Urapidilo EVER Pharma MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Urapidilo EVER Pharma 25 mg solução injetável Urapidilo EVER Pharma 50 mg solução injetável Urapidilo EVER Pharma 100 mg concentrado para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 ml contém 5 mg de urapidilo.

Ampola de 5 ml contém 25 mg de urapidilo. Ampola de 10 ml contém 50 mg de urapidilo. Ampola de 20 ml contém 100 mg de urapidilo.

Excipientes com efeito conhecido: Urapidilo EVER Pharma 25 mg contém 500 mg de propilenoglicol por ampola. Urapidilo EVER Pharma 50 mg contém 1000 mg de propilenoglicol por ampola. Urapidilo EVER Pharma 100 mg contém 2000 mg de propilenoglicol por ampola.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

25 mg/50 mg: Solução injetável, que também pode ser diluída para efeitos de perfusão. 100 mg: Concentrado para solução para perfusão.

Solução límpida, incolor com um pH de 5,6 a 6,6. Livre de partículas visíveis.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Emergências hipertensivas (por ex. um aumento crítico da pressão arterial), formas graves e muito graves de doença hipertensiva, hipertensão resistente ao tratamento.

Redução controlada da pressão arterial em doentes hipertensivos durante e/ou após cirurgia.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia: Para emergências hipertensivas, formas graves e muito graves de hipertensão e hipertensão resistente ao tratamento

Injeção intravenosa 10-50 mg de urapidilo são lentamente administrados por injeção intravenosa – enquanto a pressão arterial é constantemente monitorizada. Pode esperar-se uma queda na pressão arterial 5 min. após a administração da injeção. A injeção de 10-50 mg de urapidilo pode ser repetida dependendo de como a pressão arterial reage.

A perfusão intravenosa ou bomba de seringa são utilizadas para manter o nível de pressão arterial alcançada pela injeção. Para instruções sobre a diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

A quantidade máxima compatível é 4 mg de urapidilo por ml de solução para perfusão.

Velocidade de administração: A taxa de perfusão é determinada a partir da situação individual de pressão arterial. Taxa de perfusão inicial máxima recomendada: 2 mg/min.

Dose de manutenção: Em média 9 mg/h, referente a 250 mg de urapidilo adicionados a 500 ml de solução para perfusão correspondente a 1 mg = 44 gotas = 2,2 ml.

Redução controlada da pressão arterial quando a pressão arterial está aumentada durante e/ou após cirurgia

A perfusão intravenosa ou bomba de seringa são utilizadas para manter o nível de pressão arterial alcançada pela injeção.

Regime posológico

Injeção intravenosa com queda da pressão de 25 mg de urapidilo arterial após 2 min. (= 5 ml de solução injetável)

após 2 min. sem reação da Pressão arterial pressão arterial estabilizada por com queda da pressão perfusão arterial após 2 min. Injeção intravenosa de 25 mg de urapidilo (= 5 ml de solução injetável) Inicialmente até 6 mg em 1-2 após 2 min. sem reação da min., depois pressão arterial reduzir com queda da pressão injeção intravenosa lenta de 50 arterial após 2 min. mg de urapidilo (= 10 ml de solução injetável)

Nota Urapidilo EVER Pharma é administrado por via intravenosa como injeção ou perfusão em doentes em decúbito dorsal. A dose pode ser administrada como uma ou várias injeções ou como perfusão intravenosa lenta. As injeções podem ser combinadas com perfusão lenta subsequente.

Idosos: Em doentes idosos, os agentes anti-hipertensivos devem ser administrados com o cuidado apropriado e, no início, em pequenas doses, uma vez que a sensibilidade destes doentes para este tipo de preparações está frequentemente modificada.

Doentes com perturbações da função renal e/ou disfunção hepática Em doentes com perturbações da função renal e/ou disfunção hepática pode ser necessário reduzir a dose de urapidilo.

População pediátrica A segurança e eficácia de urapidilo intravenoso em crianças com idades entre os 0-18 anos não foram estabelecidas. Não pode ser feita nenhuma recomendação posológica.

Duração do tratamento Um período de tratamento de 7 dias demonstrou ser seguro de um ponto de vista toxicológico; este período não deve, em geral, ser excedido com agentes anti-hipertensivos parentéricos. É possível novo tratamento parentérico se a pressão arterial aumentar novamente. É possível sobrepor a terapêutica parentérica aguda com a mudança para um tratamento contínuo com agentes orais, que diminuem a pressão arterial.

4.3. Contraindicações

Urapidilo EVER Pharma não deve ser utilizado se houver hipersensibilidade (alergia) à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes. Urapidilo EVER Pharma não deve ser utilizado em casos de estenose aórtica do istmo e shunt arteriovenoso (exceto quando o shunt de diálise não está hemodinamicamente ativo).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Precauções de utilização - Na insuficiência cardíaca provocada pelo compromisso da função mecânica, tal como estenose das válvulas aórtica e mitral, embolia pulmonar ou ação cardíaca limitada devido a doença do pericárdio; - Em doentes com disfunções hepáticas; - Em doentes com perturbações da função renal ligeiras a moderadas; - Em doentes idosos; - Em doentes que estão a receber cimetidina concomitantemente (ver secção 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação).

Se o urapidilo não estiver a ser administrado como agente anti-hipertensivo de primeira linha, deve deixar-se passar um tempo suficientemente longo para ser observado o efeito do(s) fármaco(s) anti- hipertensivo(s) previamente administrado(s). A dose de urapidilo escolhida deve ser correspondentemente menor. Uma queda muito rápida na pressão arterial pode originar bradicardia ou paragem cardíaca.

Informações sobre excipientes com efeito conhecido:

Urapidilo EVER Pharma 25 mg contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por ampola, ou seja, é praticamente “isento de sódio”. Urapidilo EVER Pharma 25 mg contém 500 mg de propilenoglicol por ampola que pode ter os mesmos efeitos que beber álcool e aumentar a probabilidade de efeitos colaterais. Não use este medicamento em crianças com menos de 5 anos de idade. Use este medicamento apenas se recomendado por um médico. O seu médico pode realizar verificações adicionais enquanto estiver a tomar este medicamento.

Urapidilo EVER Pharma 50 mg contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por ampola, ou seja, é praticamente “isento de sódio”. Urapidilo EVER Pharma 50 mg contém 1000 mg de propilenoglicol por ampola que pode ter os mesmos efeitos que beber álcool e aumentar a probabilidade de efeitos colaterais. Não use este medicamento em crianças com menos de 5 anos de idade. Use este medicamento apenas se recomendado por um médico. O seu médico pode realizar verificações adicionais enquanto estiver a tomar este medicamento.

Urapidilo EVER Pharma 100 mg contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por ampola, ou seja, é praticamente “isento de sódio”. Urapidilo EVER Pharma 100 mg contém 2000 mg de propilenoglicol por ampola que pode ter os mesmos efeitos que beber álcool e aumentar a probabilidade de efeitos colaterais. Não use este medicamento em crianças com menos de 5 anos de idade. Use este medicamento apenas se recomendado por um médico. O seu médico pode realizar verificações adicionais enquanto estiver a tomar este medicamento.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

A ação anti-hipertensiva de urapidilo pode ser aumentada pela administração concomitante de bloqueadores dos recetores alfa incluindo aqueles dados em situações urológicas, vasodilatadores e outros medicamentos anti-hipertensivos e em situações que envolvem hipovolemia (diarreia, vómitos) e álcool.

A associação de urapidilo com baclofeno deve ser considerada com precaução, uma vez que o baclofeno pode aumentar o efeito anti-hipertensivo.

A administração concomitante de cimetidina inibe o metabolismo do urapidilo. A concentração sérica do urapidilo é suscetível de aumentar em 15% pelo que, a redução da dose deve ser considerada

Deve prestar-se atenção à seguinte administração concomitante: imipramina (efeito anti-hipertensivo e risco de hipotensão ortostática); neurolépticos (efeito anti-hipertensivo e risco de hipotensão ortostática) e corticoides (diminuição no efeito anti-hipertensivo por retenção de sódio e água).

Uma vez que ainda não existe experiência adequada sobre o tratamento de associação com inibidores da ECA, tal não é atualmente recomendado.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar Urapidilo EVER Pharma não é recomendado em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos.

Gravidez Urapidilo EVER Pharma não é recomendado durante a gravidez. Não existem dados suficientes sobre a utilização de urapidilo em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva sem teratogenicidade (ver secção 5.3). Devido às limitações dos estudos, o potencial risco para humanos é desconhecido.

Urapidilo EVER Pharma não deve ser usado durante a gravidez, a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento com urapidil.

Amamentação É desconhecido se urapidil / metabólitos são excretados no leite humano. Um risco para os recém- nascidos / bébés não pode ser excluído. Urapidilo EVER Pharma não deve ser usado durante a amamentação.

Fertilidade Não existem dados humanos sobre o efeito do urapidil na fertilidade de homens e mulheres. Em animais, foram documentados efeitos adversos do urapidil na fertilidade (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos deste medicamento sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. A resposta ao tratamento pode variar de um doente para outro. Isto aplica-se mais particularmente ao início do tratamento, após alterações de tratamento, ou em caso de ingestão concomitante de álcool.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança Na maioria dos casos os seguintes efeitos indesejáveis podem ser atribuídos a uma queda muito rápida da pressão arterial; contudo, a experiência mostra que estes desaparecem dentro de minutos, mesmo durante a perfusão lenta, de modo a que a interrupção do tratamento deve ser decidida dependendo do grau de gravidade do efeito indesejável.

Resumo em tabela das reações adversas A tabela apresentada abaixo está de acordo com a classificação de sistema de órgãos MedDRA. As frequências foram avaliadas de acordo com a seguinte convenção:

Muito frequentes: ≥1/10 Frequentes: ≥1/100, <1/10 Pouco frequentes: ≥1/1.000, <1/100 Raros: ≥1/10.000, <1/1.000 Muito raros: <1/10.000, incluindo relatos isolados Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)

Frequência Muito Frequentes Pouco frequentes Raros Muito raros Desconhecid Frequentes (≥1/100, (≥ 1/1,000, (≥ 1/10.000, < (<1/10.000) os (não pode (≥1/10) <1/10) < 1/100) 1/1.1000 ser calculado a partir dos dados disponíveis) Classes de Sistemas de Órgãos Doenças Palpitações; cardíacas Taquicardia; Bradicardia; Sensação de opressão torácica ou dor no peito (tipo angina); Dificuldade respiratória; Vasculopatias Queda na pressão arterial precipitada por alteração postural (desregulamento ortostático) Doenças Náuseas Vómitos gastrointestina is Perturbações Fadiga gerais e alterações no local de administração Exames Batimentos Trombocitopenia complementar cardíacos * es de irregulares diagnóstico Doenças do Tonturas, sistema Cefaleias nervoso Perturbações Irrequietude do foro psiquiátrico Doenças dos Priapismo órgãos genitais e da mama Doenças Congestão respiratórias, nasal torácicas e do mediastino Afeções dos Transpiração Sintomas de Angioedema, tecidos reações Urticária cutâneos e cutâneas subcutâneos alérgicas (prurido, erupções cutâneas, exantema)

*Em casos muito raros, foi observada uma redução na contagem de trombócitos simultaneamente com a administração de urapidilo. Não foi estabelecida nenhuma relação causal com o tratamento com urapidilo – por exemplo através de testes hematológicos imunitários.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sintomas Os sintomas de sobredosagem são tonturas, hipotensão ortostática e colapso, assim como fadiga e diminuição da reatividade.

Tratamento da sobredosagem Uma queda excessiva na pressão arterial pode ser corrigida pela elevação das pernas e pela reposição de volume. Se estas medidas não forem suficientes, podem ser lentamente injetados por via intravenosa, fármacos vasoconstritores durante a monitorização da pressão arterial. Em casos muito raros é necessária a administração de catecolaminas (por ex. adrenalina, 0,5-1,0 mg diluídos em 10 ml de solução isotónica de cloreto de sódio).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 3.4.4.1 Aparelho cardiovascular. Anti-hipertensores. Depressores da atividade adrenérgica. Bloqueadores alfa. Código ATC: C02CA06

O urapidilo resulta numa queda da pressão arterial sistólica e diastólica através da redução na resistência periférica. A frequência cardíaca permanece em grande parte constante. O débito cardíaco não é modificado; o débito cardíaco reduzido como resultado do aumento da pós- carga pode aumentar.

Mecanismo de ação O urapidilo tanto tem efeitos centrais como periféricos.

Periféricos: O urapidilo bloqueia predominantemente os recetores alfa pós-sinápticos e consequentemente inibe o efeito vasoconstritor das catecolaminas.

Centrais: O urapidilo também tem um efeito central. Modulou a atividade dos centros cerebrais que controlam o sistema circulatório. Assim, um aumento reativo no tónus simpático é inibido ou o tónus simpático é reduzido.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção Após a administração intravenosa de 25 mg de urapidilo, a concentração sérica (fase de distribuição inicial, fase de eliminação terminal) é bifásica.

Distribuição A fase de distribuição tem uma semivida de aproximadamente 35 min. O volume de distribuição é 0,8 (0,6-1,2) l/kg.

Biotransformação O urapidilo é predominantemente metabolizado no fígado. O principal metabolito é o urapidilo hidroxilado na posição 4 no núcleo fenilo o qual não tem ação anti-hipertensiva notável. O metabolito urapidilo O-desmetilado tem aproximadamente a mesma atividade biológica do que o urapidilo, mas surge em muito menor grau.

Eliminação Nos humanos, 50-70% do urapidilo e dos seus metabolitos são eliminados através dos rins, incluindo cerca de 15% da dose administrada como urapidilo farmacologicamente ativo; o restante é excretado nas fezes como metabolitos, principalmente como urapidilo para-hidroxilado que não reduz a pressão arterial. Após a injeção intravenosa em bólus, a semivida de eliminação sérica demonstrou ser de 2,7 (1,8- 3,9) h. A ligação às proteínas plasmáticas do urapidilo (soro humano) é de 80% in vitro. Esta ligação relativamente baixa do urapidilo às proteínas plasmáticas poderia explicar por que é que, até à data, não são conhecidas interações entre o urapidilo e fármacos fortemente ligados às proteínas plasmáticas.

Outras populações especiais Em insuficiência hepática e/ou renal avançada e em doentes idosos, o volume de distribuição e depuração do urapidilo são reduzidos, e a semivida de eliminação é prolongada. O urapidilo penetra a barreira hematoencefálica e passa através da placenta.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade aguda Foram realizados estudos com cloridrato de urapidilo em ratinhos e ratos para testar a toxicidade aguda. A DL50 (referente a urapidilo base) após administração oral situa-se entre 508 e 750 mg/kg PC e após administração intravenosa, entre 140 e 260 mg/kg PC. Foi observada toxicidade predominantemente como sedação, ptose palpebral, motilidade reduzida, perda do reflexo protetor e hipotermia, dificuldades em respirar, cianose, tremor e convulsões antes da morte.

Toxicidade crónica/ Toxicidade sub-crónica Foram realizados estudos na toxicidade crónica em ratos após administração oral com alimentos ao longo de 6 e 12 meses, utilizando doses até 250 mg/kg PC/dia. Foram observados sedação, ptose palpebral, aumento reduzido do peso corporal, prolongamento do cio e redução do peso do útero. A toxicidade crónica foi investigada no cão em estudos ao longo de 6 e 12 meses com doses de até 64 mg/kg PC. Doses a partir de 30 mg/kg PC/dia causaram sedação, hipersalivação e tremor. Não ocorreram alterações clínicas ou histopatológicas no cão.

Potencial de indução mutagénica e de tumor Em estudos bacterianos (teste de AMES, ensaio mediado pelo hospedeiro), as investigações sobre os linfócitos humanos e no teste metafásico da medula óssea do rato, o urapidilo não apresentou características mutagénicas. Um teste de reparação do ADN em hepatócitos de ratos foi negativo.

Estudos carcinogénicos em ratinhos e ratos durante 18 e 24 meses não produziram indicações relevantes para os seres humanos de potencial indução de tumor. Em estudos especiais em ratos e ratinhos, o urapidilo demonstrou elevar o nível de prolactina. No roedor um nível de prolactina aumentado leva à estimulação do crescimento de tecido mamário. Tendo em conta o que é conhecido do mecanismo de ação, não se espera que este efeito ocorra em indivíduos tratados com doses terapêuticas, e não pode ser determinado em ensaios clínicos.

Toxicidade reprodutiva Estudos sobre a toxicidade reprodutiva no rato, ratinho e coelho não demonstraram nenhuma indicação de um efeito teratogénico. Estudos em ratos e coelhos demonstraram toxicidade reprodutiva do urapidilo. Os efeitos adversos consistiram na diminuição da taxa de gravidez em ratos fêmea; diminuição do aumento de peso corporal e ingestão de alimentos e água em coelhos fêmea grávidas; diminuição do número de fetos de coelhos vivos; e uma taxa de sobrevivência perinatal e um ganho de peso corporal diminuídos em ratos recém-nascidos. O estudo reprodutivo estabeleceu que o cio de ratos fêmea foi prolongado, como o estudo de toxicidade crónica também tinha estabelecido. Este efeito, tal como a diminuição do peso do útero no teste crónico, é considerado um resultado do nível de prolactina aumentado que ocorre em roedores após tratamento com urapidilo. A fertilidade das fêmeas não foi comprometida.

No entanto, devido às diferenças consideráveis entre as espécies, estes resultados não podem ser considerados como aplicáveis a seres humanos. Em estudos clínicos a longo prazo não foi estabelecida nenhuma influência sobre o eixo hipofisário-gónadas na mulher.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Propilenoglicol, fosfato monossódico di-hidratado, ácido clorídrico (37% p/p), fosfato dissódico di-hidratado, ácido clorídrico (3,7 % p/p), hidróxido de sódio (4 % p/p), água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6. A(s) seguinte(s) substância(s) ativa(s) [ou solução para reconstituição/diluição] não deve(m) ser administrada(s) simultaneamente: injeção alcalina e soluções para perfusão Isto pode causar turvação ou floculação.

6.3. Prazo de validade

3 anos.

Após a primeira abertura/diluição: A estabilidade física e química em uso foi demonstrada para 50 horas a 15-25ºC. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, os tempos de conservação em uso e as condições antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e não devem normalmente ultrapassar as 24 horas a 2-8ºC, a não ser que a reconstituição/diluição tenha sido feita em condições asséticas controladas e validadas.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.

Condições de conservação do medicamento reconstituído, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Ampolas de vidro transparente (tipo I Ph. Eur.) Tamanho da embalagem: 5 ampolas

6.6. Precauções especiais de eliminação

A ampola de 100 mg apenas deve ser utilizada para estabilização da pressão arterial por perfusão. Para o tratamento inicial estão disponíveis ampolas contendo 25 mg e 50 mg de urapidilo. Estas dosagens podem também ser utilizadas para perfusão intravenosa após diluição.

A diluição deve ser feita sob condições asséticas.

Antes da administração, a solução deve ser visualmente inspecionada para verificar a existência de partículas em suspensão e descoloração. Apenas deve ser utilizada uma solução límpida e incolor.

Preparação da solução diluída: - Perfusão intravenosa: Adicionar 250 mg de urapidilo (2 ampolas de 100 mg de urapidilo + 1 ampola de 50 mg de urapidilo) a 500 ml de um dos solventes compatíveis.

- Bomba de seringa: 100 mg de urapidilo são retirados para uma bomba de seringa e diluídos para um volume de 50 ml com um dos solventes compatíveis.

Solventes compatíveis para diluição: - Cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) solução para perfusão - Glucose 50 mg/ml (5%) - Glucose 100 mg/ml (10%)

Apenas para uso único. Qualquer solução não utilizada e as “bolsas/saquetas” devem ser eliminadas de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Ever Neuro Pharma GmbH Oberburgau 3 4866 Unterach am Attersee, Austria

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Urapidilo EVER Pharma, 100 mg/ 20 ml, concentrado para solução para perfusão: Registo nº 5642079, no INFARMED I.P.- ampola Urapidilo EVER Pharma, 25 mg/ 5 ml, solução injetável: Registo nº 5642053, no INFARMED I.P.- ampola Urapidilo EVER Pharma, 50 mg/ 10 ml, solução injetável: Registo nº 5642061, no INFARMED I.P.- ampola

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/ RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO: 13/03/2015

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO