Valsartan Aurovitas MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Valsartan Aurovitas 40 mg comprimidos revestidos por película Valsartan Aurovitas 80 mg comprimidos revestidos por película Valsartan Aurovitas 160 mg comprimidos revestidos por película Valsartan Aurovitas 320 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

[40 mg] Cada comprimido revestido por película contém 40 mg de valsartan Excipiente com efeito conhecido: Cada comprimido revestido por película contém 24 mg de lactose mono-hidratada.

[80 mg] Cada comprimido revestido por película contém 80 mg de valsartan Excipiente com efeito conhecido: Cada comprimido revestido por película contém 48 mg de lactose mono-hidratada.

[160 mg] Cada comprimido revestido por película contém 160 mg de valsartan. Excipiente com efeito conhecido: cada comprimido revestido por película contém 96 mg de lactose mono-hidratada.

[320 mg] Cada comprimido revestido por película contém 320 mg de valsartan. Excipiente com efeito conhecido: cada comprimido revestido por película contém 192 mg de lactose mono-hidratada.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Valsartan Aurovitas 40 mg comprimidos revestidos por película Comprimido revestido por película amarelo, ovalóide, bordos biselados, biconvexo, gravado com “I” numa das faces e “73” na outra face, com o “7” separado do “3” por uma ranhura. As dimensões são 10,1 mm x 5,1 mm. O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

Valsartan Aurovitas 80 mg comprimidos revestidos por película Comprimido revestido por película vermelho pálido, redondo (9,3 mm de diâmetro), bordos biselados, biconvexo, gravado com “I” numa das faces e “74” na outra face, com o “7” separado do “4” por uma ranhura. O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

Valsartan Aurovitas 160 mg comprimidos revestidos por película Comprimido revestido por película laranja-acinzentado, ovalóide, bordos biselados, biconvexo, gravado com “I” numa das faces e “75” na outra face, com o “7” separado do “5” por uma ranhura. As dimensões são 17,6 mm x 7,6 mm. O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

1 Valsartan Aurovitas 320 mg comprimidos revestidos por película Comprimido revestido por película violeta-acinzentado escuro, ovalóide, bordos biselados, biconvexo, gravado com “I” numa das faces e “18” na outra face, com o “1” separado do “8” por uma ranhura. As dimensões são 21,1 mm x 9,7 mm. O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Hipertensão (apenas 40 mg) Tratamento da hipertensão em crianças e adolescentes de 6 a menos de 18 anos de idade.

Hipertensão (apenas 80 mg, 160 mg e 320 mg) Tratamento da hipertensão essencial em adultos e hipertensão em crianças e adolescentes de 6 a menos de 18 anos de idade.

Enfarte do miocárdio recente (apenas 40 mg, 80 mg e 160 mg) Tratamento de doentes adultos clinicamente estáveis com insuficiência cardíaca sintomática ou disfunção ventricular sistólica esquerda assintomática, após um enfarte do miocárdio recente (12 horas – 10 dias) (ver secções 4.4. e 5.1).

Insuficiência cardíaca (apenas 40 mg, 80 mg e 160 mg) Tratamento de doentes adultos com insuficiência cardíaca sintomática quando os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) não são tolerados ou em doentes intolerantes a bloqueadores beta como terapêutica adicional a inibidores da ECA quando os antagonistas dos recetores mineralocorticoides não podem ser usados (ver Secções 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1).

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Hipertensão (apenas 80 mg, 160 mg e 320 mg) A dose inicial recomendada de valsartan é de 80 mg uma vez por dia. O efeito anti-hipertensor está substancialmente presente no espaço de 2 semanas e os efeitos máximos atingem-se no período de 4 semanas. Em alguns doentes cuja pressão arterial não é devidamente controlada, a dose pode ser aumentada para 160 mg e para um máximo de 320 mg. Valsartan pode também ser administrado com outros agentes antihipertensores (ver secções 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). A associação de um diurético como a hidroclorotiazida baixará ainda mais a pressão arterial nestes doentes.

Enfarte do miocárdio recente (apenas 40 mg, 80 mg e 160 mg) Em doentes clinicamente estáveis a terapêutica pode ser iniciada logo ao fim de 12 horas após um enfarte do miocárdio. Após uma dose inicial de 20 mg duas vezes por dia, a dose de valsartan deve ser ajustada até 40 mg, 80 mg e 160 mg duas vezes por dia durante as semanas seguintes. A dose inicial é obtida a partir do comprimido divisível de 40 mg.

A dose máxima que se pretende atingir é de 160 mg duas vezes por dia. Em geral, recomenda-se que os doentes alcancem uma dose de 80 mg duas vezes por dia até duas semanas após o início do tratamento e que a dose máxima a atingir, 160 mg duas vezes por dia, seja alcançada ao fim de três meses, com base na tolerabilidade do doente. Se ocorrer hipotensão sintomática ou disfunção renal deve considerar-se uma redução da dose.

Valsartan pode ser usado em doentes tratados com outras terapêuticas pós-enfarte do miocárdio, por ex. trombolíticos, ácido acetilsalicílico, bloqueadores-beta, estatinas e diuréticos. A associação com inibidores da ECA não é recomendada (ver secção 4.4. e 5.1).

2 A avaliação dos doentes no pós-enfarte do miocárdio deve incluir sempre a avaliação da função renal.

Insuficiência cardíaca (apenas 40 mg, 80 mg e 160 mg) A dose inicial recomendada de valsartan é de 40 mg duas vezes por dia. O ajuste crescente para 80 mg e 160 mg duas vezes por dia deve ser efetuado a intervalos de pelo menos duas semanas, até à dose mais elevada que for tolerada pelo doente. Deve ser considerada a redução da dose dos diuréticos concomitantes. A dose diária máxima administrada em ensaios clínicos é de 320 mg em doses divididas.

Valsartan pode ser administrado em associação com outras terapêuticas para a insuficiência cardíaca. Contudo, a associação tripla de um inibidor da ECA, valsartan e um bloqueador beta ou um diurético poupador de potássio não é recomendada (ver Secções 4.4 e 5.1).

A avaliação dos doentes com insuficiência cardíaca deve incluir sempre a avaliação da função renal.

Informações adicionais sobre populações especiais

Idosos Não é necessário o ajuste da dose em doentes idosos.

Doentes com compromisso renal Não é necessário ajuste posológico em doentes adultos com uma depuração de creatinina >10 ml/min (ver secções 4.4 e 5.2).

Doentes com compromisso hepático Valsartan é contraindicado em doentes com compromisso hepático grave, cirrose biliar e em doentes com colestase (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2). Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado sem colestase a dose de valsartan não deverá exceder os 80 mg.

População pediátrica

Hipertensão pediátrica Recomenda-se a utilização de solução oral para crianças e adolescentes que não conseguem engolir comprimidos. A exposição sistémica e o pico de concentração plasmática de valsartan é cerca de 1,7 vezes e 2,2 vezes mais alto com a solução comparativamente com os comprimidos.

Crianças e adolescentes de 6 a menos de 18 anos de idade A dose inicial é de 40 mg uma vez por dia em crianças com peso inferior a 35 kg e de 80 mg uma vez por dia em crianças com 35 kg de peso ou mais. A dose deve ser ajustada com base na resposta da

3 pressão arterial e tolerabilidade. As doses máximas estudadas em ensaios clínicos encontram-se na tabela abaixo.

Doses mais elevadas do que as mencionadas não foram estudadas e portanto não são recomendadas.

Peso Dose máxima estudada em ensaios clínicos ≥18 kg a <35 kg 80 mg

≥35 kg a <80 kg 160 mg

≥80 kg a ≤160 kg 320 mg

Para crianças que já iniciaram valsartan antes dos seis anos de idade, consulte a posologia da solução oral (Crianças de 1 a menos de 6 anos de idade).

Crianças com menos de 6 anos de idade Recomenda-se a utilização da solução oral para crianças de 1 a 5 anos de idade e para crianças com dificuldade em engolir comprimidos. A informação disponível encontra-se descrita nas secções 4.8,

5.1. e 5.2. A segurança e a eficácia de valsartan em crianças com menos de 1 de idade não foram

estabelecidas.

Substituição da solução oral para comprimidos Se a substituição da solução oral para comprimidos for considerada essencial clinicamente, inicialmente deve ser administrada a mesma dose em miligramas. Posteriormente, deve ser realizada frequentemente a monitorização da pressão arterial, tendo em consideração o potencial de subdosagem e a dose deve ser ajustada com base na resposta da pressão arterial e tolerabilidade.

Utilização em doentes pediátricos com idades de 6 a menos de 18 anos com compromisso renal A utilização em doentes pediátricos com depuração de creatinina <30 ml/min e em doentes pediátricos a fazer diálise não foi estudada, por conseguinte o valsartan não é recomendado nestes doentes. Não é necessário ajuste da dose em doentes pediátricos com uma depuração de creatinina >30 ml/min. A função renal e o potássio sérico devem ser cuidadosamente monitorizados (ver secções 4.4 e 5.2).

Utilização em doentes pediátricos com idades de 6 a menos de 18 anos com compromisso hepático Tal como nos adultos, o valsartan é contraindicado em doentes pediátricos com compromisso hepático grave, cirrose biliar e em doentes com colestase (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2). Existe pouca experiência

4 clínica com valsartan em doentes pediátricos com compromisso hepático ligeira a moderado. A dose de valsartan não deve exceder os 80 mg nestes doentes.

Insuficiência cardíaca e enfarte do miocárdio recente em doentes pediátricos Valsartan não é recomendado no tratamento de insuficiência cardíaca ou enfarte do miocárdio recente em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

Modo de administração Valsartan pode ser tomado fora das refeições e deve ser administrado com água.

4.3. Contraindicações

- Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. - Compromisso hepático grave, cirrose biliar e colestase. - Segundo e terceiro trimestre de gravidez (ver secções 4.4 e 4.6). - O uso concomitante de Valsartan com medicamentos contendo aliscireno é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.5 e 5.1).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Hipercaliemia Não é recomendada a medicação concomitante com suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio, substitutos do sal contendo potássio ou outros fármacos que possam aumentar os níveis de potássio (heparina, etc.). A monitorização de potássio deve ser realizada apropriadamente.

Compromisso da função renal Não existe atualmente qualquer experiência sobre a utilização segura em doentes com depuração de creatinina < 10 ml/min nem em doentes a fazer diálise, por conseguinte valsartan deve ser utilizado com precaução nestes doentes. Não é necessário o ajuste da dose em doentes adultos com uma depuração de creatinina > 10 ml/min. (ver secções 4.2 e 5.2).

Compromisso hepático Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado sem colestase, valsartan deve ser usado com precaução (ver secções 4.2 e 5.2).

Doentes com depleção de sódio e/ou de volume Nos doentes com depleção grave de sódio e/ou de volume, nomeadamente nos doentes tratados com doses elevadas de diuréticos, pode ocorrer hipotensão sintomática em casos raros após o início da terapêutica com valsartan. A depleção de sódio e/ou de volume deve ser corrigida antes de iniciar o tratamento com valsartan, por exemplo, por redução da dose de diurético.

Estenose arterial renal O uso seguro de valsartan ainda não foi estabelecido em doentes com estenose arterial renal bilateral ou estenose de rim único.

A administração a curto prazo de valsartan em doze doentes com hipertensão renovascular secundária a estenose arterial renal unilateral não induziu quaisquer alterações significativas da hemodinâmica renal, creatinina sérica ou azoto da ureia sanguínea (AUS). Contudo, outros agentes com efeito sobre o sistema renina-angiotensina podem aumentar a ureia sanguínea e a creatinina sérica em doentes com

5 estenose arterial renal unilateral, recomenda-se então a monitorização da função renal quando os doentes são tratados com valsartan.

Transplante renal Não há experiência sobre o uso seguro de valsartan em doentes com transplante renal recente.

Hiperaldosteronismo primário Doentes com hiperaldosteronismo primário não devem ser tratados com valsartan dado que o seu sistema renina-angiotensina não está ativado.

Estenose aórtica e da válvula mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva Tal como com todos os outros vasodilatadores, está indicado um cuidado especial nos doentes que sofram de estenose aórtica ou mitral ou de cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva (HOCM).

Gravidez Os Antagonistas dos Recetores da Angiotensina II (ARAIIs) não devem ser iniciados durante a gravidez. A menos que a continuação da terapêutica com ARAII seja considerada essencial, doentes que planeiam engravidar devem mudar para terapêuticas anti-hipertensoras alternativas que tenham um perfil de segurança estabelecido para utilização durante a gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada, a terapêutica com ARAIIs deve ser imediatamente interrompida, e, se apropriado, deve ser iniciada terapêutica alternativa (ver secções 4.3 e 4.6).

Enfarte do miocárdio recente (apenas 40 mg, 80 mg e 160 mg) A associação de captopril e valsartan não demonstrou qualquer benefício clínico adicional, tendo aumentado o risco de efeitos adversos em comparação com o tratamento com as respetivas terapêuticas (ver secções 4.2 e 5.1). Por conseguinte, a associação de valsartan com um inibidor da ECA não é recomendada.

Deve ser tida precaução ao iniciar a terapêutica em doentes pós-enfarte do miocárdio. A avaliação dos doentes pós-enfarte do miocárdio deve incluir sempre a avaliação da função renal (ver secção 4.2).

O uso de valsartan em doentes pós-enfarte do miocárdio resulta frequentemente em alguma redução na pressão arterial, mas a interrupção da terapêutica devido a hipotensão sintomática continuada não é geralmente necessária desde que sejam seguidas as instruções de dose (ver secção 4.2).

Insuficiência cardíaca (apenas 40 mg, 80 mg e 160 mg)

O risco de reações adversas, especialmente hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda), pode aumentar quando valsartan é usado em associação com um inibidor da ECA. Em doentes com insuficiência cardíaca, a associação tripla de um inibidor da ECA, um bloqueador-beta e valsartan não demonstrou qualquer benefício clínico (ver secção 5.1). Esta associação, aparentemente, aumenta o risco de acontecimentos adversos pelo que não é recomendada. A associação tripla de um inibidor da ECA, um antagonista dos recetores mineralocorticoides e valsartan também não é recomendada. O uso destas associações deve estar sob supervisão de um especialista e sujeito a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial.

Deverá ter-se precaução ao iniciar a terapêutica em doentes com insuficiência cardíaca. A avaliação dos doentes com insuficiência cardíaca deve incluir sempre a avaliação da função renal (ver Secção 4.2).

O uso de valsartan em doentes com insuficiência cardíaca geralmente resulta em alguma redução da pressão arterial, mas a descontinuação da terapêutica devido a hipotensão sintomática contínua

6 geralmente não é necessária quando as instruções posológicas fornecidas são seguidas (ver Secção 4.2).

Em doentes cuja função renal possa depender da atividade do sistema-renina-angiotensina- aldosterona (por exemplo doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave), o tratamento com inibidores da ECA tem sido associado com oligúria e/ou azotemia progressiva e, em casos raros, com insuficiência renal aguda e/ou morte. Como o valsartan é um antagonista dos recetores da angiotensina II, não pode ser excluído que o uso de valsartan pode ser associado com o compromisso da função renal.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

Antecedentes de angioedema Tem sido notificado angioedema, incluindo edema da laringe e da glote, provocando obstrução das vias respiratórias e/ou edema da face, lábios, faringe e/ou língua em doentes tratados com valsartan; alguns destes doentes desenvolveram anteriormente angioedema com outros medicamentos incluindo inibidores da ECA. Valsartan deve ser imediatamente descontinuado em doentes que desenvolvam angioedema e não deve ser readministrado (ver secção 4.8).

Angioedema intestinal Foi notificado angioedema intestinal em doentes tratados com antagonistas dos recetores da angiotensina II, [incluindo valsartan] (ver secção 4.8). Estes doentes apresentaram dor abdominal, náuseas, vómitos e diarreia. Os sintomas resolveram-se após a descontinuação dos antagonistas dos recetores da angiotensina II. Se for diagnosticado angioedema intestinal, valsartan deve ser descontinuado e iniciada monitorização apropriada até à resolução completa dos sintomas.

Outras condições com estimulação do sistema renina-angiotensina (apenas 320 mg) Em doentes cuja função renal possa depender da atividade do sistema renina-angiotensina (por ex. doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave), o tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina tem sido associado a oligúria e/ou azotemia progressiva e, em casos raros, a insuficiência renal aguda e/ou morte. Como o valsartan é um antagonista da angiotensina II, não se pode excluir que o uso de valsartan possa estar associado a insuficiência da função renal.

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno, é portanto, não recomendado (ver secções 4.5 e 5.1). Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial. Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

População pediátrica Compromisso da função renal A utilização em doentes pediátricos com uma depuração de creatinina < 30 ml/min e em doentes pediátricos a fazer diálise não foi estudada, por conseguinte o valsartan não é recomendado nestes doentes. Não é necessário ajuste da dose em doentes pediátricos com uma depuração de creatinina >30

7 ml/min (ver secções 4.2 e 5.2). A função renal e o potássio sérico devem ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento com valsartan. Isto aplica-se particularmente quando o valsartan é administrado na presença de outras perturbações (febre, desidratação) que podem afetar a função renal.

Compromisso da função hepática Tal como nos adultos, o Valsartan é contraindicado em doentes pediátricos com disfunção hepática grave, cirrose biliar e em doentes com colestase (ver secções 4.3 e 5.2). Existe pouca experiência clínica com valsartan em doentes pediátricos com disfunção hepática ligeira a moderada. A dose de valsartan não deve exceder os 80 mg nestes doentes.

Excipientes Lactose Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Sódio Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido ou seja, é praticamente "isento de sódio".

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Duplo bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina -Aldosterona (SRA) com ARAs, IECAs ou aliscireno: Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA) através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).

Não é recomendada utilização concomitante

Lítio

Foram relatados aumentos reversíveis das concentrações séricas do lítio e toxicidade durante o uso concomitante de lítio com inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou antagonistas dos recetores da angiotensina II, incluindo valsartan. Caso esta associação seja necessária, recomenda-se a monitorização cuidadosa dos níveis séricos de lítio. Se está a tomar também algum diurético, o risco de toxicidade de lítio pode presumivelmente ser aumentado ainda mais.

Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos de sal contendo potássio e outras substâncias que podem aumentar os níveis de potássio Se se considerar necessário utilizar um medicamento que afeta os níveis de potássio em associação com valsartan, aconselha-se a monitorização dos níveis de potássio.

Cuidado necessário com utilização concomitante

Medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo inibidores seletivos da COX-2, ácido acetilsalicílico > 3 g/dia), e AINEs não seletivos Quando os antagonistas da angiotensina II são administrados simultaneamente com AINEs, pode ocorrer a atenuação do efeito antihipertensivo. Adicionalmente, a utilização concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs pode levar a um aumento do risco de degradação da função

8 renal e a um aumento no potássio sérico. Assim, recomenda-se a monitorização da função renal no início do tratamento, bem como a hidratação adequada do doente.

Transportadores

Os dados in vitro indicam que o valsartan é um substrato do transportador da captação hepática OATP1B1/OATP1B3 e transportador de efluxo hepático MRP2. A relevância clínica deste resultado é desconhecida. A administração concomitante de inibidores do transportador da captação (por exemplo, rifampicina, ciclosporina) ou transportador de efluxo (por exemplo, ritonavir) pode aumentar a exposição sistémica ao valsartan. Tome especial cuidado quando se inicia ou termina o tratamento concomitante com estes fármacos.

Outros Nos estudos de interações medicamentosas com valsartan, não foram observadas quaisquer interações clinicamente significativas com valsartan ou com qualquer um dos fármacos seguintes: cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipina, glibenclamida.

População pediátrica Na hipertensão em crianças e adolescentes, onde as anomalias renais subjacentes são frequentes, recomenda-se precaução com a utilização concomitante de valsartan e outras substâncias inibidoras do sistema renina-angiotensina-aldosterona que podem aumentar o potássio sérico. A função renal e o potássio sérico devem ser cuidadosamente monitorizados.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez A utilização de Antagonistas dos Recetores da Angiotensina II (ARAIIs) não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A utilização de ARAIIs é contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4.)

Os dados epidemiológicos relativos ao risco de teratogenicidade após exposição a inibidores da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez não têm sido conclusivos; no entanto, não pode ser excluído um ligeiro aumento do risco. Embora não existam dados epidemiológicos controlados sobre o risco com ARAIIs, podem existir riscos semelhantes nesta classe de medicamentos. A menos que a continuação da terapêutica com ARAII seja considerada essencial, doentes que planeiam engravidar devem mudar para terapêuticas anti-hipertensoras alternativas que tenham um perfil de segurança estabelecido para utilização durante a gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada, a terapêutica com ARAIIs deve ser imediatamente interrompida, e, se apropriado, deve ser iniciada terapêutica alternativa.

Sabe-se que a exposição à terapêutica com ARAIIs durante o segundo e terceiro trimestres induz fetotoxicidade (função renal reduzida, oligoâmnios, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (disfunção renal, hipotensão, hipercaliemia) no ser humano; ver também secção 5.3 “Dados de segurança pré-clínica”.

Se tiver existido exposição a ARAIIs após o segundo trimestre de gravidez, é recomendável uma avaliação da função renal e do crânio através de ultrassons.

Os bebés cujas mães tomaram ARAIIs devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à hipotensão (ver também secções 4.3. e 4.4).

Amamentação Devido à inexistência de informação relativa à utilização de valsartan durante a amamentação, não se recomenda a utilização de valsartan dando-se preferência a tratamentos alternativos com perfis de

9 segurança melhor estabelecidos durante o aleitamento, especialmente durante a amamentação de um recém-nascido ou de um bebé prematuro.

Fertilidade Valsartan não teve efeitos adversos sobre o desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas com doses orais até 200 mg/kg/dia. Esta dose é 6 vezes a dose máxima recomendada para o ser humano numa base de mg/m2 (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um doente com 60 kg).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir. Durante a condução de veículos ou utilização de máquinas, deverá ter-se em consideração a possibilidade de ocorrência de tonturas ou cansaço.

4.8. Efeitos indesejáveis

Em estudos clínicos controlados realizados em doentes adultos com hipertensão, a incidência geral de reações adversas (RAs) foi comparável ao placebo e é coerente com a farmacologia do valsartan. A incidência de RAs não pareceu estar relacionada com a dose ou duração do tratamento e também não demonstrou qualquer associação com sexo, idade ou raça.

As RAs comunicadas de estudos clínicos, experiência pós-comercialização e descobertas laboratoriais estão listadas a seguir de acordo com a classe de órgãos do sistema. Reações adversas medicamentosas As reações adversas medicamentosas estão ordenadas por frequência, as mais frequentes primeiro, utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a <1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000 a <1/100); raros (≥ 1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são ordenadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Relativamente a todas as RAs relatadas da experiência pós-comercialização e descobertas laboratoriais, não é possível aplicar qualquer frequência de RA, pelo que a sua frequência vem indicada como "desconhecida".

• Hipertensão

Doenças do sangue e do sistema linfático Desconhecido Diminuição na hemoglobina, Diminuição do hematócrito, Neutropenia, Trombocitopenia Doenças do sistema imunitário Desconhecido Hipersensibilidade incluindo doença do soro Doenças do metabolismo e da nutrição Desconhecido Aumento do potássio sérico, Hiponatremia Afeções do ouvido e do labirinto Pouco Vertigens frequentes Vasculopatias Desconhecido Vasculite Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Pouco Tosse frequentes Doenças gastrointestinais

10 Pouco Dor abdominal frequentes Muito raros Angioedema intestinal Afeções hepatobiliares Desconhecido Elevação dos valores da função hepática incluindo aumento da bilirrubina sérica Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Desconhecido Angioedema, Dermatite bolhosa, Erupção cutânea, Prurido Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Desconhecido Mialgia Doenças renais e urinárias Desconhecido Falência e disfunção renal, Elevação da creatinina sérica Perturbações gerais e alterações no local de administração Pouco Fadiga frequentes População pediátrica

Hipertensão O efeito anti-hipertensor do valsartan foi avaliado em dois ensaios clínicos aleatórios, em dupla ocultação (cada um seguido por um período de extensão ou estudo) em um estudo aberto. Estes estudos incluiram 711 doentes pediátricos de 6 a menos de 18 anos de idade com ou sem doença renal crónica, dos quais 560 doentes receberam valsartan . Com exceção de casos isolados de distúrbios gastrointestinais (tal como dor abdominal, náuseas, vómitos) e tonturas não foram identificadas diferenças relevantes em relação ao tipo, frequência e gravidade das reações adversas entre o perfil de segurança para os doentes pediátricos de 6 a menos de 18 anos de idade e o anteriormente reportado para os doentes adultos.

Foi realizada uma análise conjunta de 560 doentes hipertensos pediátricos (com idades entre 6-17 anos) que receberam valsartan em monoterapia [n = 483] ou terapêutica antihipertensora combinada, incluindo valsartan [n=77]. Dos 560 doentes, 85 (15,2%) apresentaram IRC (TFG basal <90 mL/min/1,73 m2). No geral, 45 (8,0%) doentes descontinuaram um estudo devido a reações adversas. No geral, 111 (19,8%) doentes apresentaram uma reação adversa medicamentosa (RAM), tendo sido a dor de cabeça (5,4%), tonturas (2,3%) e hipercaliemia (2,3%) as mais frequentes. Em doentes com IRC, as RAMs mais frequentes foram hipercaliemia (12,9%), cefaleia (7,1%), aumento da creatinina no sangue (5,9%) e hipotensão (4,7%). Em doentes sem IRC, as RAMs mais frequentes foram dor de cabeça (5,1%) e tonturas (2,7%). As RAMs foram observadas com maior frequência em doentes que receberam valsartan em combinação com outros medicamentos anti-hipertensores do que com o valsartan isoladamente.

O efeito anti-hipertensor de valsartan em crianças de 1 a menos de 6 anos de idade foi avaliado em três estudos clínicos aleatorizados, em dupla ocultação (cada um seguido por um período de extensão). No primeiro estudo em 90 crianças de 1 a menos de 6 anos, foram observadas duas mortes e casos isolados de fortes elevações das transaminases hepáticas. Estes casos ocorreram numa população com comorbilidades significativas. Não foi estabelecida uma relação causal com valsartan. Nos dois estudos subsequentes em que foram aleatorizadas 202 crianças de 1 a menos de 6 anos de idade, não ocorreram mortes nem elevações significativas das transaminases com o tratamento com valsartan.

Numa análise conjunta dos dois estudos subsequentes em 202 crianças hipertensas (com idade entre 1 a menos de 6 anos), todos os doentes receberam valsartan em monoterapia nos períodos de dupla ocultação (excluindo o período de suspensão do placebo). Destes, 186 doentes continuaram no estudo de extensão ou no período aberto. Dos 202 doentes, 33 (16,3%) tinham IRC (TFG basal <90 ml / min). No período de dupla ocultação, dois doentes (1%) descontinuaram devido a um evento adverso e no período aberto ou de extensão quatro doentes (2,1%) descontinuaram devido a um evento adverso. No período de dupla ocultação, 13 (7,0%) doentes apresentaram pelo menos uma RAM. As RAMs mais frequentes foram vómitos n = 3 (1,6%) e diarreia n = 2 (1,1%). Houve uma RAM (diarreia) no grupo com IRC. No período aberto, 5,4% dos doentes (10/186) apresentaram pelo menos uma RAM. A RAM mais frequente foi a diminuição do apetite, notificada por dois doentes (1,1%). Tanto no período

11 de dupla ocultação, quanto no período aberto, foi notificada hipercaliemia para um doente em cada período. Não houve casos de hipotensão ou tonturas nos períodos de dupla ocultação ou aberto.

A hipercaliemia foi mais frequentemente observada em crianças e adolescentes de 1 a menos de 18 anos com insuficiência renal crónica subjacente (IRC). O risco de hipercaliemia pode ser maior em crianças de 1 a 5 anos em comparação com crianças de 6 a menos de 18 anos.

O perfil de segurança observado em estudos clínicos controlados em doentes adultos no pós-enfarte do miocárdio e/ou com insuficiência cardíaca varia em relação ao perfil de segurança geral observado em doentes hipertensos. Tal pode estar relacionado com a doença subjacente dos doentes. As RAs que ocorreram em doentes adultos no pós-enfarte do miocárdio e/ou doentes com insuficiência cardíaca estão listadas abaixo:

 Pós-enfarte do miocárdio e/ou insuficiência cardíaca (estudado apenas em doentes adultos)

Doenças do sangue e do sistema linfático Desconhecido Trombocitopenia Doenças do sistema imunitário Desconhecido Hipersensibilidade incluindo doença do soro Doenças do metabolismo e da nutrição Pouco frequentes Hipercaliemia Desconhecido Aumento do potássio sérico, Hiponatremia Doenças do sistema nervoso Frequentes Tonturas, Tontura postural Pouco frequentes Síncope, Cefaleia Afeções do ouvido e do labirinto Pouco frequentes Vertigens Cardiopatias Pouco frequentes Insuficiência cardíaca Vasculopatias Frequentes Hipotensão, Hipotensão ortostática Desconhecido Vasculite Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Pouco frequentes Tosse Doenças gastrointestinais Pouco frequentes Náuseas, Diarreia Muito raros Angioedema intestinal Afeções hepatobiliares Desconhecido Elevação dos valores da função hepática Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Pouco frequentes Angioedema Desconhecido Dermatite bolhosa, Erupção cutânea, Prurido Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Desconhecido Mialgia Doenças renais e urinárias Frequentes Disfunção e insuficiência renal Pouco frequentes Insuficiência renal aguda, Elevação da creatinina sérica Desconhecido Aumento do azoto da ureia sanguínea Perturbações gerais e alterações no local de administração Pouco frequentes Astenia, Fadiga

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos 12 profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sintomas Uma sobredosagem com valsartan pode resultar em hipotensão acentuada, que poderá levar a um nível deprimido de consciência, colapso circulatório e/ou choque.

Tratamento As medidas terapêuticas dependem do tempo de ingestão e do tipo e gravidade dos sintomas; sendo de primordial importância a estabilização das condições circulatórias. Se ocorrer hipotensão o doente deve ser colocado em decúbito e deverá ser iniciada a correção de volume sanguíneo.

É pouco provável que o valsartan seja eliminado por hemodiálise.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 3.4.2.2 – Aparelho cardiovascular. Anti-hipertensores. Modificadores do eixo renina angiotensina. Antagonistas dos recetores da angiotensina, código ATC: C09CA03

Valsartan é um antagonista dos recetores da angiotensina II (Ang II) oralmente ativo, potente e específico. Atua de forma seletiva no subtipo de recetores AT1, responsável pelas ações conhecidas da angiotensina II. O aumento dos níveis plasmáticos de Ang II após o bloqueio do recetor AT1 com valsartan pode estimular o recetor AT2 não bloqueado, que parece contrabalançar o efeito do recetor AT1. O valsartan não apresenta qualquer atividade agonista parcial no recetor AT1 e apresenta uma afinidade muito maior para o recetor AT1 (cerca de 20000 vezes superior) que para o recetor AT2. O valsartan não se liga a, nem bloqueia, outros recetores hormonais ou canais iónicos reconhecidamente importantes na regulação cardiovascular.

Valsartan não inibe a ECA (também conhecida como cininase II) que converte a Ang I em Ang II e degrada a bradiquinina. Dado não haver qualquer efeito sobre a ECA e não haver potenciação de bradiquinina ou da substância P, é pouco provável que os antagonistas da angiotensina II sejam associados a tosse. Em ensaios clínicos onde o valsartan foi comparado com um inibidor da ECA, a incidência da tosse seca foi significativamente menos (P<0,05) nos doentes tratados com valsartan do que nos doentes tratados com um inibidor de ECA (2,6% versus 7,9% respetivamente). Num estudo clínico realizado em doentes com história de tosse seca durante o tratamento com inibidor da ECA, ocorreu tosse em 19,5% dos indivíduos tratados com valsartan e em 19,0% dos tratados com um

13 diurético tiazídico, comparativamente a 68,5% nos indivíduos tratados com um inibidor da ECA (P <0,05).

Hipertensão (apenas 80 mg, 160 mg e 320 mg)

A administração de valsartan a doentes com resultados de hipertensão provoca uma redução da pressão arterial sem afetar a frequência cardíaca.

Na maioria dos doentes, após a administração de uma dose oral única, o início da atividade anti- hipertensora ocorre no intervalo de 2 horas, atingindo-se a redução máxima da pressão arterial no intervalo de 4-6 horas. O efeito anti-hipertensor persiste ao longo de 24 horas após a dosagem. Durante a administração de doses repetidas, o efeito anti-hipertensivo está substancialmente presente no espaço de 2 semanas e os efeitos máximos são obtidos no espaço de 4 semanas, mantendo-se durante o tratamento prolongado. Quando em associação com hidroclorotiazida obtém-se uma redução adicional significativa na pressão arterial.

A interrupção súbita do valsartan não foi associada a exacerbação da hipertensão ou a outros efeitos adversos clínicos.

Em doentes hipertensos com diabetes tipo 2 e microalbuminúria, o valsartan mostrou diminuir a excreção urinária de albumina. O estudo MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) avaliou a redução na excreção urinária de albumina (UAE) com valsartan (80-160 mg/uma vez por dia) versus amlodipina (5- 10 mg/uma vez por dia), em 332 doentes com diabetes tipo 2 (idade média: 58 anos; 265 homens) com microalbuminúria (valsartan: 58 µg/min; amlodipina: 55,4 µg/min), pressão arterial normal ou alta e com função renal conservada (creatinina plasmática < 120 µmol/l). Às 24 semanas, a UAE baixou (p < 0,001) em 42% (– 24,2 µg/min; 95% CI: –40,4 a –19,1) com valsartan e cerca de 3% (– 1,7 µg/min; 95% CI: –5,6 a 14,9) com amlodipina apesar de taxas semelhantes de redução da pressão arterial em ambos os grupos.

O estudo Valsartan Reduction of Proteinuria analisou mais aprofundadamente a eficácia de valsartan na redução de UAE em 391 doentes hipertensos (PA=150/88 mmHg) com diabetes tipo 2, albuminúria (média=102 µg/min; 20- 700 µg/min) e função renal conservada (creatinina sérica média = 80 µmol/l). Os doentes foram aleatorizados para uma de 3 doses de valsartan (160, 320 e 640 mg/uma vez por dia) e tratados durante 30 semanas. A finalidade do estudo foi determinar a dose ótima de valsartan para reduzir a UAE em doentes hipertensos com diabetes tipo 2. Às 30 semanas, a alteração percentual na UAE foi significativamente reduzida em 36% a partir da linha basal com valsartan 160 mg (95% CI: 22 a 47%), e 44% com valsartan 320 mg (95% CI: 31 a 54%). Concluiu-se que 160-320 mg de valsartan produziu reduções clinicamente significativas na UAE em doentes hipertensos com diabetes tipo 2.

Enfarte do miocárdio recente (apenas 40 mg, 80 mg e 160 mg) O ensaio VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) foi um estudo aleatorizado, controlado, multinacional, em dupla ocultação, em 14.703 doentes com enfarte agudo do miocárdio e sinais, sintomas ou evidência radiológica de insuficiência cardíaca congestiva e/ou evidência de disfunção sistólica ventricular esquerda (manifestada como uma fração de ejeção ≤ 40% por ventriculografia de radionuclídeos ou ≤ 35% por ecocardiografia ou angiografia ventricular de contraste). Os doentes foram aleatorizados no intervalo de 12 horas a 10 dias após o início dos sintomas de enfarte do miocárdio para valsartan, captopril ou a associação de ambos. A duração média do tratamento foi de dois anos. O endpoint primário foi a altura para mortalidade por todas as causas.

O valsartan foi tão eficaz como o captopril na redução da mortalidade por todas as causas após enfarte do miocárdio. A mortalidade por todas as causas foi semelhante nos grupos valsartan (19,9%), captopril (19,5%) e valsartan + captopril (19,3%). Associar valsartan com captopril não resultou em benefício relativamente ao captopril isoladamente. Não se verificaram diferenças entre valsartan e captopril na mortalidade por todas as causas com base na idade, sexo, raça, terapêuticas basais ou doença subjacente. O valsartan foi também eficaz a prolongar o tempo e reduzir a mortalidade

14 cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio recorrente, paragem cardíaca com ressuscitação e AVC não fatal (segundo endpoint composto).

O perfil de segurança de valsartan foi coerente com o percurso clínico de doentes tratados no cenário pós-enfarte do miocárdio. Relativamente à função renal, foi observado o aumento para o dobro da creatinina sérica em 4,2% dos doentes tratados com valsartan, 4,8% dos doentes tratados com valsartan + captopril e 3,4% dos doentes tratados com captopril. As interrupções provocadas por vários tipos de disfunção renal ocorreram em 1,1% de doentes tratados com valsartan, 1,3% de doentes tratados com valsartan + captopril e 0,8% de doentes tratados com captopril. Deverá incluir-se uma avaliação da função renal na avaliação de doentes no pós-enfarte do miocárdio.

Não se verificaram diferenças na mortalidade por todas as causas, mortalidade ou morbilidade cardiovascular quando se administraram bloqueadores-beta juntamente com a associação de valsartan + captopril, valsartan isoladamente ou captopril isoladamente. Independente do tratamento, a mortalidade foi inferior no grupo de doentes tratados com um bloqueador-beta, sugerindo que o conhecido benefício dos bloqueadores-beta nesta população foi mantido neste ensaio.

Insuficiência cardíaca (apenas 40 mg, 80 mg e 160 mg) Val-HeFT foi um ensaio clínico aleatorizado, controlado, multinacional de valsartan em comparação com placebo na morbilidade e mortalidade em 5010 doentes com insuficiência cardíaca das classes II (62%), III (36%) e IV (2%) da NYHA a receber a terapêutica convencional com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) <40% e diâmetro diastólico interno ventricular esquerdo (LVIDD) >2,9 cm/m2. A terapêutica de base incluiu inibidores da ECA (93%), diuréticos (86%), digoxina (67%) e bloqueadores-beta (36%). A duração média do seguimento foi de aproximadamente dois anos. A dose diária média de valsartan no Val-HeFT foi de 254 mg. O estudo teve dois endpoints principais: a mortalidade por todas as causas (tempo de sobrevida) e a mortalidade composta e a morbilidade por insuficiência cardíaca (tempo até ao primeiro evento mórbido) definida como morte, morte súbita com reanimação, hospitalização por insuficiência cardíaca ou administração de agentes vasodilatadores ou inotrópicos intravenosos durante quatro horas ou mais sem hospitalização.

A mortalidade por todas as causas foi semelhante (p=NS) nos grupos de valsartan (19,7%) e de placebo (19,4%). O principal benefício foi uma redução de 27,5% (95% CI: 17 a 37%) no risco para o tempo até à primeira hospitalização por insuficiência cardíaca (13,9% vs. 18,5%). Resultados que pareciam favorecer o placebo (mortalidade e morbilidade composta foi 21,9% no placebo vs. 25,4% no grupo de valsartan) foram observados nos doentes a receber a associação tripla de um inibidor de ECA, um bloqueador-beta e valsartan.

Num subgrupo de doentes que não estavam a tomar um inibidor de ECA (n=366), os benefícios de morbilidade foram superiores. Neste subgrupo, a mortalidade por todas as causas baixou significativamente com valsartan comparativamente com placebo em 33% (95% CI: –6% a 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) e o risco de mortalidade e morbilidade composta baixou significativamente em 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).

Em doentes a receber um inibidor de ECA sem um bloqueador-beta, a mortalidade por todas as causas foi semelhante (p=NS) nos grupos de valsartan (21,8%) e placebo (22,5%). O risco de mortalidade e morbilidade composta baixou significativamente em 18,3% (95% CI: 8% a 28%) com valsartan comparativamente com placebo (31,0% vs. 36,3%).

Na população geral do estudo Val-HeFT, os doentes tratados com valsartan apresentaram uma melhoria significativa na classe da NYHA e nos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, incluindo dispneia, fadiga, edema e fervores quando comparados com o placebo. Os doentes tratados com valsartan tiveram uma melhor qualidade de vida, tal como demonstrado pela mudança na pontuação na escala Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life a partir do valor basal até ao endpoint, do que o placebo. A fração de ejeção nos doentes tratados com valsartan foi significativamente

15 aumentada e o diâmetro diastólico interno ventricular esquerdo significativamente reduzido desde o valor basal até ao endpoint, em comparação com o placebo.

Outros: bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAS)

Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II.

O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo.

População pediátrica

Hipertensão O efeito anti-hipertensor de valsartan foi avaliado em quatro estudos aleatorizados, em dupla ocultação em 561 doentes pediátricos de 6 a menos de 18 anos de idade e 165 doentes pediátricos de 1 a 6 anos de idade. Afeções renais e urinárias e obesidade foram as condições médicas subjacentes mais frequentes que potencialmente contribuíam para a hipertensão nas crianças envolvidas nestes estudos.

Experiência clínica em crianças com 6 anos de idade ou mais Num estudo clínico envolvendo 261 doentes pediátricos hipertensos de 6 a 16 anos de idade, os doentes com peso <35 kg receberam 10, 40 ou 80 mg de valsartan em comprimidos diariamente (dose baixa, média e alta), e os doentes com ≥35 kg receberam 20, 80 e 160 mg de valsartan em comprimidos diariamente (dose baixa, média e alta). Ao fim de 2 semanas o valsartan reduziu a pressão arterial sistólica e diastólica de forma dependente da dose. No total, os três níveis de dose de valsartan (baixo, médio e alto) reduziram significativamente a pressão arterial sistólica respetivamente em 8, 10, 12 mmHg relativamente aos valores iniciais. Os doentes voltaram a ser aleatorizados para continuarem a receber a mesma dose de valsartan ou para mudarem para placebo.

Nos doentes que continuaram a receber as doses média e alta de valsartan, a pressão arterial sistólica no vale era -4 e -7 mmHg mais baixa do que nos doentes que receberam o tratamento com placebo. Nos doentes a receber a dose mais baixa de valsartan, a pressão arterial sistólica no vale foi

16 semelhante à dos doentes que receberam o tratamento com placebo. Globalmente, o efeito anti- hipertensivo dependente da dose de valsartan foi consistente em todos os subgrupos demográficos.

Num segundo estudo clínico envolvendo 300 doentes pediátricos hipertensos de 6 a menos de 18 anos de idade, os doentes elegíveis foram aleatorizados para receber comprimidos de enalapril ou valsartan durante 12 semanas. As crianças com peso entre ≥18 kg e <35 kg receberam 80 mg de valsartan ou 10 mg de enalapril, as crianças com peso entre ≥35 kg e <80 kg receberam 160 mg de valsartan ou 20 mg de enalapril, as crianças com ≥80 kg receberam 320 mg de valsartan ou 40 mg de enalapril. As reduções na pressão arterial sistólica foram comparáveis em doentes que receberam valsartan (15 mmHg) e enalapril (14 mmHg) (valor p-não inferioridade <0,0001). Observaram-se resultados consistentes nas reduções de pressão arterial diastólica com reduções de 9,1 mmHg e 8,5 mmHg com valsartan e enalapril, respetivamente.

Num terceiro estudo clínico aberto, envolvendo 150 doentes pediátricos hipertensos de 6 a 17 anos de idade, doentes elegíveis (PA sistólica >95 th, percentil para idade, sexo e altura) receberam valsartan durante 18 meses para avaliar a segurança e a tolerabilidade. Dos 150 doentes que participaram neste estudo, 41 doentes também receberam medicação anti-hipertensiva concomitante. Os doentes foram doseados com base nas categorias de peso para doses iniciais e de manutenção. Após uma semana, doentes com peso >18 até <35kg, ≥35 até <80 kg e ≥80 até <160 kg receberam 40 mg, 80 mg e 160 mg e as doses foram tituladas para 80 mg, 160 mg e 320 mg respetivamente. Metade dos doentes envolvidos (50.0%, n=75) tinham doença renal crónica com 29.3 % (44) dos doentes com doença renal crónica em estadio 2 (TFG 60-89 ml/min/1.73m2) ou estadio 3 (TFG 30-59 ml/min/1.73 ms). A média de redução da pressão arterial sistólica foi 14.9 mmHg em todos os doentes (133.5 mmHg de linha de base), 18.4 mmHg em doentes com doença renal crónica (131.9 mmHg de linha de base) e 11.5 mmHg em doentes sem doença renal crónica (135.1 mmHg de linha de base). A percentagem de doentes que alcançou globalmente o controlo da PA (PA sistólica e diastólica, percentil <95th), foi ligeiramente superior no grupo com doença renal crónica (79.5%) em comparação com o grupo sem doença renal crónica (72.2%).

Experiência clínica em crianças com menos de 6 anos de idade Foram realizados três estudos clínicos com 291 doentes de 1 a 5 anos de idade. Nestes estudos não foram incluídas crianças com menos de 1 ano de idade. No primeiro estudo, com 90 doentes não foi demonstrada uma resposta à dose mas no segundo estudo com 75 doentes, doses mais elevadas de valsartan estiveram associadas a maiores reduções da pressão arterial. O terceiro estudo foi um estudo aleatorizado com dupla ocultação de 6 semanas para avaliar a resposta à dose de valsartan em 126 crianças de 1 a 5 anos de idade com hipertensão, com ou sem IRC aleatorizada para 0,25 mg/kg ou 4 mg/kg de peso corporal. Relativamente ao objetivo do estudo, a redução na pressão arterial sistólica média (PASM)/pressão arterial diastólica média (PADM) com valsartan 4,0 mg/kg em comparação com valsartan 0,25mg/kg foi 8,5/6,8 mmHg vs. 4,1/0,3 mmHg, respectivamente; (p = 0,0157 / p <0,0001). Da mesma forma, o subgrupo IRC também mostrou reduções na PASM/PADM com valsartan 4,0 mg/kg em comparação com 0,25 mg/kg (9,2 / 6,5 mmHg vs 1,2 / +1,3 mmHg).

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com valsartan em todos os sub-grupos da população pediátrica na insuficiência cardíaca e insuficiência cardíaca após enfarte do miocárdio recente. (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção: Após a administração oral de valsartan isoladamente, o pico das concentrações plasmáticas de valsartan é atingido em 2-4 horas com comprimidos e em 1–2 horas, com a formulação em solução. A biodisponibilidade média absoluta é de 23% e 39% com comprimidos e com a formulação em solução,

17 respetivamente. A exposição sistémica e o pico de concentração plasmática de valsartan são cerca de 1,7 vezes e 2,2 vezes superiores com a solução em comparação com os comprimidos.

A alimentação diminui a exposição (conforme medida pela AUC) ao valsartan em cerca de 40% e a concentração plasmática máxima (Cmax) em cerca de 50%, embora a partir das 8 h, as concentrações plasmáticas de valsartan pós administração sejam semelhantes para os grupos alimentados e em jejum. Esta redução na AUC não é, contudo, acompanhada por uma redução clinicamente significativa no efeito terapêutico e o valsartan pode, por conseguinte, ser administrado com ou sem ingestão de alimentos.

Distribuição: O volume de distribuição de valsartan no estado estacionário após administração intravenosa é de cerca de 17 litros indicando que o valsartan não se distribui nos tecidos de forma extensa. O valsartan apresenta uma elevada taxa de ligação às proteínas séricas (94-97%), principalmente à albumina sérica.

Biotransformação: O valsartan não é extensamente biotransformado na medida em que apenas cerca de 20% da dose é recuperada como metabolitos. Foi identificado um hidroximetabolito no plasma em baixas concentrações (menos do que 10% da AUC de valsartan). Este metabolito é farmacologicamente inativo.

Eliminação: O valsartan apresenta uma cinética de degradação multiexponencial (t½ á <1 h e t½ß cerca de 9 h). O valsartan é eliminado principalmente por excreção biliar nas fezes (cerca de 83% da dose) e renalmente na urina (cerca de 13% da dose), principalmente sob a forma de composto inalterado. Após administração intravenosa, a depuração de valsartan no plasma é de cerca de 2 l/h e a sua depuração renal é de 0,62 l/h (cerca de 30% da depuração total). A semivida do valsartan é de 6 horas.

Em doentes com insuficiência cardíaca (apenas 40 mg, 80 mg e 160 mg): O tempo médio até à concentração máxima e o tempo de semivida de eliminação do valsartan nos doentes com insuficiência cardíaca são semelhantes aos observados nos voluntários saudáveis. Os valores de AUC e Cmax de valsartan são quase proporcionais ao aumento da dose ao longo do intervalo de doses clínicas (40 mg a 160 mg duas vezes por dia). O fator de acumulação médio é de cerca de 1,7. A depuração aparente do valsartan após a administração oral é de cerca de 4,5 l/h. A idade não afeta a depuração aparente nos doentes com insuficiência cardíaca.

Populações especiais Idosos Nalguns indivíduos idosos foi observada uma exposição sistémica a valsartan ligeiramente mais elevada do que nos indivíduos jovens; esta diferença não foi, contudo, considerada clinicamente significativa.

Disfunção renal Conforme seria de esperar num composto em que a depuração renal perfaz apenas 30% da depuração plasmática total, não foi observada qualquer correlação entre a função renal e a exposição sistémica a valsartan. O ajuste da dose não se torna, deste modo, necessário em doentes com disfunção renal (depuração de creatinina >10 ml/min). Não existe atualmente qualquer experiência sobre a utilização segura em doentes com depuração de creatinina <10 ml/min nem em doentes a fazer diálise, por conseguinte valsartan deve ser utilizado com precaução nestes doentes (ver secção 4.2 e 4.4). O valsartan apresenta uma elevada taxa de ligação às proteínas plasmáticas e é pouco provável que seja eliminado através de diálise.

Disfunção hepática Cerca de 70% da dose absorvida é eliminada na bílis, essencialmente na forma inalterada. Valsartan não passa por qualquer biotransformação digna de registo. Observou-se um duplicar da exposição (AUC) em doentes com disfunção hepática ligeira a moderada em comparação com indivíduos

18 saudáveis. Contudo não foi observada correlação entre a concentração plasmática de valsartan e o grau de disfunção hepática. Valsartan não foi estudado em doentes com disfunção hepática grave (ver secção 4.2, 4.3 e 4.4).

População pediátrica Num estudo em 26 doentes hipertensos pediátricos (de 1 a 16 anos de idade) a quem foi administrada uma dose única de uma suspensão de valsartan (média: 0,9 a 2 mg/kg, com uma dose máxima de 80 mg), a depuração (litros/h/kg) de valsartan foi comparável em todas as idades de 1 aos 16 anos e semelhante à dos adultos a receber a mesma formulação (consulte as informações de Absorção na secção 5.2).

Disfunção renal A utilização em doentes pediátricos com depuração de creatinina <30 ml/min e em doentes pediátricos a fazer diálise não foi estudada, por conseguinte o valsartan não é recomendado nestes doentes. Não é necessário ajustamento da dose em doentes pediátricos com uma depuração de creatinina >30 ml/min. A função renal e o potássio sérico devem ser cuidadosamente monitorizados (ver secções 4.2 e 4.4).

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam qualquer risco especial para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico.

Nos ratos, doses tóxicas a nível materno (600 mg/kg/dia) durante os últimos dias de gestação e aleitamento levaram a menor sobrevivência, menos aumento de peso e atraso no desenvolvimento (descolamento do pavilhão da orelha e abertura do canal auricular) das crias (ver secção 4.6). Estas doses em ratos (600 mg/kg/dia) foram aproximadamente 18 vezes a dose máxima recomendada para o ser humano numa base de mg/m2 (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um doente de 60 kg).

Em estudos não clínicos de segurança, doses elevadas de valsartan (200 a 600 mg/kg de peso corporal) provocaram em ratos a redução dos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócritos) e evidência de alterações hemodinâmicas renais (ureia plasmática levemente aumentada e hiperplasia tubular renal e basofilia nos machos). Estas doses em ratos (200 a 600 mg/kg/dia) foram aproximadamente 6 e 18 vezes a dose máxima recomendada para o ser humano numa base de mg/m2 (os cálculos pressupõem uma dose oral de 320 mg/dia e um doente de 60 kg).

Em macacos saguís com doses similares as alterações foram similares apesar de com maior gravidade, particularmente nos rins onde as alterações evoluíram para nefropatia que incluiu aumento de ureia e creatinina.

Foram também verificadas em ambas as espécies hipertrofia das células renais justa glomerulares. Considerou-se que todas as alterações foram causadas pela ação farmacológica de valsartan, o qual produz uma hipotensão prolongada, particularmente nos macacos saguís. Para doses terapêuticas de valsartan no ser humano, a hipertrofia das células renais justa glomerulares parece não ter qualquer relevância.

População pediátrica A administração oral diária a ratos recém-nascidos/juvenis (desde o dia 7 pós-natal ao dia 70 pós- natal) de valsartan com doses tão baixas quanto 1 mg/kg/dia (cerca de 10-35% da dose pediátrica máxima recomendada de 4 mg/kg/dia numa base de exposição sistémica) provocou lesões renais irreversíveis e persistentes. Estes efeitos acima mencionados representam um efeito farmacológico exagerado esperado com inibidores da enzima de conversão da angiotensina e com bloqueadores dos recetores tipo 1 da angiotensina II; estes efeitos são observáveis se os ratos forem tratados durante os primeiros 13 dias de vida. Este período coincide com 36 semanas de gestação em seres humanos, o

19 que poderia ocasionalmente prolongar-se até 44 semanas após a conceção em seres humanos. Os ratos, no estudo com valsartan em juvenis, foram tratados até ao dia 70, e os efeitos na maturação renal (4-6 semanas pós-natal) não podem ser excluídos. A maturação renal funcional é um processo contínuo durante o primeiro ano de vida em seres humanos. Consequentemente, não pode ser excluída uma relevância clínica em crianças <1 ano de idade, enquanto os dados pré-clínicos não indicam uma questão de segurança em crianças com mais de 1 ano de idade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido Celulose microcristalina Lactose mono-hidratada Sílica coloidal anidra Crospovidona (tipo B) Hipromelose Laurilsulfato de sódio Talco Estearato de magnésio

Revestimento do comprimido Hipromelose Dióxido de titânio (E 171) Macrogol 8000 Óxido de ferro amarelo (E 172) Óxido de ferro vermelho (E 172) Óxido de ferro preto (E 172) (apenas para 320 mg)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar a temperatura inferior a 30ºC.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Os comprimidos revestidos por película de Valsartan Aurovitas estão disponíveis em embalagem blister transparente de PVC/PE/PVdC – Alumínio.

Tamanhos de embalagem: 14, 28 e 56 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

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7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Generis Farmacêutica S.A. Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Nº registo: 5735311 – 14 comprimidos revestidos por película, 40 mg, Blister transparente de PVC/PE/PVdC – Alumínio Nº registo: 5735329 – 28 comprimidos revestidos por película, 40 mg, Blister transparente de PVC/PE/PVdC – Alumínio Nº registo: 5735378 – 28 comprimidos revestidos por película, 80 mg, Blister transparente de PVC/PE/PVdC – Alumínio Nº registo: 5735402 – 56 comprimidos revestidos por película, 160 mg, Blister transparente de PVC/PE/PVdC – Alumínio

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 23 de agosto de 2016 Data da última renovação: 08 de janeiro de 2021

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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