Zarelix

1. NOME DO MEDICAMENTO

Zarelix 37.5 mg comprimidos de libertação prolongada Zarelix 75 mg comprimidos de libertação prolongada Zarelix 150 mg comprimidos de libertação prolongada Zarelix 225 mg comprimidos de libertação prolongada

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Zarelix 37.5 mg comprimidos de libertação prolongada Cada comprimido de libertação prolongada contém 37.5 mg de venlafaxina (sob a forma de cloridrato)

Zarelix 75 mg comprimidos de libertação prolongada Cada comprimido de libertação prolongada contém 75 mg de venlafaxina (sob a forma de cloridrato)

Zarelix 150 mg comprimidos de libertação prolongada Cada comprimido de libertação prolongada contém 150 mg de venlafaxina (sob a forma de cloridrato)

Zarelix 225 mg comprimidos de libertação prolongada Cada comprimido de libertação prolongada contém 225 mg de venlafaxina (sob a forma de cloridrato)

Excipiente com efeito conhecido: Zarelix 37.5 mg comprimidos de libertação prolongada contém 3.0 mg de lactose Zarelix 75 mg comprimidos de libertação prolongada contém 3.4 mg de lactose Zarelix 150 mg comprimidos de libertação prolongada contém 5.7 mg de lactose Zarelix 225 mg comprimidos de libertação prolongada contém 6.5 mg de lactose

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimidos de libertação prolongada.

37.5. mg comprimidos de libertação prolongada: comprimidos de 7 mm redondos,

biconvexos e de cor branca a esbranquiçada com um (pequeno) orifício num dos lados. 75 mg comprimidos de libertação prolongada: comprimidos de 7.5 mm redondos, biconvexos e de cor branca a esbranquiçada com um (pequeno) orifício num dos lados. 150 mg comprimidos de libertação prolongada: comprimidos de 9.5 mm redondos, biconvexos e de cor branca a esbranquiçada com um (pequeno) orifício num dos lados. 225 mg comprimidos de libertação prolongada: comprimidos de 11 mm redondos, biconvexos e de cor branca a esbranquiçada com um (pequeno) orifício num dos lados.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

• Tratamento de episódios depressivos major • Prevenção de recorrência de episódios depressivos major • Tratamento da perturbação de ansiedade generalizada • Tratamento da perturbação de ansiedade social • Tratamento da perturbação de pânico, com ou sem agorafobia

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Episódios depressivos major A dose inicial recomendada para venlafaxina de libertação prolongada é de 75 mg administrados uma vez ao dia. Os doentes que não respondam à dose inicial de 75 mg/dia poderão beneficiar de um aumento da dose até um máximo de 375 mg/dia. Os aumentos da dose podem ser efetuados em intervalos de 2 semanas ou mais. Se justificado clinicamente, pela gravidade dos sintomas, os aumentos da dose podem ser efetuados com intervalos mais frequentes, mas nunca inferiores a 4 dias.

Dado o risco de efeitos adversos relacionados com a dose, os aumentos de dose devem ser feitos apenas após avaliação clínica (ver secção 4.4). Deve ser mantida a dose efetiva mais baixa.

Os doentes devem receber tratamento durante um período de tempo suficiente, geralmente durante vários meses ou mais. O tratamento deve ser regularmente reavaliado caso a caso. Pode ser apropriado o tratamento prolongado para a prevenção da recorrência de episódios de depressão major (EDM). Na maioria dos casos, a dose recomendada na prevenção de EDM é idêntica à utilizada para tratar o episódio atual.

Deve continuar-se a utilização de medicamentos antidepressivos pelo menos 6 meses após a remissão.

Perturbação de ansiedade generalizada A dose inicial recomendada de venlafaxina de libertação prolongada é de 75 mg administrados uma vez por dia. Os doentes que não respondam à dose inicial de 75 mg/dia poderão beneficiar de aumentos da dose até uma dose máxima de 225 mg/dia. Os aumentos da dose podem ser efetuados com intervalos de 2 semanas ou mais.

Dado o risco de efeitos adversos relacionados com a dose, os aumentos de dose devem ser feitos apenas após avaliação clínica (ver secção 4.4). Deve ser mantida a dose efetiva mais baixa.

Os doentes devem receber tratamento durante um período de tempo suficiente, geralmente de vários meses ou mais. O tratamento deve ser reavaliado periodicamente, caso a caso.

Perturbação de ansiedade social A dose recomendada para venlafaxina de libertação prolongada é de 75 mg administrados uma vez por dia. Não existe evidência que doses mais elevadas possam conferir um benefício adicional.

Contudo, se o doente individualmente não responder a uma dose inicial de 75 mg/dia, poderão considerar-se aumentos da dose até uma dose máxima de 225 mg/dia. Os aumentos da dose podem ser efetuados com intervalos de 2 semanas ou mais.

Dado o risco de efeitos adversos relacionados com a dose, os aumentos de dose devem ser feitos apenas após avaliação clínica (ver secção 4.4). Deve ser mantida a dose efetiva mais baixa.

Os doentes devem receber tratamento durante um período de tempo suficiente, geralmente durante vários meses ou mais. O tratamento deve ser reavaliado, periodicamente, caso a caso.

Perturbação de pânico Recomenda-se a utilização de uma dose de 37.5 mg/dia de venlafaxina libertação prolongada durante 7 dias. A dose deve então ser aumentada para 75 mg/dia. Os doentes que não respondam a uma dose de 75 mg/dia poderão beneficiar de aumentos da dose até 225 mg/dia. Os aumentos da dose podem ser efetuados a intervalos de 2 semanas ou mais.

Dado o risco de efeitos adversos relacionados com a dose, os aumentos de dose devem ser feitos apenas após avaliação clínica (ver secção 4.4). Deve ser mantida a dose efetiva mais baixa.

Os doentes devem receber tratamento durante um período de tempo suficiente, geralmente durante vários meses ou mais. O tratamento deve ser reavaliado, periodicamente, caso a caso.

Doentes idosos Com base apenas na idade não se consideram necessárias alterações específicas da posologia habitual de venlafaxina. Contudo, recomenda-se precaução no tratamento dos idosos (por exemplo, devido à possibilidade de compromisso renal e de alterações potenciais da sensibilidade e afinidade da neurotransmissão que ocorrem com o envelhecimento). Deve utilizar-se sempre a dose efetiva mais baixa e os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quando for necessário efetuar um aumento da dose.

População Pediátrica Não se recomenda a utilização de venlafaxina em crianças e adolescentes. Estudos clínicos controlados realizados em crianças e adolescentes com perturbações depressivas major não demonstraram eficácia e os resultados não suportam a utilização de venlafaxina nestes doentes (ver secções 4.4 e 4.8).

Não foi estabelecida a eficácia e segurança da venlafaxina noutras indicações em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.

Compromisso hepático Nos doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado deve, em geral considerar- se uma redução da dose de venlafaxina de 50%. Contudo, dada a variabilidade interindividual observada na depuração, pode ser desejável a individualização da dose.

Os dados de doentes com compromisso hepático grave são limitados. Recomenda-se precaução, e deve considerar-se uma redução da dose superior a 50%. Deve avaliar-se o benefício potencial em relação ao risco, no tratamento de doentes com compromisso hepático grave.

Compromisso renal Recomenda-se precaução na utilização em doentes com taxa de filtração glomerular (TFG) entre 30 – 70 ml/minuto, apesar de não ser necessário proceder a uma alteração da posologia. Nos doentes que requerem hemodiálise e em doentes com compromisso renal grave (TFG < 30 ml/min), a dose deve ser reduzida em 50%. Dada a variabilidade interindividual na depuração nestes doentes, é desejável a individualização da dose.

Sintomas de privação observados na suspensão do tratamento com venlafaxina A suspensão abrupta do tratamento deve ser evitada. Quando o tratamento com venlafaxina for interrompido, a dose deve ser gradualmente diminuída durante um período de, pelo menos 1 a 2 semanas de forma a reduzir o risco de reações de privação (ver secções 4.4 e 4.8). Contudo, o período de tempo necessário para a redução e a quantidade da redução da dose podem depender da dose, da duração da terapêutica e de cada doente. Em alguns doentes, a suspensão poderá ter de decorrer muito gradualmente, durante vários meses ou períodos ainda mais longos. Se no decurso de uma diminuição da dose, ou da suspensão do tratamento, ocorrem sintomas intoleráveis deverá ser avaliada a necessidade de retomar a dose anteriormente prescrita. Subsequentemente, o médico poderá continuar com a redução da dose, mas de forma mais gradual.

Modo de administração Para uso oral.

Recomenda-se que a venlafaxina, comprimidos de libertação prolongada sejam tomados com alimentos, aproximadamente à mesma hora em cada dia. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com líquidos e não devem ser divididos, partidos, mastigados ou dissolvidos.

Os doentes que estejam a tomar venlafaxina, comprimidos de libertação imediata podem alterar a terapêutica para venlafaxina, comprimidos de libertação prolongada com uma dose diária equivalente mais próxima. Por exemplo, pode substituir-se venlafaxina, comprimidos de libertação imediata de 37.5 mg duas vezes por dia, por comprimidos de libertação prolongada, de 75 mg de venlafaxina uma vez por dia. Pode ser necessário efetuar ajustes individuais da dose.

Os comprimidos de libertação prolongada de venlafaxina mantêm a sua forma durante toda a digestão libertando a substância ativa e são eliminados intactos nas fezes.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Está contraindicada a utilização concomitante com inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) irreversíveis devido ao risco de síndrome serotoninérgica com sintomas tais como agitação, tremores e hipertermia. O tratamento com venlafaxina não deve iniciar-se antes de decorridos pelo menos 14 dias após a interrupção do tratamento com um IMAO irreversível. Deve suspender-se o tratamento com a venlafaxina no mínimo 7 dias antes de se iniciar o tratamento com um IMAO irreversível (ver secções 4.4 e 4.5).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Sobredosagem Os doentes devem ser aconselhados a não consumir álcool, considerando os seus efeitos no SNC e o potencial de agravamento clínico das condições psiquiátricas, bem como o potencial de interações adversas com venlafaxina, incluindo os efeitos depressores no SNC (secção 4.5). Foi notificada sobredosagem com a venlafaxina, na maioria dos casos, em associação com álcool e/ou outros medicamentos, incluindo casos com resultados fatais (secção 4.9).

Deverá ser prescrita a menor dose de venlafaxina, consistente com o controlo adequado do doente, a fim de reduzir o risco de sobredosagem (ver secção 4.9).

Suicídio/ ideação suicida ou agravamento da situação clínica A depressão está associada a um aumento do risco de ideação suicida, autoflagelação e suicídio (eventos relacionados com o suicídio). O risco prevalece até que ocorra remissão significativa. Como durante as primeiras semanas ou mais de tratamento pode não se verificar qualquer melhoria, os doentes deverão ter uma vigilância mais rigorosa até que essa melhoria ocorra. De acordo com a prática clínica, em geral, o risco de suicídio pode aumentar nas fases iniciais de recuperação.

Outros distúrbios psiquiátricos para os quais venlafaxina é prescrita podem também estar associados ao aumento do risco de ideação/comportamentos relacionados com o suicídio. Adicionalmente, estas situações podem ser comórbidas com os distúrbios depressivos major. Consequentemente, no tratamento de doentes com outros distúrbios psiquiátricos deverão ser tomadas as mesmas precauções que aquando da terapêutica de doentes com distúrbios depressivos major.

Os doentes com história de ideação/comportamentos relacionados com o suicídio ou aqueles que têm um grau significativo destes sintomas antes do início do tratamento, apresentam também um maior risco de ideação suicida ou de tentativa de suicídio, devendo por este motivo ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento. Uma meta-análise de estudos clínicos com antidepressivos, controlados com placebo em adultos com distúrbios psiquiátricos demonstrou um aumento do risco de comportamentos relacionados com o suicídio em doentes com menos de 25 anos a tomar antidepressivos comparativamente aos doentes a tomar placebo.

A terapêutica medicamentosa deverá ser acompanhada de uma monitorização rigorosa, em particular nos doentes de maior risco especialmente na fase inicial do tratamento e na sequência de alterações posológicas. Os doentes (e os prestadores de cuidados de saúde) devem ser alertados para a necessidade de monitorização relativamente a qualquer agravamento da sua situação clínica, pensamentos/comportamentos relacionados com o suicídio e alterações não usuais do comportamento e para procurarem assistência médica imediatamente caso estes sintomas ocorram.

População Pediátrica A venlafaxina não deve ser utilizado no tratamento de crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos. Foram observados com maior frequência comportamentos relacionados com o suicídio (tentativa de suicídio e ideação suicida) e hostilidade (predominantemente agressão, comportamento de oposição e cólera) em ensaios clínicos com crianças e adolescentes que se encontram a tomar antidepressivos, em comparação com os que se encontram a tomar placebo. Se, não obstante, com base na necessidade clínica, a decisão de tratamento for tomada, o doente deve ser rigorosamente monitorizado em relação ao aparecimento de sintomas suicidas. Não estão disponíveis dados de segurança a longo prazo em crianças e adolescentes no que se refere ao crescimento, à maturação e ao desenvolvimento cognitivo e comportamental.

Síndrome serotoninérgica Tal como com outros fármacos serotoninérgicos, durante o tratamento com a venlafaxina pode ocorrer síndrome serotoninérgica, uma situação potencialmente fatal, especialmente com a administração concomitante de outros fármacos que podem afetar o sistema de neurotransmissão serotoninérgico (incluindo triptanos, ISRSs, IRSNs, antidepressivos tricíclicos, anfetaminas, lítio, sibutramina, hipericão [Hypericum perforatum], opioides (por exemplo, buprenorfina, fentanilo e os seus análogos, tramadol, dextrometorfano, tapentadol, petidina, metadona e pentazocina)), com fármacos que possam diminuir o metabolismo da serotonina (tais como IMAOs, por exemplo, azul-de-metileno), com percursores da serotonina (tais como suplementos de triptofano), ou com antipsicóticos ou outros antagonistas da dopamina (ver secções 4.3 e 4.5).

Sintomas da síndrome serotoninérgica podem incluir alterações do estado mental (por exemplo, agitação, alucinações, coma), instabilidade do sistema autónomo (por exemplo taquicardia, pressão arterial lábil, hipertermia), aberrações neuromusculares (por exemplo, hiperreflexia, descoordenação) e/ou sintomas gastrointestinais (por exemplo, náuseas, vómitos, diarreia). A síndrome serotoninérgica na sua forma mais grave, pode assemelhar-se à SNM, o que inclui hipertermia, rigidez muscular, instabilidade autonómica com possível flutuação rápida dos sinais vitais e alterações do estado mental.

Se o tratamento concomitante com venlafaxina e outros fármacos que possam afetar os sistemas de neurotransmissão serotoninérgico e/ou dopaminérgico for clinicamente necessário, aconselha-se uma observação cuidadosa do doente, em particular durante o início do tratamento e nos aumentos de dose.

Não se recomenda o uso concomitante de venlafaxina com precursores da serotonina (tais como suplementos de triptofanos).

Glaucoma de ângulo estreito Pode ocorrer midríase relacionada com a toma de venlafaxina. Os doentes que apresentam aumento da pressão intraocular ou doentes com risco de glaucoma de ângulo estreito (glaucoma de ângulo fechado) devem ser cuidadosamente monitorizados.

Pressão arterial Foram notificados frequentemente casos de aumentos da pressão arterial relacionados com a dose com a venlafaxina. No período pós-comercialização, foram notificados alguns casos de pressão arterial elevada grave que requereram tratamento imediato. Recomenda-se que todos os doentes sejam cuidadosamente monitorizados relativamente a pressão arterial elevada e que a hipertensão pré-existente seja controlada antes do início do tratamento. A pressão arterial deve ser monitorizada periodicamente, após o início da terapêutica e após aumentos de dose. Deve tomar-se precaução nos doentes cujo estado de saúde possa ser comprometido pelos aumentos da pressão arterial, por exemplo, doentes com insuficiência cardíaca.

Frequência Cardíaca Podem ocorrer aumentos da frequência cardíaca, principalmente com doses mais elevadas. Recomenda-se precaução nos doentes cujo estado de saúde possa ser comprometido pelo aumento da frequência cardíaca.

Doença cardíaca e risco de arritmia A venlafaxina não foi estudada em doentes com história recente de enfarte do miocárdio ou cardiopatia instável. Assim, deve ser usada com precaução nestes doentes.

No período pós-comercialização, foram notificados casos de prolongamento de QTc, Torsade de Pointes (TdP), taquicardia ventricular, e casos fatais de arritmias cardíacas com a utilização de venlafaxina, especialmente em situações de sobredosagem ou em doentes com outros fatores de risco para prolongamento de QTc/TdP. Deve considerar-se a relação dos benefícios e dos riscos antes de prescrever venlafaxina a doentes com risco elevado de arritmias cardíacas graves ou prolongamento de QTc (ver secção 5.1).

Convulsões Durante o tratamento com a venlafaxina podem ocorrer convulsões. Tal como acontece com todos os antidepressivos, a venlafaxina deve ser utilizada com precaução nos doentes com antecedentes de convulsões, e estes doentes devem ser monitorizados cuidadosamente. O tratamento deve ser suspenso em qualquer doente que desenvolva convulsões.

Hiponatremia Podem ocorrer casos de hiponatremia e/ou Síndrome da Secreção Inadequada da Hormona Antidiurética (SIADH) com a venlafaxina. Esta foi notificada com mais frequência em doentes com depleção de volume ou desidratados. Os doentes idosos, doentes que tomam diuréticos, e doentes com depleção de volume por outras razões, podem estar em maior risco.

Hemorragia anómala Os medicamentos que inibem a recaptação da serotonina podem originar uma redução na função plaquetária. Os acontecimentos hemorrágicos relacionados com a utilização de ISRSs e IRSNs vão desde equimoses, hematomas, epistaxe e petéquias a hemorragias gastrointestinais potencialmente fatais. Os ISRSs/IRSNs, incluindo a venlafaxina, podem aumentar o risco de hemorragia pós-parto (ver secções 4.6 e 4.8). O risco de hemorragia pode aumentar em doentes a tomar venlafaxina. Tal como acontece com outros inibidores da recaptação da serotonina, a venlafaxina deve ser usada com precaução em doentes com predisposição para hemorragias, incluindo os doentes que tomam anticoagulantes e inibidores plaquetários.

Colesterol sérico Em ensaios clínicos controlados com placebo, foram registados aumentos clinicamente relevantes do colesterol sérico em 5.3% dos doentes tratados com venlafaxina e em 0.0% dos doentes tratados com placebo durante pelo menos 3 meses. Durante o tratamento prolongado, deve ser considerada a medição dos níveis séricos de colesterol.

Administração concomitante com produtos para perda de peso A segurança e eficácia do tratamento com a venlafaxina em associação com produtos para perda de peso, nomeadamente a fentermina, não foram estabelecidas. Não se recomenda a administração concomitante de venlafaxina e produtos para perder peso. A venlafaxina, não está indicada para perda de peso, quer isoladamente, quer em associação com outros produtos.

Mania/hipomania Numa pequena percentagem de doentes com perturbações de humor tratados com antidepressivos, incluindo venlafaxina, pode ocorrer mania/hipomania. Tal como acontece com outros antidepressivos, a venlafaxina deve ser usada com precaução em doentes com história pessoal ou familiar de perturbação bipolar.

Agressividade Nalguns doentes tratados com antidepressivos, incluindo o tratamento com a venlafaxina, pode ocorrer agressividade. Esta foi notificada durante o início, nas alterações de dose ou na suspensão do tratamento. Tal como acontece com outros antidepressivos, a venlafaxina deve ser utilizada com precaução em doentes com história de agressividade.

Suspensão do tratamento É bem conhecida a ocorrência de efeitos da suspensão com os antidepressivos e, por vezes, estes efeitos podem ser prolongados e graves. Tem sido observado suicido/ideação suicida e agressividade em doentes durante alterações do regime de dose de venlafaxina, incluindo durante a suspensão. Por conseguinte, os doentes devem ser monitorizados de perto quando a dose é reduzida ou durante a suspensão (ver acima na secção 4.4. “Suicídio/ideação suicida ou agravamento da situação clínica” e “Agressividade”). Os sintomas de privação observados durante a descontinuação do tratamento são frequentes, em particular se a suspensão é feita de forma abrupta (ver secção 4.8). Nos ensaios clínicos os acontecimentos adversos observados durante a suspensão do tratamento (com redução gradual e após a redução) ocorreram em aproximadamente 31% dos doentes tratados com venlafaxina e 17% dos doentes a tomar placebo.

O risco de ocorrência de sintomas de privação poderá depender de vários fatores, incluindo a duração do tratamento, a dose administrada e a taxa de redução da dose. Tonturas, distúrbios sensoriais (incluindo parestesia), distúrbios do sono (incluindo insónia e sonhos intensos), agitação ou ansiedade, náuseas e/ou vómitos, tremor, cefaleias, perturbações na visão e hipertensão são as reações adversas mais frequentemente notificadas. Geralmente, estes sintomas são de intensidade ligeira a moderada; contudo em alguns doentes podem ser intensos. Estes sintomas ocorrem geralmente durante os primeiros dias de suspensão do tratamento, no entanto também têm sido muito raramente notificados em doentes que inadvertidamente falharam uma toma do medicamento. Em geral, estes sintomas são autolimitados e normalmente desaparecem dentro de duas semanas, apesar de em alguns indivíduos se poderem prolongar (2-3 meses ou mais). Consequentemente é aconselhável a redução gradual de venlafaxina quando o tratamento é suspenso, durante um período de várias semanas ou meses, de acordo com as necessidades do doente (ver secção 4.2). Em alguns doentes, a suspensão pode demorar meses ou ainda mais tempo.

Disfunção sexual Os inibidores da recaptação da serotonina e noradrenalina (IRSN) podem causar sintomas de disfunção sexual (ver secção 4.8). Foram notificados casos de disfunção sexual prolongada cujos sintomas persistiram apesar da descontinuação dos IRSN.

Acatísia / agitação psicomotora A administração de venlafaxina tem sido associada ao desenvolvimento de acatísia, caracterizada por agitação subjetivamente desconfortável ou perturbadora e necessidade de movimento, frequentemente acompanhada por incapacidade do doente se sentar ou permanecer em repouso. Esta situação é mais frequente nas primeiras semanas de tratamento. Nos doentes que desenvolvam estes sintomas, o aumento da dose pode ser prejudicial.

Xerostomia Foi notificada xerostomia em 10% dos doentes tratados com venlafaxina. Esta pode aumentar o risco de cáries, e os doentes devem ser aconselhados sobre a importância de manter a higiene dentária.

Diabetes Nos doentes com diabetes, o tratamento com ISRSs ou venlafaxina pode alterar o controlo glicémico. Pode ser necessário ajustar a dose de insulina e/ou antidiabéticos orais.

Interação do medicamento nas análises laboratoriais Têm sido notificados em doentes que tomam venlafaxina, falsos-positivo em análises de imunoensaio de rastreio à urina para a fenciclidina (PCP) e anfetaminas. Isto deve-se à falta de especificidade dos testes de rastreio. Os resultados falsos-positivo poderão ser obtidos vários dias após a interrupção da terapêutica com venlafaxina. As análises de confirmação, tais como a cromatografia gasosa/espetrometria de massa, distinguirão a venlafaxina da PCP e anfetaminas.

Potencial obstrução gastrointestinal Devido ao Zarelix comprimidos de libertação prolongada não se deformar e não haver uma alteração apreciável da sua forma no trato gastrointestinal (GI), não deve ser administrado, de uma forma geral, a doentes com estreitamento GI grave (patológico ou iatrogénico) pré-existente ou em doentes com disfagia ou dificuldade significativa em engolir comprimidos. Foram relatados casos raros de sintomas obstrutivos, em doentes com constrição conhecida, associados à ingestão de fármacos em formulações de libertação prolongada não deformáveis. Devido à formulação de libertação prolongada do comprimido, Zarelix comprimidos de libertação prolongada deve ser usado apenas por doentes com capacidade para engolir o comprimido inteiro (ver secção 4.2).

Zarelix comprimidos de libertação prolongada contém lactose Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Inibidores da monoaminoxidase (IMAO) - IMAOs irreversíveis não seletivos A venlafaxina não deve ser utilizada em associação com IMAOs irreversíveis não seletivos. O tratamento com venlafaxina não deve iniciar-se antes de decorridos pelo menos 14 dias após a interrupção do tratamento com IMAO irreversível não seletivo. Deve suspender-se o tratamento com venlafaxina no mínimo 7 dias antes de se iniciar o tratamento com um IMAO irreversível não seletivo (ver secção 4.3 e 4.4). - Inibidores MAO-A reversível seletivo (moclobemida) Não se recomenda a associação de venlafaxina com um IMAO reversível e seletivo, tal como a moclobemida, devido ao risco de síndrome serotoninérgica. Após o tratamento com um inibidor MAO reversível, pode iniciar-se o tratamento com venlafaxina num período de tempo mais curto do que 14 dias. Deve suspender-se o tratamento com a venlafaxina no mínimo 7 dias antes de se iniciar o tratamento com um IMAO reversível (ver secção 4.4).

- IMAOs reversível, não seletivo (linezolida) O antibiótico linezolida é um IMAO reversível, não seletivo, fraco, e não deve ser dado a doentes a receber tratamento com venlafaxina (ver secção 4.4). Foram notificadas reações adversas graves em doentes que interromperam recentemente um IMAO e iniciaram a venlafaxina, ou que interromperam recentemente o tratamento com venlafaxina antes de iniciarem um IMAO. Estas reações incluíram tremor, mioclonia, diaforese, náuseas, vómitos, rubor, tonturas e hipertermia com aspetos semelhantes aos de uma síndrome maligna induzida por neurolépticos, convulsões, e morte.

Síndrome serotoninérgica Tal como com outros agentes serotoninérgicos, durante o tratamento com venlafaxina pode ocorrer síndrome serotoninérgica, uma situação potencialmente fatal, especialmente com administração concomitante de outros fármacos que possam afetar o sistema neurotransmissor serotoninérgico (incluindo triptanos, ISRSs, IRSNs, antidepressivos tricíclicos, anfetaminas, lítio, sibutramina, hipericão [Hypericum perforatum], opioides (por exemplo, buprenorfina, fentanilo e os seus análogos, tramadol, dextrometorfano, tapentadol, petidina, metadona e pentazocina)), com fármacos que possam diminuir o metabolismo da serotonina (tais como IMAOs, por exemplo, azul-de-metileno), com percursores da serotonina (tal como suplementos de triptofano) ou com antipsicóticos ou outros antagonistas da dopamina (ver secção 4.3 e 4.4).

Se a administração concomitante de venlafaxina com um ISRS, um IRSN ou com recetores agonistas da serotonina (triptano) estiver indicada, aconselha-se a observação cuidadosa do doente, especialmente durante o início do tratamento e durante os aumentos de dose. A administração concomitante de venlafaxina com precursores da serotonina (tal como suplementos do triptofano) não é recomendada (ver secção 4.4). Fármacos que atuam no SNC O risco de administração concomitante de venlafaxina com outros fármacos que atuam no SNC não foi avaliado sistematicamente. Desta forma recomenda-se precaução quando a venlafaxina é administrada em associação com outras substâncias que atuam no SNC.

Etanol Os doentes devem ser aconselhados a não consumir álcool, considerando os seus efeitos no SNC e o potencial de agravamento clínico das condições psiquiátricas, bem como o potencial de interações adversas com a venlafaxina, incluindo os efeitos depressores no SNC.

Fármacos que prolongam o intervalo QT O risco de prolongamento QTc e/ou arritmias ventriculares (por exemplo, TdP) está aumentada com o utilização concomitante de outros medicamentos que prolongam o intervalo QTc. A administração concomitante destes medicamentos deve ser evitada (ver secção 4.4).

Classes relevantes incluem: • Antiarrítmicos da classe Ia e III (por exemplo, quinidina, amiodarona, sotalol, dofetilida) • Alguns antipsicóticos (por exemplo, tioridazina) • Alguns macrólidos (por exemplo, eritromicina) • Alguns anti-histamínicos • Alguns antibióticos do grupo das quinolonas (por exemplo, moxifloxacina)

A lista acima não é exaustiva, e devem ser evitados outros medicamentos que se sabe aumentarem significativamente o intervalo QT.

Efeitos de outros medicamentos sobre a venlafaxina Cetoconazol (inibidor CYP3A4) Num estudo farmacocinético com cetoconazol em metabolizadores extensos (ME) e metabolizadores fracos (MF) do CYP2D6 observaram-se AUC mais elevada de venlafaxina (70% e 21% nos indivíduos MF e ME do CYP2D6, respetivamente) e da O- desmetilvenlafaxina (33% e 23% nos indivíduos MF e ME CYP2D6, respetivamente) após a administração do cetoconazol. O uso concomitante de inibidores CYP3A4 (por exemplo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, voriconazol, posaconazol, cetoconazol, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina) e venlafaxina pode aumentar os níveis de venlafaxina e O-desmetilvenlafaxina. Deste modo, aconselha-se precaução no caso da terapêutica do doente incluir concomitantemente um inibidor CYP3A4 e venlafaxina.

Efeitos da venlafaxina sobre outros medicamentos Lítio Pode ocorrer Síndrome Serotoninérgica com administração concomitante de venlafaxina e lítio (ver Síndrome Serotoninérgica). Diazepam A venlafaxina não tem efeitos sobre a farmacocinética nem a farmacodinâmica do diazepam e do seu metabolito ativo, desmetildiazepam. O diazepam não parece afetar a farmacocinética da venlafaxina, quer da O-desmetilvenlafaxina. Desconhece-se se existe uma interação farmacocinética e/ou farmacodinâmica com outras benzodiazepinas.

Imipramina A venlafaxina não afetou a farmacocinética da imipramina e da 2-OH-imipramina. Houve um aumento dependente da dose da AUC da 2-OH-desipramina de 2,5 a 4,5 vezes, quando se administrou uma dose diária de venlafaxina de 75 mg a 150 mg. A imipramina não afetou a farmacocinética da venlafaxina e da O-desmetilvenlafaxina. Desconhece-se o significado clínico desta interação. Recomenda-se precaução com a administração concomitante de venlafaxina e imipramina.

Haloperidol Um estudo farmacocinético com haloperidol demonstrou uma diminuição de 42% na depuração oral total, um aumento de 70% na AUC, e um aumento de 88% na Cmax, mantendo-se inalterada a semivida do haloperidol. Estes resultados devem ser tidos em consideração em doentes a receber tratamento concomitante com haloperidol e venlafaxina. Desconhece-se o significado clínico desta interação.

Risperidona A venlafaxina provocou um aumento de 50% na AUC da risperidona mas não alterou significativamente o perfil farmacocinético de fármaco ativo total (risperidona e 9- hidroxi-risperidona). Desconhece-se o significado clínico desta interação.

Metoprolol A administração concomitante de venlafaxina e metoprolol a voluntários saudáveis, num estudo de interação farmacocinética entre dois fármacos, causou um aumento das concentrações plasmáticas do metoprolol de aproximadamente 30-40%, sem alterar as concentrações plasmáticas do seu metabolito ativo, α-hidroximetoprolol. Desconhece-se a relevância clínica desta observação em doentes hipertensos. O metoprolol não alterou o perfil farmacocinético da venlafaxina ou do seu metabolito ativo, O-desmetilvenlafaxina. Deve ter-se precaução na administração concomitante de venlafaxina e metoprolol.

Indinavir Um estudo farmacocinético com indinavir demonstrou um decréscimo de 28% na AUC e de 36% na Cmax do indinavir. O indinavir não alterou o perfil farmacocinético da venlafaxina e da O-desmetilvenlafaxina. Desconhece-se o significado clínico desta interação.

Substâncias metabolizadas pelos isoenzimas do citocromo P450 Os estudos in vivo indicam que a venlafaxina é um inibidor relativamente fraco do CYP2D6. A venlafaxina não inibiu, in vivo, o CYP3A4 (alprazolam e carbamazepina), o CYP1A2 (cafeína) e o CYP2C9 (tolbutamida) ou o CYP2C19 (diazepam). Contracetivos orais Durante a experiência pós-comercialização foram notificadas gravidezes não desejadas em indivíduos a tomar contracetivos orais durante a terapêutica com venlafaxina. Não existe evidência clara se estas gravidezes resultaram de uma interação medicamentosa com a venlafaxina. Não foi efetuado um estudo de interação com contracetivos hormonais.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Não existem dados suficientes sobre a utilização de venlafaxina em mulheres grávidas.

Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. A venlafaxina só deve ser administrada a mulheres grávidas se os benefícios esperados superarem qualquer risco possível.

Tal como com outros inibidores da recaptação da serotonina (ISRSs/IRSNs), se a venlafaxina for utilizada até, ou pouco tempo antes, do nascimento, deverá considerar-se a possibilidade de ocorrerem efeitos de privação no recém-nascido. Alguns recém- nascidos expostos à venlafaxina no terceiro trimestre de gravidez desenvolveram complicações que requerem alimentação através de sonda, suporte ventilatório ou hospitalização prolongada. Tais complicações podem surgir imediatamente após o parto.

Dados observacionais indicam um aumento do risco (inferior a duas vezes) de hemorragia pós-parto na sequência da exposição a ISRSs/IRSNs no mês que antecede o parto (ver secções 4.4 e 4.8).

Dados epidemiológicos sugerem que a utilização de ISRSs durante a gravidez, em especial na parte final, pode aumentar o risco de hipertensão pulmonar persistente no recém-nascido (HPPRN). Embora não existam estudos relativos à relação entre HPPRN e o tratamento com IRSNs, este risco potencial não pode ser excluído para o tratamento com venlafaxina, tendo em consideração o mecanismo de ação relacionado (inibição da recaptação da serotonina).

Podem observar-se os seguintes sintomas nos recém-nascidos se a mãe tomou um ISRS/IRSN no final da gravidez: irritabilidade, tremor, hipotonia, choro persistente, dificuldade na amamentação ou em dormir. Estes sintomas podem dever-se, quer a efeitos serotoninérgicos, quer a sintomatologia relacionados com a exposição. Na maioria dos casos, estas complicações observam-se imediatamente ou dentro de 24 horas após o parto.

Amamentação A venlafaxina e o seu metabolito ativo, O-desmetilvenlafaxina, são excretados no leite materno. Foram notificados casos pós-comercialização de lactentes amamentados que apresentaram choro, irritabilidade e padrões anormais de sono. Foram também notificados sintomas compatíveis com a suspensão da venlafaxina após a interrupção do aleitamento materno. Não pode excluir-se um risco para a criança amamentada. Assim, deve optar-se por continuar/suspender o aleitamento ou por continuar/suspender a terapêutica com venlafaxina, tendo em consideração os benefícios do aleitamento materno para a criança e os benefícios da terapêutica com venlafaxina para a mulher.

Fertilidade Foi observada uma redução da fertilidade num estudo em que ratos de ambos os sexos foram expostos a O-desmetilvenlafaxina. A relevância deste estudo para os humanos é desconhecida (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Qualquer medicamento psicoativo pode perturbar o raciocínio, o pensamento e as capacidades motoras. Assim, qualquer doente a receber tratamento com venlafaxina deve ser prevenido relativamente à sua capacidade de condução e de trabalhos com máquinas perigosas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas notificadas como muito frequentes (> 1/10) em estudos clínicos foram náuseas, xerostomia, cefaleias e sudação (incluindo suores noturnos).

Lista de reações adversas em formato tabelar

As reações adversas são apresentadas por classe de sistema de órgãos, de frequência de ocorrência e ordem decrescente de gravidade dentro de cada categoria de frequência. As frequências foram definidas como: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1000, < 1/100), raros (≥ 1/10 000, < 1/1000), muito raros (<1/10 000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Classe de Muito Frequentes Pouco Raros Muito Desconh Sistema de frequentes (≥1/100, Frequentes (≥1/10,000, Raros ecido Órgãos (≥1/10) <1/10) (≥1/1,000, <1/1,000) (<1/10,000) <1/100) Doenças do Agranulocitose Tromboci- sangue e do *, topenia* sistema Anemia linfático aplásica*, Pancitopenia*, Neutropenia* Doenças do Reação sistema anafilática* imunitário Doenças Secreção Aumento da endócrinas inadequada de prolactina hormona anti- no sangue* diurética * Doenças do Diminuição Hiponatrémia* metabolismo e do apetite da nutrição Perturbações Insónias Estado Mania, Delirio* Ideação do foro confusional hipomania, suicida e psiquiátrico *, alucinações, comport despersonali desrealizaçã amentos zação*, o, orgasmo suicidasa sonhos anómalo, , anómalos, bruxismo*, agressivi nervosismo, apatia, -dadeb diminuição da líbido, agitação*, anorgasmia Doenças do Cefaleias*c Acatísia*, Síncope, Síndrome Discinesia sistema , tremores, mioclonia, neuroléptica tardia* nervoso Tonturas, parestesia, perturbaçõe maligna Sedação disgeusia s do (SNM)*, equilíbrio*, Síndrome coordenaçã serotonérgica*, o anómala*, convulsões, discinesia* distonia* Afeções Afeção Glaucoma de oculares ocular, ângulo perturbaçõe fechado* s de acomodação incluindo visão turva, midríase Afeções do Acufeno* Vertigen ouvido e do s labirinto Cardiopatias Taquicardia Torsade de Cardiom , Pointes*, iopatia palpitações* taquicardia induzida ventricular*, pelo fibrilhação stress ventricular, (cardiom Intervalo QT iopatia Prolongado no de eletrocardiogra Takotsu ma* bo)* Vasculopatias Hipertensão Hipotensão , rubor ortostática, quente Hipotensão * Doenças Dispneia*, Doença respiratórias, bocejos pulmonar torácicas e do intersticial*, mediastino eosinofilia pulmonar* Doenças Náusea, Diarreia*, Hemorragia Pancreatite* gastro- xerostomia Vómitos, gastro- intestinais , intestinal* obstipação Afeções Testes da Hepatite* hepatobiliares função hepática anómalos* Afeções dos Hiperhidro Erupção Urticária*, Síndrome de tecidos se* cutânea, alopécia*, Stevens cutâneos e (incluindo prurido* equimose, Johnson*, subcutâneos suores angioedema Necrólise noturnos)* *, reação de epidérmica fotos- tóxica*, sensibilidad eritema e multiforme* Afeções Hipertonia Rabdomiólise* musculoesquel éticas e dos tecidos conjuntivos

Doenças Hesitação Incontinênci renais e urinária, a urinária* urinárias retenção urinária, polaquiúria * Doenças dos Menorragia Hemorra órgãos genitais *, gia Pós- e da mama Metrorragia parto*d *, disfunção erétilb, perturbaçõe s da ejaculaçãob Perturbações Fadiga, Hemorragia gerais e Astenia, das alterações no arrepios* mucosas* local de administração Exames Diminuição Aumento do complementar de peso, tempo de es de Aumento de hemorragia diagnóstico peso, * aumento do colesterol sanguíneo

*RAM identificada pós-comercialização a Foram notificados casos de ideação suicida e comportamento suicida durante o tratamento com venlafaxina ou imediatamente após a sua suspensão (ver secção 4.4). b ver secção 4.4 c Num conjunto de ensaios clínicos, a incidência de cefaleias com venlafaxina e placebo foi semelhante d Este acontecimento foi comunicado para a classe terapêutica dos ISRS/IRSN (ver secções 4.4. e 4.6).

Interrupção do tratamento A suspensão de venlafaxina (em particular quando é feita de forma abrupta) está frequentemente associada a sintomas de privação. Tonturas, distúrbios sensoriais (incluindo parestesias), distúrbios do sono (incluindo insónia e sonhos intensos), agitação ou ansiedade, náusea e/ou vómitos, tremor, vertigens, cefaleias, síndrome gripal, perturbações de visão e hipertensão são as reações mais frequentemente notificadas. Geralmente, estes sintomas são de intensidade ligeira a moderada e são autolimitados, contudo em alguns doentes podem ser intensos e/ou prolongados. Consequentemente, quando o tratamento com venlafaxina deixar de ser necessário é aconselhável que se proceda à sua suspensão de forma gradual através do escalonamento de doses. Contudo, em alguns doentes ocorreu agressividade e ideação suicida graves quando a dose foi reduzida ou durante a suspensão (ver secção 4.2 e 4.4). População pediátrica De um modo geral, o perfil de reações adversas da venlafaxina (em ensaios clínicos controlados com placebo) em crianças e adolescentes (entre os 6 e os 17 anos de idade) foi idêntico ao observado nos adultos. Tal como nos adultos, observou-se diminuição do apetite, perda de peso, aumento da pressão arterial e aumento do colesterol sérico (ver secção 4.4). Em ensaios clínicos em pediatria foi observada a reação adversa ideação suicida. Houve também um aumento de notificações de hostilidade e, principalmente na perturbação depressiva major, de autoflagelação. Em particular, observaram-se as seguintes reações adversas nos doentes pediátricos: dor abdominal, agitação, dispepsia, equimose, epistaxia e mialgia.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P. através dos contactos abaixo.

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Na experiência pós-comercialização, foi notificada sobredosagem com a venlafaxina na maioria dos casos em associação com álcool e/ou outros medicamentos, incluindo casos com resultados fatais. Os acontecimentos relatados mais frequentemente em casos de sobredosagem incluem taquicardia, alterações do estado de consciência (desde sonolência a coma), midríase, convulsão e vómitos. Outros acontecimentos notificados incluíram alterações eletrocardiográficas (por exemplo, prolongamento do intervalo QT, bloqueio do tronco, prolongamento QRS [ver secção 5.1]), taquicardia ventricular, bradicardia, hipotensão, hipoglicémia, vertigens e morte. Podem ocorrer sintomas de intoxicação grave em adultos após a ingestão de aproximadamente 3 gramas de venlafaxina.

Estudos retrospetivos publicados referem que a sobredosagem com venlafaxina pode estar associada a um aumento do risco de resultados fatais comparativamente ao observado com antidepressivos ISRS, mas inferior ao observado com os antidepressivos tricíclicos. Estudos epidemiológicos mostraram que doentes tratados com venlafaxina têm mais fatores de risco de suicídio comparativamente aos doentes tratados com ISRSs. Não se encontra ainda esclarecido se o aumento observado de risco de resultados fatais pode ser atribuído à toxicidade da venlafaxina nos casos de sobredosagem ou a algumas características dos próprios doentes tratados com venlafaxina.

Tratamento recomendado A intoxicação grave pode implicar um tratamento de urgência complexo e monitorização. Por conseguinte, em caso de suspeita de sobredosagem com venlafaxina, recomenda-se contactar imediatamente o CIAV - Centro de Informação Antivenenos/ Instituto Nacional de Emergência Médica (Tel.: 112).

Recomenda-se que sejam tomadas medidas gerais de suporte e sintomáticas; deverão ser monitorizados o ritmo cardíaco e os sinais vitais. No caso de existir um risco de aspiração, não se recomenda a indução de vómito. A lavagem gástrica está indicada quando puder ser efetuada pouco tempo após a ingestão ou em doentes sintomáticos. A administração de carvão ativado pode igualmente limitar a absorção da substância ativa. Não se prevê que a diurese forçada, diálise, hemoperfusão ou transfusão sejam benéficas. Não se conhecem antídotos específicos da venlafaxina.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.9.3 – Sistema Nervoso Central. Psicofármacos. Antidepressores Código ATC: N06AX16

Mecanismo de ação Pensa-se que o mecanismo da ação antidepressiva da venlafaxina em seres humanos está relacionado com a potenciação da atividade neurotransmissora no sistema nervoso central. Os estudos pré-clínicos demonstraram que a venlafaxina e o seu metabolito principal, a o-desmetilvenlafaxina (ODV), são inibidores da recaptação neuronal da serotonina e da norepinefrina. A venlafaxina é também um inibidor fraco da recaptação da dopamina. A venlafaxina e o seu metabolito ativo reduzem a resposta β-adrenérgica quer após a administração aguda (dose única), quer crónica. A venlafaxina e a ODV são muito semelhantes relativamente à atividade global sobre a recaptação neurotransmissora e ligação ao recetor.

A venlafaxina não tem afinidade significativa para os recetores muscarínicos, colinérgicos, histaminérgicos H1 ou adrenérgicos α1 do cérebro do rato in vitro. A atividade farmacológica a nível destes recetores pode estar relacionada com a ocorrência de vários efeitos indesejáveis observados com outros medicamentos antidepressivos, tais como os efeitos indesejáveis anticolinérgicos, sedativos ou cardiovasculares. A venlafaxina não possui a atividade inibitória da monoaminoxidase (MAO).

Estudos in vitro revelaram que a venlafaxina não tem afinidade significativa para os recetores sensíveis aos opiáceos ou benzodiazepinas.

Eficácia e segurança clínicas Episódios depressivos major A eficácia da venlafaxina de libertação imediata como tratamento de episódios depressivos major foi estabelecida em 5 estudos de curta duração, de distribuição aleatória efetuados sob dupla ocultação e controlados com placebo, realizados num período de 4 a 6 semanas, com doses até 375 mg/dia. A eficácia da venlafaxina de libertação prolongada, no tratamento de episódios depressivos major foi estabelecida em dois estudos clínicos controlados por placebo, de curta duração, realizados num período de 8 a 12 semanas, que incluíram doses de 75 a 225 mg/dia.

Num estudo de duração prolongada os adultos em ambulatório, que responderam ao tratamento com venlafaxina de libertação prolongada (75, 150 ou 225 mg) durante 8 semanas, sem ocultação, foram distribuídos aleatoriamente para continuar a receber a mesma dose de venlafaxina de libertação prolongada ou placebo, durante um período até 26 semanas, para observação de recaídas. Num segundo estudo de duração prolongada, a eficácia da venlafaxina na prevenção de episódios depressivos recorrentes durante um período de 12 meses foi estabelecida num estudo clínico, controlado com placebo, sob dupla ocultação realizado em adultos em ambulatório, que apresentaram episódios depressivos major recorrentes e que tinham, anteriormente, respondido ao tratamento com venlafaxina (100 a 200 mg/dia, num esquema posológico de 2 vezes por dia) no último episódio de depressão.

Perturbação da ansiedade generalizada A eficácia de venlafaxina comprimidos de libertação prolongada no tratamento da perturbação da ansiedade generalizada (PAG) foi estabelecida em dois estudos de 8 semanas controlados com placebo, com uma dose constante (75 a 225 mg/dia), um estudo com duração de 6 meses, controlado com placebo, com uma dose constante (75 a 225 mg/dia), e um estudo com a duração de 6 meses, controlado com placebo, com uma dose variável (37.5, 75, e 150 mg/dia) em doentes adultos em ambulatório. Apesar de haver, também, evidência de superioridade sobre o placebo da dose de 37.5 mg/dia, esta dose não foi tão consistentemente efetiva quanto as doses mais elevadas.

Perturbação da ansiedade social A eficácia da venlafaxina comprimidos de libertação prolongada como tratamento da perturbação da ansiedade social foi estabelecida em quatro ensaios efetuados sob dupla ocultação de grupos paralelos, com a duração de 12 semanas, multicêntricos, controlados com placebo, de doses variáveis e um estudo efetuado sob dupla ocultação de grupos paralelos, com duração de 6 meses, controlados com placebo, de doses fixas/variáveis, em doentes adultos em ambulatório. Os doentes foram tratados com doses entre 75 a 225 mg/dia. Não houve qualquer evidência de maior efetividade no grupo que recebeu 150 a 225 mg/dia comparativamente com o grupo que recebeu 75 mg/dia no estudo com duração de 6 meses.

Perturbação de pânico A eficácia de venlafaxina comprimidos de libertação prolongada no tratamento de perturbação de pânico foi estabelecida em dois ensaios efetuados sob dupla ocultação, com a duração de 12 semanas, multicêntricos, controlados com placebo, em doentes adultos em ambulatório, que sofriam de perturbação de pânico, com ou sem agorafobia. Nos estudos na perturbação de pânico, a dose inicial foi de 37.5 mg/dia durante 7 dias. Seguidamente, os doentes receberam doses fixas de 75 ou 150 mg/dia num dos estudos e 75 ou 225 mg/dia no outro estudo.

A eficácia foi também estabelecida num estudo de longo prazo, efetuado sob dupla ocultação, controlado com placebo, de grupos paralelos, que avaliou a segurança de longo prazo, a eficácia e a prevenção de recaídas, em doentes adultos em ambulatório, que responderam ao tratamento em estudo aberto. Os doentes continuaram a receber a mesma dose de venlafaxina de libertação prolongada que tinham tomado no final da fase sem ocultação (75, 150 ou 225 mg).

Eletrofisiologia cardíaca Num estudo exaustivo e dedicado de QTc em participantes saudáveis, a venlafaxina não prolongou o intervalo QT em nenhuma extensão clinicamente relevante na dose supraterapêutica de 450 mg/dia (administrada sob a forma de 225 mg duas vezes por dia). No entanto, foram notificados casos, no período pós-comercialização, de prolongamento do QTc/TdP e arritmia ventricular, especialmente em casos de sobredosagem ou em doentes com outros fatores de risco para o prolongamento do QTc/TdP (ver secções 4.4, 4.8, 4.9).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A venlafaxina é extensivamente metabolizada, principalmente no seu metabolito ativo, O-desmetilvenlafaxina (ODV). As médias ± desvios padrão das semividas plasmáticas da venlafaxina e ODV são, respetivamente 5 ± 2 horas e 11 ± 2 horas. As concentrações de venlafaxina e ODV no estado estacionário são atingidas após 3 dias de tratamento com doses múltiplas por via oral. A venlafaxina e ODV apresentam uma cinética linear num intervalo de dose entre 75 mg e 450 mg/dia.

Absorção Após administração oral de doses únicas de venlafaxina libertação imediata, pelo menos 92% da venlafaxina é absorvida. A biodisponibilidade absoluta da venlafaxina é de 40% a 45% devido ao metabolismo pré-sistémico. Após a administração de venlafaxina libertação imediata, atingem-se as concentrações máximas de venlafaxina e ODV no plasma ao fim de 2 e 3 horas, respetivamente. Após a administração de venlafaxina de libertação prolongada, as concentrações plasmáticas máximas de venlafaxina e ODV atingem-se após 5.5 e 9 horas, respetivamente. Quando doses diárias equivalentes são administradas, quer sob a forma de comprimidos de libertação imediata, quer de libertação prolongada, a libertação prolongada proporciona uma taxa mais baixa de absorção, mas a mesma extensão de absorção, comparativamente à libertação imediata. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade da venlafaxina e ODV.

Distribuição A venlafaxina e a ODV ligam-se minimamente às proteínas plasmáticas em concentrações terapêuticas (27% e 30%, respetivamente). O volume de distribuição da venlafaxina no estado estacionário, após administração intravenosa, é de 4.4±1.6 L/kg.

Biotransformação A venlafaxina sofre um extenso metabolismo hepático. Estudos in vitro e in vivo indicam que a venlafaxina sofre biotransformação no seu principal metabolito ativo, ODV, pelo CYP2D6. Estudos in vitro e in vivo indicam que a venlafaxina é metabolizada em N- desmetilvenlafaxina, um metabolito menor e menos ativo, pelo CYP3A4. Estudos in vitro e in vivo indicam que a venlafaxina é um inibidor fraco do CYP2D6. A venlafaxina não inibe o CYP1A2, CYP2C9 ou CYP3A4.

Eliminação A venlafaxina e os seus metabolitos são excretados principalmente pelo rim. Aproximadamente 87% de uma dose de venlafaxina é recuperada na urina após 48 horas, sob a forma de venlafaxina inalterada (5%), ODV não conjugada (29%), ODV conjugada (26%) e outros metabolitos inativos menores (27%). As médias ± desvios padrão das depurações no estado estacionário, de venlafaxina e ODV são 1.3±0.6 L/h/kg e 0.4±0.2L/h/kg, respetivamente.

Populações especiais Idade e género A idade e o género não afetam significativamente a farmacocinética da venlafaxina e ODV.

Metabolizadores extensos/fracos de CYP2D6 As concentrações plasmáticas de venlafaxina são mais elevadas nos metabolizadores fracos do CYP2D6 do que nos que apresentam atividade elevada. Uma vez que a exposição total (AUC) à venlafaxina e ODV é semelhante, tanto nos metabolizadores fracos como nos extensos, não são necessários regimes posológicos diferentes nestes dois grupos.

Compromisso hepático Em indivíduos Child-Pugh A (alterações ligeiras da função hepática) e Child-Pugh B (alterações moderadas da função hepática), as semividas da venlafaxina e ODV aumentaram comparativamente com as de indivíduos normais. A depuração oral da venlafaxina e ODV diminui. Observou-se um elevado grau de variabilidade interindividual. Os dados de doentes com compromisso hepático grave são limitados (ver secção 4.2). Compromisso renal Em doentes dialisados, a semivida de eliminação da venlafaxina aumentou cerca de 180% e a depuração diminui cerca de 57% comparativamente com indivíduos normais, enquanto a semivida de eliminação da ODV aumentou cerca de 142% e a depuração diminui cerca de 56%. É necessário ajustar as doses em doentes com compromisso renal grave e em doentes que requerem hemodiálise. (ver secção 4.2).

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os estudos efetuados com venlafaxina em ratos e ratinhos não revelaram quaisquer indícios de carcinogenicidade. A venlafaxina não se revelou mutagénica numa vasta série de ensaios in vitro e in vivo.

Os estudos em animais sobre toxicidade reprodutiva revelaram nos ratos uma diminuição do peso das crias, um aumento no número de nados-mortos e um aumento de mortes das crias durante os primeiros 5 dias de aleitamento. Desconhece-se a causa destas mortes. Estes efeitos ocorreram com doses de 30 mg/kg/dia, 4 vezes a dose diária de 375 mg de venlafaxina em seres humanos (com base em mg/kg). A dose sem efeito relativamente a estes achados foi de 1.3 vezes a dose utilizada em seres humanos. Desconhece-se o risco potencial para os seres humanos. Observou-se uma redução da fertilidade num estudo em que tanto os machos como as fêmeas foram expostos a ODV. Esta exposição foi 1 a 2 vezes a exposição humana observada com dose de venlafaxina de 375 mg/dia. Desconhece-se a relevância clínica deste achado para os seres humanos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo: Manitol (E421) Povidona K-90 Macrogol 400 Celulose microcristalina (E460(i)) Sílica coloidal anidra Estearato de magnésio (E470b)

Revestimento: Acetato de celulose Macrogol 400 Opadry Y 30 18037 (mistura de hipromelose, lactose monohidratada, dióxido de titânio (E171) e triacetina)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Blister de PVC- Policlorotrifluoroetileno/Alumínio: O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação. Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. Frasco de HDPE: O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação. Manter o frasco bem fechado para proteger da humidade.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de PVC- Policlorotrifluoroetileno/Alumínio: Tamanhos de embalagem: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100 e 500 (apenas para uso hospitalar) comprimidos de libertação prolongada. Frasco de HDPE com exsicante de sílica gel contido na tampa: Tamanhos de embalagem: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100, 106 e 500 (apenas para uso hospitalar) comprimidos de libertação prolongada.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Italfarmaco, Produtos Farmacêuticos, Lda Rua Dom António Ribeiro, nº 9 1495-049 Algés Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Registo n.º 5143037 – Blister de 10 unidades, 37.5 mg Registo n.º 5058250 – Blister de 30 unidades, 37.5 mg Registo n.º 5143045 – Frasco de 10 unidades, 37.5 mg Registo n.º 5058268 – Frasco de 30 unidades, 37.5 mg Registo n.º 5058276 – Blister de 30 unidades, 75 mg Registo n.º 5058300 – Frasco de 30 unidades, 75 mg

Registo n.º 5058318 – Blister de 30 unidades, 150 mg Registo n.º 5058326 – Frasco de 30 unidades, 150 mg

Registo n.º 5058334 – Blister de 30 unidades, 225 mg Registo n.º 5058342 – Frasco de 30 unidades, 225 mg

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 09 de outubro de 2007. Data da última renovação: 15 de novembro de 2016.

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet do INFARMED (http://www.infarmed.pt/).