Varivax

11-01-2024

1. NOME DO MEDICAMENTO

VARIVAX pó e veículo para suspensão injetável em seringa pré-cheia Vacina (viva) contra a varicela

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Após reconstituição, uma dose (0,5 ml) contém: Vírus da Varicela* estirpe Oka/Merck (viva, atenuada) ≥ 1.350 UFP** * Produzido em células diploides humanas (MRC-5) ** UFP = Unidades Formadoras de Placas Esta vacina pode conter quantidades vestigiais de neomicina (ver secções 4.3 e 4.4). Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e veículo para suspensão injetável. Pó branco a esbranquiçado e veículo transparente e incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

VARIVAX está indicado na vacinação contra a varicela em indivíduos com idade igual ou superior a 12 meses (ver secções 4.2 e 5.1). Em circunstâncias especiais, VARIVAX pode ser administrado a lactentes a partir dos 9 meses de idade, caso seja necessário para estar em conformidade com o Programa Nacional de Vacinação ou em situações de surtos (ver secções 4.2, 4.5 e 5.1). VARIVAX pode também ser administrado a indivíduos suscetíveis, que tenham sido expostos à varicela. A vacinação efetuada no período de 3 dias após a exposição pode prevenir uma infeção clinicamente aparente ou modificar o curso da infeção. Além disso, existem dados limitados que indicam que a vacinação até 5 dias após a exposição pode modificar o curso da infeção (ver secção 5.1).

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia A utilização de VARIVAX deve ser efetuada de acordo com as recomendações oficiais. 11-01-2024

Indivíduos com menos de 9 meses de idade VARIVAX não deve ser administrado a indivíduos com menos de 9 meses de idade. Indivíduos a partir dos 9 meses de idade Os indivíduos devem receber duas doses de VARIVAX para assegurar proteção ótima contra a varicela (ver secção 5.1). • Indivíduos com idade entre os 9 e os 12 meses Em contexto em que a vacinação é iniciada entre os 9 e os 12 meses de idade, é necessária a administração de uma segunda dose, após um intervalo mínimo de 3 meses (ver secção 5.1). • Indivíduos com idade entre os 12 meses e os 12 anos Em indivíduos com idade igual ou superior a 12 meses até aos 12 anos de idade, o intervalo entre a primeira e a segunda dose deve ser de pelo menos 1 mês (ver secção 5.1). Nota: as recomendações oficiais aplicáveis podem variar de acordo com a necessidade de uma ou duas doses e o intervalo entre as doses de vacinas contra a varicela. Indivíduos com idades entre os 12 meses e 12 anos, com infeção assintomática pelo VIH [Classe CDC 1] com uma percentagem de linfócitos T CD4+ específicos da idade ≥ 25%, devem receber duas doses, com um intervalo de 12 semanas. • Indivíduos com idade igual ou superior a 13 anos Em indivíduos com idade igual ou superior a 13 anos devem ser administradas duas doses, com um intervalo de 4-8 semanas. Se o intervalo entre as doses exceder as 8 semanas, a segunda dose deve ser administrada o mais rapidamente possível (ver secção 5.1). Existem dados disponíveis sobre a eficácia protetora até 9 anos após a vacinação (ver secção 5.1). Contudo, ainda não foi estabelecida a necessidade de doses de reforço. Se VARIVAX se destina a ser administrado a indivíduos seronegativos antes de um futuro período de imunossupressão, planeado ou possível (tais como naqueles a aguardar transplante de órgãos e naqueles em remissão de uma doença maligna), o esquema de vacinação deve considerar o intervalo após a segunda dose antes que a máxima proteção possa ser esperada (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1). Não existem dados sobre a eficácia protetora ou resposta imunitária à VARIVAX em indivíduos seronegativos com idade igual ou superior a 65 anos. Modo de administração A vacina destina-se a administração por via intramuscular (IM) ou subcutânea (SC). Os locais de administração recomendados são a zona anterolateral da coxa, em crianças pequenas, e a região deltoide, em crianças mais velhas, adolescentes e adultos. A vacina deve ser administrada por via subcutânea em doentes com trombocitopenia ou qualquer perturbação da coagulação. 11-01-2024

NÃO ADMINISTRAR POR VIA INTRAVASCULAR. Precauções a ter em conta antes de manusear ou administrar a vacina: ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

• Hipersensibilidade a qualquer vacina contra a varicela, a qualquer dos excipientes mencionados na secção 6.1, ou neomicina (que pode estar presente em vestígios residuais, ver secções 2 e 4.4). • Discrasias sanguíneas, leucemia, linfomas de qualquer tipo ou outras neoplasias malignas que afetem o sistema circulatório e linfático. • Indivíduos em tratamento com imunossupressores (incluindo doses elevadas de corticosteroides) (ver secção 4.8). • Imunodeficiência humoral ou celular grave (primária ou adquirida), p. ex., imunodeficiência combinada grave, agamaglobulinémia e SIDA ou infeção por VIH sintomática ou uma percentagem de linfócitos T CD4+ específicos da idade, em crianças com menos de 12 meses de idade: CD4+ <25%; crianças entre 12-35 meses: CD4+ <20%; crianças entre 36-59 meses: CD4+ <15% (ver secções 4.4 e 4.8). • Indivíduos com antecedentes familiares de imunodeficiência congénita ou hereditária, exceto se a competência imunitária do potencial recetor da vacina estiver comprovada. • Tuberculose ativa não tratada • Qualquer afeção febril >38,5ºC; contudo febre baixa, por si só, não constitui uma contraindicação para a vacinação. • Gravidez. Adicionalmente, a gravidez deve ser evitada durante 1 mês após a vacinação (ver secção 4.6).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara. Como com todas as vacinas injetáveis, devem estar sempre prontamente disponíveis supervisão e tratamento médico adequados, no caso de ocorrer uma reação anafilática rara após a administração da vacina. À semelhança de outras vacinas, existe a possibilidade de reações de hipersensibilidade, não apenas à substância ativa, mas também a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 ou neomicina (que pode estar presente em vestígios residuais, ver secções 2 e 4.3). Como com outras vacinas, VARIVAX não protege completamente todos os indivíduos da varicela adquirida naturalmente. Os ensaios clínicos apenas avaliaram a eficácia a partir de 6 semanas após uma dose única em indivíduos saudáveis com idade até 12 anos ou a partir de 6 semanas após a segunda dose, em indivíduos mais velhos (ver secção 5.1). 11-01-2024

A vacinação pode ser considerada em indivíduos com determinadas deficiências imunes, em que os benefícios superem os riscos (p. ex., indivíduos VIH assintomáticos, deficiências de subclasses de IgG, neutropenia congénita, doença granulomatosa crónica e doenças de deficiência do complemento). Os indivíduos imunocomprometidos que não tenham nenhuma contraindicação para esta vacinação (ver secção 4.3) podem não responder tão bem como os indivíduos imunocompetentes; por este motivo alguns destes indivíduos podem adquirir varicela em caso de contacto, apesar da administração apropriada da vacina. Estes indivíduos devem ser cuidadosamente monitorizados para sinais de varicela. Os recetores da vacina devem evitar a utilização de salicilatos durante 6 semanas após a vacinação (ver secção 4.5). Transmissão A transmissão do vírus da varicela da vacina (estirpe Oka/Merck) resultando em varicela incluindo doença disseminada pode ocorrer raramente entre vacinados (que desenvolvam, ou não, uma erupção cutânea do tipo varicela) e contactos suscetíveis à varicela, incluindo saudáveis, bem como indivíduos de alto risco (ver secção 4.8). Por este motivo, os recetores da vacina devem tentar evitar, sempre que possível, o convívio estreito com indivíduos suscetíveis de alto risco, durante um período de 6 semanas após a vacinação. Em circunstâncias nas quais o contacto com indivíduos de alto risco é inevitável, deve ser avaliado antes da vacinação o potencial risco de transmissão do vírus da vacina em relação ao risco de adquirir e transmitir o vírus da varicela selvagem (ver secção 4.8). Indivíduos suscetíveis de alto risco incluem: • Indivíduos imunocomprometidos (ver secção 4.3); • Mulheres grávidas sem antecedentes positivos de varicela documentada, ou sem evidência laboratorial de infeção prévia; • Crianças recém-nascidas de mães sem antecedentes positivos de varicela documentados, ou sem evidência laboratorial de infeção prévia. Sódio Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 miligramas) de sódio por dose ou seja, é praticamente "isento de sódio". Potássio Este medicamento contém menos do que 1 mmol (39 miligramas) de potássio por dose, ou seja, é praticamente "isento de potássio".

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

VARIVAX não pode ser misturado com qualquer outra vacina ou medicamento na mesma seringa. Outras vacinas injetáveis ou outros medicamentos devem ser administrados como injeções separadas e em diferentes locais de administração. Administração concomitante com outras vacinas 11-01-2024

VARIVAX foi administrado a crianças pequenas (12-24 meses), ao mesmo tempo, mas em diferentes locais de injeção, que a vacina combinada contra o sarampo, papeira e rubéola, vacina conjugada contra o Haemophilus influenzae tipo b, vacina contra a hepatite B, vacina contra a difteria/tétano e tosse convulsa de célula inteira e vacina oral contra o poliovírus. Não houve evidência de uma diferença clinicamente relevante nas respostas imunitárias a qualquer dos antigénios quando coadministrados com VARIVAX. Se a vacina (viva) contra a varicela (estirpe Oka/Merck) não for administrada simultaneamente com a vacina viva contra o sarampo, papeira e rubéola, deve ser respeitado um intervalo de 1 mês entre a administração das 2 vacinas antivirais vivas. A administração concomitante de VARIVAX e vacinas tetravalentes, pentavalentes e hexavalentes (difteria, tétano e tosse convulsa acelular [DtaP]) não foi avaliada. A vacinação deve ser adiada, durante um mínimo de 5 meses, após transfusões de plasma ou sangue, ou administração de imunoglobulina humana normal ou imunoglobulina humana contra a varicela (IGVZ). A administração de produtos sanguíneos contendo anticorpos contra o vírus varicela- zoster, incluindo IGVZ ou outras preparações de imunoglobulinas, durante o mês seguinte à administração de uma dose de VARIVAX, pode reduzir a resposta imunitária à vacina e, reduzir, assim, a sua eficácia protetora. Por este motivo, a administração de qualquer destes produtos deve ser evitada durante o mês seguinte à administração de uma dose de VARIVAX, exceto se for considerado essencial. Os indivíduos vacinados devem evitar o uso de salicilatos durante 6 semanas após a vacinação com VARIVAX, dado que foi notificado Síndrome de Reye, após a utilização de salicilatos durante a infeção pelo vírus da varicela selvagem (ver secção 4.4).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Fertilidade Não foram realizados estudos de reprodução animal com VARIVAX. Não foi avaliado o potencial impacto de VARIVAX na fertilidade. Gravidez Mulheres grávidas não devem ser vacinadas com VARIVAX. Não foram realizados estudos com VARIVAX em mulheres grávidas. No entanto, não foram documentadas lesões fetais quando vacinas contra a varicela foram administradas a mulheres grávidas. Não é conhecido se VARIVAX pode ser prejudicial para o feto quando administrada a mulheres grávidas ou se pode afetar a capacidade de reprodução. A gravidez deve ser evitada durante 1 mês após a vacinação. As mulheres que pretendem engravidar devem ser aconselhadas a adiar a gravidez durante este período. Amamentação Dado o risco teórico de transmissão da estirpe viral da vacina, da mãe para o filho, geralmente não se recomenda VARIVAX a mães a amamentar (ver também secção 4.4). A vacinação de mulheres expostas com antecedentes negativos de varicela, ou 11-01-2024

que se sabe serem seronegativas para a varicela, deve ser avaliada numa base individual.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

a. Resumo do perfil de segurança Nos ensaios clínicos foram administradas as formulações congelada e refrigerada da vacina (viva) contra a varicela (estirpe Oka/Merck) a, aproximadamente, 17.000 indivíduos saudáveis ≥12 meses de idade, os quais foram monitorizados durante um período de 42 dias, após a administração de cada dose. Parece não ter havido risco aumentado de eventos adversos com a utilização de VARIVAX em indivíduos seropositivos. O perfil de segurança da vacina (viva) contra a varicela (estirpe Oka/Merck) refrigerada foi geralmente semelhante ao perfil de segurança de formulações anteriores da vacina. Num ensaio clínico controlado por placebo, em dupla ocultação, realizado com 956 indivíduos entre os 12 meses e os 14 anos de idade, saudáveis, dos quais 914 se confirmou serem suscetíveis à varicela, os únicos eventos adversos que ocorreram numa taxa significativamente superior, em recetores da vacina do que em recetores do placebo, foram dor (26,7% versus 18,1%) e rubor (5,7% versus 2,4 %) no local da injeção e erupção cutânea do tipo varicela (2,2% versus 0,2%) noutras zonas corporais, que não no local da injeção. Num ensaio clínico, administrou-se VARIVAX a 752 crianças, por via intramuscular (IM) ou subcutânea (SC). O perfil de segurança global de ambas as vias de administração foi comparável, embora as reações no local de injeção tenham sido menos frequentes no grupo IM (20,9%) quando comparado com o grupo SC (34,3%). Num estudo pós-comercialização com a vacina (viva) contra a varicela (estirpe Oka/Merck), com o intuito de avaliar a segurança a curto prazo (seguimento de 30 ou de 60 dias) em, aproximadamente, 86.000 crianças com idades entre 12 meses e os 12 anos, e em 3.600 indivíduos com idade igual ou superior a 13 anos, verificou- se que não foram notificados acontecimentos adversos graves relacionados com a vacina. b. Resumo das reações adversas em forma tabelar Ensaios clínicos Nos ensaios clínicos em que foi avaliada a causalidade (5.185 indivíduos), foram notificados os seguintes acontecimentos adversos em associação temporal com a vacinação: Os acontecimentos adversos encontram-se apresentados por subtítulos e consoante a frequência, através da seguinte convenção: 11-01-2024

Muito frequentes (≥1/10), Frequentes (≥1/100, <1/10), Pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), Raros (≥1/10.000, <1/1.000) Indivíduos saudáveis entre os 12 meses e os 12 anos de idade (1 dose) Acontecimentos adversos Frequência Doenças do sangue e do sistema linfático Linfadenopatia, Linfadenite, Trombocitopenia Raros Doenças do sistema nervoso Cefaleia, Sonolência Pouco frequentes Apatia, Agitação, Hipersónia, Distúrbios da marcha, Convulsão Raros febril, Tremor Afeções oculares Conjuntivite Pouco frequentes Conjuntivite aguda, Estado lacrimoso, Edema da pálpebra, Raros Irritação Afeções do ouvido e do labirinto Dor no ouvido Raros Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Tosse, Congestão nasal, Congestão respiratória, Rinorreia Pouco frequentes Sinusite, Espirro, Congestão pulmonar, Rinite, Sibilos, Bronquite, Raros Infeção respiratória, Pneumonia Doenças do metabolismo e da nutrição Anorexia Pouco frequentes Infeções e infestações Infeção respiratória alta Frequentes Gastroenterite, Otite, Otite média, Faringite, Varicela, Exantema Pouco viral, Infeção viral frequentes Infeção, Síndrome gripal Raros Doenças gastrointestinais Diarreia, Vómito Pouco frequentes Dor abdominal, Náusea, Hematoquézia, Úlcera na boca Raros Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Erupção cutânea, Erupção cutânea maculopapular, Erupção Frequentes cutânea tipo varicela (generalizado, mediana 5 lesões) Dermatite de contacto, Eritema, Prurido, Urticária Pouco frequentes Rubor, Vesículas, Dermatite atópica, Erupção cutânea do tipo Raros urticária, Contusão, Dermatite, Erupção medicamentosa, Infeção cutânea Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Dor musculosquelética, Mialgia, Rigidez Raros Vasculopatias Extravasamento Raros Perturbações gerais e alterações no local de administração Febre Muito 11-01-2024

frequentes Eritema no local de injeção, Erupção cutânea, Frequentes Dor/Sensibilidade/Hiperestesia, Tumefação e Erupção cutânea tipo varicela (mediana 2 lesões) no local de injeção Astenia/fadiga, Equimose no local de injeção, Hematoma, Pouco Induração, Erupção cutânea, Mal-estar geral frequentes Eczema no local da injeção, Protuberância, Calor, Erupção Raros cutânea tipo urticária, Alteração da cor, Inflamação, Rigidez, Edema/Tumefação, Sensação de calor, Calor ao tacto Perturbações do foro psiquiátrico Irritabilidade Frequentes Choro, Insónia, Perturbações do sono Pouco frequentes Indivíduos saudáveis entre os 12 meses e os 12 anos de idade (2 doses recebidas ≥ 3 meses de intervalo) Foram relatados os seguintes acontecimentos adversos graves, temporalmente associados à vacinação, em indivíduos com idades entre os 12 meses e os 12 anos, aos quais se administrou a vacina (viva) contra a varicela (estirpe Oka/Merck): diarreia, convulsão febril, febre, artrite pós-infeção, vómito. As taxas de eventos adversos sistémicos após uma segunda dose de VARIVAX, foram, na sua generalidade, similares ou inferiores às notificadas aquando da administração da primeira dose. As taxas de reações no local de injeção (principalmente eritema e inchaço) foram superiores após a segunda dose (ver secção 5.1 para descrição do estudo). Indivíduos saudáveis de idade igual ou superior a 13 anos (a maioria recebeu 2 doses com um intervalo de 4 a 8 semanas) A causalidade não foi avaliada em indivíduos de idade igual ou superior a 13 anos, à exceção de acontecimentos adversos graves. Contudo, em ensaios clínicos (1648 indivíduos) foram temporalmente associados com a vacinação os seguintes acontecimentos: Acontecimentos adversos Frequência Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Erupção cutânea tipo varicela (generalizado, mediana 5 lesões) Frequentes Perturbações gerais e alterações no local de administração Febre ≥ 37,7ºC (oral), Eritema no local de injeção, Hipersestesia Muito e Tumefação frequentes Erupção cutânea do local de injeção, Prurido e Erupção cutânea Frequentes tipo varicela (local de administração, mediana 2 lesões) Equimose no local de injeção, Hematoma, Induração, Torpor e Pouco calor frequentes Hiperpigmentação, Rigidez Raros Vigilância pós-comercialização 11-01-2024

Durante a utilização comercial em todo o mundo foram comunicados espontaneamente os seguintes acontecimentos adversos com relação temporal com a administração de VARIVAX. Acontecimentos adversos+ Doenças do sangue e do sistema linfático Anemia aplástica, Trombocitopenia (incluindo púrpura trombocitopénica idiopática - PTI), Linfadenopatia Doenças do sistema nervoso Acidente vascular cerebral Convulsões febris e não febris, Síndrome de Guillain- Barré, Mielite transversa, Paralisia de Bell; Ataxia*, Vertigem/Tontura, Parestesia, Síncope Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Pneumonite Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Síndrome de Stevens-Johnson, Eritema multiforme, Púrpura de Schönlein-Henoch, Infeções bacterianas secundárias da pele e tecidos moles, incluindo Celulite Infeções e infestações Encefalite*†, Faringite, Pneumonia*, Varicela (estirpe vacinal), Herpes zoster*†, Meningite assética† Perturbações gerais e alterações no local de administração Irritabilidade Doenças do sistema imunitário Anafilaxia (incluindo choque anafilático) e fenómenos relacionados como Edema angioneurótico, Edema facial e Edema periférico, Anafilaxia em indivíduos com ou sem antecedentes alérgicos Doenças gastrointestinais Náuseas, Vómito +Uma vez que estes acontecimentos foram comunicados a partir de uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar com precisão a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição à vacina. Consequentemente, a frequência destes acontecimentos adversos é designada “Desconhecido”. *Esta seleção de eventos adversos notificados com a vacina (viva) contra a varicela (estirpe Oka/Merck) são igualmente uma consequência da infeção natural pelo vírus selvagem. Dos estudos de vigilância pós-comercialização ativos ou relatórios de vigilância pós-comercialização passivos, não há indicação de um risco acrescido destes eventos adversos após a vacinação, por comparação com a infeção natural (ver secção 5.1). † Ver secção c. As erupções cutâneas pós-vacinação, nas quais se isolou a estirpe Oka/Merck, foram geralmente ligeiras (ver secção 5.1). c. Descrição de reações adversas selecionadas Casos de herpes zoster nos ensaios clínicos Nos ensaios clínicos, foram relatados 12 casos de herpes zoster em 9.543 indivíduos vacinados com idades entre os 12 meses e os 12 anos, durante 84.414 pessoas-anos de seguimento. Isto resultou numa incidência calculada de, pelo menos, 14 casos por 100.000 pessoas-anos, em comparação com 77 casos por 100.000 pessoas-anos 11-01-2024

após a infeção pelo vírus selvagem. Em 1.652 indivíduos vacinados, de idade igual ou superior a 13 anos, foram relatados 2 casos de herpes zoster. Todos os 14 casos foram ligeiros e não foram relatadas sequelas. Noutro ensaio clínico realizado em indivíduos com idades compreendidas entre os 12 meses e os 12 anos, ocorreram 2 casos de herpes zoster, notificados no grupo que recebeu uma dose de vacina e nenhum caso notificado no grupo que recebeu duas doses. Os indivíduos foram seguidos durante o período de 10 anos pós-vacinação. Os dados de vigilância ativa em crianças vacinadas com a vacina (viva) contra a varicela (estirpe Oka/Merck) e seguidas durante 14 anos após a vacinação, mostraram não haver aumento na frequência de herpes zoster, comparativamente com crianças que tiveram varicela por infeção pelo vírus selvagem na era pré-vacina (antes da existência de vacina contra a varicela). No entanto, o efeito a longo prazo da vacina (viva) contra a varicela (estirpe Oka/Merck) na incidência de herpes zoster é desconhecido no momento (ver secção 5.1). Complicações associadas à varicela Foram notificadas complicações da varicela causadas pela estirpe vacinal, incluindo herpes zoster e doença disseminada como meningite assética e encefalite em indivíduos imunocomprometidos e imunocompetentes. Transmissão Com base em notificações de casos isolados de vigilância pós-comercialização, o vírus da vacina pode ser transmitido, raramente, a contactos de vacinados que desenvolvem, ou não, erupção cutânea do tipo varicela (ver secção 4.4). Utilização concomitante da vacina (viva) contra a varicela (Oka/Merck) com outras vacinas pediátricas Quando se administrou a vacina (viva) contra a varicela (estirpe Oka/Merck) simultaneamente com a vacina contra a rubéola, papeira e sarampo (VASPR) a indivíduos com idade entre os 12 e os 23 meses, foi relatada febre (≥38,9ºC; equivalente oral, no período de 42 dias após a vacinação), com uma frequência de 26-40% (ver também secção 4.5). d. Outras populações especiais Indivíduos imunocomprometidos (ver secção 4.3) A retinite necrosante tem sido notificada durante a pós-comercialização em indivíduos imunocomprometidos. Idosos A experiência resultante dos ensaios clínicos não identificou diferenças no perfil de segurança entre os idosos (indivíduos ≥ 65 anos de idade) e os indivíduos mais jovens. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.: 11-01-2024

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Foi relatada administração acidental de dose maior do que a dose recomendada da vacina (viva) contra a varicela (estirpe Oka/Merck) (quer tenha sido administrada uma dose superior à recomendada, quer tenha sido feita mais de uma administração ou caso o intervalo entre injeções tenha sido mais curto do que o recomendado). Destes casos, foram relatados os seguintes eventos adversos: vermelhidão no local da injeção, sensação dolorosa no local da injeção, inflamação; irritabilidade; queixas gastrointestinais (i.e. hematemese, emese fecal, gastroenterite com vómitos e diarreia); tosse e infeção viral. Nenhum dos casos teve sequelas a longo prazo.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 18.1 – Vacinas e imunoglobulinas. Vacinas (simples e conjugadas). Código ATC: J07BK01 Avaliação da eficácia clínica Eficácia em indivíduos com menos de 12 meses de idade A eficácia clínica não foi avaliada quando a vacinação foi iniciada com menos de 12 meses de idade. Regime de dose única em indivíduos saudáveis com idade compreendida entre os 12 meses e os 12 anos Em ensaios clínicos combinados usando formulações anteriores da vacina (viva) contra a varicela (estirpe Oka/Merck), em doses que variaram, aproximadamente, entre 1.000 e 17.000 UFP, a maioria dos indivíduos que receberam a vacina (viva) contra a varicela (estirpe Oka/Merck) e que foram expostos ao vírus selvagem, ficaram totalmente protegidos contra a varicela, ou desenvolveram uma forma ligeira da doença. Em particular, a eficácia protetora da vacina (viva) contra a varicela (estirpe Oka/Merck), com início 42 dias após a vacinação foi avaliada de três modos diferentes: 1) por um ensaio clínico controlado por placebo, em dupla ocultação, durante dois anos (N=956; eficácia de 95 a 100%; formulação contendo 17.430 UFP); 11-01-2024

2) pela avaliação da proteção contra a doença após a exposição doméstica, durante 7 a 9 anos de observação (N=259; eficácia de 81 a 88%; formulação contendo 1.000-9.000 UFP); e 3) por comparação das taxas de varicela em vacinados ao longo de 7 a 9 anos, contra dados históricos de controlo, desde 1972 até 1978 (N=5.404); eficácia de 83 a 94%; formulação contendo 1.000-9.000 UFP). Num grupo de 9.202 indivíduos com idades compreendidas entre os 12 meses e os 12 anos, que receberam uma dose da vacina (viva) contra a varicela (estirpe Oka/Merck), foram observados 1.149 casos de infeção (ocorrendo mais de 6 semanas após a vacinação), após um período de acompanhamento de até 13 anos. Destes 1.149 casos, 20 (1,7%) foram considerados graves (número de lesões ≥300, temperatura corporal oral ≥37,8ºC). Os dados acima mencionados, comparados com a proporção de 36% de casos graves observados após a infeção por vírus selvagem, em controlos históricos não vacinados, corresponde a um decréscimo relativo de 95%, na proporção de casos graves observados nos vacinados que adquiriram a infeção após a vacinação. A profilaxia da varicela pela vacinação até 3 dias após exposição foi investigada em dois pequenos ensaios clínicos controlados. O primeiro estudo demonstrou que nenhuma das 17 crianças desenvolveu varicela após exposição doméstica, por comparação com 19 dos 19 contactos não vacinados. Num segundo estudo clínico controlado por placebo de profilaxia pós-exposição, uma das 10 crianças no grupo da vacina versus 12 de 13 no grupo do placebo desenvolveu varicela. Num estudo não controlado em ambiente hospitalar, 148 doentes, dos quais 35 eram imunocomprometidos, receberam uma dose da vacina contra a varicela 1 a 3 dias após a exposição e nenhum desenvolveu varicela. Os dados publicados sobre a prevenção da varicela aos 4-5 dias após a exposição são limitados. Num ensaio clínico, em dupla ocultação, 26 crianças suscetíveis, com um(a) irmão(ã) com varicela ativa, foram aleatorizadas para placebo ou para a vacina contra a varicela. No grupo da vacina da varicela, 4 das 13 crianças (30,8%) desenvolveram varicela, das quais 3 crianças foram vacinadas nos dias 4 a 5. Contudo, a doença foi ligeira (1, 2 e 50 lesões). Em contraste, 12 das 13 crianças (92,3%) no grupo placebo desenvolveram varicela típica (60 a 600 lesões). Assim, a vacinação 4 a 5 dias, após a exposição à varicela, pode modificar o curso de quaisquer casos secundários de varicela. Regime de duas doses em indivíduos saudáveis com idades compreendidas entre os 12 meses e os 12 anos Num estudo que comparou 1 dose (N=1.114) versus 2 doses (N=1.102) administradas com 3 meses de intervalo, a eficácia esperada contra todos os tipos de varicela para o período de observação de 10 anos foi de 94% para 1 dose e 98% para 2 doses (p<0,001). A taxa cumulativa de varicela no período de observação de 10 anos foi 7,5% após administração de 1 dose e 2,2% após 2 doses. A maioria dos casos de varicela notificados em recetores de 1 ou 2 doses foram moderados. Regime de duas doses em indivíduos saudáveis com 13 ou mais anos de idade A eficácia protetora após duas doses, administradas com 4 ou 8 semanas de intervalo, em indivíduos com idade igual ou superior a 13 anos, foi avaliada, com 11-01-2024

base na exposição doméstica, durante 6 ou 7 anos após a vacinação. A taxa de eficácia clínica variou, aproximadamente, de 80 a 100 %. Imunogenicidade da vacina (viva) da varicela (estirpe Oka/Merck) Regime de uma dose em indivíduos com idades compreendidas entre os 12 meses e os 12 anos Os ensaios clínicos estabeleceram que a imunogenicidade da formulação refrigerada é semelhante à imunogenicidade das formulações iniciais que foram avaliadas para eficácia. Um título ≥5 unidades gpELISA/ml (gpELISA é um método de doseamento de elevada sensibilidade, que não se encontra disponível comercialmente) 6 semanas após a vacinação, demonstrou ser uma correlação aproximada de proteção clínica. Contudo, não se sabe se um título ≥0,6 unidades gpELISA/ml se correlaciona com proteção a longo prazo. Resposta imunitária humoral em indivíduos com idade compreendida entre 12 meses e 12 anos Foi observada seroconversão (com base no doseamento que corresponde a valores de cut off de ≥0,6 unidades gpELISA/ml) em 98% dos 9.610 indivíduos suscetíveis com idades entre os 12 meses e os 12 anos que receberam doses de vacina que variaram entre 1.000 e 50.000 UFP. Foram induzidos títulos de anticorpos contra a varicela ≥5 unidades gpELISA/ml em aproximadamente 83% dos vacinados. Em indivíduos com 12 a 23 meses de idade, a administração de VARIVAX refrigerada (8.000 UFP/dose ou 25.000 UFP/dose) induziu títulos de anticorpos específicos da varicela ≥5 unidades gpELISA/ml, às 6 semanas pós-vacinação, em 93% dos indivíduos vacinados. Resposta imunitária humoral em indivíduos com idade igual ou superior a 13 anos Vários ensaios clínicos realizados com a vacina (viva) contra a varicela (estirpe Oka/Merck), em doses que variaram, aproximadamente, entre 900 e 17.000 UFP, que incluíram 934 indivíduos com idade igual ou superior a 13 anos, demonstraram uma taxa de seroconversão (título de anticorpos contra a varicela ≥0,6 unidades gpELISA/ml) após 1 dose de vacina que variou entre 73 e 100%. A proporção de indivíduos com títulos de anticorpos ≥5 unidades gpELISA/ml variou entre 22 e 80%. Após 2 doses de vacina (601 indivíduos) em doses que variaram aproximadamente entre 900 e 9.000 UFP, a taxa de seroconversão variou entre 97 e 100% e a proporção de indivíduos com títulos de anticorpos ≥5 unidades gpELISA/ml variou entre 76 e 98%. Não existem dados sobre as respostas imunológicas à VARIVAX em indivíduos ≥65 anos de idade seronegativos ao vírus da varicela zoster (VVZ). Imunidade humoral associada à via de administração Um estudo comparativo realizado em 752 indivíduos, a quem foi administrado VARIVAX por via intramuscular ou subcutânea, demonstrou um perfil de imunogenicidade semelhante com ambas as vias de administração. Regime de 2 doses em indivíduos saudáveis de idade compreendida entre os 12 meses e os 12 anos 11-01-2024

Num estudo multicêntrico, foram administradas 1 ou 2 doses de VARIVAX, com intervalos entre doses de 3 meses, a crianças saudáveis com idades compreendidas entre os 12 meses e os 12 anos. A tabela seguinte apresenta os resultados da imunogenicidade. VARIVAX VARIVAX Regime de 1 dose Regime de 2 doses (N=1.114) (N=1.102) 6 Semanas 6 Semanas após 6 Semanas após Pós-vacinação dose 1 dose 2 Taxa de 98,9% (882/892) 99,5% (847/851) 99,9% (768/769) seroconversão Percentagem com 84,9% (757/892) 87,3% (743/851) 99,5% (765/769) anticorpos contra a varicela ≥5 unidades gpELISA/ml (taxa de seroproteção) Títulos Médios 12,0 12,8 141,5 Geométricos (unidades gp ELISA /ml) Os resultados deste e outros ensaios, nos quais foi administrada a segunda dose da vacina, 3 a 6 anos após a dose inicial, demonstraram um aumento significativo da resposta de anticorpos contra a varicela com a administração da segunda dose. Os níveis de anticorpos contra a varicela após 2 doses, administradas com intervalo de 3 a 6 anos, são comparáveis aos obtidos quando as duas doses são administradas com um intervalo de 3 meses. As taxas de seroconversão foram, aproximadamente, de 100% após a primeira dose e de 100% após a segunda dose. A taxa de seroproteção da vacina (≥5 unidades gpELISA/ml) foi aproximadamente de 85% após a primeira dose, e 100% após a segunda dose, e os Títulos Médios Geométricos (GMT) aumentaram aproximadamente 10 vezes, com a administração da segunda dose (para segurança ver secção 4.8). Regime de duas doses em indivíduos saudáveis de idade compreendida entre os 9 e os 12 meses no momento da administração da primeira dose Foi realizado um ensaio clínico com a vacina combinada contra o sarampo, papeira, rubéola e varicela (Oka/Merck) (MMRV), administrada num esquema de 2 doses, administradas com 3 meses de intervalo em 1.620 indivíduos saudáveis com idades entre os 9 e os 12 meses de idade no momento da administração da primeira dose. O perfil de segurança após a dose 1 e 2 foi de um modo geral comparável para as coortes de todas as idades. No Total da População Analisada (Full Analysis Set) (indivíduos vacinados independentemente do seu título de anticorpos basal), foram detetadas após a dose 2, taxas de seroproteção de 100%, independentemente da idade do indivíduo no momento da administração da dose 1. 11-01-2024

As taxas de seroproteção e Títulos Médios Geométricos (GMTs) contra a varicela, para o Total da População Analisada (Full Analysis Set) são apresentados na tabela seguinte. Vacina MMRV Vacina MMRV Vacina MMRV Dose 1 aos 9 meses/ Dose 1 aos 11meses/ Dose 1 aos 12 meses/ Dose 2 aos 12 meses Dose 2 aos 14 meses Dose 2 aos 15 meses (N=527) (N=480) (N=466) 6 6 6 6 6 6 semanas semanas semanas semanas semanas semanas após dose após dose após dose após dose após dose após dose 1 2 1 2 1 2 Taxa de seroproteç ão contra a 93,1% 100% 97,0% 100% 96,5% 100% varicela [90,6; [99,3; [95,1; [99,2; [94,4; [99,2; [IC de 95,1] 100] 98,4] 100] 98,0] 100] 95%] título ≥ 5 unidades gpELISA/m l Títulos Médios Geométrico 12 321 15 411 15 481 s [IC de [12; 13] [293; [14; 15] [376; [14; 15] [441; 95%] 352] 450] 526] (unidades gpELISA/m l Duração da resposta imunitária Regime de dose única em indivíduos de idade compreendida entre os 12 meses e os 12 anos Nos ensaios clínicos que envolveram indivíduos saudáveis com idade compreendida entre os 12 meses e os 12 anos, com seguimento a longo prazo após vacinação com uma única dose, estavam presentes níveis de anticorpos detetáveis contra a varicela (≥0,6 unidades gpELISA/ml) em 99,1% (3.092/3.120) no fim do 1º ano, 99,4% (1.382/1.391) no fim do 2º ano, 98,7% (1.032/1.046) no fim do 3º ano, 99,3% (997/1.004) no fim do 4º ano, 99,2% (727/733) no fim do 5º ano e 100% (432/432) no fim do 6º ano pós-vacinação. Regime de duas doses em indivíduos de idade compreendida entre os 12 meses e os 12 anos Durante os 9 anos de seguimento, os GMT e a percentagem de indivíduos com título de anticorpos contra a varicela ≥5 unidades gpELISA/ml, foram superiores no primeiro ano de seguimento nos indivíduos a quem foram administradas as duas doses, do que nos que receberam apenas uma dose, e foram comparáveis no restante período de seguimento. A taxa cumulativa de persistência de anticorpos contra a varicela com ambos os regimes permaneceu muito elevada no 9º ano (99,0% para o grupo de 1 dose e 98,8% para o grupo de 2 doses). 11-01-2024

Indivíduos com idade igual ou superior a 13 anos Em ensaios clínicos envolvendo indivíduos saudáveis com idade igual ou superior a 13 anos, que receberam 2 doses de vacina, estavam presentes níveis de anticorpos detetáveis contra a varicela (≥0,6 unidades gpELISA/ml) em 97,9% (568/580) no fim do 1º ano, 97,1% (34/35) no fim do 2º ano, 100% (144/144) no fim do 3º ano, 97,0% (98/101) no fim do 4º ano, 97,5% (78/80) no fim do 5º ano e 100% (45/45) no fim do 6º ano após a vacinação. Foi observado um reforço nos níveis de anticorpos em vacinados após exposição à varicela selvagem, o que pode ter contribuído para a aparente persistência a longo prazo dos níveis de anticorpos após a vacinação, nestes estudos. A duração da resposta imunitária após administração da vacina (viva) contra a varicela (estirpe Oka/Merck) na ausência do reforço induzido pela varicela selvagem é desconhecida (ver secção 4.2). Foi demonstrada memória imunológica pela administração de uma dose de reforço da vacina (viva) contra a varicela (estirpe Oka/Merck), 4 a 6 anos após a primo- vacinação, em 419 indivíduos com idades entre 1 e 17 anos, na altura da primeira injeção. O GMT anterior à dose de reforço era de 25,7 unidades gpELISA/ml, tendo aumentado para 143,6 unidades gpELISA/ml, aproximadamente 7-10 dias após a administração da dose de reforço. Efetividade da vacina (viva) contra a varicela (estirpe Oka/Merck) Estudos observacionais de efetividade a longo prazo de VARIVAX Os dados de vigilância de dois estudos observacionais de efetividade nos EUA confirmaram que o alargamento da vacinação contra a varicela reduz o risco de varicela em aproximadamente 90%. Adicionalmente, a redução do risco de varicela foi mantida ao nível da população pelo menos 15 anos, tanto em vacinados como em indivíduos não vacinados. Os dados também sugerem que a vacinação contra a varicela pode reduzir o risco de herpes zoster nos indivíduos vacinados. No primeiro estudo, estudo de coorte prospetivo a longo prazo, aproximadamente 7.600 crianças vacinadas, em 1995, com a vacina contra a varicela no seu segundo ano de vida, foram ativamente seguidas durante 14 anos, no sentido de estimar a ocorrência de varicela e herpes zoster. No fim do estudo, em 2009, 38% das crianças envolvidas no estudo tinham recebido uma segunda dose da vacina contra a varicela. De salientar que, em 2006, foi recomendada nos EUA uma segunda dose da vacina contra a varicela. Durante todo o período de seguimento, a incidência de varicela foi aproximadamente 10 vezes inferior entre os vacinados do que entre crianças da mesma idade na era pré-vacina (efetividade estimada da vacina durante o período de estudo foi de 73% a 90%). Relativamente ao herpes zoster, houve menos casos de herpes zoster entre os vacinados contra a varicela durante o período de seguimento, do que o esperado a partir das taxas em crianças com a mesma idade que tiveram varicela tipo selvagem durante a era pré-vacina (risco relativo = 0,61, IC de 95% 0,43 – 0,89). Os casos de varicela e herpes zoster em vacinados foram habitualmente ligeiros. No segundo estudo de vigilância a longo prazo, foram conduzidos durante 15 anos, de 1995 (pré-vacina) até 2009, 5 inquéritos transversais sobre a incidência de varicela, cada um a partir de uma amostra aleatorizada de, aproximadamente 8.000 crianças e adolescentes com idades entre 5 aos 19 anos. 11-01-2024

Os resultados mostraram uma diminuição gradual das taxas de varicela, na ordem dos 90 a 95% (aproximadamente 10 a 20 vezes) de 1995 a 2009 em todos os grupos etários, em crianças e adolescentes vacinados e não vacinados. Adicionalmente, foi observada em todos os grupos etários uma redução de aproximadamente 90% (aproximadamente 10 vezes) nas taxas de hospitalização por varicela.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A avaliação das propriedades farmacocinéticas não é requerida para vacinas.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os estudos de segurança pré-clínica tradicionais não foram realizados, mas não existem preocupações pré-clínicas consideradas relevantes para a segurança clínica, para além dos dados incluídos noutras secções do RCM.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Pó: Sacarose Gelatina hidrolisada Ureia Cloreto de sódio L-glutamato monossódico Fosfato dissódico anidro Fosfato monopotássico Cloreto de potássio Para informação relativa a vestígios de componentes residuais, ver secções 2, 4.3 e 4.4. Veículo: Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

A vacina não pode ser misturada com outros medicamentos.

6.3. Prazo de validade

2 anos. Após reconstituição, a vacina deve ser usada imediatamente. Contudo, foi demonstrada estabilidade pós-reconstituição, durante 30 minutos a uma temperatura entre 20ºC e 25ºC.

6.4. Precauções especiais de conservação

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Conservar e transportar refrigerado (2ºC - 8ºC). Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz. Não congelar. Condições de conservação após reconstituição do medicamento, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis Pó em frasco para injetáveis de 3 ml (vidro Tipo I), com rolha (borracha butílica) e cápsula de fecho com peça flip-off (alumínio). Seringa pré-cheia Veículo em seringa pré-cheia de 1 ml (vidro Tipo I), com êmbolo-rolha (borracha clorobutílica) e cápsula de fecho na extremidade (borracha de estireno-butadieno), sem agulha. Veículo em seringa pré-cheia de 1 ml (vidro Tipo I), com êmbolo-rolha (borracha clorobutílica) e cápsula de fecho na extremidade (borracha de estireno-butadieno), com 2 agulhas separadas em blister. Embalagens de uma e dez doses. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Antes da reconstituição, o frasco para injetáveis contém um pó branco a esbranquiçado e a seringa pré-cheia contém um veículo líquido transparente e incolor. A vacina reconstituída é um líquido transparente, incolor a amarelo pálido. Evitar o contacto com desinfetantes. Para a reconstituição da vacina utilize apenas o veículo fornecido na seringa pré- cheia. É importante utilizar seringa e agulha estéreis diferentes para cada doente, para evitar a transmissão de agentes infeciosos de um indivíduo para outro. Deve ser utilizada uma agulha para a reconstituição e uma agulha separada nova para a administração. Instruções para a preparação da vacina Para acoplar a agulha, esta deve colocar-se com firmeza na extremidade da seringa e prender-se rodando um quarto de volta (90º). Injetar o conteúdo total da seringa pré-cheia dentro do frasco para injetáveis contendo o pó. Agitar com suavidade, para misturar completamente. A vacina reconstituída deve ser inspecionada visualmente para deteção de quaisquer partículas estranhas e/ou alteração do aspeto físico. A vacina não pode ser utilizada 11-01-2024

se se notar a presença de alguma partícula ou se o aspeto não for de um líquido transparente e incolor a amarelo pálido, após a reconstituição. Recomenda-se que a vacina seja administrada imediatamente após a reconstituição, de forma a minimizar a perda de potência. Rejeite a vacina reconstituída se esta não for utilizada no período de 30 minutos. Não congelar a vacina reconstituída. Retirar todo o conteúdo do frasco para injetáveis para uma seringa, mudar a agulha e injetar a vacina por via subcutânea ou por via intramuscular. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Merck Sharp & Dohme, Lda. Quinta da Fonte, 19 Edifício Vasco da Gama 2770-192 Paço de Arcos Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.º de registo: 4786786 –1 frasco para injetáveis com pó + 1 seringa pré-cheia com veículo, sem agulha, pó e veículo para suspensão injetável, 1.350 UFP/0,5 ml N.º de registo: 5092184 –1 frasco para injetáveis com pó + 1 seringa pré-cheia com veículo, com agulha acoplada, pó e veículo para suspensão injetável, 1.350 UFP/0,5 ml N.º de registo: 5162086 –10 frascos para injetáveis com pó + 10 seringas pré-cheias com veículo, sem agulha, pó e veículo para suspensão injetável, 1.350 UFP/0,5 ml N.º de registo: 5162185 –10 frascos para injetáveis com pó + 10 seringas pré-cheias com veículo, com agulha acoplada, pó e veículo para suspensão injetável, 1.350 UFP/0,5 ml N.º de registo: 5399183 –1 frasco para injetáveis com pó + 1 seringa pré-cheia com veículo, com 2 agulhas não acopladas, pó e veículo para suspensão injetável, 1.350 UFP/0,5 ml N.º de registo: 5399282 –10 frascos para injetáveis com pó + 10 seringas pré-cheias com veículo, com 20 agulhas não acopladas, pó e veículo para suspensão injetável, 1.350 UFP/0,5 ml

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 17 de outubro de 2003 Data da última renovação: 20 de março de 2009 11-01-2024

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO