Vinorrelbina Accord MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Vinorrelbina Accord 20 mg cápsula mole Vinorrelbina Accord 30 mg cápsula mole Vinorrelbina Accord 80 mg cápsula mole

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

20 mg: Cada cápsula mole contém vinorrelbina, na forma de tartarato, equivalente a 20 mg de vinorrelbina. 30 mg: Cada cápsula mole contém vinorrelbina, na forma de tartarato, equivalente a 30 mg de vinorrelbina. 80 mg: Cada cápsula mole contém vinorrelbina, na forma de tartarato, equivalente a 80 mg de vinorrelbina.

Excipientes com efeito conhecido 20 mg: Cada cápsula mole contém 8,03 mg de sorbitol (na forma de sorbitol líquido parcialmente desidratado) e 2,89 mg de etanol. 30 mg: Cada cápsula mole contém 13,65 mg de sorbitol (na forma de sorbitol líquido parcialmente desidratado) e 4,35 mg de etanol. 80 mg: Cada cápsula mole contém 24,09 mg de sorbitol (na forma de sorbitol líquido parcialmente desidratado) e 11,56 mg de etanol.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula mole.

20 mg Cápsula mole de gelatina, opaca, castanho-claro e de forma oval (9,3 mm x 6,7 mm), isenta de defeitos na superfície, com “JJ1” impresso com tinta preta e que contém líquido límpido e incolor.

30 mg Cápsula mole de gelatina, opaca, rosa e de forma oblonga (15 mm x 6,2 mm), isenta de defeitos na superfície, com “JJ2” impresso com tinta preta e que contém líquido límpido e incolor.

80 mg Cápsula mole de gelatina, opaca, amarelo-pálido e de forma oblonga (20,5 mm x 8 mm), isenta de defeitos na superfície, com “JJ3” impresso com tinta preta e que contém líquido límpido e incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Vinorrelbina Accord está indicada em doentes adultos no tratamento de: - Cancro do pulmão de não pequenas células avançado, como monoterapia ou em combinação com outros agentes de quimioterapia. - Cancro do pulmão de não pequenas células, como tratamento adjuvante em combinação com quimioterapia à base de platina. - Cancro da mama avançado como monoterapia ou em combinação com outros agentes.

4.2. Posologia e modo de administração

A utilização de cápsulas moles deve ser considerada nos casos em que a administração intravenosa de vinorrelbina não é possível (ver secção 4.4).

Posologia Doentes adultos Em monoterapia, recomenda-se o seguinte esquema posológico:

Primeiras três administrações 60 mg/m2 de área de superfície corporal, administrado uma vez por semana.

Administrações seguintes Após a terceira administração, recomenda-se aumentar a dose de vinorrelbina para 80 mg/m2 uma vez por semana, com exceção dos doentes que tenham tido, durante as primeiras três administrações, com a dose de 60 mg/m2 uma contagem de neutrófilos inferior a 500/mm3 ou mais do que uma contagem entre 500 e 1000/mm3.

Neutrófilos Contagem de neutrófilos Neutrófilos ≥ 500 e durante as 3 primeiras Neutrófilos ≥ 500 e Neutrófilos < 1000 administrações de > 1000 < 1000 < 500 (1 60 mg/m2/semana (2 episódios) episódio) Dose recomendada a partir 80 80 60 60 da 4ª administração

Modificação da dose Para qualquer administração planeada com a dose de 80 mg/m2, se a contagem de neutrófilos for inferior a 500/mm3, ou se mais do que uma vez esta se encontrar entre 500 e 1000/mm3, dever-se-á adiar a administração até à recuperação e reduzir a dose de 80 para 60 mg/m2 por semana nas 3 administrações seguintes.

Neutrófilos Neutrófilos Contagem de neutrófilos após ≥ 500 e Neutrófilos ≥ 500 e Neutrófilos a 4ª administração de 80 < 1000 > 1000 <1000 < 500 mg/m2/semana (2 (1 episódio) episódios) Dose recomendada a partir 80 60 da administração seguinte

É possível aumentar de novo a dose de 60 para 80 mg/m2 por semana se o número de neutrófilos não for inferior a 500/mm3 ou não estiver mais de uma vez entre 500 e 1000/mm3 no decurso de 3 administrações de 60 mg/m2, de acordo com as regras anteriormente definidas para as 3 primeiras administrações. Para regimes de combinação, a dose e a frequência de administração serão adaptadas ao protocolo de tratamento Com base em estudos clínicos, a dose oral de 80 mg/m2 demonstrou corresponder a uma dose de 30 mg/m2 da forma intravenosa e a dose oral de 60 mg/m2 a uma dose intravenosa de 25 mg/m2. Esta tem sido a base para os regimes de combinação que alternam a administração intravenosa e oral, para melhorar a conveniência do doente.

As cápsulas estão disponíveis em dosagens diferentes (20 mg, 30 mg e 80 mg) de modo a ser escolhida a combinação adequada para a dose correta.

A seguinte tabela mostra a dose necessária para diferentes intervalos de área de superfície corporal (ASC).

60 mg/m2 80 mg/m2 ASC (m2) Dose (mg) Dose (mg) 0,95 a 1,04 60 80 1,05 a 1,14 70 90 1,15 a 1,24 70 100 1,25 a 1,34 80 100 1,35 a 1,44 80 110 1,45 a 1,54 90 120 1,55 a 1,64 100 130 1,65 a 1,74 100 140 1,75 a 1,84 110 140 1,85 a 1,94 110 150 ≥ 1,95 120 160

Mesmo nos doentes com ASC ≥ 2 m2 a dose total nunca deverá exceder os 120 mg por semana para a dose de 60 mg/m2 e os 160 mg por semana para a dose de 80 mg/m2.

Administração Vinorrelbina Accord tem de ser administrado exclusivamente por via oral. Vinorrelbina Accord tem de ser engolido inteiro com água, sem mastigar, chupar ou dissolver a cápsula dado que o líquido que está dentro da cápsula é irritante e pode ser prejudicial se entrar em contacto com a pele, olhos ou membranas mucosas. Recomenda-se que a administração da cápsula seja acompanhada com comida.

Doentes idosos A experiência clínica não identificou quaisquer diferenças relevantes no idoso em relação à resposta ao tratamento. No entanto, não pode ser excluída uma maior sensibilidade em alguns destes doentes. A idade não modifica a farmacocinética da vinorrelbina (ver secção 5.2).

População pediátrica A segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas e por esta razão não é recomendada a sua administração (ver secção 5.1).

Compromisso hepático A vinorrelbina pode ser administrada na dose padrão de 60 mg/m2/semana em doentes com compromisso hepático ligeiro (bilirrubina < 1,5 x valor limite superior normal (LSN) e ALT e/ou AST entre 1,5 e 2,5 x LSN).

Em doentes com compromisso hepático moderado (bilirrubina entre 1,5 e 3 x LSN, independentemente dos níveis de ALT e AST), a vinorrelbina deve ser administrada na dose de 50 mg/m2/semana.

A administração de vinorrelbina em doentes com compromisso hepático grave não é recomendada uma vez que não há dados suficientes, nesta população, para determinar a farmacocinética, a eficácia e a segurança (ver secções 4.4 e 5.2).

Compromisso renal Devido à reduzida excreção renal, não existe justificação farmacocinética para se reduzir a dose de vinorrelbina em doentes com insuficiência renal grave (ver secções

4.4. e 5.2).

Deverão ser respeitadas instruções específicas para a administração de Vinorrelbina Accord (ver secção 6.6).

4.3. Contraindicações

− Hipersensibilidade conhecida à substância ativa, a outros alcaloides da vinca ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. − Doenças que afetem significativamente a absorção. − Antecedentes de ressecção cirúrgica significativa do estômago ou do intestino delgado. − Contagem de neutrófilos < 1500/mm3 ou infeção grave atual ou recente (cerca de 2 semanas). − Contagem de plaquetas < 100000/mm3. − Amamentação (ver secção 4.6). − Doentes que necessitem de oxigenoterapia prolongada. − Em combinação com a vacina para a febre-amarela (ver secção 4.5)

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Advertências Vinorrelbina deverá ser prescrita por um médico com experiência no uso de quimioterapia e com instalações para monitorizar medicamentos citotóxicos.

Se o doente mastigar ou chupar a cápsula por engano, o líquido tem características irritantes. Proceder a lavagens bucais com água ou, preferencialmente, com uma solução salina normal.

Caso a cápsula esteja cortada ou deteriorada, o líquido nela contido é irritante e, em contacto com a pele, mucosas e olhos, poderá ter efeitos prejudiciais. As cápsulas danificadas não devem ser engolidas e devem ser devolvidas à farmácia, hospital ou ao médico, com o fim de serem devidamente destruídas. Se tiver ocorrido algum contacto com o líquido deve proceder-se imediatamente a uma lavagem cuidadosa com água ou, preferencialmente, com soro fisiológico. Em caso de vómitos, algumas horas após a administração do medicamento, não repetir a administração da dose. Um tratamento de suporte (como metoclopramida ou antagonistas da 5HT3, por exemplo, ondansetrom ou granissetrom) pode reduzir a ocorrência disto (ver secção 4.5).

A vinorrelbina em cápsulas moles está associada a uma maior incidência de náuseas/vómitos do que a formulação intravenosa. É recomendada a profilaxia primária com antieméticos e a administração das cápsulas com alimentos, dado que isto mostrou reduzir a incidência de náuseas e vómitos (ver secção 4.2).

Para os doentes a receber concomitantemente morfina ou analgésicos opioides, são recomendados laxantes e monitorização dos movimentos intestinais. A prescrição de laxantes poderá ser adequada em doentes com história prévia de obstipação.

Tem de se fazer uma monitorização hematológica rigorosa durante o tratamento (determinação da taxa de hemoglobina e contagem de plaquetas, neutrófilos e leucócitos, no próprio dia de cada nova administração).

A dose deverá ser determinada pelo estado hematológico: − Se a contagem de neutrófilos for inferior a 1500/mm3 e/ou a contagem de plaquetas for inferior a 100000/mm3, o tratamento deverá ser adiado até à normalização destes parâmetros. − Para um aumento da dose de 60 para 80 mg/m2 por semana, após a terceira administração: ver secção 4.2. − Para administrações de 80 mg/m2, se a contagem de neutrófilos for inferior a 500/mm3, ou se mais do que uma vez esta se encontrar entre 500 e 1000/mm3, o tratamento deverá ser adiado até recuperação. A administração não só deverá ser adiada, como também deverá ser reduzida para 60 mg/m2 por semana. É possível fazer o escalonamento de dose de 60 para 80 mg/m2 por semana – ver secção 4.2.

Nos ensaios clínicos em que os tratamentos foram iniciados com a dose de 80 mg/m2, alguns doentes desenvolveram complicações neutropénicas excessivas, incluindo aqueles com performance status baixo. Assim recomenda-se iniciar o tratamento com a dose de 60 mg/m2 aumentando, em seguida, para 80 mg/m2 se a dose inicial for bem tolerada (ver secção 4.2).

Se os doentes apresentarem sinais ou sintomas sugestivos de infeção, deverá realizar- se uma investigação imediata.

Precauções especiais de utilização Deve ter-se cuidado especial ao prescrever este medicamento a doentes com: − história de doença isquémica cardíaca (ver secção 4.8). − mau performance status.

Vinorrelbina não deve ser administrada em simultâneo com radioterapia cujo campo de tratamento inclua o fígado.

Este medicamento é especificamente contraindicado aquando da administração da vacina da febre-amarela. Não é recomendado o uso concomitante com outras vacinas vivas atenuadas (ver secção 4.3). A administração de vinorrelbina com inibidores ou indutores potentes do CYP3A4 tem de ser feita com precaução (ver secção 4.5). Não é recomendada a sua utilização concomitante com fenitoína (assim como todos os citotóxicos) e com itraconazol (assim como todos os alcaloides da vinca).

A vinorrelbina oral tem sido estudada em doentes com compromisso hepático nas seguintes doses: − 60 mg/m2 em 7 doentes com compromisso hepático ligeiro (bilirrubina <1,5 x LSN e ALT e/ou AST entre 1,5 e 2,5 x LSN). − 50 mg/m2 em 6 doentes com compromisso hepático moderado (bilirrubina entre 1,5 e 3 x LSN, independentemente dos níveis de ALT e AST).

A segurança e a farmacocinética da vinorrelbina não foram alteradas nestes doentes, nas dosagens testadas.

A vinorrelbina oral não tem sido estudada em doentes com compromisso hepático grave. Por esta razão, a sua utilização nestes doentes não é recomendada (ver secções 4.2 e 5.2).

Dado que existe um baixo nível de excreção renal, não existe fundamentação farmacocinética para a redução da dose de vinorrelbina em doentes com compromisso da função renal (ver secções 4.2 e 5.2).

Excipientes 20 mg: Este medicamento contém 8,03 mg de sorbitol em cada cápsula 30 mg: Este medicamento contém 13,65 mg de sorbitol em cada cápsula 80 mg: Este medicamento contém 24,09 mg de sorbitol em cada cápsula

Deve ter-se em consideração o efeito aditivo da administração concomitante de produtos contendo sorbitol (ou frutose) e a ingestão de sorbitol (ou frutose) na dieta.

O conteúdo em sorbitol nos medicamentos administrados por via oral pode afetar a biodisponibilidade de outros medicamentos administrados concomitantemente por via oral.

20 mg: Este medicamento contém 2,89 mg de álcool (etanol) em cada cápsula 30 mg: Este medicamento contém 4,35 mg de álcool (etanol) em cada cápsula 80 mg: Este medicamento contém 11,56 mg de álcool (etanol) em cada cápsula

A quantidade numa cápsula mole de Vinorrelbina Accord 20 mg é equivalente a menos do que 1 ml de cerveja ou 1 ml de vinho. A quantidade numa cápsula mole de Vinorrelbina Accord 30 mg é equivalente a menos do que 1 ml de cerveja ou 1 ml de vinho. A quantidade numa cápsula mole de Vinorrelbina Accord 80 mg é equivalente a menos do que 1 ml de cerveja ou 1 ml de vinho. A pequena quantidade de álcool neste medicamento não terá efeitos percetíveis.

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Utilização concomitante contraindicada Vacina da febre-amarela é contraindicada devido ao risco de doença fatal sistémica (ver secção 4.3).

Utilização concomitante não recomendada Vacinas vivas atenuadas (para a vacina da febre-amarela, ver utilização concomitante contraindicada): assim como todos os citotóxicos, risco de doença generalizada, possivelmente fatal. Este risco é aumentado em doentes que já se encontrem imunodeprimidos devido a doença subjacente. Sempre que existam, é recomendada a utilização de vacinas inativadas (por ex., poliomielite) (ver secção 4.4).

Fenitoína: assim como todos os citotóxicos, risco de exacerbação das convulsões como resultado da redução da absorção gastrointestinal da fenitoína pelo fármaco citotóxico ou perda de eficácia do fármaco citotóxico devido ao aumento do metabolismo hepático pela fenitoína.

Itraconazol: assim como todos os alcaloides da vinca, aumento da neurotoxicidade dos alcaloides da vinca devido a diminuição do seu metabolismo hepático.

Utilização concomitante a ter em consideração Cisplatina: não existe interação mútua sobre os parâmetros farmacocinéticos durante vários ciclos de tratamento. Contudo, a incidência de granulocitopenia associada à administração de vinorrelbina em combinação com cisplatina, é mais elevada do que a associada com a utilização de vinorrelbina isolada.

Mitomicina C: o risco de broncospasmos ou dispneia é aumentado. Em casos raros, foi observada pneumopatia intersticial.

Ciclosporina, tacrolímus: imunodepressão excessiva com risco de linfoproliferação.

Uma vez que os alcaloides da vinca são substratos conhecidos da glicoproteína P, e na ausência de estudos específicos, a associação de vinorrelbina com moduladores potentes deste transportador de membrana deverá ser feita com precaução.

A combinação de vinorrelbina com outros fármacos com conhecida toxicidade sobre a medula óssea pode provocar exacerbação dos efeitos adversos mielossupressores.

Não foi observada interação farmacocinética com significado clínico quando combinada vinorrelbina com outros agentes quimioterapêuticos (paclitaxel, docetaxel, capecitabina e ciclofosfamida oral).

Dado que o CYP3A4 está particularmente envolvido no metabolismo da vinorrelbina, a combinação com indutores ou inibidores potentes desta isoenzima (por exemplo, antifúngicos azóis como cetoconazol e itraconazol) pode aumentar as concentrações séricas de vinorrelbina e a combinação com indutores potentes desta isoenzima (por exemplo, rifampicina, fenitoína) pode diminuir as concentrações séricas de vinorrelbina.

Medicamentos antieméticos, tais como antagonistas 5HT3 (por exemplo, ondansetrom, granissetrom) não modificam a farmacocinética da vinorrelbina cápsulas moles (ver secção 4.4).

Um ensaio clínico de fase I sugeriu um aumento da incidência de neutropenia de grau 3/4 quando se associou vinorrelbina por via intravenosa e lapatinib. Neste estudo a dose recomendada da forma farmacêutica intravenosa de vinorrelbina, num esquema posológico de 3 em 3 semanas no dia 1 e no dia 8, foi de 22,5 mg/m2 quando associada a lapatinib 1000 mg. Este tipo de associação deve ser administrado com precaução.

Tratamento anticoagulante: assim como todos os citotóxicos, deve ser aumentada a frequência da medição do INR (International Normalised Ratio) devido a potenciais interações com anticoagulantes orais e aumento a variabilidade da coagulação em doentes com cancro.

Os alimentos não modificam a farmacocinética da vinorrelbina.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Não existem dados suficientes disponíveis sobre o uso de vinorrelbina em mulheres grávidas. Em estudos reprodutivos em animais, a vinorrelbina foi embrio e feto letal e teratogénica (ver secção 5.3). Com base nos resultados de estudos em animais e a ação farmacológica do medicamento, existe um risco potencial de anomalias embrionárias e fetais.

Consequentemente, a vinorrelbina não deve ser usada durante a gravidez, a menos que o benefício individual esperado supere claramente os riscos potenciais. Se ocorrer uma gravidez durante o tratamento, a doente deve ser informada sobre os riscos para o feto e ser cuidadosamente monitorizada. A possibilidade de aconselhamento genético deve ser considerada.

Mulheres com potencial para engravidar As mulheres com potencial para engravidar têm de usar medidas contracetivas durante o tratamento e por 7 meses após a sua conclusão.

Amamentação Desconhece-se se a vinorrelbina é excretada no leite materno. A excreção de vinorrelbina através do leite materno não foi alvo de estudo em animais. Não pode ser excluído o risco para o lactente, logo o aleitamento deverá ser descontinuado antes do início do tratamento com vinorrelbina (ver secção 4.3).

Fertilidade É recomendado aos homens que estejam a ser tratados com vinorrelbina que não concebam filhos durante e por 4 meses após terminado o tratamento. Antes de iniciar o tratamento, o doente deverá ser aconselhado a realizar uma conservação de esperma devido ao risco de infertilidade irreversível em consequência do tratamento com vinorrelbina.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, mas tendo em conta o perfil farmacodinâmico, a vinorrelbina não afeta a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, devem ser tomadas precauções nos doentes tratados com vinorrelbina, tendo em conta alguns dos efeitos indesejáveis do fármaco (ver secção 4.8).

4.8. Efeitos indesejáveis

A frequência notificada total de efeitos indesejáveis foi avaliada a partir de estudos clínicos em 316 doentes (132 doentes com cancro de pulmão de não pequenas células e 184 doentes com cancro da mama) que fizeram a posologia recomendada de vinorrelbina (primeiras três administrações de 60 mg/m2/semana, seguidas de administrações de 80 mg/m2/semana).

Os efeitos indesejáveis notificados encontram-se indicados abaixo, classificados por sistema de órgãos e frequência.

Foram adicionadas reações adversas relativas à experiência pós-comercialização e identificadas em ensaios clínicos de acordo com a classificação MedDRA e de frequência desconhecida.

As reações foram descritas utilizando os critérios comuns de toxicidade NCI.

Muito frequentes ≥1/10 Frequentes ≥1/100, <1/10 Pouco frequentes ≥1/1000, <1/100 Raros ≥1/10000, <1/1000 Muito raros <1/10000 Desconhecido Notificações pós-comercialização

Efeitos indesejáveis reportados com vinorrelbina cápsulas moles:

Experiência anterior à comercialização: As reações adversas medicamentosas notificadas mais frequentemente são depressão da medula óssea com neutropenia, anemia e trombocitopenia, toxicidade gastrointestinal acompanhada de náuseas, vómitos, diarreia, estomatite e obstipação. Muito frequentemente foram notificadas fadiga e febre.

Experiência pós-comercialização: Vinorrelbina cápsulas moles é utilizada em monoterapia ou em poliquimioterapia com outros agentes tais como cisplatina ou capecitabina. Os sistemas de órgãos geralmente mais envolvidos durante a experiência pós- comercialização são: “Doenças do sangue e do sistema linfático”, “Doenças gastrointestinais” e “Perturbações gerais e alterações no local de administração”. Esta informação é coerente com a experiência anterior à comercialização.

Infeções e infestações Muito frequentes Infeções bacterianas, virais ou fúngicas, sem neutropenia, em diferentes localizações G1-4: 12,7%; G3-4: 4,4%. Frequentes Infeções bacterianas, virais ou fúngicas resultantes da depressão da medula óssea, e/ou compromisso do sistema imunitário (infeções neutropénicas) e são normalmente reversíveis com tratamento apropriado. Infeções neutropénicas G3-4: 3,5%. Desconhecido Septicemia neutropénica. Septicemia complicada e por vezes fatal. Sepsis grave por vezes com falência noutro sistema de órgãos. Septicemia.

Doenças do sangue e do sistema linfático Muito frequentes Depressão da medula óssea que resulta principalmente em neutropenia G1-4: 71,5%; G3: 21,8%; G4:25,9%, a qual é reversível e a toxicidade é limitada pela dose. Leucopenia G1-4: 70,6%; G3: 24,7%; G4: 6%. Anemia G1-4: 67,4%; G3-4: 3,8%. Trombocitopenia G1-2: 10,8%. Frequentes G4 neutropenia associada a febre superior a 38ºC, incluindo febre neutropénica: 2,8%. Desconhecido Trombocitopenia G3-4. Pancitopenia.

Doenças endócrinas Desconhecido Secreção inapropriada de hormona antidiurética (SIADH).

Doenças do metabolismo e da nutrição Muito frequentes Anorexia G1-2: 34,5%; G3-4: 4,1%. Desconhecido Hiponatrémia grave.

Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes Insónia G1-2: 2,8%.

Doenças do sistema nervoso Muito frequentes Alterações neurosensoriais G1-2: 11,1% geralmente limitadas à perda de reflexos tendinosos e raramente graves. Frequentes Alterações neuromotoras G1-4: 9,2%; G3-4: 1,3%. Cefaleias G1-4: 4,1%, G3-4: 0,6%. Vertigens G1-4: 6%, G3-4: 0,6%. Alterações do paladar G1-2: 3,8%. Pouco frequentes Ataxia grau 3: 0,3%. Desconhecido Síndrome de encefalopatia posterior reversível

Afeções oculares Frequentes Perturbações visuais G1-2: 1,3%.

Cardiopatias Pouco frequentes Insuficiência cardíaca e arritmia cardíaca. Desconhecido Enfarte do miocárdio em doentes com histórico de doença cardíaca ou com fatores de risco.

Vasculopatias Frequentes Hipertensão arterial G1-4: 2,5%; G3-4: 0,3%. Hipotensão arterial G1-4: 2,2%; G3-4: 0,6%.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Frequentes Dispneia G1-4: 2,8%; G3-4: 0,3%. Tosse G1-2: 2,8%. Desconhecido Embolia pulmonar

Doenças gastrointestinais Muito frequentes Náuseas G1-4: 74,7%; G3-4: 7,3%. Vómitos G1-4: 54,7%; G3-4: 6,3%. A terapêutica de suporte tais como antagonistas 5HT3 (ondansetrom) pode reduzir a ocorrência de náuseas e vómitos (ver secção 4.4). Diarreia G1-4: 49,7%; G3-4: 5,7%. Estomatite G1-4: 10,4%, G3-4: 0,9%. Dor abdominal G1-4: 14,2%. Obstipação G1-4: 19%; G3-4: 0,9%. A prescrição de laxantes poderá ser apropriada em doentes com histórico de obstipação e/ou que façam tratamento concomitante com analgésicos opioides (ver secção 4.4). Alterações gástricas G1-4: 11,7%. Frequentes Esofagite G1-3: 3,8%; G3: 0,3%. Disfagia G1-2: 2,3%. Pouco frequentes Íleo paralítico G3-4: 0,9% (excecionalmente fatal). O tratamento pode ser retomado após recuperação da mobilidade intestinal normal. Desconhecido Hemorragia gastrointestinal

Afeções hepatobiliares Frequentes Alterações hepáticas G1-2: 1,3%. Desconhecido Aumento transitório nos testes da função hepática.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Muito frequentes Poderá ocorrer alopecia, normalmente de natureza ligeira G1-2: 29,4%. Frequentes Reações cutâneas G1-2: 5,7%.

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Frequentes Artralgia incluindo dores nos maxilares. Mialgia G1-4: 7%; G3-4: 0,3%.

Doenças renais e urinárias Frequentes Disúria G1-2: 1,6%. Outros sintomas genito-urinários G1-2: 1,9%.

Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequentes Fadiga/mal-estar G1-4: 36,7%; G3-4: 8,5%. Febre G1-4: 13,0%; G3-4: 12,1%. Frequentes Dor, incluindo dor no local do tumor G1-4: 3,8%; G3-4: 0,6%. Arrepios G1-2: 3,8%.

Exames complementares de diagnóstico Muito frequentes Perda de peso G1-4: 25%; G3-4: 0,3%. Frequentes Aumento de peso G1-2: 1,3%.

Foram reportados os seguintes efeitos indesejáveis adicionais com a formulação intravenosa de vinorrelbina: reações alérgicas sistémicas, parestesia grave, fraqueza dos membros inferiores, alterações do ritmo cardíaco, rubor, diminuição da temperatura periférica, colapso, angina de peito, broncospasmo, pneumonite intersticial, pancreatite, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, síndrome de dificuldade respiratória aguda.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) e-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sintomas A sobredosagem pode provocar hipoplasia medular, por vezes associada a infeção, febre, íleo paralítico e alterações hepáticas.

Procedimento de Emergência Sempre que necessário deverão ser instituídas pelo médico medidas gerais de suporte juntamente com transfusões de sangue, fatores de crescimento e antibioterapia de largo espectro. Recomenda-se a monitorização rigorosa da função hepática.

Antídoto Não é conhecido nenhum antídoto para a vinorrelbina.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 16.1.7 – Medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores. Citotóxicos. Citotóxicos que interferem com a tubulina, código ATC: L01CA04 (alcaloides da vinca e análogos).

Mecanismo de ação A vinorrelbina é um fármaco antineoplásico da família dos alcaloides da vinca mas, contrariamente aos outros alcaloides da vinca, a parte catarantina da vinorrelbina foi estruturalmente modificada. A nível molecular, atua no equilíbrio dinâmico da tubulina no sistema microtubular da célula. Inibe a polimerização da tubulina e liga-se preferencialmente aos microtúbulos mitóticos, afetando os microtúbulos axonais apenas em altas concentrações. A indução da espiralização da tubulina é inferior à produzida pela vincristina.

Vinorrelbina Accord bloqueia a mitose nas fases G2-M e provoca a morte celular na interfase ou na mitose seguinte.

População pediátrica A segurança e eficácia de vinorrelbina em doentes pediátricos ainda não foram estabelecidas. Dados clínicos de dois ensaios clínicos de Fase II, utilizando vinorrelbina intravenosa em 33 e 46 doentes pediátricos com tumores sólidos recorrentes, incluindo rabdomiosarcoma, outros sarcomas de tecidos moles, sarcoma de Ewing, liposarcoma, sarcoma sinovial, fibrosarcoma, cancro do sistema nervoso central, osteosarcoma e neuroblastoma, nas doses de 30 a 33,75 mg/m2 D1 e D8 a cada 3 semanas, ou 1 vez por semana durante 6 semanas a cada 8 semanas, não mostrou atividade clínica significativa. O perfil de toxicidade foi semelhante ao relatado em doentes adultos (ver secção 4.2).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos da vinorrelbina foram avaliados no sangue.

Absorção Após a administração oral, a vinorrelbina é rapidamente absorvida e a Tmax é atingida entre 1,5 a 3 h, com uma concentração sanguínea máxima (Cmax) de aproximadamente 130 ng/ml após uma dose de 80 mg/m2. A biodisponibilidade absoluta é de cerca de 40% e a administração simultânea de alimentos não modifica a exposição à vinorrelbina.

A vinorrelbina oral administrada em doses de 60 e 80 mg/m2 traduz-se por uma exposição sanguínea comparável à procurada respetivamente com doses de 25 e de 30 mg/m2 da forma intravenosa.

A exposição sanguínea à vinorrelbina aumenta proporcionalmente com o aumento da dose para 100 mg/m2. A variabilidade interindividual da exposição é comparável após administração por via intravenosa e por via oral.

Distribuição O volume de distribuição no estado de equilíbrio é elevado, sendo o valor médio de 21,2 l/kg (intervalo: 7,5 – 39,7 l/kg), o que indica uma grande distribuição tecidular. A ligação às proteínas plasmáticas é fraca (13,5%). No entanto, a vinorrelbina liga- se fortemente às células sanguíneas e especialmente às plaquetas (78%).

A avaliação por meio de biópsias cirúrgicas pulmonares revelou uma significativa retenção de vinorrelbina nos pulmões, mostrando uma concentração até 300 vezes maior que no plasma. Não se detetou vinorrelbina no sistema nervoso central.

Biotransformação Todos os metabolitos da vinorrelbina resultam da isoforma CYP 3A4 dos citocromos P450, exceto o 4-O-diacetilvinorrelbina, provavelmente obtido por ação das carboxilesterases. O 4-O-diacetilvinorrelbina é o único metabolito ativo e o principal observado no sangue. Não são encontrados conjugados do sulfato ou glucuronido.

Eliminação A semivida terminal média da vinorrelbina é cerca de 40 horas. A depuração sanguínea é elevada, aproximando-se do fluxo sanguíneo hepático. O seu valor médio é 0,72 l/h/kg (intervalo: 0,32 – 1,26 l/h/kg).

A eliminação renal é baixa (<5% da dose administrada) e consiste principalmente em compostos aparentados. A excreção biliar é a principal via de eliminação, tanto para os metabolitos como para a vinorrelbina inalterada, que é o principal composto recuperado.

Grupos especiais de doentes Compromisso renal e hepático Não foram avaliados os efeitos da disfunção renal na farmacocinética da vinorrelbina. Contudo, devido à fraca eliminação renal, não está indicada a redução da dose em caso de insuficiência renal.

A farmacocinética da vinorrelbina administrada por via oral não foi alterada após a administração de 60 mg/m2 em 7 doentes com afeção hepática ligeira (bilirrubina <1,5xLSN e ALT e/ou AST de 1,5 a 2,5xLSN) e de 50 mg/m2 em 6 doentes com insuficiência hepática moderada (bilirrubina de 1,5 a 3xLSN, independentemente dos níveis de ALT e AST).

A segurança e farmacocinética de vinorrelbina não alteraram nestes doentes, nas doses testadas.

Não existem dados disponíveis para doentes com afeção hepática grave. Por esta razão, a utilização de vinorrelbina nestes doentes não é recomendada (ver secção 4.2 e 4.4).

Doentes idosos Um estudo com vinorrelbina na forma oral em doentes idosos (≥ 70 anos) com carcinoma do pulmão de não pequenas células demonstrou que a farmacocinética da vinorrelbina não é influenciada pela idade. No entanto, tendo em conta que os doentes idosos são frágeis, devem ser tomadas precauções quando a dose de vinorrelbina é aumentada (ver secção 4.2).

Relações farmacocinéticas/farmacodinâmicas Demonstrou-se uma forte relação entre a exposição sanguínea e o decréscimo de PMN ou leucócitos.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Efeitos mutagénicos e oncogénicos A vinorrelbina induziu danos nos cromossomas, mas não causou mutações no teste de Ames. A espiralização da vinorrelbina na fase de mitose pode causar uma distribuição incorreta dos cromossomas. Em estudos em animais, a vinorrelbina causou aneuploidia e poliploidia após doses intravenosas. Portanto, pode-se assumir que a vinorrelbina poderá ter efeitos mutagénicos (aneuploidia e poliploidia) em humanos. Os resultados de estudos sobre efeitos carcinogénicos onde a vinorrelbina foi administrada intravenosamente uma vez a cada duas semanas para evitar toxicidade foram negativos.

Toxicidade reprodutiva Estudos reprodutivos em animais mostraram que a vinorrelbina tem toxicidade embrio/feto/letal que levou a teratogénese. Não foram observados efeitos em ratos a receber 0,26 mg/kg a cada 3 dias. Após administração intravenosa a cada 3 semanas de 1,0 mg/kg, antes e depois do nascimento em ratos, foi observado ganho de peso reduzido nas crias até 7 semanas após o nascimento.

Segurança farmacológica Não foram observados efeitos hemodinâmicos em cães a receber vinorrelbina na dose máxima tolerada de 0,75 mg/kg; apenas foram observados alguns distúrbios minor e não significativos de repolarização, tal como para outros alcalóides da vinca. Não foi observado qualquer efeito no sistema cardiovascular em primatas a receber doses repetidas de vinorrelbina a 2 mg/kg durante 39 semanas.

Toxicidade aguda em animais Sinais de sobredosagem em animais incluem queda de cabelo, comportamento anormal (prostração, sonolência), lesões pulmonares, perda de peso e supressão da medula óssea, que variam na gravidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Solução de enchimento: Macrogol Glicerol Etanol anidro Água purificada

Revestimento da cápsula: Gelatina Glicerol Sorbitol líquido parcialmente desidratado (E 420) Dióxido de titânio (E 171) Óxido de ferro amarelo (E 172) [apenas para as dosagens de 20 mg e 80 mg] Óxido de ferro vermelho (E 172) [apenas para a dosagem de 30 mg]

Tinta de impressão: Shellac (E 904) Óxido de ferro negro (E 172) Hidróxido de amónio (E 527) Propilenoglicol (E 1520)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

18 meses.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C - 8°C).

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de PVC/PVdC//Alu que contêm 1, 2, 3 ou 4 cápsulas moles.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Accord Healthcare, S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6ª Planta, Espanha

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

20 mg Nº de registo 5850714 – 1 cápsula mole

30 mg Nº de registo 5850516 – 1 cápsula mole

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 20/12/2022 Data da última renovação:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO