CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1.

O consumo de sumo de toranja está associado a uma inibição da CYP1A2, devendo ser evitado durante o tratamento com a pirfenidona.

Fluvoxamina e inibidores da CYP1A2 Num estudo de Fase 1, a administração concomitante de Pirfenidona Generis e fluvoxamina (um forte inibidor da CYP1A2 com efeitos inibidores noutras isoenzimas CYP [CYP2C9, 2C19 e 2D6]) resultou num aumento de 4 vezes da exposição à pirfenidona em não-fumadores.

Pirfenidona Generis é contraindicado em doentes com o uso concomitante de fluvoxamina (ver secção 4.3). A fluvoxamina deve ser interrompida antes do início da terapêutica com Pirfenidona Generis e evitada durante a terapêutica com Pirfenidona Generis, devido a uma depuração reduzida da pirfenidona. Durante o tratamento com a pirfenidona, devem evitar-se outras terapêuticas que sejam inibidoras da CYP1A2 e de uma ou mais isoenzimas CYP diferentes envolvidas no metabolismo da pirfenidona (por exemplo, CYP2C9, 2C19 e 2D6).

Extrapolações in vitro e in vivo indicam que os inibidores fortes e seletivos da CYP1A2 (por exemplo, enoxacina) têm o potencial de aumentar a exposição à pirfenidona em cerca de 2 a 4 vezes. Se o uso concomitante de Pirfenidona Generis com um inibidor forte e seletivo da CYP1A2 não puder ser evitado, a dose de pirfenidona deve ser reduzida para 801 mg por dia (267 mg, três vezes por dia). Os doentes devem ser monitorizados rigorosamente para o surgimento de reações adversas associadas à terapêutica com Pirfenidona Generis. Descontinuar Pirfenidona Generis se necessário (ver secções 4.2 e 4.4). A administração concomitante de Pirfenidona Generis e de 750 mg de ciprofloxacina (um inibidor moderado da CYP1A2) aumentou a exposição à pirfenidona em 81%. Se a administração de ciprofloxacina, na dose de 750 mg duas vezes ao dia, não puder ser evitada, a dose de pirfenidona deve ser reduzida para 1602 mg por dia (534 mg, três vezes ao dia). Pirfenidona Generis deve ser utilizado com precaução quando a ciprofloxacina é utilizada na dose de 250 mg ou 500 mg uma ou duas vezes ao dia.

Pirfenidona Generis deve ser utilizado com precaução em doentes a receber tratamento com outros inibidores moderados da CYP1A2 (por exemplo, amiodarona, propafenona).

Devem ser tomadas precauções especiais no caso da utilização concomitante de inibidores da CYP1A2 com inibidores potentes de uma ou mais isoenzimas CYP diferentes envolvidas no metabolismo da pirfenidona tais como a CYP2C9 (p.ex. amiodarona, fluconazol), 2C19 (por exemplo, cloranfenicol) e 2D6 (por exemplo, fluoxetina, paroxetina).

Consumo de tabaco e indutores da CYP1A2 Um estudo de interação de Fase 1 avaliou o efeito do consumo de tabaco (indutor da CYP1A2) na farmacocinética da pirfenidona. Nos fumadores a exposição à pirfenidona correspondeu a 50% da observada nos não-fumadores. O tabaco tem o potencial para induzir a produção enzimática hepática e como tal, o aumento da depuração do medicamento e a diminuição da exposição. Com base na relação observada entre o consumo de tabaco e o potencial de indução da CYP1A2, a utilização concomitante de indutores fortes da CYP1A2, incluindo o tabaco, deve ser evitada durante a terapêutica com Pirfenidona Generis. Os doentes devem ser encorajados a interromperem a utilização de indutores fortes da CYP1A2 e a deixarem de fumar antes e durante o tratamento com a pirfenidona.

No caso dos indutores moderados da CYP1A2 (por exemplo, omeprazol), a utilização concomitante pode, teoricamente, resultar numa diminuição dos níveis plasmáticos da pirfenidona.

A administração concomitante de medicamentos que funcionam como potentes indutores da CYP1A2 e das outras isoenzimas CYP envolvidas no metabolismo da pirfenidona (por exemplo, rifampicina) pode resultar numa redução significativa dos níveis plasmáticos da pirfenidona. Estes medicamentos devem, sempre que possível, ser evitados.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Não existem dados sobre a utilização de Pirfenidona Generis em mulheres grávidas. Nos animais, a transferência placentária da pirfenidona e/ou respetivos metabolitos ocorre com potencial para a acumulação da pirfenidona e/ou respetivos metabolitos no líquido amniótico.

Em doses altas (≥1 000 mg/kg/dia), os ratos exibiram um prolongamento da gestação e redução da viabilidade fetal. Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de Pirfenidona Generis durante a gravidez.

Amamentação Desconhece-se se a pirfenidona ou respetivos metabolitos são excretados no leite humano. Os dados farmacocinéticos disponíveis em animais mostraram excreção de pirfenidona e/ou respetivos metabolitos no leite, com potencial para a acumulação da pirfenidona e/ou respetivos metabolitos no leite (ver secção 5.3). Não se pode excluir um risco para o lactente. Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação da terapêutica com Pirfenidona Generis tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica com Pirfenidona Generis para a mãe.

Fertilidade Não se observaram efeitos adversos a nível da fertilidade em estudos pré-clínicos (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Pirfenidona Generis pode causar tonturas e fadiga, que podem ter influência moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas, por isso os doentes devem agir com precaução ao conduzir ou utilizar máquinas se tiverem estes sintomas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Sumário do perfil de segurança As reações adversas mais frequentes durante a experiência de estudos clínicos com Pirfenidona Generis numa dose de 2 403 mg/dia, em comparação com placebo foram, respetivamente, náuseas (32,4% versus 12,2%), erupção cutânea (26,2% versus 7,7%), diarreia (18,8% versus 14,4%), fadiga (18,5% versus 10,4%), dispepsia (16,1% versus 5,0%), apetite diminuído (20,7% versus 8,0%), cefaleia (10,1% versus 7,7%) e reação de fotossensibilidade (9,3% versus 1,1%).

Lista tabular de reações adversas A segurança de Pirfenidona Generis foi avaliada em estudos clínicos que incluíram 1650 voluntários e doentes. Foram estudados mais de 170 doentes em estudos abertos durante mais de cinco anos e alguns até 10 anos.

A Tabela 1 mostra as reações adversas notificadas com uma frequência ≥2 % em 623 doentes a receber Pirfenidona Generis na dose recomendada de 2403 mg/dia, em três estudos principais de Fase 3 agrupados. As reações adversas obtidas da experiência pós-comercialização são também apresentadas na Tabela 1. As reações adversas são apresentadas por classes de sistemas de órgãos (CSO) e, dentro de cada grupo de frequência [muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1 000, <1/100), raras (≥1/10 000, <1/1 000), desconhecidas (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)], as reações adversas são apresentadas por ordem de gravidade decrescente.

Tabela 1 Reações adversas por classes de sistemas de órgãos (CSO) e frequência da base de dados MedDRA Infeções e infestações Muito frequentes Infeções do trato respiratório superior Frequentes Infeção do trato urinário Doenças do sangue e do sistema linfático Pouco frequentes Agranulocitose1 Doenças do Sistema imunitário Pouco frequentes Angioedema1 Desconhecidas Anafilaxia1 Doenças do metabolismo e da nutrição Muito frequentes Diminuição do peso, apetite reduzido Pouco frequentes Hiponatremia1 Perturbações do foro psiquiátrico Muito frequentes Insónia Doenças do sistema nervoso Muito frequentes Cefaleias, tonturas Frequentes Sonolência, Disgeusia, letargia Vasculopatias Frequentes Afrontamentos Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Muito frequentes Dispneia, tosse Frequentes Tosse produtiva Doenças gastrointestinais Muito frequentes Dispepsia, náuseas, diarreia, doença de refluxo gastroesofágico, vómitos, obstipação Frequentes Distensão abdominal, desconforto abdominal, dor abdominal, dor abdominal superior, desconforto na zona do estômago, gastrite, flatulência Afeções hepatobiliares Frequentes Aumento da ALT, aumento da AST, aumento da gama glutamil transferase Pouco frequentes Aumento da bilirrubina total sérica em combinação com aumentos da ALT e da AST1, Lesão hepática induzida por fármacos2 Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Muito frequentes Erupção cutânea Frequentes Reação de fotossensibilidade, prurido, eritema, pele seca, erupção eritematosa, erupção cutânea maculosa, erupção pruriginosa Desconhecido Síndrome de Stevens-Johnson1, necrólise epidérmica tóxica1; reação a fármaco com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS) 1 Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Muito frequentes Artralgia Frequentes Mialgia Perturbações gerais e alterações no local da administração Muito frequentes Fadiga Frequentes Astenia, dor torácica não cardíaca Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Frequentes Queimadura solar

1. Identificados através de vigilância pós-comercialização (ver seção 4.4)

2. Foram identificados, através da vigilância pós comercialização, casos graves de lesão

hepática induzida por fármacos, incluíndo notificações com desfecho fatal (ver secções 4.3, 4.4)

A análise ajustada à exposição de ensaios clínicos agrupados em FPI confirmou que o perfil de segurança e tolerabilidade de Esbriet em doentes com FPI com doença grave (n=366) é consistente com o estabelecido em doentes com FPI com doença não grave (n=942).

Descrição de reações adversas selecionadas

Apetite reduzido No decurso dos ensaios clínicos principais, os casos de apetite reduzido foram facilmente geridos e em geral, não estiveram associados a sequelas significativas. Pouco frequentemente, casos de apetite reduzido foram associados a perda de peso significativa e precisaram de intervenção médica.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefíciorisco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel.: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) e-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

A experiência clínica de sobredosagem é limitada. Múltiplas doses de pirfenidona, até uma dose total de 4806 mg/dia, foram administradas sob a forma de seis cápsulas de 267 mg, três vezes por dia, a voluntários adultos saudáveis, ao longo de um período de aumento da dose de 12 dias. As reações adversas foram ligeiras, transitórias e consistentes com as reações adversas notificadas com mais frequência para a pirfenidona.

Na eventualidade de suspeita de sobredosagem, devem ser fornecidos cuidados médicos de suporte, incluindo monitorização dos sinais vitais e observação cuidadosa do estado clínico do doente.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 16.3 – Imunomoduladores, Imunossupressores, outros imunossupressores, código ATC: L04AX05.

O mecanismo de ação da pirfenidona ainda não se encontra totalmente definido. Contudo, os dados existentes sugerem que a pirfenidona exerce propriedades antifibróticas e anti- inflamatórias, numa diversidade de sistemas in vitro e modelos animais de fibrose pulmonar (fibrose induzida por bleomicina e transplante).

A FPI é uma doença pulmonar fibrótica e inflamatória crónica, afetada pela síntese e libertação de citoquinas pró-inflamatórias, incluindo o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e a interleucina-1–beta (IL-1β). Foi demonstrado que a pirfenidona reduz a acumulação de células inflamatórias em resposta a estímulos variados.

A pirfenidona atenua a proliferação dos fibroblastos, a produção das proteínas e citocinas associadas à fibrose e o aumento da biossíntese e acumulação da matriz extracelular em resposta às citocinas fatores de crescimento, como o fator transformador de crescimento beta (TGF-β) e o fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF).

Eficácia clínica A eficácia clínica da pirfenidona foi estudada em quatro estudos de Fase 3, multicêntricos, aleatorizados, em dupla ocultação e controlados por placebo, em doentes com FPI. Três dos estudos de Fase 3 (PIPF-004, PIPF-006 e PIPF-016) foram multinacionais e um (SP3) foi realizado no Japão.

O PIPF-004 e o PIPF-006 compararam o tratamento com pirfenidona 2 403 mg/dia ao placebo. Os estudos foram praticamente idênticos em termos de desenho, com poucas exceções, incluindo um grupo de dose intermédia (1 197 mg/dia) no PIPF-004. Em ambos os estudos, o tratamento foi administrado três vezes por dia, por um período mínimo de 72 semanas. Na população combinada dos estudos PIPF-004 e PIPF-006 tratada com a dose de 2.403 mg/dia, abrangendo um total de 692 doentes, a mediana da FVC percentual prevista no início do estudo foi de 73,9% no grupo Esbriet e de 72,0% no grupo placebo (intervalo: 50-123% e 48-138%, respetivamente), e a mediana da Capacidade de Difusão de Monóxido de Carbono (DLCO) percentual prevista no início do estudo foi de 45,1% no grupo Esbriet e 45,6% no grupo placebo (intervalo: 25-81% e 21-94%, respetivamente). No estudo PIPF-004, 2,4% no grupo Esbriet e 2,1% no grupo placebo tinham uma FVC percentual prevista abaixo de 50% e/ou uma DLCO percentual prevista abaixo de 35% no início do estudo. No estudo PIPF-006, 1,0% no grupo Esbriet e 1,4% no grupo placebo tinham uma FVC percentual prevista abaixo de 50% e/ou uma DLCO percentual prevista abaixo de 35% no início do estudo.

No estudo PIPF-004, a diminuição da FVC percentual prevista desde o nível inicial até à Semana 72 do tratamento sofreu uma redução significativa nos doentes a receber pirfenidona (N=174), em comparação com os doentes a receber placebo (N=174; p=0,001, ANCOVA). O tratamento com pirfenidona também reduziu significativamente a diminuição da FVC percentual prevista, desde o nível inicial até às Semanas 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001) e 60 (p<0,001). Na Semana 72, observou-se uma diminuição da FVC percentual prevista relativamente ao nível inicial ≥10% (um limiar indicativo do risco de mortalidade na FPI) em 20% dos doentes a receber pirfenidona, em comparação com 35% a receber placebo (Tabela 2).

Tabela 2 Avaliação da alteração por categoria desde o nível inicial até à Semana 72, da FVC percentual prevista, no estudo PIPF-004 Pirfenidona 2 403 mg/dia Placebo (N = 174) (N = 174) Redução de ≥ 10% ou morte ou transplante de 35 (20%) 60 (34%) pulmão Redução inferior a 10% 97 (56%) 90 (52%) Sem redução (alteração da FVC > 0%) 42 (24%) 24 (14%)

Apesar de não se ter constatado qualquer diferença entre os doentes a receber pirfenidona e os que receberam placebo, em termos de alteração da distância percorrida durante o teste da marcha de seis minutos (6MWT), entre o nível inicial e a Semana 72, pelo modelo de ANCOVA pré-especificado, numa análise ad hoc, 37% dos doentes a receber pirfenidona mostraram uma diminuição ≥50 m da distância no 6MWT, em comparação com 47% dos doentes a receber placebo no PIPF-004.

No estudo PIPF-006, o tratamento com pirfenidona (N=171) não reduziu a diminuição da FVC percentual prevista, desde o nível inicial até à Semana 72, em comparação com placebo (N=173; p=0,501). Contudo, o tratamento com pirfenidona reduziu a diminuição da FVC percentual prevista, desde o nível inicial até às Semanas 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) e 48 (p=0,005). Na Semana 72, observou-se uma diminuição da FVC ≥10% em 23% dos doentes a receber pirfenidona e em 27% dos que receberam placebo (Tabela 3). Tabela 3 Avaliação da alteração por categoria desde o nível inicial até à Semana 72, da FVC percentual prevista, no estudo PIPF-006 Pirfenidona 2 403 mg/dia Placebo (N = 171) (N = 173) Redução ≥ 10% ou morte ou transplante de 39 (23%) 46 (27%) pulmão Redução inferior a 10% 88 (52%) 89 (51%) Sem redução (alteração da FVC > 0%) 44 (26%) 38 (22%)

A diminuição da distância no 6MWT, desde o nível inicial até à Semana 72, sofreu uma redução significativa em comparação com placebo no estudo PIPF-006 (p<0,001, ANCOVA). Além disso, numa análise ad hoc, 33 % dos doentes a receber pirfenidona mostraram uma diminuição ≥50 m da distância no 6MWT, em comparação com 47% dos doentes a receber placebo no PIPF-006.

Numa análise agregada da sobrevida no PIPF-004 e PIPF-006, a taxa de mortalidade no grupo de pirfenidona 2 403 mg/dia foi de 7,8%, em comparação com 9,8% com placebo (HR de 0,77 [IC 95%, 0,47 - 1,28]).

O PIPF-016 comparou o tratamento com pirfenidona 2 403 mg/dia com placebo. O tratamento foi administrado três vezes por dia durante 52 semanas. O parâmetro primário de avaliação final foi a alteração da FVC percentual prevista, desde o nível inicial até à Semana 52. Num total de 555 doentes, a FVC e a %DLCO percentuais previstas médias no nível inicial foram de 68% (gama: 48–91%) e 42% (gama: 27–170%), respetivamente. Dois por cento dos doentes tiveram uma FVC percentual prevista inferior a 50% e 21% dos doentes tiveram uma DLCO percentual prevista inferior a 35% do nível inicial.

No estudo PIPF-016, a diminuição da FVC percentual prevista desde o nível inicial até à Semana 52 do tratamento sofreu uma redução significativa nos doentes a receber pirfenidona (N=278), em comparação com os doentes a receber placebo (N=277; p<0,000001, ANCOVA). O tratamento com pirfenidona também reduziu significativamente a diminuição da FVC percentual prevista, desde o nível inicial até às Semanas 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) e 39 (p=0,000002). Na Semana 52, observou-se uma diminuição da FVC percentual prevista relativamente ao nível inicial ≥10% ou morte em 17% dos doentes a receber pirfenidona, em comparação com 32% a receber placebo (Tabela 4).

Tabela 4 Avaliação da alteração por categoria desde o nível inicial até à Semana 52, da FVC percentual prevista, no estudo PIPF-016 Pirfenidona 2 403 mg/dia Placebo (N = 278) (N = 277) Redução ≥ 10% ou morte 46 (17%) 88 (32%) Redução inferior a 10% 169 (61%) 162 (58%) Sem redução (alteração da FVC >0%) 63 (23%) 27 (10%)

A diminuição da distância percorrida durante o 6MWT, entre o nível inicial e a Semana 52, sofreu uma redução significativa nos doentes a receber pirfenidona em comparação com os doentes a receber placebo no PIPF-016 (p=0,036, ANCOVA); 26% dos doentes a receber pirfenidona mostraram uma diminuição ≥50 m da distância no 6MWT em comparação com 36% dos doentes a receber placebo.

Numa análise agregada pré-especificada dos estudos PIPF-016, PIPF-004 e PIPF-006 no Mês 12, a mortalidade por todas as causas foi significativamente inferior no grupo de pirfenidona 2 403 mg/dia (3,5%, 22 de 623 doentes) em comparação com o placebo (6,7%, 42 de 624 doentes), resultando numa redução de 48% do risco de mortalidade por todas as causas nos primeiros 12 meses (HR de 0,52 [IC de 95%, 0,31-0,87], p=0,0107, teste log-rank).

O estudo (SP3) nos doentes japoneses comparou pirfenidona 1 800 mg/dia (comparável com 2 403 mg/dia nas populações norte-americana e europeia do PIPF-004/006, numa base ponderal normalizada) com placebo (N=110, N=109, respetivamente). O tratamento com a pirfenidona reduziu significativamente a diminuição média da capacidade vital (CV) na Semana 52 (o parâmetro primário de avaliação final), em comparação com placebo (-0,09±0,02 l versus - 0,16±0,02 l, respetivamente, p=0,042).

Doentes com FPI com insuficiência respiratória grave

Na análise conjunta post-hoc dos estudos PIPF-004, PIPF-006 e PIPF-016, na população com FPI grave (n=170) com FVC < 50% no início do estudo e/ou DLco < 35% no início do estudo, o declínio anual da FVC em doentes a receber Esbriet (n=90) comparado com doentes a receber placebo (n=80) foi de -150,9 ml e -277,6 ml, respetivamente.

No estudo MA29957, um ensaio clínico com 52 semanas de Fase IIb de suporte, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo em doentes com FPI com insuficiência respiratória grave (DLco < 40% do previsto) e com alto risco de hipertensão pulmonar de grau 3, 89 doentes tratados com Esbriet em monoterapia tiveram um declínio na FVC semelhante ao dos doentes tratados com Esbriet na análise post-hoc dos ensaios de fase 3 combinados PIPF- 004, PIPF-006, e PF016.

População pediátrica A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão dos resultados dos estudos com pirfenidona em todos os subgrupos da população pediátrica na FPI (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção A administração de pirfenidona cápsulas com alimentos resulta numa redução substancial da Cmax (de 50%) e num efeito mais pequeno na AUC, em comparação com o estado de jejum. Após a administração oral de uma dose única de 801 mg a voluntários adultos saudáveis mais velhos (50-66 anos de idade) na presença de alimentos, a taxa de absorção da pirfenidona sofreu um abrandamento, enquanto que a AUC com alimentos correspondeu aproximadamente a 80- 85% da AUC observada no estado de jejum. Foi demonstrada bioequivalência no estado de jejum quando se comparou o comprimido de 801 mg com três cápsulas de 267 mg. Na presença de alimentos, o comprimido de 801 mg cumpriu os critérios de bioequivalência com base nas medições da AUC comparativamente às cápsulas, enquanto os intervalos de confiança a 90% para a Cmax (108,26% - 125,60%) excederam ligeiramente os valores superiores do limite de bioequivalência padrão (IC a 90%: 80,00% - 125,00%). O efeito dos alimentos na AUC oral da pirfenidona foi consistente entre a formulação em comprimido e em cápsula. Comparativamente com o estado de jejum, a administração com alimentos de qualquer uma das formulações reduziu a Cmax de pirfenidona, tendo pirfenidona comprimidos reduzido a Cmax ligeiramente menos (em 40%) do que pirfenidona cápsulas (em 50%). Observou-se uma incidência reduzida das reações adversas (náuseas e tonturas) nos indivíduos alimentados, em comparação com o grupo em jejum. Por conseguinte, recomenda-se a administração de pirfenidona com alimentos, para reduzir a incidência de náuseas e tonturas.

A biodisponibilidade absoluta da pirfenidona não foi determinada nos seres humanos.

Distribuição A pirfenidona liga-se às proteínas plasmáticas humanas, sobretudo à albumina sérica. A ligação média global variou entre 50% e 58% nas concentrações observadas nos estudos clínicos (1 a 100 μg/ml). O volume de distribuição médio oral aparente em estado estacionário é de cerca de 70 l, o que aponta para uma distribuição modesta da pirfenidona nos tecidos.

Biotransformação Aproximadamente 70-80% da pirfenidona é metabolizada via CYP1A2, com menores contribuições de outras isoenzimas CYP, incluindo CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1. Dados in vitro indicam alguma atividade clinicamente relevante do principal metabolito (5-carboxi- pirfenidona), em concentrações acima do pico de concentrações plasmáticas em doentes com FPI. Este facto pode tornar-se clinicamente relevante em doentes com compromisso renal moderado, nos quais a exposição plasmática à 5-carboxi-pirfenidona está aumentada.

Eliminação A depuração oral da pirfenidona parece ser modestamente saturável. Num estudo de doses múltiplas e determinação da dose em adultos saudáveis mais velhos que receberam doses que variaram de 267 mg a 1 335 mg, três vezes por dia, a depuração média diminuiu cerca de 25%, acima de uma dose de 801 mg três vezes por dia. Após a administração de uma dose única de pirfenidona a adultos saudáveis mais velhos, a semivida de eliminação terminal aparente média foi de cerca de 2,4 horas. Cerca de 80% de uma dose de pirfenidona administrada por via oral é depurada na urina no espaço de 24 horas da administração. A maioria da pirfenidona é excretada sob a forma do metabolito 5-carboxi-pirfenidona (>95% recuperado), sendo que menos de 1% da pirfenidona é excretado inalterado na urina.

Populações especiais

Compromisso hepático As farmacocinéticas da pirfenidona e do metabolito 5-carboxi-pirfenidona foram comparadas em doentes com compromisso hepático moderado (classe B de Child-Pugh) e em indivíduos com função hepática normal. Os resultados mostraram que ocorreu um aumento médio de 60% da exposição à pirfenidona, após uma dose única de 801 mg de pirfenidona (3 cápsulas de 267 mg), nos doentes com compromisso hepático moderado. A pirfenidona deve ser utilizada com precaução nos doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado, devendo os doentes ser cuidadosamente monitorizados quanto aos sinais de toxicidade, em especial se estiverem a tomar concomitantemente um inibidor conhecido da CYP1A2 (ver secções 4.2 e 4.4). Pirfenidona é contraindicado no compromisso hepático grave e doença hepática em fase terminal (ver secções 4.2 e 4.3).

Compromisso renal Em comparação com os indivíduos com função renal normal, não se observaram diferenças clinicamente relevantes a nível da farmacocinética da pirfenidona em doentes com compromisso renal ligeiro a grave. A substância original é predominantemente metabolizada em 5-carboxi- pirfenidona. A média (SD) da AUC0-∞ da 5-carboxi-pirfenidona foi significativamente maior no grupo com compromisso renal moderado (p = 0,009) e grave (p < 0,0001) em relação ao grupo com função renal normal; 100 (26,3) mg•h/l e 168 (67,4) mg•h/l em comparação com 28,7 (4,99) mg•h/l respetivamente.

Grupo com Valores estatísticos AUC0-∞ (mg•hr/l) Compromisso Renal Pirfenidona 5-Carboxi-Pirfenidona

Normal Média (SD) 42,6 (17,9) 28,7 (4,99) n=6 Mediana (25º–75º) 42,0 (33,1–55,6) 30,8 (24,1–32,1)

Ligeiro Média (SD) 59,1 (21,5) 49,3a (14,6) n=6 Mediana (25º–75º) 51,6 (43,7–80,3) 43,0 (38,8–56,8)

Moderado Média (SD) 63,5 (19,5) 100b (26,3) n=6 Mediana (25º–75º) 66,7 (47,7–76,7) 96,3 (75,2–123)

Grave Média (SD) 46,7 (10,9) 168c (67,4) n=6 Mediana (25º–75º) 49,4 (40,7–55,8) 150 (123–248)

AUC0-∞ = área sob a curva de concentração-tempo de zero a infinito. a Valor de p versus Normal = 1,00 (comparação de pares de Bonferroni) b Valor de p versus Normal = 0,009 (comparação de pares de Bonferroni) c Valor de p versus Normal < 0,0001 (comparação de pares de Bonferroni)

A exposição à 5-carboxi-pirfenidona aumenta 3,5 vezes ou mais em doentes com compromisso renal moderado. Não pode ser excluída a atividade farmacodinâmica clinicamente relevante do metabolito em doentes com compromisso renal moderado. Não é necessário qualquer ajuste da dose nos doentes com compromisso renal ligeiro que estão a receber pirfenidona. A pirfenidona deve ser utilizada com precaução nos doentes com compromisso renal moderado. A utilização de pirfenidona é contraindicada em doentes com compromisso renal grave (CrCL <30 ml/min) ou doença renal em fase terminal que implique diálise (ver secções 4.2 e 4.3). As análises farmacocinéticas da população de 4 estudos em indivíduos saudáveis ou doentes com compromisso renal e de um estudo em doentes com FPI não mostraram qualquer efeito clinicamente relevante da idade, sexo ou tamanho corporal na farmacocinética da pirfenidona.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico.

Em estudos de toxicidade de dose repetida, observaram-se aumentos do peso do fígado em murganho, ratos e cães. Esses aumentos foram muitas vezes acompanhados por uma hipertrofia centrolobular hepática. Observou-se reversibilidade após a interrupção do tratamento. Verificou-se ainda um aumento da incidência de tumores hepáticos nos estudos de carcinogenicidade realizados em ratos e murganhos. Estes resultados hepáticos são consistentes com uma indução das enzimas microssomáticas hepáticas, um efeito que não foi observado nos doentes a receber pirfenidona. Estes resultados não são considerados relevantes para os seres humanos.

Observou-se um aumento estatisticamente significativo dos tumores uterinos em ratos do sexo feminino que receberam 1 500 mg/kg/dia, 37 vezes a dose humana de 2 403 mg/dia. Os resultados de estudos mecanísticos indicam que a ocorrência de tumores uterinos está provavelmente relacionada com um desequilíbrio crónico da hormona sexual mediado pela dopamina, que envolve um mecanismo endócrino específico da espécie no rato que não está presente nos seres humanos. Os estudos de toxicologia reprodutiva não demonstraram a ocorrência de efeitos adversos a nível da fertilidade masculina ou feminina ou do desenvolvimento pós-natal das crias em ratos, nem se obtiveram provas de teratogenicidade nos ratos (1 000 mg/kg/dia) ou coelhos (300 mg/kg/dia). Nos animais, a transferência placentária da pirfenidona e/ou respetivos metabolitos ocorre com potencial para a acumulação da pirfenidona e/ou respetivos metabolitos no líquido amniótico. Em doses altas (≥450 mg/kg/dia), os ratos exibiram um prolongamento do ciclo do estro e uma incidência elevada de ciclos irregulares. Em doses altas (≥1 000 mg/kg/dia), os ratos exibiram um prolongamento da gestação e redução da viabilidade fetal. Estudos em ratos durante a lactação indicam que a pirfenidona e/ou respetivos metabolitos são excretados no leite com potencial para acumulação da pirfenidona e/ou respetivos metabolitos no leite.

A pirfenidona não revelou qualquer indicação de atividade mutagénica ou genotóxica numa bateria padrão de testes e, quando testada sob exposição aos raios UV, não foi mutagénica. Quando testada sob exposição aos raios UV, a pirfenidona foi positiva num ensaio fotoclastogénico nas células pulmonares do hamster chinês.

Observou-se fototoxicidade e irritação em cobaias após a administração oral da pirfenidona e com exposição a luz UVA/UVB. A gravidade das lesões fototóxicas foi minimizada através da aplicação de um protetor solar.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Lactose mono-hidratada Croscarmelose sódica Hipromelose 3 mPas 2910 Óxido de ferro vermelho (E172) (para 801 mg) Óxido de ferro amarelo (E172) (para 267 mg) Sílica coloidal anidra Estearil fumarato de sódio

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Pirfenidona Generis comprimidos de 267 mg e 801 mg estão disponíveis em embalagens de blister de folha de alumínio PVC/PVdC.

Tamanhos da embalagem: Blisters: 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 84, 168 e 252 comprimidos

Blister perfurado para dose unitária: 267 mg: 252 x 1 comprimidos 801 mg: 84 x 1 comprimidos

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº de registo: 5862362– 252 unidades, 267 mg, blister PVC/PVdC-Alu Nº de registo: 5862370 – 84 unidades, 801 mg, blister PVC/PVdC-Alu

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 27 de setembro de 2023

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO