Vyloy

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Vyloy 100 mg pó para concentrado para solução para perfusão Vyloy 300 mg pó para concentrado para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Vyloy 100 mg pó para concentrado para solução para perfusão Cada frasco para injetáveis com pó para concentrado para solução para perfusão contém 100 mg de zolbetuximab.

Vyloy 300 mg pó para concentrado para solução para perfusão Cada frasco para injetáveis com pó para concentrado para solução para perfusão contém 300 mg de zolbetuximab.

Após a reconstituição, cada ml de solução contém 20 mg de zolbetuximab.

Zolbetuximab é produzido em células de ovário de hamster chinês através da tecnologia de ADN recombinante.

Excipiente com efeito conhecido

Cada ml de concentrado contém 0,21 mg de polissorbato 80.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó para concentrado para solução para perfusão.

Pó liofilizado de cor branca a esbranquiçada.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Vyloy, em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina, é indicado para o tratamento de primeira linha em doentes adultos com adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica (JGE) HER2-negativo, localmente avançado, irressecável ou metastático, cujos tumores são Claudina (CLDN) 18.2 positivos (ver secção 4.2).

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser prescrito, iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de terapêuticas anticancerígenas. Devem estar disponíveis recursos para a gestão de reações de hipersensibilidade e/ou reações anafiláticas.

Seleção de doentes Os doentes elegíveis devem ter um tumor CLDN18.2 positivo definido como ≥ 75% de células tumorais que demonstram uma coloração imuno-histoquímica CLDN18 membranosa moderada a forte, avaliada por um DIV com marcação CE com a finalidade prevista correspondente. Se o DIV com marcação CE não estiver disponível, deve ser utilizado um teste validado alternativo.

Posologia

Antes da administração

Se um doente tiver náuseas e/ou vómitos antes da administração de zolbetuximab, os sintomas devem ser resolvidos até Grau ≤ 1 antes da administração da primeira perfusão.

Antes de cada perfusão de zolbetuximab, os doentes devem ser pré-medicados com uma combinação de antieméticos (por exemplo, bloqueadores dos recetores NK-1 e bloqueadores dos recetores 5-HT3, bem como outros medicamentos, conforme indicado).

A pré-medicação com uma combinação de antieméticos é importante para a gestão de náuseas e vómitos de forma a evitar a descontinuação precoce do tratamento com zolbetuximab (ver secção 4.4). A pré-medicação com corticosteroides sistémicos de acordo com as diretrizes de tratamento locais também deve de ser considerada, principalmente antes da primeira perfusão de zolbetuximab.

Dose recomendada

A dose recomendada deve ser calculada de acordo com a área de superfície corporal (ASC) para a dose de carga e as doses de manutenção de zolbetuximab, conforme indicado na Tabela 1.

Tabela 1. Dose recomendada de zolbetuximab com base na ASC Dose única de carga Doses de manutenção Duração do tratamento No Ciclo 1, Dia 1a, A começar 3 semanas após Até à progressão da doença ou 800 mg/m2 por via intravenosa a dose única de carga, toxicidade inaceitável. 600 mg/m2 por via intravenosa a cada 3 semanas ou A começar 2 semanas após a dose única de carga, 400 mg/m2 por via intravenosa Administrar zolbetuximab em a cada 2 semanas combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina Administrar zolbetuximab em (ver secção 5.1).b combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina (ver secção 5.1).b a. A duração do ciclo de zolbetuximab é determinada com base na respetiva estrutura principal da quimioterapia (ver secção 5.1). b. Consultar as informações de prescrição da quimioterapia contendo fluoropirimidina ou platina relativamente às informações sobre a dosagem para quimioterapia.

Modificações da dose

Não é recomendada qualquer redução da dose de zolbetuximab. As reações adversas ao zolbetuximab são geridas através da redução da taxa de perfusão, interrupção e/ou descontinuação, conforme apresentado na Tabela 2.

Tabela 2. Modificações da dose para zolbetuximab Reação adversa Gravidadea Modificação da dose Reações de Reação anafilática, suspeita Parar imediatamente a perfusão e hipersensibilidade de anafilaxia, Grau 3 ou 4 descontinuar permanentemente. Grau 2 Interromper a perfusão até Grau ≤ 1 e, em seguida, retomar com uma taxa de perfusão reduzidab para a restante perfusão.

Para a perfusão seguinte, pré-medicar com anti-histamínicos e administrar de acordo com as taxas de perfusão na Tabela 3. Reação associada a Grau 3 ou 4 Parar imediatamente a perfusão e perfusão intravenosa descontinuar permanentemente. Grau 2 Interromper a perfusão até Grau ≤ 1 e, em seguida, retomar com uma taxa de perfusão reduzidab para a restante perfusão.

Para a perfusão seguinte, pré-medicar com anti-histamínicos e administrar de acordo com as taxas de perfusão na Tabela 3. Náuseas Grau 2 ou 3 Interromper a perfusão até Grau ≤ 1 e, em seguida, retomar com uma taxa de perfusão reduzidab para a restante perfusão.

Para a perfusão seguinte, administrar de acordo com as taxas de perfusão na Tabela 3. Vómito Grau 4 Descontinuar permanentemente. Grau 2 ou 3 Interromper a perfusão até Grau ≤ 1 e, em seguida, retomar com uma taxa de perfusão reduzidab para a restante perfusão.

Para a perfusão seguinte, administrar de acordo com as taxas de perfusão na Tabela 3. a. Os graus toxicidade estão de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Acontecimentos Adversos do National Cancer Institute Versão 4.03 (NCI-CTCAE v4.03), em que o Grau 1 é ligeiro, o Grau 2 é moderado, o Grau 3 é grave e o Grau 4 é potencialmente fatal. b. A taxa de perfusão reduzida deve ser determinada por decisão clínica do médico com base na tolerabilidade do doente, gravidade da toxicidade e taxa de perfusão tolerada anteriormente (ver secção 4.4 para recomendações de monitorização do doente).

Populações especiais

Idosos

Não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes com ≥ 65 anos de idade (ver secção 5.2). Os dados relativos a doentes com idade igual ou superior a 75 anos que receberam zolbetuximab são limitados.

Compromisso renal

Não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes com compromisso renal ligeiro (clearance da creatinina [CrCL] ≥ 60 a < 90 ml/min) ou moderado (CrCL ≥ 30 a < 60 ml/min). Não foi estabelecida nenhuma recomendação de dose em doentes com compromisso renal grave (CrCL ≥ 15 a < 30 ml/min) (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

Não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro (bilirrubina total [BT] ≤ limite superior do normal [LSN] e aspartato aminotransferase [AST] > LSN, ou BT > 1 a 1,5 × LSN e qualquer AST). Não foi estabelecida nenhuma recomendação de dose em doentes com compromisso hepático moderado (BT > 1,5 a 3 × LSN e qualquer AST) ou grave (BT > 3 a 10 × LSN e qualquer AST) (ver secção 5.2).

População pediátrica

Não existe utilização relevante de zolbetuximab na população pediátrica no tratamento de adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica.

Modo de administração

Zolbetuximab destina-se a ser utilizado por via intravenosa. A dose recomendada é administrada por perfusão intravenosa durante um mínimo de 2 horas. O medicamento não pode ser administrado por via intravenosa sob a forma de injeção direta ou bólus.

Se zolbetuximab e quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina forem administrados no mesmo dia, zolbetuximab deve ser administrado primeiro.

Para ajudar a minimizar potenciais reações adversas, recomenda-se que cada perfusão seja iniciada a uma taxa mais lenta durante 30-60 minutos, e gradualmente aumentada conforme tolerado durante o decurso da perfusão (ver Tabela 3).

Se o tempo de perfusão exceder o tempo de armazenamento recomendado à temperatura ambiente (≤ 25 °C durante 8 horas a partir do fim da preparação da solução para perfusão), o saco de perfusão deve ser eliminado e deve ser preparado um novo saco de perfusão para continuar a perfusão (ver secção

6.3. para os tempos de armazenamento recomendados).

Tabela 3. Taxas de perfusão recomendadas para cada perfusão de zolbetuximab Taxa de perfusão Dose de zolbetuximab Primeiros Tempo restante de 30-60 minutos perfusãob Dose única de carga 800 mg/m2 75 mg/m2/h 150-300 mg/m2/h (Ciclo 1, Dia 1)a Doses de 600 mg/m2 a cada 3 semanas 75 mg/m2/h 150-300 mg/m2/h manutenção Ou ou ou 400 mg/m2 a cada 2 semanas 50 mg/m2/h 100-200 mg/m2/h a. A duração do ciclo de zolbetuximab é determinada com base na respetiva estrutura principal da quimioterapia (ver secção 5.1). b. Na ausência de reações adversas após 30-60 minutos, a taxa de perfusão pode ser aumentada conforme tolerado.

Para instruções acerca da reconstituição e diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Reações de hipersensibilidade

As reações de hipersensibilidade, incluindo reação anafilática e hipersensibilidade ao fármaco, ocorreram em doentes tratados com zolbetuximab em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina durante os ensaios clínicos (ver secção 4.8).

Os doentes devem ser monitorizados durante e após a perfusão com zolbetuximab (pelo menos 2 horas, ou mais, se clinicamente indicado) para reações de hipersensibilidade com sintomas e sinais altamente sugestivos de anafilaxia (urticária, tosse repetitiva, síbilo e aperto da garganta/alteração da voz).

As reações de hipersensibilidade devem ser geridas de acordo com as modificações da dose recomendadas na Tabela 2.

Reações relacionadas com perfusão

As reações relacionadas com perfusão (RRPs) ocorreram durante os ensaios clínicos com zolbetuximab em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina (ver secção 4.8).

Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de reações relacionadas com perfusão, incluindo náuseas, vómitos, dor abdominal, hipersecreção salivar, pirexia, mal-estar torácico, arrepios, dorsalgia, tosse e hipertensão. Estes sinais e sintomas são geralmente reversíveis com a interrupção da perfusão.

As reações relacionadas com perfusão devem ser geridas de acordo com as modificações da dose recomendadas na Tabela 2.

Náuseas e vómitos

Durante os ensaios clínicos náuseas e vómitos foram as reações adversas gastrointestinais mais frequentemente observadas com zolbetuximab em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina (ver secção 4.8).

Para prevenir náuseas e vómitos, recomenda-se o tratamento prévio com uma combinação de antieméticos antes de cada perfusão de zolbetuximab (ver secção 4.2).

Durante e após a perfusão, os doentes devem ser monitorizados e geridos de acordo com os padrões de cuidados de saúde, incluindo antieméticos ou reidratação, conforme indicação clínica.

As náuseas e vómitos devem ser geridos de acordo com as modificações da dose recomendadas na Tabela 2.

Medidas de mitigação antes do início do tratamento com zolbetuximab

Antes do tratamento com zolbetuximab em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina, os prescritores devem avaliar individualmente o risco de toxicidades gastrointestinais do doente. É importante gerir proativamente as náuseas e vómitos para mitigar o risco potencial de uma exposição reduzida a zolbetuximab e/ou quimioterapia.

Para prevenir náuseas e vómitos, recomenda-se o tratamento prévio com uma combinação de antieméticos antes de cada perfusão de zolbetuximab. Durante a perfusão, é importante monitorizar

cuidadosamente os doentes e gerir toxicidades gastrointestinais através da interrupção da perfusão e/ou redução da taxa de perfusão, para diminuir o risco de reações adversas graves ou a descontinuação precoce do tratamento. Durante e após a perfusão, os doentes devem ser monitorizados e geridos de acordo com os padrões de cuidados de saúde, incluindo antieméticos ou reidratação, conforme indicação clínica.

Doentes excluídos de ensaios clínicos

Foram excluídos dos ensaios clínicos os doentes com síndrome de obstrução ao esvaziamento gástrico completo ou parcial, teste positivo para infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou infeção por hepatite B ou C ativa conhecida, doença cardiovascular significativa (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva de acordo com a classe III ou IV da New York Heart Association, historial de arritmias ventriculares significativas, intervalo QTc > 450 mseg para homens; > 470 mseg para mulheres) ou historial de metástases no sistema nervoso central.

Informação sobre excipientes

Este medicamento contém 1,05 mg e 3,15 mg de polissorbato 80 em cada frasco para injetáveis de 100 mg e 300 mg, respetivamente. Os polissorbatos podem causar reações alérgicas.

Este medicamento não contém sódio. No entanto, é utilizada uma solução para perfusão de 9 mg/ml (0,9%) de cloreto de sódio na diluição de zolbetuximab antes da administração, e isto deve ser tido em consideração no contexto da ingestão diária de sódio por parte do doente.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos farmacocinéticos formais de interações medicamentosas com zolbetuximab. Uma vez que zolbetuximab é eliminado da circulação através de catabolismo, não se prevê que zolbetuximab tenha interações medicamentosas metabólicas com outros medicamentos.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

Como medida preventiva, as mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a utilizar métodos contracetivos eficazes para prevenir a gravidez durante o tratamento.

Gravidez

Não existem dados sobre a utilização de zolbetuximab em mulheres grávidas. Não foram observados efeitos indesejáveis num estudo de reprodução e desenvolvimento em animais, com a administração intravenosa de zolbetuximab em fêmeas de ratos grávidas durante a organogénese (ver secção 5.3). Zolbetuximab só deve ser administrado a uma mulher grávida se o benefício for superior ao risco potencial.

Amamentação

Não existem dados sobre a presença de zolbetuximab no leite humano, os efeitos na criança amamentada ou os efeitos na produção de leite. Uma vez que se sabe que os anticorpos podem ser excretados no leite humano, e devido ao potencial para reações adversas graves numa criança amamentada, a amamentação não é recomendada durante o tratamento com zolbetuximab.

Fertilidade

Não foram efetuados estudos para avaliar o efeito de zolbetuximab sobre a fertilidade. Assim, o efeito de zolbetuximab na fertilidade masculina e feminina é desconhecido.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Vyloy sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentes com zolbetuximab foram náuseas (77,2%), vómitos (66,9%), apetite diminuído (42%), neutropenia (30,7%), número de neutrófilos diminuído (28,4%), peso diminuído (21,9%), pirexia (17,4%), hipoalbuminemia (17,1%), edema periférico (13,9%), hipertensão (9%), dispepsia (7,8%), arrepios (5,2%), hipersecreção salivar (3,8%), reação associada a perfusão intravenosa (3,2%) e hipersensibilidade ao fármaco (1,6%).

Ocorreram reações adversas graves em 45% dos doentes tratados com zolbetuximab. As reações adversas graves mais frequentes foram vómitos (6,8%), náuseas (4,9%) e apetite diminuído (1,9%).

Vinte por cento dos doentes descontinuaram permanentemente zolbetuximab devido a reações adversas; as reações adversas mais comuns que levaram à descontinuação da dose foram vómitos (3,8%) e náuseas (3,3%).

As reações adversas que levaram à interrupção da dose de zolbetuximab ocorreram em 60,9% dos doentes; as reações adversas mais comuns que levaram à interrupção da dose foram vómitos (26,6%), náuseas (25,5%), neutropenia (9,8%), número de neutrófilos diminuído (5,9%), hipertensão (3,2%), arrepios (2,2%), reação associada a perfusão intravenosa (1,6%), apetite diminuído (1,6%) e dispepsia (1,1%).

Lista tabelada de reações adversas

As frequências das reações adversas baseiam-se em dois ensaios de fase 2 e dois ensaios de fase 3 em 631 doentes que receberam pelo menos uma dose de zolbetuximab 800 mg/m2 como dose de carga seguida de doses de manutenção de 600 mg/m2 a cada 3 semanas em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina. Os doentes foram expostos a zolbetuximab durante uma duração mediana de 174 dias (intervalo: 1 a 1791 dias).

As reações adversas observadas durante os ensaios clínicos são enumeradas nesta secção por categoria de frequência. As categorias de frequência são definidas da seguinte forma: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 a <1/10); pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100); raros (≥1/10 000 a <1/1000); muito raros (<1/10 000); desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada agrupamento de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 4. Reações adversas Classes de sistema de Reação adversa Categoria de frequência órgãos MedDRA Doenças do sangue e do sistema Neutropenia Muito frequentes linfático Número de neutrófilos diminuído Doenças do sistema imunitário Hipersensibilidade a Frequentes fármacos Reação anafilática Pouco frequentes Doenças do metabolismo e da nutrição Hipoalbuminemia Muito frequentes Apetite diminuído Vasculopatias Hipertensão Frequentes Doenças gastrointestinais Vómitos Muito frequentes Náuseas Dispepsia Frequentes Hipersecreção salivar Gastrite Pouco frequentes Gastroenteropatia com perda Desconhecida de proteínas Perturbações gerais e alterações no Pirexia Muito frequentes local de administração Edema periférico Arrepios Frequentes Exames complementares de Peso diminuído Muito frequentes diagnóstico Complicações de intervenções Reação associada a perfusão Frequentes relacionadas com lesões e intoxicações intravenosa

Descrição das reações adversas selecionadas

Reações de hipersensibilidade

Na análise de segurança integrada, ocorreram reações anafiláticas e hipersensibilidade a fármacos de todos os graus, com zolbetuximab em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina, com uma frequência de 0,5% e 1,6%, respetivamente.

Ocorreram reações anafiláticas graves (Grau 3) e hipersensibilidade a fármacos com zolbetuximab em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina, com uma frequência de 0,5% e 0,2%.

A reação anafilática levou à descontinuação permanente de zolbetuximab em 0,3% dos doentes. Verificou-se uma interrupção da dose de zolbetuximab devido à hipersensibilidade a fármacos em 0,3% dos doentes. A taxa de perfusão foi reduzida para zolbetuximab ou quimioterapia com fluoropirimidina e platina em 0,2% dos doentes devido à hipersensibilidade a fármacos.

Reação associada a perfusão intravenosa

Na análise de segurança integrada, todos os graus de RRP ocorreram com zolbetuximab em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina com uma frequência de 3,2%.

Ocorreu RRP grave (Grau 3) em 0,5% dos doentes tratados com zolbetuximab em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina.

A RRP levou à descontinuação permanente de zolbetuximab em 0,5% dos doentes e à interrupção da dose em 1,6% dos doentes. A taxa de perfusão foi reduzida para zolbetuximab ou quimioterapia com fluoropirimidina e platina em 0,3% dos doentes devido a uma RRP.

Náuseas e vómitos

Na análise de segurança integrada, todos os graus de náuseas de vómitos ocorreram com zolbetuximab em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina, com uma frequência de 77,2% e 66,9%, respetivamente. As náuseas e vómitos ocorreram mais frequentemente durante o primeiro ciclo de tratamento, mas a sua incidência diminuiu com os ciclos de tratamento subsequentes. O tempo mediano de para o início de náuseas e vómitos foi de 1 dia cada com zolbetuximab em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina. A duração mediana de náuseas e vómitos foi de 3 dias e 1 dia, respetivamente, com zolbetuximab em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina.

Ocorreram náuseas e vómitos graves (Grau 3) com zolbetuximab em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina, com uma frequência de 11,6% e 13,6%.

As náuseas levaram à descontinuação permanente de zolbetuximab em 3,3% dos doentes e à interrupção da dose em 25,5% dos doentes. Os vómitos levaram à descontinuação permanente de zolbetuximab em 3,8% dos doentes e à interrupção da dose em 26,6% dos doentes. A taxa de perfusão foi reduzida para zolbetuximab ou quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina em 9,7% dos doentes devido a náuseas e em 7,8% dos doentes devido a vómitos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Em caso de sobredosagem, o doente deve ser monitorizado cuidadosamente quanto a reações adversas e deve ser administrado tratamento de suporte, conforme adequado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, outros anticorpos monoclonais e conjugados anticorpo-fármaco, código ATC: L01FX31

Mecanismo de ação

Zolbetuximab é um anticorpo monoclonal quimérico (IgG1 de ratos/humanos) direcionado contra a molécula de junção estreita CLDN18.2. Os dados não clínicos sugerem que zolbetuximab se liga seletivamente às linhas celulares transfetadas com CLDN18.2 ou às que expressam endogenamente CLDN18.2. Zolbetuximab enfraquece as células CLDN18.2 positivas através da citotoxicidade celular dependente de anticorpos (CCDA) e da citotoxicidade dependente do complemento (CDC). Foi demonstrado que os medicamentos citotóxicos aumentam a expressão de CLDN18.2 nas células de cancro humanas e melhoram as atividades CCDA e CDC induzidas por zolbetuximab.

Efeitos farmacodinâmicos

Com base nas análises de exposição-resposta da eficácia e segurança em doentes com adenocarcinoma gástrico ou da JGE HER2-negativo, localmente avançado, irressecável ou metastático, cujos tumores são CLDN18.2 positivos, não são previstas diferenças clinicamente significativas na eficácia ou segurança entre as doses de zolbetuximab de 800/400 mg/m2 a cada 2 semanas e 800/600 mg/m2 a cada 3 semanas.

Imunogenicidade

Com base numa análise conjunta dos dados de dois ensaios de fase 3, a incidência global de imunogenicidade foi de 9,5% (46 de um total de 485 doentes tratados com zolbetuximab 800/600 mg/m² a cada 3 semanas em combinação com mFOLFOX6/CAPOX testaram positivo para anticorpos antifármaco [AAFs]). A incidência de anticorpos neutralizantes foi de 3,3% (16 de um total de 485 doentes). Devido à baixa ocorrência de AAFs, o efeito destes anticorpos na farmacocinética, segurança e/ou eficácia de zolbetuximab é incerto.

Eficácia e segurança clínicas

Adenocarcinoma gástrico ou da JGE

SPOTLIGHT (8951-CL-0301) e GLOW (8951-CL-0302) A segurança e a eficácia de zolbetuximab em combinação com quimioterapia foram avaliadas em dois estudos de fase 3, em dupla ocultação, aleatorizados e multicêntricos que incluíram 1072 doentes cujos tumores eram CLDN18.2 positivos, com adenocarcinoma gástrico ou da JGE HER2-negativo, localmente avançado, irressecável ou metastático. A positividade CLDN18.2 (definida como ≥75% das células tumorais que demonstram uma coloração CLDN18 membranosa moderada a forte) foi determinada por imuno-histoquímica em amostras de tecido tumoral gástrico ou da JGE de todos os doentes com o ensaio VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx realizado num laboratório central.

Os doentes foram aleatorizados 1:1 para receber zolbetuximab em combinação com quimioterapia (n=283 no SPOTLIGHT, n=254 no GLOW) ou placebo em combinação com quimioterapia (n=282 no SPOTLIGHT, n=253 no GLOW). Zolbetuximab foi administrado por via intravenosa numa dose de carga de 800 mg/m2 (Dia 1 do ciclo 1) seguida de doses de manutenção de 600 mg/m2 a cada 3 semanas em combinação com mFOLFOX6 (oxaliplatina, ácido folínico e fluorouracilo) ou CAPOX (oxaliplatina e capecitabina).

Os doentes do estudo SPOTLIGHT receberam entre 1 a 12 tratamentos de mFOLFOX6 [oxaliplatina 85 mg/m2, ácido folínico (leucovorina ou equivalente local) 400 mg/m2, fluorouracilo 400 mg/m2 administrado em bólus e fluorouracilo 2400 mg/m2 administrado em perfusão contínua] administrados nos Dias 1, 15 e 29 de um ciclo de 42 dias. Após 12 tratamentos, os doentes foram autorizados a continuar o tratamento com zolbetuximab, 5-fluorouracilo e ácido folínico (leucovorina ou equivalente local), à escolha do investigador, até progressão da doença ou um nível de toxicidade inaceitável.

Os doentes do estudo GLOW receberam entre 1 a 8 tratamentos de CAPOX administrados no Dia 1 (oxaliplatina 130 mg/m2) e nos Dias 1 a 14 (capecitabina 1000 mg/m2) de um ciclo de 21 dias. Após 8 tratamentos com oxaliplatina, os doentes foram autorizados a continuar o tratamento com zolbetuximab e capecitabina, à escolha do investigador, até progressão da doença ou um nível de toxicidade inaceitável.

As características da linha de base eram geralmente semelhantes entre os estudos, exceto no que diz respeito à proporção de doentes asiáticos versus não asiáticos em cada estudo.

No estudo SPOTLIGHT, a idade mediana foi de 61 anos (intervalo: 20 a 86); 62% eram do sexo masculino; 53% eram de raça Caucasiana, 38% eram de raça Asiática; 31% eram da Ásia e 69% não eram da Ásia. Os doentes apresentavam um índice de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 (43%) ou 1 (57%) no início do estudo. Os doentes tinham uma área de superfície corporal média de 1,7 m2 (intervalo: 1,1 a 2,5). O tempo mediano desde o diagnóstico foi de 56 dias (intervalo: 2 a 5366); 36% dos tipos de tumores eram difusos, 24% eram intestinais; 76% tinham adenocarcinoma gástrico, 24% tinham adenocarcinoma da JGE; 16% tinham doença localmente avançada e 84% tinham doença metastática.

No estudo GLOW, a idade mediana foi de 60 anos (intervalo: 21 a 83); 62% eram do sexo masculino; 37% eram de raça Caucasiana, 63% eram de raçaAsiática; 62% eram da Ásia e 38% não eram da Ásia. Os doentes apresentavam um índice de desempenho ECOG de 0 (43%) ou 1 (57%) no início do

estudo. Os doentes tinham uma área de superfície corporal média de 1,7 m2 (intervalo: 1,1 a 2,3). O tempo mediano desde o diagnóstico foi de 44 dias (intervalo: 2 a 6010); 37% dos tipos de tumores eram difusos, 15% eram intestinais; 84% tinham adenocarcinoma gástrico, 16% tinham adenocarcinoma da JGE; 12% tinham doença localmente avançada e 88% tinham doença metastática.

O resultado primário de eficácia foi a sobrevivência livre de progressão (PFS), avaliada de acordo com RECIST v1.1 por uma comissão de revisão independente (CRI). O principal resultado secundário de eficácia foi a sobrevivência global (OS). Outros resultados secundários de eficácia foram a taxa de resposta objetiva (ORR) e a duração da resposta (DDR), de acordo com a avaliação RECIST v1.1 por uma CRI.

Na análise primária (final para a PFS e provisória para a OS), o estudo SPOTLIGHT demonstrou um benefício estatisticamente significativo na PFS (conforme avaliado pela CRI) e na OS para os doentes que receberam zolbetuximab em combinação com mFOLFOX6 em comparação com os doentes que receberam placebo em combinação com o tratamento mFOLFOX6. O HR de PFS foi de 0,751 (IC 95%: 0,598, 0,942; P unilateral = 0,0066) e o HR da OS foi de 0,750 (IC 95%: 0,601, 0,936; P unilateral = 0,0053).

As análises atualizada para a PFS e final para a OS do SPOTLIGHT são apresentadas na Tabela 5 e as Figuras 1-2 apresentam as curvas de Kaplan-Meier.

Na análise primária (final para a PFS e provisória para a OS), o estudo GLOW demonstrou um benefício estatisticamente significativo na PFS (conforme avaliado pela CRI) e na OS para os doentes que receberam zolbetuximab em combinação com CAPOX em comparação com os doentes que receberam placebo em combinação com o tratamento CAPOX. O HR de PFS foi de 0,687 (IC 95%: 0,544, 0,866; P unilateral = 0,0007) e o HR da OS foi de 0,771 (IC 95%: 0,615, 0,965; P unilateral = 0,0118).

As análises atualiza para a PFS e final para a OS do GLOW são apresentadas na Tabela 5 e as Figuras 3-4 mostram as curvas de Kaplan-Meier.

Tabela 5. Resultados de eficácia no SPOTLIGHT e GLOW SPOTLIGHTa GLOWb Zolbetuximab Placebo Zolbetuximab Placebo com com com com mFOLFOX6 mFOLFOX6 CAPOX CAPOX Endpoint n=283 n=282 n=254 n=253 Sobrevivência livre de progressão Número (%) de doentes com eventos 159 (56,2) 187 (66,3) 153 (60,2) 182 (71,9) Mediana, em meses 11,0 8,9 8,2 6,8 (IC 95%) c (9,7; 12,5) (8,2; 10,4) (7,3; 8,8) (6,1; 8,1) Hazard ratio (IC 95%)d,e 0,734 (0,591; 0,910) 0,689 (0,552; 0,860) Sobrevivência global Número (%) de doentes com eventos 197 (69,6) 217 (77,0) 180 (70,9) 207 (81,8) Mediana, em meses 18,2 15,6 14,3 12,2 (IC 95%)c (16,1; 20,6) (13,7; 16,9) (12,1; 16,4) (10,3; 13,7) Hazard ratio (IC 95%)d,e 0,784 (0,644; 0,954) 0,763 (0,622; 0,936) Taxa de resposta objetiva (ORR), Duração da resposta (DDR) ORR (%) (IC 95%)f 48,1 (42,1; 47,5 (41,6; 39,1 (33,1; 54,1) 53,5) 42,5 (36,4; 48,9) 45,4) DDR mediana em meses (IC 95%)f 9,0 (7,5; 10,4) 8,1 (6,5; 11,4) 6,3 (5,4; 8,3) 6,1 (4,4; 6,3) a. Dados do SPOTLIGHT recolhidos até: 8 de setembro de 2023, a mediana do tempo de follow-up do grupo de zolbetuximab em combinação com mFOLFOX6 foi de 18,0 meses.

SPOTLIGHTa GLOWb Zolbetuximab Placebo Zolbetuximab Placebo com com com com mFOLFOX6 mFOLFOX6 CAPOX CAPOX Endpoint n=283 n=282 n=254 n=253 b. Dados do GLOW recolhidos até: 12 de janeiro de 2024, a mediana do tempo de follow-up do grupo de zolbetuximab em combinação com CAPOX foi de 20,6 meses. c. Com base na estimativa de Kaplan-Meier. d. Os fatores de estratificação foram a região, o número de locais metastáticos, a gastrectomia prévia a partir da tecnologia de resposta interativa e a identificação do estudo (SPOTLIGHT/GLOW). e. Com base no modelo de riscos proporcionais de Cox com tratamento, região, número de órgãos com locais metastáticos, gastrectomia prévia como variáveis explicativas e identificação do estudo (SPOTLIGHT/GLOW). f. Com base na avaliação por CRI e respostas não confirmadas.

Uma análise de eficácia combinada, final para a OS e atualizada para a PFS, do SPOTLIGHT e GLOW resultou numa PFS mediana (conforme avaliado pela CRI) de 9,2 meses (IC 95%: 8,4, 10,4) para zolbetuximab em combinação com mFOLFOX6/CAPOX versus 8,2 meses (IC 95%: 7,6, 8,4) para placebo com mFOLFOX6/CAPOX [HR 0,712, IC 95%: 0,610, 0,831] e numa OS mediana para zolbetuximab em combinação com mFOLFOX6/CAPOX de 16,4 meses (IC 95%: 15,0, 17,9) versus 13,7 meses (IC 95%: 12,3, 15,3) para placebo com mFOLFOX6/CAPOX [HR 0,774, IC 95%: 0,672, 0,892].

Figura 1. Gráfico de Kaplan Meier da sobrevivência livre de progressão, SPOTLIGHT

Probabilidade de sobrevivência livre de progressão 1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0 Zolbetuximab + mFOLFOX6 Placebo + mFOLFX6

N em risco Duração da sobrevivência livre de progressão (meses)

Zolbetuximab + mFOLFOX6

Placebo + mFOLFOX6

Figura 2. Gráfico de Kaplan Meier da sobrevivência global, SPOTLIGHT

1,0 Probabilidade de sobrevivência global

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0 Zolbetuximab + mFOLFOX6 Placebo + mFOLFX6

N em risco Duração da sobrevivência global (meses)

Zolbetuximab + mFOLFOX6

Placebo + mFOLFOX6

Figura 3. Gráfico de Kaplan Meier da sobrevivência livre de progressão, GLOW

1,0 Probabilidade de sobrevivência livre de progressão

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0 Zolbetuximab + CAPOX Placebo + CAPOX

Duração da sobrevivência livre de progressão (meses) N em risco Zolbetuximab + CAPOX

Placebo + CAPOX

Figura 4. Gráfico de Kaplan Meier da sobrevivência global, GLOW

1,0 Probabilidade de sobrevivência global

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0 Zolbetuximab + CAPOX Placebo + CAPOX

Duração da sobrevivência global (meses) N em risco Zolbetuximab + CAPOX

Placebo + CAPOX

Análises exploratórias de subgrupos da eficácia no SPOTLIGHT e GLOW demonstraram uma diferença na PFS e OS em doentes de raça Caucasiana em relação aos de raça Asiática.

No SPOTLIGHT, em doentes de raça Caucasiana, isto resultou numa PFS (conforme avaliado pela CRI) com HR de 0,872 [IC 95%: 0,653; 1,164] e numa OS HR de 0,940 [IC 95%: 0,718; 1,231] para zolbetuximab em combinação com mFOLFOX6 versus placebo com mFOLFOX6. Em doentes de raça Asiática, isto resultou numa PFS (conforme avaliado pela CRI) com HR de 0,526 [IC 95%: 0,354; 0,781] e numa OS HR de 0,636 [IC 95%: 0,450; 0,899] para zolbetuximab em combinação com mFOLFOX6 versus placebo com mFOLFOX6. No GLOW, em doentes de raça Caucasiana, isto resultou numa PFS (conforme avaliado pela CRI) com HR de 0,891 [IC 95%: 0,622; 1,276] e numa OS HR de 0,805 [IC 95%: 0,579; 1,120] para zolbetuximab em combinação com CAPOX versus placebo com CAPOX. Em doentes de raça Asiática, isto resultou numa PFS (conforme avaliado pela IRC) com HR de 0,616 [IC 95%: 0,467; 0,813] e numa OS HR de 0,710 [IC 95%: 0,549; 0,917] para zolbetuximab em combinação com CAPOX versus placebo com CAPOX.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Vyloy em todos os subgrupos da população pediátrica em adenocarcinoma gástrico ou da JGE (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Após administração intravenosa, zolbetuximab exibiu uma farmacocinética proporcional à dose, em doses que variaram entre 33 mg/m2 e 1000 mg/m2. Quando administrado a 800/600 mg/m2 a cada 3 semanas, o estado estacionário foi alcançado às 24 semanas com uma Cmax e AUCtau médias (DP) de 453 (82) µg/ml e 4125 (1169) µg/ml por dia, respetivamente, com base numa análise farmacocinética da população. Quando administrado a 800/400 mg/m2 a cada 2 semanas, espera-se que o estado estacionário seja alcançado às 22 semanas com uma Cmax e AUCtau médias (DP) de 359 (68) µg/ml e 2758 (779) µg/ml por dia, respetivamente, com base numa análise farmacocinética da população.

Distribuição

O volume mediano estimado de distribuição de zolbetuximab no estado estacionário foi de 5,5 l.

Biotransformação

Prevê-se que zolbetuximab seja catabolizado em pequenos péptidos e aminoácidos.

Eliminação

A clearance de zolbetuximab (CL) diminuiu ao longo do tempo, com uma redução máxima de 57,6% em relação aos valores da linha de base, resultando numa clearance média no estado estacionário da população (CLss) de 0,0117 l/h. A semivida de zolbetuximab variou de 7,6 a 15,2 dias durante o tratamento.

Populações especiais

Idosos

A análise farmacocinética da população indica que a idade [intervalo: 22 a 83 anos; 32,2% (230/714) tinha >65 anos, 5,0% (36/714) tinha >75 anos] não teve um efeito clinicamente significativo na farmacocinética de zolbetuximab.

Raça e género Com base na análise farmacocinética da população, não foram identificadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética de zolbetuximab com base no género [62,3% homens, 37,7% mulheres] ou raça [50,1% Caucasiana, 42,2% Asiática, 4,2% Em falta, 2,7% Outros e 0,8% Negra].

Compromisso renal

Com base na análise farmacocinética populacional utilizando dados de ensaios clínicos em doentes com adenocarcinoma gástrico ou da JGE, não foram identificadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética de zolbetuximab em doentes com compromisso renal ligeiro (CrCL ≥60 a <90 ml/min; n=298) a moderado (CrCL ≥30 a <60 ml/min; n=109) com base na CrCL estimada pela fórmula de Cockcroft-Gault. Zolbetuximab só foi avaliado num número limitado de doentes com compromisso renal grave (CrCL ≥15 a <30 ml/min; n=1). O efeito do compromisso renal grave na farmacocinética de zolbetuximab é desconhecido.

Compromisso hepático

Com base na análise farmacocinética populacional utilizando dados de ensaios clínicos em doentes com adenocarcinoma gástrico ou da JGE, não foram identificadas diferenças clinicamente

significativas na farmacocinética de zolbetuximab em doentes com compromisso hepático ligeiro medido pela BT e AST (BT ≤ LSN e AST > LSN, ou BT > 1 a 1,5 × LSN e qualquer AST; n=108). Zolbetuximab só foi avaliado num número limitado de doentes com compromisso hepático moderado (BT > 1,5 a 3 × LSN e qualquer AST; n=4) e não foi avaliado em doentes com compromisso hepático grave (BT > 3 a 10 × LSN e qualquer AST). O efeito do compromisso hepático moderado ou grave na farmacocinética de zolbetuximab é desconhecido.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Não foram realizados estudos em animais para avaliar a carcinogenicidade ou mutagenicidade.

Não foi observada toxicidade ou outros efeitos indesejáveis relacionados com zolbetuximab nos sistemas cardiovascular, respiratório ou nervoso central em ratos que receberam zolbetuximab durante 13 semanas em exposições sistémicas até 7,0 vezes a exposição humana à dose recomendada de 600 mg/m2 (com base em AUC) ou em macacos cinomolgos administrados com zolbetuximab durante 4 semanas em exposições sistémicas até 6,1 vezes a exposição humana à dose recomendada de 600 mg/m2 (com base em AUC).

Num estudo de toxicidade para o desenvolvimento embriofetal, em que zolbetuximab foi administrado a fêmeas de ratos grávidas durante o período de organogénese em exposições sistémicas até aproximadamente 6,2 vezes a exposição humana à dose recomendada de 600 mg/m2 (com base em AUC) , zolbetuximab atravessou a barreira placentária. A concentração resultante de zolbetuximab no soro fetal ao Dia 18 da gestação foi superior à concentração no soro materno no Dia 16 da gestação. Zolbetuximab não resultou em quaisquer anomalias fetais externas ou viscerais (malformações ou variações).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Arginina Ácido fosfórico (E 338) Sacarose Polissorbato 80 (E 433)

6.2. Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos.

6.3. Prazo de validade

Frasco para injetáveis por abrir

4 anos.

Solução reconstituída no frasco para injetáveis

Os frascos para injetáveis reconstituídos podem ser armazenados à temperatura ambiente (≤ 25 °C) até 6 horas. Não congelar nem expor à luz solar direta. Deitar fora os frascos para injetáveis não utilizados com a solução reconstituída que se encontrem para além do tempo de armazenamento recomendado.

Solução diluída no saco de perfusão

Do ponto de vista microbiológico, a solução diluída no saco deve ser administrada imediatamente. Se não for administrado imediatamente, o saco de perfusão preparado deve ser armazenado: • sob refrigeração (2 °C a 8 °C) durante um período não superior a 24 horas, incluindo o tempo de perfusão, a partir do final da preparação do saco de perfusão. Não congelar. • à temperatura ambiente (≤ 25 °C) durante um período não superior a 8 horas, incluindo o tempo de perfusão a partir do momento em que o saco de perfusão preparado é retirado do frigorífico.

Não expor à luz solar direta. Deitar fora os sacos para de perfusão preparados não utilizados que se encontrem para além do tempo de armazenamento recomendado.

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C – 8 °C). Não congelar. Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição e diluição, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Vyloy 100 mg pó para concentrado para solução para perfusão frasco para injetáveis Frasco para injetáveis de 20 ml, de vidro tipo I, com blow-back europeu, com rolha cinzenta de borracha de bromobutilo com película de etileno tetrafluoroetileno, e selo de alumínio com cápsula de fecho verde.

Vyloy 300 mg pó para concentrado para solução para perfusão frasco para injetáveis Frasco para injetáveis de 50 ml, de vidro tipo I, com blow-back europeu, com rolha cinzenta de borracha de bromobutilo com película de etileno tetrafluoroetileno, e selo de alumínio com cápsula de fecho violeta.

Apresentações de 100 mg: uma embalagem com 1 ou 3 frascos para injetáveis. Apresentação de 300 mg: uma embalagem com 1 frasco para injetáveis.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Instruções para preparação e administração

Reconstituição no frasco para injetáveis monodose • Siga os procedimentos relativos ao correto manuseamento e eliminação de medicamentos anticancerígenos. • Utilize uma técnica assética apropriada para a reconstituição e preparação de soluções. • Calcule a dose recomendada com base na área da superfície corporal do doente para determinar o número de frascos para injetáveis necessários. • Proceda à reconstituição de cada frasco para injetáveis do seguinte modo. Se possível, direcione o jato de água estéril para preparações injetáveis ao longo das paredes do frasco para injetáveis e não diretamente para o pó liofilizado: a) Frasco para injetáveis de 100 mg: adicione lentamente 5 ml de água estéril para preparações injetáveis, resultando em 20 mg/ml de zolbetuximab. b) Frasco para injetáveis de 300 mg: adicione lentamente 15 ml de água estéril para preparações injetáveis, resultando em 20 mg/ml de zolbetuximab.

• Rode lentamente cada frasco para injetáveis até que o conteúdo esteja completamente dissolvido. Deixe o(s) frasco(s) reconstituído(s) para injetáveis assentar. Examine a solução visualmente até as bolhas desaparecerem. Não agite o frasco para injetáveis.

• Examine a solução visualmente para verificar a presença de partículas e descoloração. A solução reconstituída deve ser transparente a ligeiramente opalescente, incolor a ligeiramente amarela e isenta de partículas visíveis. Elimine qualquer frasco para injetáveis com partículas visíveis ou descoloração. • Com base na quantidade de dose calculada, a solução reconstituída do(s) frasco(s) para injetáveis deve ser imediatamente adicionada ao saco de perfusão. Este produto não contém conservantes. Se não for utilizado imediatamente, consultar a secção 6.3 para obter informações sobre a conservação dos frascos para injetáveis reconstituídos.

Diluição no saco de perfusão • Recolha a quantidade de dose calculada de solução reconstituída do(s) frasco(s) para injetáveis e transfira para um saco de perfusão. • Dilua com uma solução para perfusão de cloreto de sódio de 9 mg/ml (0,9%). O tamanho do saco de perfusão deve ter capacidade para adicionar diluente suficiente para atingir uma concentração final de 2 mg/ml de zolbetuximab.

A solução de dosagem diluída de zolbetuximab é compatível com sacos de perfusão intravenosa constituídos por polietileno (PE), polipropileno (PP), cloreto de polivinil (PVC) com plastificante [di- (2-etil-hexilo)ftalato (DEHP) ou trioctil trimelato (TOTM)], copolímero de etileno-propileno, copolímero de etileno-acetato de vinil (EVA), copolímero de estireno-etileno-butileno-estireno e PP, ou vidro (frasco para administração), e tubos de perfusão compostos por PE, poliuretano (PU), PVC com um dos plastificantes [DEHP, TOTM ou tereftalato de di(2-etil-hexilo)], polibutadieno (PB), ou PP modificado com elastómero com membranas de filtração em linha (tamanho de poro 0,2 μm) compostas por polietersulfona (PES) ou polissulfona.

• Homogenize a solução diluída por inversão suave. Não agite o saco. • Examine o saco de perfusão visualmente para verificar a presença de partículas antes da utilização. A solução diluída deve estar isenta de partículas visíveis. Não utilize o saco de perfusão se observar partículas. • Elimine qualquer porção não utilizada restante nos frascos para injetáveis monodose.

Administração • Não coadministre outros medicamentos através da mesma linha de perfusão. • Administre imediatamente a perfusão durante um mínimo de 2 horas através de uma linha intravenosa. Não administre como bólus ou injeção intravenosa direta.

Não foram observadas incompatibilidades com dispositivos de transferência de sistema fechado constituídos por PP, PE, aço inoxidável, silicone (borracha/óleo/resina), poliisopreno, PVC ou com plastificante [TOTM], copolímero de acrilonitrilo-butadieno-estireno (ABS), copolímero de metacrilato de metilo-ABS, elastómero termoplástico, politetrafluoroetileno, policarbonato, PES, copolímero acrílico, tereftalato de polibutileno, PB ou copolímero EVA.

Não foram observadas incompatibilidades com a porta central composta por borracha de silicone, liga de titânio ou PVC com plastificante [TOTM].

• Recomenda-se a utilização de filtros em linha (tamanho de poro de 0,2 μm com os materiais acima indicados) durante a administração. • Se não for administrado imediatamente, consulte a secção 6.3 para obter informações sobre a conservação do saco de perfusão preparado.

Eliminação Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Países Baixos

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/24/1856/001 EU/1/24/1856/002 EU/1/24/1856/003

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 19 de setembro de 2024

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.