Rosuvastatina Mylan MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Rosuvastatina Mylan 5 mg comprimidos revestidos por película Rosuvastatina Mylan 10 mg comprimidos revestidos por película Rosuvastatina Mylan 20 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém rosuvastatina cálcica correspondente a 5 mg de rosuvastatina. Cada comprimido revestido por película contém rosuvastatina cálcica correspondente a 10 mg de rosuvastatina. Cada comprimido revestido por película contém rosuvastatina cálcica correspondente a 20 mg de rosuvastatina.

Excipientes com efeito conhecido: Lactose: Cada comprimido revestido por película de 5 mg contém 12,492 mg de lactose. Cada comprimido revestido por película de 10 mg contém 25,84 mg de lactose. Cada comprimido revestido por película de 20 mg contém 51,68 mg de lactose.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película

5 mg: Comprimido revestido por película, amarelo, redondo, biconvexo, com 4,3 mm de diâmetro, gravado com “M” numa das faces e “RS” na outra face.

10 mg: Comprimido revestido por película, cor-de-rosa, redondo, biconvexo, com 5,55 mm de diâmetro, gravado com “M” numa das faces e “RS1” na outra face.

20 mg: Comprimido revestido por película, cor-de-rosa, redondo, biconvexo, com 7,14 mm de diâmetro, gravado com “M” numa das faces e “RS2” na outra face.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Tratamento da hipercolesterolemia

Adultos, adolescentes e crianças com idade igual ou superior a 6 anos com hipercolesterolemia primária (tipo IIa incluindo hipercolesterolemia familiar heterozigótica) ou dislipidemia mista (tipo IIb) como adjuvante da dieta, sempre que a resposta à dieta e a outros tratamentos não farmacológicos (p. ex. exercício físico, perda de peso) seja inadequada.

Adultos, adolescentes e crianças com idade igual ou superior a 6 anos com hipercolesterolemia familiar homozigótica, como adjuvante da dieta e de outros tratamentos hipolipemiantes (p. ex., aférese de LDL) ou se tais tratamentos não forem apropriados.

Prevenção de acontecimentos cardiovasculares Prevenção de acontecimentos cardiovasculares major em doentes nos quais se estima existir um risco elevado de ocorrência de um primeiro acontecimento cardiovascular (ver secção 5.1), como adjuvante de correção de outros fatores de risco.

4.2. Posologia e modo de administração

Antes do início do tratamento, o doente deverá ser submetido a uma dieta padronizada para diminuição dos níveis de colesterol, que deverá continuar durante o tratamento. A dose deverá ser individualizada de acordo com o objetivo da terapêutica e a resposta do doente, de acordo com as normas orientadoras de consenso atuais.

Rosuvastatina Mylan pode ser administrado a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos.

Tratamento da hipercolesterolemia

A dose inicial recomendada é de 5 ou 10 mg por via oral, uma vez por dia, tanto para doentes não tratados como para doentes a quem previamente tenham sido prescritos outros inibidores da redutase da HMG-CoA. A escolha da dose inicial deverá ter em consideração o nível de colesterol individual e o eventual risco cardiovascular, bem como o potencial risco para reações adversas (ver abaixo). Após 4 semanas, pode ser feito um ajuste posológico para a dose seguinte, se necessário (ver secção 5.1). Face ao aumento de notificações de reações adversas com a dose de 40 mg comparativamente às doses mais baixas (ver secção 4.8), a titulação final para a dose máxima de 40 mg deverá ser somente considerada em doentes com hipercolesterolemia grave com elevado risco cardiovascular (em particular os doentes com hipercolesterolemia familiar), que não atinjam os objetivos terapêuticos com 20 mg, aos quais será efetuada uma monitorização de rotina (ver secção 4.4). Recomenda-se que o início de terapêutica com a dose de 40 mg seja efetuado sob supervisão de um especialista.

Prevenção de acontecimentos cardiovasculares No estudo de redução de risco de acontecimentos cardiovasculares, a dose utilizada foi de 20 mg por dia (ver secção 5.1).

População pediátrica A utilização pediátrica apenas deve ser efetuada por especialistas.

Crianças e adolescentes com idade compreendida entre os 6 e os 17 anos (Estádio Tanner < II-V)

Hipercolesterolemia familiar heterozigótica Em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, a dose inicial habitual é de 5 mg, uma vez por dia. - Em crianças com idade compreendida entre os 6 e os 9 anos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, o intervalo de dose habitual é 5-10 mg por via oral, uma vez por dia. A segurança e a eficácia de doses superiores a 10 mg não foram estudadas nesta população. - Em crianças com idade compreendida entre os 10 e os 17 anos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, o intervalo de dose habitual é 5-20 mg por via oral, uma vez por dia. A segurança e a eficácia de doses superiores a 20 mg não foram estudadas nesta população.

A dose deve ser ajustada de acordo com a resposta individual e tolerabilidade nos doentes pediátricos, conforme indicado pelas recomendações de tratamento em pediatria (ver secção 4.4). Crianças e adolescentes devem ser submetidos à dieta padrão para redução do colesterol antes de iniciar o tratamento com rosuvastatina; esta dieta deve ser continuada durante o tratamento com a rosuvastatina.

Hipercolesterolemia familiar homozigótica Em crianças com idade entre os 6 e os 17 anos com hipercolesterolemia familiar homozigótica, a dose máxima recomendada é de 20 mg uma vez por dia.

É recomendada uma dose inicial de 5 a 10 mg, dependendo da idade, peso e do uso prévio de estatinas. A titulação para a dose máxima de 20 mg uma vez por dia deve ser feita de acordo com a resposta individual e tolerabilidade em doentes pediátricos, conforme recomendado pelas recomendações de tratamento pediátrico (ver secção 4.4). As crianças e adolescentes devem ser colocados numa dieta padrão de redução do colesterol antes do início do tratamento com rosuvastatina; Esta dieta deve ser seguida durante o tratamento com rosuvastatina.

Existe uma experiência limitada com doses diferentes de 20 mg nesta população.

Crianças de idade inferior a 6 anos

A segurança e a eficácia de utilização em crianças de idade inferior a 6 anos não foram estudadas. Por conseguinte, não se recomenda a utilização de Rosuvastatina Mylan em crianças de idade inferior a 6 anos.

Utilização no idoso

Recomenda-se uma dose inicial de 5 mg em doentes com idade > 70 anos (ver secção 4.4). Não é necessário qualquer outro ajuste posológico em relação à idade.

Posologia em doentes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado. A dose inicial recomendada é de 5 mg em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina < 60 ml/min). A dose de 40 mg está contraindicada em doentes com compromisso renal moderado. O uso de Rosuvastatina Mylan em doentes com compromisso renal grave está contraindicado em todas as doses (ver secções 4.3 e 5.2).

Posologia em doentes com compromisso hepático

Não se verificou um aumento da exposição sistémica à rosuvastatina em indivíduos com pontuações 7 ou inferior na classificação de Child-Pugh. No entanto, tem sido observado aumento da exposição sistémica em indivíduos com pontuações 8 e 9 na classificação de Child- Pugh (ver secção 5.2). Nestes doentes deve ser considerada a avaliação da função renal (ver secção 4.4). Não existe experiência em indivíduos com pontuações na classificação de Child- Pugh superior a 9. Rosuvastatina Mylan está contraindicado em doentes com doença hepática ativa (ver secção 4.3).

Raça

Tem sido observado aumento da exposição sistémica em indivíduos asiáticos (ver secções 4.3,

4.4. e 5.2). A dose inicial recomendada é de 5 mg para doentes de ascendência asiática. A dose

de 40 mg está contraindicada nestes doentes.

Polimorfismos genéticos Foi demonstrado que os genótipos SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC e ABCG2 (BCRP) c.421AA estão associados a um aumento da exposição à rosuvastatina. Para os doentes com o genótipo c.521CC ou c.421AA, recomenda-se metade da dose habitualmente recomendada e uma dose diária máxima de 20 mg de rosuvastatina (ver secções 4.4, 4.5 e 5.2).

Posologia em doentes com fatores predisponentes para miopatia

A dose inicial recomendada é de 5 mg em doentes com fatores predisponentes para miopatia (ver secção 4.4).

A dose de 40 mg está contraindicada em alguns destes doentes (ver secção 4.3).

Terapêutica concomitante A rosuvastatina é um substrato de várias proteínas transportadoras (p. ex., OATP1B1 e BCPR). O risco de miopatia (incluindo rabdomiólise) aumenta quando rosuvastatina é administrada concomitantemente com determinados medicamentos que podem aumentar a concentração plasmática da rosuvastatina devido a interações com essas proteínas transportadoras (p. ex., ciclosporina e certos inibidores da protease incluindo combinações de ritonavir com atazanavir, lopinavir e/ou tipranavir; ver secções 4.4 e 4.5). Sempre que possível, devem ser considerados medicamentos alternativos e, se necessário, considerar temporariamente a interrupção da terapêutica com rosuvastatina. Em situações em que a administração conjunta destes medicamentos com rosuvastatina é inevitável, o benefício e o risco do tratamento concomitante e ajustes na dose de rosuvastatina devem ser cuidadosamente considerados (ver secção 4.5).

4.3. Contraindicações

Rosuvastatina Mylan está contraindicado: - em doentes com hipersensibilidade à rosuvastatina ou a qualquer um dos excipientes indicados na secção 6.1; - em doentes com doença hepática ativa incluindo elevações persistentes e inexplicáveis das transaminases séricas e qualquer elevação das transaminases séricas excedendo 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN); - em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min); - em doentes com miopatia; - em doentes tratados concomitante com a combinação de sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir (ver seção 4.5) - em doentes tratados concomitantemente com ciclosporina; - durante a gravidez e aleitamento e em mulheres em idade fértil que não adotam medidas contracetivas apropriadas. A dose de 40 mg está contraindicada em doentes com fatores predisponentes para miopatia/rabdomiólise. Tais fatores incluem: - compromisso renal moderado (depuração da creatinina < 60 ml/min); - hipotiroidismo; - antecedentes pessoais ou familiares de perturbações musculares hereditárias; - antecedentes pessoais de toxicidade muscular com outro inibidor da redutase d a HMG- CoA ou fibrato; - alcoolismo; - situações em que possa ocorrer um aumento dos níveis plasmáticos de rosuvastatina; - doentes asiáticos; - uso concomitante de fibratos.

(ver secções 4.4, 4.5 e 5.2).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Efeitos renais

Em doentes tratados com doses elevadas de rosuvastatina, em particular 40 mg, foi observada proteinúria, detetada por tiras de teste e maioritariamente de origem tubular, tendo sido transitória ou intermitente na maioria dos casos. A proteinúria não demonstrou prognosticar doença renal aguda ou crónica (ver secção 4.8). A taxa de notificação de acontecimentos renais graves na experiência pós-comercialização é maior com a dose de 40 mg. Deve ser considerada a avaliação da função renal durante a monitorização de rotina de doentes tratados com uma dose de 40 mg.

Efeitos musculosqueléticos

Efeitos no músculo-esquelético, p. ex. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiólise têm sido notificados em doentes tratados com rosuvastatina em todas as doses e em particular com doses > 20 mg. Foram notificados casos muito raros de rabdomiólise com a utilização de ezetimiba em combinação com os inibidores da redutase da HMG-CoA. Não pode ser excluída uma interação farmacodinâmica (ver secção 4.5) e a sua combinação deve ser utilizada com precaução.

Tal como com outros inibidores da redutase da HMG-CoA, a taxa de notificação de rabdomiólise associada a rosuvastatina na experiência pós-comercialização é maior com a dose de 40 mg.

Em alguns casos, foi notificado que as estatinas induzem ou agravam miastenia grave ou miastenia ocular pré-existente (ver secção 4.8). Rosuvastatina Mylan deve ser descontinuado em caso de agravamento dos sintomas. Foram notificadas recidivas quando foi (re)administrada a mesma estatina ou uma estatina diferente.

Doseamento da creatinina quinase

A creatinina quinase (CK) não deve ser doseada após exercício intenso ou na presença de causas alternativas plausíveis de aumento de CK, que possam confundir a interpretação dos resultados. Se os níveis basais de CK forem significativamente elevados (> 5×LSN) deverá ser efetuado um teste de confirmação dentro de 5 – 7 dias. Se a repetição do teste confirmar um valor basal de CK > 5×LSN, o tratamento não deverá ser iniciado. Antes do tratamento

A rosuvastatina, tal como com os outros inibidores da redutase da HMG-CoA, deverá ser prescrito com precaução em doentes com fatores predisponentes para miopatia/rabdomiólise. Tais fatores incluem: - compromisso renal; - hipotiroidismo; - antecedentes pessoais ou familiares de perturbações musculares hereditárias; - antecedentes pessoais de toxicidade muscular com outro inibidor da redutase da HMG-CoA ou fibrato; - alcoolismo; - idade > 70 anos; - situações em que possa ocorrer um aumento dos níveis plasmáticos (ver secções 4.2, 4.5 e 5.2); - uso concomitante de fibratos.

Nestes doentes deverá ser avaliado o risco do tratamento relativamente aos possíveis benefícios, sendo recomendada uma monitorização clínica. Se os níveis basais de CK forem significativamente elevados (> 5×LSN), o tratamento não deverá ser iniciado.

Durante o tratamento

Os doentes devem ser advertidos a notificar imediatamente dor muscular, astenia ou cãibras inexplicáveis, particularmente se associados a mal-estar geral ou febre. Deve determinar-se os níveis de CK nestes doentes. A terapêutica deve ser interrompida se os níveis de CK estiverem francamente elevados (> 5×LSN) ou se os sintomas musculares forem graves e causarem desconforto diário (mesmo com níveis de CK ≤ 5×LSN). Se os sintomas desaparecerem e os níveis de CK regressarem ao normal, deverá considerar-se a reintrodução de Rosuvastatina Mylan ou um inibidor alternativo da redutase da HMG-CoA na dose mais baixa e com uma monitorização apertada. A monitorização de rotina dos níveis de CK em doentes assintomáticos não se justifica.

Foram notificados casos muito raros de miopatia necrosante imunomediada (IMNM) durante ou após o tratamento com estatinas, incluindo a rosuvastatina. A IMNM é clinicamente caracterizada por fraqueza muscular proximal e elevação da creatinina quinase sérica, que persistem apesar da interrupção do tratamento com estatinas.

Os ensaios clínicos não demonstraram evidência de aumento de efeitos sobre o músculo- esquelético no reduzido número de doentes tratados com rosuvastatina e terapêutica concomitante. Observou-se, no entanto, aumento da incidência de miosite e de miopatia em doentes tratados com outros inibidores da redutase d a HMG-CoA em associação a derivados do ácido fíbrico, incluindo gemfibrozil, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos do grupo dos azóis, inibidores da protease e antibióticos macrólidos. O gemfibrozil aumenta o risco de miopatia quando administrado concomitantemente com alguns inibidores da redutase da HMG- CoA. Por conseguinte, a associação de Rosuvastatina Mylan com gemfibrozil não é recomendada. O benefício de alterações adicionais nos níveis lipídicos, resultantes da combinação de Rosuvastatina Mylan com fibratos ou niacina, deverá ser cuidadosamente considerado em relação aos potenciais riscos de tais associações. A dose de 40 mg está contraindicada no uso concomitante de fibratos (ver secções 4.5 e 4.8).

Rosuvastatina Mylan não deve ser administrado concomitantemente com formulações sistémicas de ácido fusídico ou nos 7 dias após a interrupção do tratamento com ácido fusídico. Em doentes nos quais a utilização de ácido fusídico sistémico é considerada essencial, o tratamento com a estatina deve ser interrompido durante todo o tratamento com ácido fusídico. Existiram notificações de rabdomiólise (incluindo alguns casos fatais) em doentes a receber ácido fusídico e estatinas em associação (ver secção 4.5). O doente deve ser aconselhado a procurar aconselhamento médico imediatamente se sofrer quaisquer sintomas de fraqueza, dor ou sensibilidade muscular. A terapêutica com a estatina pode ser reintroduzida sete dias após a última dose de ácido fusídico. Em circunstâncias excecionais, em que é necessário tratamento prolongado com ácido fusídico sistémico, por ex., para o tratamento de infeções graves, a necessidade de coadministração de Rosuvastatina Mylan e ácido fusídico apenas deve ser considerada caso a caso e sob supervisão médica cuidadosa.

Rosuvastatina Mylan não deve ser usado em doentes com uma situação aguda grave, sugestiva de miopatia ou predisposição para o desenvolvimento de falência renal secundária a rabdomiólise (p. ex. sépsis, hipotensão, grande cirurgia, trauma, disfunções metabólicas graves, endócrinas e eletrolíticas ou convulsões não controladas).

Reações adversas cutâneas graves

Reações adversas cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS), que podem ser fatais ou com risco de vida, foram notificadas com rosuvastatina. No momento da prescrição, os doentes devem ser alertados sobre os sinais e sintomas de reações cutâneas graves e ser monitorizados de perto. Se aparecerem sinais e sintomas sugestivos desta reação, Rosuvastatn Mylan deve ser descontinuado imediatamente e deve ser considerado um tratamento alternativo.

Se o doente desenvolveu uma reação grave como SJS ou DRESS com o uso de Rosuvastatina Mylan, o tratamento com Rosuvastatn Mylan não deve ser reiniciado em nenhum momento neste doente.

Efeitos hepáticos

Tal como com os outros inibidores da redutase da HMG-CoA, Rosuvastatina Mylan deve ser usado com precaução em doentes que consumam quantidades excessivas de álcool e/ou tenham história de doença hepática.

Recomenda-se que sejam realizados testes da função hepática antes do início do tratamento com rosuvastatina e 3 meses após o início do tratamento. Se o nível das transaminases séricas exceder 3 vezes o limite superior da normalidade, Rosuvastatina Mylan deve ser interrompido ou reduzir-se a dose. A taxa de notificação para acontecimentos hepáticos graves (consistindo principalmente no aumento das transaminases hepáticas) na experiência pós-comercialização é maior com a dose de 40 mg.

Em doentes com hipercolesterolemia secundária causada por hipotiroidismo ou síndrome nefrótica, a doença subjacente deverá ser tratada antes de se iniciar a terapêutica com Rosuvastatina Mylan.

Raça

Estudos de farmacocinética revelaram um aumento da exposição em indivíduos asiáticos, comparativamente aos indivíduos caucasianos (ver secções 4.2, 4.3 e 5.2). Inibidores da protease

Um aumento da exposição sistémica à rosuvastatina tem sido observado em indivíduos tratados com rosuvastatina concomitantemente com vários inibidores da protease em combinação com ritonavir. Deve ser considerado, quer o benefício de redução lipídica pelo uso de rosuvastatina em doentes com VIH tratados com inibidores da protease quer o potencial para o aumento das concentrações plasmáticas de rosuvastatina quando se inicia e se titulam doses de rosuvastatina em doentes tratados com inibidores da protease. O uso concomitante com certos inibidores da protease não é recomendado a menos que a dose de rosuvastatina seja ajustada (ver secções 4.2 e 4.5).

Doença pulmonar intersticial

Foram notificados casos raros de doença pulmonar intersticial com algumas estatinas, especialmente com tratamentos de longa duração (ver secção 4.8). Os sintomas observados incluem dispneia, tosse não produtiva e deterioração do estado de saúde em geral (fadiga, perda de peso e febre). Se houver suspeita de desenvolvimento de doença pulmonar intersticial, a terapêutica com estatina deve ser interrompida.

Diabetes Mellitus

Algumas evidências sugerem que as estatinas como classe farmacológica podem elevar a glicemia e em alguns doentes, com elevado risco de ocorrência futura de diabetes, podem induzir um nível de hiperglicemia em que o tratamento formal de diabetes é adequado. Este risco é, no entanto, suplantado pela redução do risco vascular das estatinas e, portanto, não deve ser uma razão para interromper a terapêutica. Os doentes em risco (glicemia em jejum entre 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², triglicéridos aumentados, hipertensão) devem ser monitorizados tanto clínica como bioquimicamente de acordo com as orientações nacionais.

No estudo JUPITER, a frequência geral de notificação de casos de diabetes mellitus foi de 2,8% com rosuvastatina e 2,3% com placebo, a maioria em doentes com glicemia em jejum entre 5,6 e 6,9 mmol/l.

População pediátrica

A avaliação do crescimento linear (altura), peso, IMC (índice de massa corporal) e características secundárias de maturação sexual pela escala de Tanner em doentes pediátricos com idade compreendida entre os 6 e os 17 anos tratados com rosuvastatina, é limitada ao período de dois anos. Após dois anos de estudo com este tratamento, não foi detetado qualquer efeito no crescimento, peso, IMC ou maturação sexual (ver secção 5.1).

Num estudo clínico em crianças e adolescentes tratados com rosuvastatina durante 52 semanas, foram observadas com maior frequência, elevações da CK > 10×LSN e sintomas musculares após exercício ou aumento da atividade física em comparação com as observações nos ensaios clínicos em adultos (ver secção 4.8).

Excipientes Rosuvastatina Mylan comprimidos revestidos por película contém lactose mono-hidratada. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeito da administração concomitante de medicamentos na rosuvastatina

Inibidores das proteínas transportadoras A rosuvastatina é um substrato para certas proteínas transportadoras incluindo o transportador de captação hepático OATP1B1 e o transportador do efluxo BCRP. A administração concomitante de rosuvastatina com medicamentos que são inibidores destas proteínas transportadoras pode resultar num aumento das concentrações plasmáticas da rosuvastatina e num aumento do risco de miopatia (ver secções 4.2, 4.4 e 4.5 Tabela 1).

Ciclosporina Durante a terapêutica concomitante com rosuvastatina e ciclosporina, os valores da AUC de rosuvastatina foram em média 7 vezes mais elevados, relativamente aos observados em voluntários saudáveis (ver Tabela 1). Rosuvastatina Mylan é contraindicado em doentes a receber concomitantemente ciclosporina (ver secção 4.3). A administração concomitante não provocou alteração das concentrações plasmáticas da ciclosporina.

Inibidores da protease Apesar de ser desconhecido o mecanismo de interação exato, o uso concomitante com inibidores da protease pode aumentar fortemente a exposição à rosuvastatina (ver Tabela 1). Por exemplo, num estudo farmacocinético, a administração concomitante de 10 mg de rosuvastatina e a combinação de dois inibidores da protease (300 mg atazanavir/ 100 mg de ritonavir) em voluntários saudáveis foi associada a um aumento da AUC e da Cmax da rosuvastatina de aproximadamente três vezes e sete vezes, respetivamente. O uso concomitante de rosuvastatina e algumas combinações de inibidores da protease pode ser considerado após cuidadosa avaliação dos ajustes na dose de rosuvastatina baseados no aumento expectável da exposição à rosuvastatina (ver secções 4.2, 4.4 e 4.5 Tabela 1).

Gemfibrozil e outros medicamentos hipolipemiantes O uso concomitante de rosuvastatina e gemfibrozil resultou num aumento para o dobro da Cmax e AUC da rosuvastatina (ver secção 4.4).

Com base em dados de estudos de interação específicos, não são de esperar interações farmacocinéticas relevantes com fenofibrato, contudo podem ocorrer interações farmacodinâmicas. O gemfibrozil, fenofibrato, outros fibratos e niacina (ácido nicotínico) em doses hipolipemiantes (> ou igual a 1 g/dia) aumentam o risco de miopatia quando administrados concomitantemente com inibidores da redutase da HMG-CoA, provavelmente porque podem provocar miopatia quando administrados isoladamente. A dose de 40 mg está contraindicada no uso concomitante de fibratos (ver secções 4.3 e 4.4). Estes doentes devem também iniciar o tratamento com a dose de 5 mg.

Ezetimiba O uso concomitante de 10 mg de rosuvastatina e 10 mg de ezetimiba resultou num aumento na AUC da rosuvastatina de 1,2 vezes em indivíduos hipercolesterolémicos (Tabela 1). Não pode ser excluída uma interação farmacodinâmica, em termos de efeitos adversos entre rosuvastatina e a ezetimiba (ver secção 4.4). Antiácidos A administração simultânea de rosuvastatina com uma suspensão de antiácido contendo hidróxido de alumínio e de magnésio produziu uma descida de aproximadamente 50% da concentração plasmática da rosuvastatina. Este efeito foi atenuado quando o antiácido foi administrado 2 horas após rosuvastatina. Não foi investigada a importância clínica desta interação.

Eritromicina O uso concomitante de rosuvastatina e eritromicina resultou num decréscimo de 20% na AUC -e um decréscimo de 30% na Cmax de rosuvastatina. Esta interação pode ser provocada pelo aumento da motilidade intestinal causada pela eritromicina.

Enzimas do citocromo P450 Os resultados de estudos in vitro e in vivo mostram que a rosuvastatina não é nem um inibidor nem um indutor das isoenzimas do citocromo P450. Além disso, a rosuvastatina é um substrato pobre destas isoenzimas. Por conseguinte, não são esperadas interações com fármacos cujo metabolismo é mediado pelo citocromo P450. Não se verificaram interações clinicamente importantes entre a rosuvastatina quer com o fluconazol (inibidor do CYP2C9 e CYP3A4) quer com o cetoconazol (inibidor do CYP2A6 e CYP3A4).

Ticagrelor O ticagrelor inibe o transportador BCRP, causando um aumento de 2,6 vezes na AUC da rosuvastatina, o que pode resultar no aumento do risco de miopatia. Deve-se levar em consideração os benefícios da prevenção de eventos cardiovasculares adversos graves com o uso da rosuvastatina e os riscos associados ao aumento das concentrações plasmáticas da rosuvastatina.Em alguns casos, o uso concomitante de rosuvastatina e ticagrelor levou à diminuição da função renal, aumento dos níveis de CPK e rabdomiólise.

Interações que requerem ajustes na dose de rosuvastatina (ver também Tabela 1) Quando for necessário administrar concomitantemente Rosuvastatina Mylan com outros medicamentos conhecidos por aumentarem a exposição à rosuvastatina, as doses de Rosuvastatina Mylan devem ser ajustadas. Iniciar com uma dose diária de 5 mg de Rosuvastatina Mylan se o aumento expectável na exposição (AUC) é de aproximadamente 2 vezes ou superior. A dose máxima diária de Rosuvastatina Mylan deve ser ajustada para que a exposição expectável à rosuvastatina não exceda os 40 mg diários de Rosuvastatina Mylan tomados sem interações medicamentosas, por exemplo, uma dose de 20 mg de Rosuvastatina Mylan com gemfibrozil (aumenta 1,9 vezes), e uma dose de 10 mg de Rosuvastatina Mylan com a combinação ritonavir/atazanavir (aumenta 3,1 vezes).

Se for observado que o medicamento aumenta a AUC da rosuvastatina em menos de 2 vezes, a dose inicial não precisa de ser diminuída, mas se a dose de Rosuvastatina Mylan aumentar a acima de 20 mg, deve-se ter precauções.

Tabela 1. Efeito da administração concomitante de medicamentos na exposição à rosuvastatina (AUC; por ordem decrescente de magnitude) de ensaios clínicos publicados.

Aumento de 2 vezes ou mais de 2 vezes na AUC da rosuvastatina Fármaco a interagir, dose, Regime posológico de Alteração na AUC da regime rosuvastatina rosuvastatina* Sofosbuvir / velpatasvir / 10 mg, dose unica 7,4 vezes ↑ voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) uma vez ao dia por 15 dias Ciclosporina 75 mg BID para 10 mg OD, 10 dias 7,1 vezes ↑ 200 mg BID, 6 meses

Darolutamide 600 mg BID, 5 5 mg, dose unica 5,2 vezes ↑ dias Regorafenib 160 mg, OD, 14 5 mg, dose única 3,8 vezes ↑ dias Atazanavir 300 mg/ ritonavir 10 mg, dose única 3,1 vezes ↑ 100 mg OD, 8 dias

Roxadustat 200 mg QOD 10 mg, dose única 2,9 vezes ↑ Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, dose única 2,7 vezes ↑ Momelotinib, 200 mg, uma 10 mg, dose única 2,7 vezes ↑ vez por dia, 6 dias Ticagrelor 90 mg, duas vezes 10 mg, dose única 2,6 vezes ↑ por dia, 2 dias Ombitasvir 25 5 mg, dose única 2,6 vezes ↑ mg/Paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg OD/Dasabuvir 400 mg BID, 14 dias Teriflunomida, Leflunomida Não disponível 2,5 vezes ↑ Grazoprevir 200 mg/Elbasvir 10 mg, dose única 2,3 vezes ↑ 50 mg OD, 11 dias Glecaprevir 400 5 mg OD, 7 dias 2,2 vezes ↑ mg/Pibrentasvir 120 mg OD, 7 dias Lopinavir 400 mg/ ritonavir 20 mg OD, 7 dias 2,1 vezes ↑ 100 mg BID, 17 dias Capmatinib 400 mg BID 10 mg, dose única 2,1 vezes ↑ Clopidogrel 300 mg dose de 20 mg, dose única 2 vezes ↑ carga, seguida de 75 mg às 24 horas Fostamatinib 100 mg 2 vezes 20 mg, dose única 2,0 vezes ↑ por dia Febuxostat 120 mg OD 10 mg, dose única 1,9 vezes ↑ Tafamidis 61 mg BID nos 10 mg, dose única 2,0 vezes ↑ dias 1 e 2, seguido de OD nos dias 3 a 9 Gemfibrozil 600 mg BID, 80 mg, dose única 1,9 vezes ↑ 7 dias Aumento de menos de 2 vezes na AUC da rosuvastatina Fármaco a interagir, dose, Regime posológico de Alteração na AUC da regime rosuvastatina rosuvastatina* Eltrombopag 75 mg OD, 10 mg, dose única 1,6 vezes ↑ 5 dias Darunavir 600 mg/ ritonavir 10 mg OD, 7 dias 1,5 vezes ↑ 100 mg BID, 7 dias Tipranavir 500 mg/ ritonavir 10 mg, dose única 1,4 vezes ↑ 200 mg BID, 11 dias Dronedarona 400 mg BID Não disponível 1,4 vezes ↑ Itraconazol 200 mg OD, 10 mg, dose única 1,4 vezes ↑** 5 dias Ezetimiba 10 mg, OD, 10 mg, OD, 14 dias 1,2 vezes ↑** 14 dias Diminuição da AUC da rosuvastatina Fármaco a interagir, dose, Regime posológico de Alteração na AUC da regime rosuvastatina rosuvastatina* Eritromicina 500 mg QID, 80 mg, dose única 20% ↓ 7 dias Baicalina 50 mg TID, 14 dias 20 mg, dose única 47% ↓

* Os dados apresentados como alteração de x vezes representam uma simples razão entre rosuvastatina administrada concomitantemente e rosuvastatina isoladamente. Os dados apresentados como alteração na % representam a % de diferença relativamente à rosuvastatina isoladamente. O aumento é indicado como “↑”, sem alteração como “↔”, diminuição como “↓”. ** Foram realizados vários estudos de interação com diferentes dosagens de rosuvastatina, a tabela mostra as razões mais significativas AUC= a área sob a curva; OD = uma vez por dia; BID = duas vezes por dia; TID = três vezes por dia; QID = quatro vezes por dia Os seguintes medicamentos / combinações não tiveram um efeito clinicamente significativo na proporção AUC da rosuvastatina na coadministração: Aleglitazar 0,3 mg, 7 dias; Fenofibrato 67 mg TID, 7 dias; Fluconazol 200 mg OD, 11 dias; Fosamprenavir 700 mg/ ritonavir 100 mg BIP, 8 dias; Cetoconazol 200 mg BID, 7 dias; Rifampicina 450 mg OD, 7 dias; Silimarina 140 mg TID, 5 dias

Efeitos da rosuvastatina em medicamentos administrados concomitante

Antagonistas da vitamina K À semelhança dos outros inibidores da redutase da HMG-CoA, o início da terapêutica ou o aumento da dose de rosuvastatina em doentes tratados concomitantemente com antagonistas da vitamina K (p. ex.: varfarina ou outro anticoagulante cumarínico) pode originar um aumento da Razão Internacional Normalizada (INR). A interrupção ou redução da dose de rosuvastatina pode resultar num decréscimo da INR. Nestas situações, é desejável a monitorização apropriada da INR.

Contracetivo oral/terapêutica hormonal de substituição (THS) O uso concomitante de rosuvastatina e um contracetivo oral resultou num aumento da AUC de etinilestradiol e norgestrel de 26% e 34%, respetivamente. Deve ter-se em consideração este aumento dos níveis plasmáticos na escolha da dose do contracetivo oral. Não existem dados farmacocinéticos disponíveis em indivíduos a tomar concomitantemente rosuvastatina e THS, mas um efeito similar não pode ser excluído. Contudo, em estudos clínicos, esta associação foi extensamente utilizada em mulheres e foi bem tolerada. Outros medicamentos

Digoxina Com base em dados de estudos de interação específicos, não são esperadas interações clinicamente relevantes com digoxina.

Ácido fusídico Não foram feitos estudos de interação da rosuvastatina com o ácido fusídico. O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise pode estar aumentado pela administração concomitante de ácido fusídico sistémico com estatinas. O mecanismo desta interação (quer seja farmacodinâmica ou farmacocinética, ou ambas) ainda não é conhecido. Existiram notificações de rabdomiólise (incluindo alguns casos fatais) em doentes a receber esta associação.

Se o tratamento com ácido fusídico sistémico for necessário, o tratamento com rosuvastatina deve ser descontinuado durante todo o tratamento com ácido fusídico (ver secção 4.4).

População pediátrica Os estudos de interação só foram realizados em adultos. A extensão das interações na população pediátrica não é conhecida.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Rosuvastatina Mylan está contraindicado na gravidez e aleitamento.

As mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contracetivos apropriados.

Gravidez Dado que o colesterol e outros produtos da biossíntese do colesterol são essenciais para o desenvolvimento do feto, o risco potencial da inibição da redutase da HMG-CoA supera a vantagem do tratamento durante a gravidez. Estudos em animais fornecem dados limitados no que diz respeito à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Em caso de gravidez, o tratamento deverá ser imediatamente interrompido.

Aleitamento Dados limitados publicados indicam que a rosuvastatina está presente no leite humano. No rato, a rosuvastatina é excretada no leite. Devido ao mecanismo de ação da rosuvastatina, existe um risco potencial de reações adversas no lactente. Rosuvastatina Mylan está contraindicado durante o aleitamento.

Fertilidade Não são conhecidos efeitos sobre a fertilidade após a utilização de rosuvastatina.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram efetuados estudos para determinar o efeito de rosuvastatina sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Contudo, com base nas suas propriedades farmacodinâmicas, não é provável que r osuvastatina afete esta capacidade. Na condução de veículos ou utilização de máquinas, é necessário ter em conta que podem ocorrer tonturas durante o tratamento.

4.8. Efeitos indesejáveis

Os efeitos adversos observados com rosuvastatina são geralmente de carácter ligeiro e transitório. Em ensaios clínicos controlados, menos de 4% dos doentes tratados com rosuvastatina abandonou os estudos devido a reações adversas.

Lista tabelada de reações adversas

Com base em dados de ensaios clínicos e extensa experiência pós-comercialização, a seguinte tabela apresenta o perfil de reações adversas para a rosuvastatina. As reações adversas listadas abaixo estão classificadas de acordo com a frequência e classe de sistema de órgãos (SOC).

A frequência de reações adversas é listada de acordo com a seguinte convenção: Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); Pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); Raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); Muito raros (< 1/10.000); Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 2. Reações adversas baseadas em dados de estudos clínicos e experiência pós- comercialização Classe de Frequentes Pouco Raros Muito Desconhecido sistema de frequentes raros órgãos Doenças do Trombocitopenia sangue e do sistema linfático Doenças do Reações de sistema hipersensibilidade imunitário incluindo angioedema Doenças Diabetes endócrinas mellitus1 Perturbações do Depressão foro psiquiátrico Doenças do Cefaleia, Polineuropa Neuropatia sistema nervoso Tonturas tia, periférica, Perda de Perturbações memória do sono (incluindo insónia e pesadelos), Miastenia grave Afeções oculares Miastenia ocular Doenças Tosse, respiratórias, Dispneia torácicas e do mediastino Doenças Obstipação, Pancreatite Diarreia gastrointestinais Náuseas, Dor abdominal Afeções Aumento das Icterícia, hepatobiliares transaminases Hepatite hepáticas Afeções dos Prurido, Síndrome de tecidos cutâneos e Erupção Stevens- subcutâneos cutânea, Johnson, Urticária Reação medicamentos a com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS) Afeções Mialgia Miopatia Artralgia Miopatia musculosquelétic (incluindo necrosante as e dos tecidos miosite), imunomediada conjuntivos Rabdomiólise, , Síndrome do tipo Anomalias do lúpus, tendão, por Rutura muscular vezes complicadas por rutura Doenças renais e Hematúria urinárias Doenças dos Ginecomast órgãos genitais e ia da mama Perturbações Astenia Edema gerais e alterações no local de administração 1 A frequência irá depender da presença ou ausência de fatores de risco (glicemia em jejum ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², triglicéridos elevados, antecedentes de hipertensão).

Tal como se verifica com outros inibidores da redutase da HMG-CoA, a incidência de reações adversas medicamentosas tende a ser dose-dependente.

Efeitos renais: Em doentes tratados com rosuvastatina foi observada proteinúria, detetada por tiras de teste, sendo maioritariamente de origem tubular. Variação dos valores de proteinúria, desde ausência ou vestígios até um resultado ++ ou superior, foi observada em < 1% dos doentes em determinada altura durante o tratamento com 10 mg e 20 mg, e em aproximadamente 3% dos doentes tratados com 40 mg. Com a dose de 20 mg foi observada uma ligeira variação, desde ausência ou vestígios até um resultado +. Na maioria dos casos, a proteinúria diminui ou desaparece espontaneamente com a continuação da terapêutica. Até ao momento, a análise de dados provenientes de ensaios clínicos e da experiência pós- comercialização não identificou uma associação causal entre a proteinúria e doença renal aguda ou progressiva.

A hematúria tem sido observada em doentes tratados com rosuvastatina e os dados de estudos clínicos mostram que a ocorrência é baixa.

Efeitos no músculo-esquelético: Efeitos no músculo-esquelético, p. ex. mialgia, miopatia (incluindo miosite) e, raramente, rabdomiólise c o m o u s e m insuficiência renal aguda têm sido notificados em doentes tratados com rosuvastatina em todas as doses, em particular, com doses > 20 mg.

Em doentes tratados com rosuvastatina foi observado um aumento dos níveis de CK relacionado com a dose; na maioria dos casos essa elevação foi ligeira, assintomática e transitória. Se os níveis de CK forem elevados (> 5×LNS), o tratamento deve ser interrompido (ver secção 4.4).

Efeitos hepáticos: Tal como com os outros inibidores da redutase da HMG-CoA, um aumento das transaminases, relacionado com a dose, foi observado num pequeno número de doentes tratados com rosuvastatina; na maioria destes casos, o aumento foi ligeiro, assintomático e transitório.

Foram notificados os seguintes acontecimentos adversos com algumas estatinas: disfunção sexual.

Casos raros de doença pulmonar intersticial, especialmente com terapêutica de longa duração (ver secção 4.4).

A taxa de notificação de rabdomiólise, acontecimentos renais graves e acontecimentos hepáticos graves (consistindo principalmente no aumento das transaminases hepáticas) é maior com a dose de 40 mg.

População pediátrica: As elevações da creatina quinase > 10×LSN e os sintomas musculares após exercício ou aumento da atividade física foram observados mais frequentemente num ensaio clínico de 52 semanas em crianças e adolescentes em comparação com os adultos (ver secção 4.4). Noutros aspetos, o perfil de segurança de rosuvastatina foi semelhante em crianças e adolescentes comparativamente com adultos.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Não existe um tratamento específico na eventualidade de ocorrer sobredosagem. Em caso de sobredosagem, o doente deve ser submetido a um tratamento sintomático e as medidas de suporte instituídas, conforme necessário. A função hepática e os níveis de CK deverão ser monitorizados. Não é provável que a hemodiálise proporcione quaisquer benefícios.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 3.7 Aparelho cardiovascular. Antidislipidémicos. Inibidores da redutase d a HMG-CoA

Código ATC: C10A A07

Mecanismo de ação

A rosuvastatina é um inibidor seletivo e competitivo da redutase da HMG-CoA, a enzima limitante da taxa de conversão da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A em mevalonato, um precursor do colesterol. O principal local de ação da rosuvastatina é o fígado, o órgão alvo na diminuição do colesterol.

A rosuvastatina aumenta o número de recetores hepáticos das LDL na superfície celular, potenciando a captação e o catabolismo das LDL e inibindo a síntese hepática das VLDL, reduzindo, desta forma, o número total de partículas de VLDL e LDL.

Efeitos farmacodinâmicos A rosuvastatina reduz os níveis elevados de colesterol-LDL, colesterol total e triglicéridos e aumenta o nível de colesterol-HDL. Reduz ainda a ApoB, colesterol não-HDL, C-VLDL e TG- VLDL e aumenta a ApoA-I (ver Tabela 3). A rosuvastatina reduz também as razões de C-LDL/C-HDL, C total/C-HDL e colesterol não-HDL/C-HDL bem como a razão de ApoB/ApoA-I.

Tabela 3. Dose-resposta em doentes com hipercolesterolemia primária (tipos IIa e IIb) (alteração percentual média ajustada em relação aos valores basais)

C não- Dose N C-LDL C-Total C-HDL TG Apo B ApoA-I HDL Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 O efeito terapêutico é obtido uma semana após o início do tratamento, atingindo-se 90% da resposta máxima decorridas 2 semanas. A resposta máxima é geralmente obtida às 4 semanas, mantendo-se subsequentemente.

Eficácia e segurança clínicas

A rosuvastatina é eficaz em adultos com hipercolesterolemia, com e sem hipertrigliceridemia, independentemente da raça, sexo ou idade, bem como em populações especiais, nomeadamente diabéticos ou doentes com hipercolesterolemia familiar.

Com base nos dados agrupados de fase III, rosuvastatina demonstrou ser eficaz no tratamento da maioria dos doentes com hipercolesterolemia tipo IIa e IIb (C-LDL média basal cerca de 4,8 mmol/l), levando-os a atingir os valores alvo preconizados nas normas orientadoras da European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); cerca de 80% dos doentes tratados com 10 mg atingiram os valores alvo EAS preconizados para os níveis de C-LDL (< 3 mmol/l).

Num estudo de grandes dimensões, 435 doentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, receberam rosuvastatina entre 20 mg e 80 mg, segundo um protocolo de titulação forçada. Todas as doses demonstraram exercer um efeito benéfico sobre os parâmetros lipídicos e foram atingidos os objetivos alvo em tratamento. Após a titulação para uma dose diária de 40 mg (12 semanas de tratamento), o C-LDL foi reduzido em 53%. Trinta e três por cento (33%) dos doentes atingiram os valores alvo das normas orientadoras EAS para os níveis de C-LDL (< 3 mmol/l).

Num estudo clínico aberto, de titulação forçada, foi avaliada a resposta a rosuvastatina 20-40 mg em 42 doentes (incluindo 8 doentes pediátricos) com hipercolesterolemia familiar homozigótica. Na população global, foi obtida uma redução média do C-LDL de 22%.

Em estudos clínicos com um número limitado de doentes, a rosuvastatina tem demonstrado possuir uma eficácia adicional na redução dos triglicéridos quando utilizada em combinação com fenofibrato e no aumento dos níveis do C-HDL quando usado em combinação com niacina (ver secção 4.4).

Num estudo clínico controlado com placebo, em dupla ocultação e multicêntrico (METEOR), 984 doentes com idades compreendidas entre 45 e 70 anos e com baixo risco de doença coronária (definido como risco de Framingham < 10% em 10 anos), com uma média de C-LDL de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), porém com aterosclerose subclínica (detetada por Espessura /Íntima – Média Carotídea), foram aleatorizados para o tratamento com rosuvastatina 40 mg uma vez por dia ou placebo durante 2 anos. Rosuvastatina reduziu significativamente a taxa de progressão na EIMC máxima de todos os 12 locais analisados nas artérias carótidas, comparativamente com placebo, em -0,0145 mm/ano [intervalo de confiança de 95% -0,0196, – 0,0093; p<0,0001]. A alteração relativamente aos valores basais foi de -0,0014 mm/ano (- 0,12%/ano (não significativa)) para a rosuvastatina, comparativamente com uma progressão de +0,0131 mm/ano (1,12%/ano (p<0,0001)) para o placebo. Não foi ainda demonstrada uma correlação direta entre a diminuição da EIMC e a redução do risco de acontecimentos cardiovasculares. A população estudada no METEOR é de baixo risco de doença coronária e não representa a população alvo de rosuvastatina 40 mg. A dose de 40 mg deverá ser prescrita apenas em doentes com hipercolesterolemia grave com elevado risco cardiovascular (ver secção 4.2). No estudo Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating rosuvastatin (JUPITER), o efeito de rosuvastatina sobre a ocorrência de acontecimentos cardiovasculares de etiologia aterosclerótica major foi avaliado em 17 802 homens (≥ 50 anos) e mulheres (≥ 60 anos).

Os participantes do estudo foram distribuídos de forma aleatória para placebo (n=8901) ou rosuvastatina 20 mg uma vez por dia (n=8901) e foram seguidos durante um período médio de 2 anos.

A concentração de colesterol LDL foi reduzida em 45% (p<0,001) no grupo da rosuvastatina em comparação com o grupo do placebo.

Numa análise post-hoc a um subgrupo de indivíduos com elevado risco, com um risco de Framingham inicial > 20% (1558 indivíduos), verificou-se uma redução significativa no objetivo primário composto de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e enfarte do miocárdio (p=0,028) no tratamento com rosuvastatina versus placebo. A redução do risco absoluto na taxa de acontecimentos por 1000 doentes-ano foi de 8,8. A mortalidade total manteve-se inalterada neste grupo de doentes com elevado risco (p=0,193). Numa análise post-hoc de um subgrupo de indivíduos com elevado risco (total de 9302 indivíduos) com um risco SCORE inicial ≥ 5% (extrapolado para incluir os indivíduos acima dos 65 anos) verificou-se uma redução significativa do objetivo primário composto de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e enfarte do miocárdio (p=0,0003) no tratamento com rosuvastatina versus placebo. A redução do risco absoluto na taxa de eventos foi de 5,1 por 1000 doentes-ano. A mortalidade total manteve-se inalterada neste grupo de doentes com elevado risco (p=0,076).

No estudo JUPITER, 6,6% dos indivíduos com rosuvastatina e 6,2% dos indivíduos com placebo suspenderam a medicação do estudo devido a acontecimento adverso. Os acontecimentos adversos mais frequentes que conduziram à suspensão do tratamento foram: mialgia (0,03% com rosuvastatina, 0,02% com placebo), dor abdominal (0,03% com rosuvastatina, 0,02% com placebo) e erupção cutânea (0,02% com rosuvastatina, 0,03% com placebo). Os acontecimentos adversos mais frequentemente notificados numa frequência igual ou superior ao placebo foram infeção do trato urinário (8,7% com rosuvastatina, 8,6% com placebo), nasofaringite (7,6% com rosuvastatina, 7,2% com placebo), dor lombar (7,6% com rosuvastatina, 6,9% com placebo) e mialgia (7,6% com rosuvastatina, 6,6% com placebo).

População pediátrica

Num estudo de 12 semanas, controlado com placebo, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação (n=176, 97 do sexo masculino e 79 do sexo feminino) seguido de uma fase de 40 semanas (n=173, 96 do sexo masculino e 77 do sexo feminino) aberta, de ajuste da dose de rosuvastatina, doentes com idade compreendida entre os 10 e 17 anos (estádio Tanner II-V, sexo feminino com pelo menos um ano pós-menarca) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, receberam 5 mg, 10 mg ou 20 mg de rosuvastatina ou placebo diariamente durante 12 semanas, e todos receberam posteriormente rosuvastatina diariamente durante 40 semanas. No início do recrutamento do estudo, aproximadamente 30% dos doentes tinham entre os 10 e os 13 anos e aproximadamente 17%, 18%, 40% e 25% estavam no estádio Tanner II, III, IV e V, respetivamente.

O C-LDL foi reduzido em 38,3%, 44,6% e 50,0% com rosuvastatina 5, 10 e 20 mg respetivamente, comparado a 0,7% com placebo. No final da semana 40, do estudo aberto, de titulação da dose para o objetivo, doseado até um máximo de 20 mg, uma vez por dia, 70 de 173 doentes (40,5%) tinham atingido o objetivo pretendido de valores de C-LDL inferiores a 2,8 mmol/l.

Após 52 semanas de tratamento do estudo, não foi detetado qualquer efeito sobre o crescimento, peso, IMC ou maturação sexual (ver secção 4.4). Este ensaio (n=176) não foi adequado para comparação de acontecimentos adversos raros ao fármaco.

A rosuvastatina foi também estudada num estudo aberto de 2 anos, de titulação da dose para o objetivo, em 198 crianças com hipercolesterolemia familiar heterozigótica com idade compreendida entre os 6 e 17 anos (88 do sexo masculino e 110 do sexo feminino, estádio Tanner < II-V). A dose inicial de rosuvastatina para todos os doentes foi 5 mg, uma vez por dia. Os doentes com idade compreendida entre os 6 e 9 anos (n=64) podiam titular até à dose máxima de 10 mg uma vez por dia e doentes com idade compreendida entre os 10 e 17 anos (n=134) até à dose máxima de 20 mg uma vez por dia.

Após 24 meses de tratamento com rosuvastatina, a percentagem de redução pela média dos mínimos quadrados (LS) a partir do valor inicial de C-LDL foi -43% (Inicial: 236 mg/dl, Mês 24: 133 mg/dl). Para cada grupo de idade, as percentagens de redução pela média dos mínimos quadrados a partir dos valores iniciais do C-LDL foram -43% (Inicial: 234 mg/dl, Mês 24: 124 mg/dl), -45% (Inicial: 234 mg/dl, Mês 24: 124 mg/dl) e -35% (Inicial: 241 mg/dl, Mês 24: 153 mg/dl) nos grupos de 6 a < 10, 10 a < 14, e 14 a < 18 anos, respetivamente.

Para a rosuvastatina 5 mg, 10 mg, e 20 mg também foram atingidas variações médias estatisticamente significativas a partir do valor inicial para as seguintes variáveis secundárias lipídicas e lipoproteínas: C-HDL, CT, não-C-HDL, C-LDL/C-HDL, CT/C-HDL, TG/C-HDL, não-C-HDL/C-HDL, ApoB, ApoB/ApoA-1. Estas alterações foram no sentido de melhoria da resposta lipídica e foram sustentadas ao longo dos 2 anos.

Após 24 meses de tratamento do estudo, não foi detetado qualquer efeito sobre o crescimento, peso, IMC ou maturação sexual (ver secção 4.4).

A rosuvastatina foi estudada num estudo randomizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, multicêntrico, cruzado, com 20 mg uma vez ao dia versus placebo em 14 crianças e adolescentes (com idades entre 6 e 17 anos) com hipercolesterolémia familiar homozigótica. O estudo incluiu uma fase ativa de quatro semanas de entrada na dieta durante a qual os doentes foram tratados com 10 mg de rosuvastatina, uma fase de cruzamento que consistiu em um período de tratamento de 6 semanas com 20 mg de rosuvastatina precedida ou seguida de um período de tratamento de 6 semanas com placebo e uma fase de manutenção de 12 semanas durante a qual todos os doentes foram tratados com 20 mg de rosuvastatina. Os doentes que entraram no estudo de ezetimiba ou terapia de aférese continuaram o tratamento durante todo o estudo.

Foi observada uma redução estatisticamente significativa (p=0,005) no LDL-C (22,3%, 85,4 mg/dl ou 2,2 mmol/l) após 6 semanas de tratamento com 20 mg de rosuvastatina versus placebo. Foram observadas reduções estatisticamente significativas no C-Total (20,1%, p=0,003), C não-HDL (22,9%, p=0,003) e ApoB (17,1%, p=0,024). As reduções também foram observadas em TG, C-LDL / C-HDL, C-Total / C-HDL, C não-HDL / C-HDL e ApoB / ApoA-1 após 6 semanas de tratamento com rosuvastatina 20 mg versus placebo. A redução do C-LDL após 6 semanas de tratamento com rosuvastatina 20 mg seguida de 6 semanas de tratamento com placebo foi mantida durante 12 semanas de terapia contínua. Um doente teve uma redução adicional de C-LDL (8,0%), C-total (6,7%) e C-não-HDL (7,4%) após 6 semanas de tratamento com 40 mg após titulação da dose.

Durante um tratamento em fase aberta prolongado em 9 destes doentes com 20 mg de rosuvastatina durante até 90 semanas, a redução de C-LDL manteve-se no intervalo de −12,1% a −21,3%.

Nos 7 doentes crianças e adolescentes (com idade entre 8 a 17 anos) avaliáveis, do estudo aberto de titulação forçada com hipercolesterolemia familiar homozigótica (ver acima), a redução percentual em C-LDL (21,0%), C-Total (19,2%) e C não-HDL (21,0%) da linha de base após 6 semanas de tratamento com rosuvastatina 20 mg foi consistente com o observado no estudo acima mencionado em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com rosuvastatina em todos os subgrupos da população pediátrica no tratamento da hipercolesterolemia familiar homozigótica, dislipidemia combinada (mista) primária e na prevenção de acontecimentos cardiovasculares (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção São atingidas concentrações plasmáticas máximas de rosuvastatina aproximadamente 5 horas após a administração oral. A biodisponibilidade absoluta é aproximadamente de 20%.

Distribuição A rosuvastatina é captada extensamente pelo fígado, o principal local de síntese do colesterol e de depuração do C-LDL. O volume de distribuição da rosuvastatina é de aproximadamente 134 L. A rosuvastatina apresenta uma ligação de aproximadamente 90% às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina.

Biotransformação A rosuvastatina sofre um metabolismo limitado (cerca de 10%). Estudos de metabolismo in vitro utilizando hepatócitos humanos indicam que a rosuvastatina é um substrato pobre para o metabolismo mediado pelo citocromo P450. O CYP2C9 foi a principal isoenzima envolvida, com o 2C19, 3A4 e 2D6 envolvidos em menor extensão. Os principais metabolitos identificados são o N-desmetil e a lactona. O metabolito N-desmetil é aproximadamente 50% menos ativo do que a rosuvastatina, enquanto a lactona é considerada clinicamente inativa. A rosuvastatina é responsável por mais de 90% da atividade inibidora da redutase da HMG-CoA circulante.

Eliminação Aproximadamente 90% da dose de rosuvastatina é excretada sob a forma inalterada nas fezes (consistindo em substância ativa absorvida e não absorvida) e o remanescente excretado na urina. Aproximadamente 5% é excretada sob a forma inalterada na urina. A semivida de eliminação plasmática é cerca de 19 horas. A semivida de eliminação não aumenta com doses mais elevadas. A média geométrica da depuração plasmática é de aproximadamente 50 litros/hora (coeficiente de variação 21,7%). Tal como com os outros inibidores da redutase da HMG-CoA, a captação hepática da rosuvastatina envolve o transportador de membrana OATP-C. Este transportador é importante na eliminação hepática da rosuvastatina. Linearidade A exposição sistémica da rosuvastatina aumenta em proporção à dose. Não existem alterações nos parâmetros farmacocinéticos após múltiplas doses diárias.

Populações especiais:

Idade e sexo A idade e o sexo não exerceram quaisquer efeitos clinicamente relevantes sobre a farmacocinética da rosuvastatina em adultos. A exposição em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica parece ser semelhante ou mais baixa à dos doentes adultos com dislipidemia (ver “População pediátrica” abaixo).

Raça Estudos de farmacocinética revelam um aumento da AUC mediana e Cmax, em aproximadamente duas vezes, em indivíduos asiáticos (japoneses, chineses, filipinos, vietnamitas e coreanos) comparativamente a indivíduos caucasianos; os indoasiáticos mostram um aumento da AUC mediana e Cmax, em aproximadamente 1,3 vezes. Uma análise farmacocinética populacional não revelou diferenças clinicamente significativas na farmacocinética entre grupos caucasianos e negros.

Compromisso renal Num estudo realizado em indivíduos com diferentes graus de compromisso renal, verificou-se que a doença renal ligeira a moderada não exerceu qualquer influência sobre a concentração plasmática da rosuvastatina ou do metabolito N-desmetil. Indivíduos com compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min) apresentaram um aumento da concentração plasmática da rosuvastatina 3 vezes superior e 9 vezes superior do metabolito N-desmetil, comparativamente à dos voluntários saudáveis. Em indivíduos sujeitos a hemodiálise, as concentrações plasmáticas da rosuvastatina no estado estacionário foram aproximadamente 50% superiores comparativamente à dos voluntários saudáveis.

Compromisso hepático Num estudo realizado em indivíduos com vários graus de compromisso hepático não se verificou aumento da exposição à rosuvastatina, em indivíduos com pontuações 7 ou inferior na classificação de Child-Pugh. Contudo, em dois indivíduos que apresentavam pontuações 8 e 9 na classificação de Child-Pugh observou-se um aumento da exposição sistémica de pelo menos duas vezes, comparativamente à dos indivíduos com pontuações mais baixas na classificação de Child-Pugh. Não existe experiência em indivíduos com pontuações na classificação de Child-Pugh superiores a 9.

Polimorfismos genéticos A disposição dos inibidores da redutase da HMG-CoA, incluindo a rosuvastatina, envolve as proteínas transportadoras OATP1B1 e BCRP codificadas pelo gene SLCO1B1 (OATP1B1) e pelo gene ABCG2 (BCRP). Certas variantes destes genes, tais como SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA estão associadas a uma maior exposição à rosuvastatina (AUC) cerca de 1,6 vezes superior ou 2,4 vezes superior, respetivamente, em comparação com os genótipos SLCO1B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC. Para os doentes com estes genótipos (SLCO1B1 c.521CC ou ABCG2 c.421AA), recomenda-se uma dose diária de rosuvastatina mais baixa.

População pediátrica Dois estudos farmacocinéticos com rosuvastatina (administrada em comprimidos) em doentes pediátricos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, com idade compreendida entre 10-17 ou 6-17 anos (total de 214 doentes) demonstraram que a exposição em doentes pediátricos parece ser comparável ou inferior à exposição nos doentes adultos. A exposição à rosuvastatina foi preditiva no que respeita à dose e tempo durante o período de 2 anos.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, genotoxicidade e potencial carcinogénico. Não foram avaliados testes para efeitos sobre o hERG. Reações adversas não observadas em estudos clínicos, mas verificadas em animais a níveis de exposição semelhantes aos níveis de exposição clínica foram as seguintes: alterações histopatológicas no fígado em estudos sobre toxicidade de dose repetida em ratos e ratinhos, provavelmente devidas à ação farmacológica da rosuvastatina e de menor extensão, com efeitos na vesícula biliar em cães, mas não em macacos. Adicionalmente, foi observada toxicidade testicular em macacos e em cães com doses mais elevadas. A toxicidade reprodutiva foi evidente em ratos, pela redução do tamanho da ninhada, do seu peso e da sobrevivência das crias, com doses maternotóxicas, em que as exposições sistémicas foram muito acima do nível de exposição terapêutica.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido Celulose microcristalina Lactose mono-hidratada Sílica coloidal anidra Crospovidona Óxido de magnésio Estearato de magnésio Óxido de ferro vermelho (E172)

Revestimento do comprimido Comprimido de 5 mg: Lactose mono-hidratada Hipromelose (E464) Dióxido de titânio (E171) Triacetina Óxido de ferro amarelo (E172)

Comprimido de 10 mg ou 20 mg: Lactose mono-hidratada Hipromelose (E464) Dióxido de titânio (E171) Triacetina Óxido de ferro vermelho (E172) Óxido de ferro amarelo (E172) Óxido de ferro preto (E172)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

Embalagens blister: 2 anos

Embalagens frasco de HDPE: 2 anos. Após abertura, utilizar no espaço de 3 meses.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar a temperatura inferior a 25°C. Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de alumínio, poliamida / alumínio /exsicante LDPE – HDPE Blisters OPA/alumínio/PVC – alumínio Blisters PVC/Aclar – alumínio Embalagens: 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90 e 98 comprimidos revestidos por película.

Frasco de HDPE com tampa de rosca de polipropileno com exsicante. Embalagens: 28, 30, 56, 60, 84 e 90 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Viatris Ltd. Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irlanda

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Registo n.º 5665351 no INFARMED, I.P. – Blister 14 unidades, 5 mg OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º 5665369 no INFARMED, I.P. – Blister 28 unidades, 5 mg OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º 5665377 no INFARMED, I.P. – Blister 56 unidades, 5 mg OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º 5665401 no INFARMED, I.P. – Blister 14 unidades, 10 mg OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º 5665419 no INFARMED, I.P. – Blister 28 unidades, 10 mg OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º 5665427 no INFARMED, I.P. – Blister 56 unidades, 10 mg OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º 5665435 no INFARMED, I.P. – Blister 14 unidades, 20 mg OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º 5665443 no INFARMED, I.P. – Blister 28 unidades, 20 mg OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º 5665450 no INFARMED, I.P. – Blister 56 unidades, 20 mg OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º 5701958 no INFARMED, I.P. – Blister 30 unidades, 20 mg OPA/Alu/PVC-Alu

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 22 de outubro de 2015

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO