Voriconazol Teva MG

RESUMO DAS CARATERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Voriconazol Teva 200 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 200 mg de voriconazol. Excipiente com efeito conhecido: cada comprimido contém 250 mg de lactose (sob a forma mono-hidratada).

Excipiente com efeito conhecido: Cada comprimido revestido por película contém 250 mg de lactose mono-hidratada.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

(200 mg) Comprimidos revestidos por película brancos a esbranquiçados, ovais, com dimensões aproximadas de 17,2 mm x 7,2 mm, marcados com “V” numa das faces e “200” na outra face.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Voriconazol é um agente antifúngico triazólico de largo espectro e está indicado em adultos e crianças com 2 anos ou mais para:

Tratamento da aspergilose invasiva.

Tratamento da candidíase em doentes não neutropénicos.

Tratamento de infeções invasivas graves por Candida spp. resistentes ao fluconazol (incluindo C. krusei).

Tratamento de infeções fúngicas graves por Scedosporium spp. e Fusarium spp. Voriconazol Teva deverá ser administrado principalmente a doentes com infeções progressivas e passíveis de causar a morte.

Profilaxia de infeções fúngicas invasivas em recetores de transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (HSCT) de elevado risco.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia As alterações eletrolíticas, tais como hipocaliémia, hipomagnesémia e hipocalcémia devem ser monitorizadas e corrigidas, se necessário, antes do início da terapêutica com voriconazol e durante o período de tratamento (ver secção 4.4).

Voriconazol Teva está disponível em comprimidos revestidos por película, de 50 mg ou 200 mg. Estão também disponíveis no mercado outras formas farmacêuticas de voriconazol, como pó para solução para perfusão e pó para suspensão oral.

Tratamento

Adultos A terapêutica deve ser iniciada com o regime de dose de carga de voriconazol referido, por via oral ou intravenosa, de modo a atingir, no Dia 1, concentrações plasmáticas próximas das do estado estacionário. Com base na elevada biodisponibilidade oral (96%; ver secção 5.2), a passagem entre a administração intravenosa e oral é adequada quando clinicamente indicado.

São fornecidas informações detalhadas sobre as doses recomendadas na tabela seguinte:

Intravenosa Oral Doentes com peso Doentes com peso igual ou superior a 40 inferior a 40 kg* kg* Regime de dose de 6 mg/kg de 12 em 12 400 mg de 12 em 12 200 mg de 12 em 12 carga (primeiras 24 horas horas horas horas) Dose de manutenção 4 mg/kg duas vezes 200 mg duas vezes 100 mg duas vezes (após as primeiras por dia por dia por dia 24 horas) *Também se aplica a doentes com idade igual ou superior a 15 anos

Duração do tratamento A duração do tratamento deve ser a menor possível, dependendo da resposta clínica e micológica do doente. A exposição de longo prazo ao voriconazol, com duração superior a 180 dias (6 meses), requer uma cuidadosa avaliação da relação benefício-risco (ver secções 4.4 e 5.1).

Ajuste de dose (Adultos) Se a resposta do doente ao tratamento não for adequada, a dose de manutenção poderá ser aumentada para 300 mg duas vezes por dia por administração oral. Para doentes com peso inferior a 40 kg a dose por via oral poderá ser aumentada para 150 mg duas vezes por dia.

Se o doente não tolerar o tratamento com uma dose mais elevada, reduzir, por etapas de 50 mg a dose por via oral até à dose de manutenção de 200 mg duas vezes por dia (ou 100 mg duas vezes por dia para doentes com peso inferior a 40 kg).

Consultar as informações abaixo para o caso de utilização profilática.

Crianças (2 a <12 anos) e adolescentes jovens com baixo peso corporal (12 a 14 anos e <50 kg) O voriconazol deve ser doseado da mesma forma como nas crianças porque estes jovens adolescentes podem metabolizar o voriconazol de forma mais semelhante às crianças do que aos adultos.

O regime posológico recomendado é o seguinte: Intravenosa Oral Regime de dose de carga 9 mg/kg a cada 12 horas Não recomendado (primeiras 24 horas) Dose de manutenção (após 8 mg/kg duas vezes por dia 9 mg/kg duas vezes por dia as primeiras 24 horas) (dose máxima de 350 mg duas vezes por dia) Nota: Baseado numa análise populacional de farmacocinética em 112 doentes pediátricos imunocomprometidos com idades dos 2 aos <12 anos e 26 adolescentes imunocomprometidos com idades dos 12 a <17 anos.

Recomenda-se iniciar a terapêutica com o regime intravenoso enquanto o regime oral deve ser considerado apenas após uma significativa melhoria clínica. Deve ter-se em consideração que uma dose intravenosa de 8 mg/kg proporcionará uma exposição ao voriconazol aproximadamente 2 vezes superior a uma dose oral de 9 mg/kg. Estas recomendações de doses orais para crianças foram baseadas em estudos em que o voriconazol foi administrado na forma de pó para suspensão oral. A bioquivalência entre o pó para suspensão oral e os comprimidos não foi investigada numa população pediátrica. Considerando os tempos de trânsito gastroentéricos em doentes pediátricos assumidamente limitados, a absorção dos comprimidos pode ser diferente em pediatria comparativamente aos adultos. Desta forma, é recomendada a utilização da formulação em suspensão oral nas crianças dos 2 aos <12 anos.

Todos os outros adolescentes (12 a 14 anos de idade e ≥50 kg; 15 a 17 anos de idade independentemente do peso corporal) O voriconazol deve ser utilizado como nos adultos.

Ajuste de dose (Crianças [2 a <12 anos] e adolescentes jovens com baixo peso corporal [12 a 14 anos e <50 kg]) Se a resposta do doente ao tratamento for inadequada, a dose pode ser aumentada em intervalos de 1 mg/kg (ou em intervalos de 50 mg se inicialmente foi dada a dose oral máxima de 350 mg). Se o doente não conseguir tolerar o tratamento, deve reduzir-se a dose em intervalos de 1 mg/kg (ou em intervalos de 50 mg se inicialmente foi dada a dose oral máxima de 350 mg).

A utilização em doentes pediátricos com idades entre os 2 e <12 anos com insuficiência renal ou hepática não foi estudada (ver secções 4.8 e 5.2).

Profilaxia em adultos e crianças A profilaxia deve ser iniciada no dia do transplante e pode ser administrada até durante 100 dias. A duração da profilaxia deve ser a menor possível, dependendo do risco de desenvolvimento de infecção fúngica invasiva (IFI) definida por neutropenia ou imunossupressão. Apenas deverá ser continuada até 180 dias após o transplante em caso de persistência da imunossupressão ou de doença de enxerto versus hospedeiro (ver secção 5.1).

Dose O regime posológico recomendado para a profilaxia é o mesmo que para o tratamento nos respectivos grupos etários. Consulte as tabelas de tratamento acima.

Duração da profilaxia A segurança e a eficácia da utilização de voriconazol por um período superior a 180 dias não foram devidamente estudadas em ensaios clínicos.

A utilização de voriconazol em profilaxia, por mais de 180 dias (6 meses), requer uma cuidadosa avaliação da relação benefício-risco (ver secções 4.4 e 5.1). As seguintes instruções aplicam-se quer para o tratamento, quer para a profilaxia

Ajuste de dose Para utilização profilática, não se recomendam ajustes de dose no caso de perda de eficácia ou de acontecimentos adversos relacionados com o tratamento. No caso de acontecimentos adversos relacionados com o tratamento, deve considerar-se a interrupção do voriconazol e a utilização de agentes antifúngicos alternativos (ver secções 4.4 e 4.8).

Ajustes de dose em caso de coadministração A fenitoína pode ser coadministrada com o voriconazol se a dose de manutenção do voriconazol for aumentada de 200 mg para 400 mg por via oral, duas vezes por dia (100 mg para 200 mg por via oral, duas vezes por dia, em doentes com peso inferior a 40 kg), ver secções 4.4 e 4.5.

A associação de voriconazol com a rifabutina deve ser evitada, se possível. No entanto, se a associação for estritamente necessária, a dose de manutenção do voriconazol pode ser aumentada de 200 mg para 350 mg por via oral, duas vezes por dia (100 mg para 200 mg por via oral, duas vezes por dia, em doentes com peso inferior a 40 kg), ver secções 4.4 e 4.5.

O efavirenz pode ser administrado concomitantemente com o voriconazol se a dose de manutenção de voriconazol for aumentada para 400 mg a cada 12 horas e a dose de efavirenz for reduzida em 50%, isto é, para 300 mg uma vez por dia. Quando o tratamento com voriconazol for suspenso, a dose inicial de efavirenz deve ser restabelecida (ver secções 4.4 e 4.5).

Idosos Não é necessário ajuste posológico no doente idoso (ver secção 5.2).

Insuficiência renal A farmacocinética do voriconazol administrado por via oral não é afetada pela insuficiência renal. Consequentemente, não é necessário ajuste nas doses administradas por via oral em doentes com insuficiência renal ligeira a grave (ver secção 5.2).

O voriconazol é hemodializável com uma depuração de 121 ml/min. Uma sessão de hemodiálise, com duração de 4 horas, não remove uma quantidade de voriconazol suficiente que justifique um ajuste posológico.

Insuficiência hepática Recomenda-se que seja utilizado o regime de dose de carga padrão, contudo a dose de manutenção deve ser reduzida para metade em doentes com cirrose hepática ligeira a moderada (Child-Pugh A e B) medicados com voriconazol (ver secção 5.2).

O voriconazol não foi estudado nos doentes com cirrose hepática crónica grave (Child-Pugh C).

Os dados sobre a segurança de voriconazol em doentes com resultados alterados dos testes de função hepática (aspartato transaminase [AST], alanina transaminase [ALT], fosfatase alcalina [FA] ou bilirrubina total >5 vezes o limite superior normal) são limitados.

A administração de voriconazol tem sido associada a elevações dos testes da função hepática e a sinais clínicos de lesão hepática, tal como icterícia e devendo ser apenas utilizado em doentes com afeção hepática grave se os benefícios compensarem os potenciais riscos. Os doentes com afeção hepática grave devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade do fármaco (ver secção 4.8)

População pediátrica A segurança e eficácia de voriconazol em crianças com idade inferior a 2 anos não foram estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos nas secções 4.8 e 5.1 mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica. Modo de administração Voriconazol Teva comprimidos revestidos por película deve ser administrado pelo menos uma hora antes, ou uma hora após, uma refeição.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

A coadministração de voriconazol é contraindicada com medicamentos que são altamente dependentes do CYP3A4 para o metabolismo e para o qual as concentrações plasmáticas elevadas estão associadas a reações graves e/ou com risco de vida (ver secção 4.5): • Terfenadina, Astemizol • Cisaprida • Pimozida, Lurasidona • Quinidina • Ivabradina • Alcaloídes da cravagem de centeio (por exemplo, ergotamina, dihidroergotamina) • Sirolímus • Naloxegol • Tolvaptano • Finerenona • Venetoclax: contraindicada a coadministração no início e durante a fase de titulação da dose de venetoclax.

É contraindicada a coadministração de voriconazol com medicamentos que induzem o CYP3A4 e que reduzem significativamente as concentrações plasmáticas de voriconazol: • Coadministração com rifampicina, carbamazepina, barbitúricos de longa duração, por ex. fenobarbital e hipericão (ver secção 4.5). • Efavirenz: É contraindicada a coadministração de doses padrão de coriconazol com doses de efavirenz de 400 mg uma vez por dia ou superiores (ver secção 4.5). Para informação sobre a coadministração de voriconazol e doses inferiores de efavirenz ver secção 4.4. • Ritonavir: É contraindicada a coadministração com doses elevadas de ritonavir (400 mg ou doses superiores, duas vezes por dia) (ver secção 4.5). Para informação sobre coadministração com, para dosesagens inferiores de ritonavir ver secção 4.4.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Hipersensibilidade A prescrição de Voriconazol Teva a doentes com hipersensibilidade a outros azóis deverá ser feita com precaução (ver igualmente secção 4.8).

Cardiovasculares O voriconazol, tem sido associado ao prolongamento do intervalo QTc. Têm ocorrido casos raros de torsades de pointes em doentes sob terapêutica com voriconazol e com determinados fatores de risco, tais como, história de quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatia, hipocaliémia e medicamentos concomitantes que poderá ter contribuído para o referido efeito. O voriconazol deve ser administrado com precaução em doentes com condições proarrítmicas potenciais, tais como:

• Prolongamento do intervalo QTc congénito ou adquirido • Cardiomiopatia, especialmente quando existe insuficiência cardíaca • Bradicardia sinusal • Existência de arritmias sintomáticas • Medicamentos associados que prolongam o intervalo QTc As alterações eletrolíticas, tais como hipocaliémia, hipomagnesémia e hipocalcémia devem ser monitorizadas e corrigidas, se necessário, antes do início da terapêutica com voriconazol e durante o período de tratamento (ver secção 4.2). Foi realizado um estudo com voluntários saudáveis em que foi avaliado o efeito no intervalo QTc do tratamento com voriconazol, em dose única, com uma dose diária 4 vezes superior à dose recomendada. Em nenhum indivíduo se excedeu o limite potencialmente relevante, do ponto de vista clínico, de 500 mseg (ver secção 5.1).

Toxicidade hepática Nos ensaios clínicos, houve casos de reações hepáticas graves durante a terapêutica com voriconazol (nomeadamente hepatite, colestase e doença hepática fulminante incluindo morte). Foram registados casos de reações hepáticas principalmente em doentes com situações clínicas graves subjacentes (predominantemente com doença hematológica maligna). Ocorreram reações hepáticas transitórias, incluindo hepatite e icterícia, em doentes sem outros fatores de risco identificados. A disfunção hepática foi habitualmente reversível com a descontinuação da terapêutica (ver secção 4.8).

Monitorização da função hepática Os doentes em tratamento com voriconazol devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente à toxicidade hepática. O controlo clínico deve incluir a avaliação laboratorial da função hepática (mais especificamente da AST e da ALT) no início do tratamento com voriconazol e, no mínimo, semanalmente durante o primeiro mês de tratamento. A duração do tratamento deve ser o mais curta possível; no entanto, se a avaliação benefício/risco determinar a continuação do mesmo (ver secção 4.2), a frequência da monitorização pode ser reduzida a mensal caso não ocorram alterações nos testes de função hepática.

Se os resultados dos testes da função hepática se tornarem acentuadamente elevados, o tratamento com voriconazol deve ser descontinuado, a menos que a avaliação médica do benefício/risco do tratamento para o doente justifique a continuação da sua utilização.

A monitorização da função hepática deve ser realizada nas crianças e nos adultos.

Reações adversas dermatológicas graves

• Fototoxicidade Adicionalmente, o voriconazol tem sido associado a reações de fototoxicidade, incluindo reações como efélides, lentigo, queratose actínica e pseudoporfíria. Existe um risco potencial aumentado de reações/toxicidade cutânea com o uso concomitante de agentes fotossensibilizantes (por exemplo, metotrexato, etc.). Recomenda-se que todos os doentes, especialmente as crianças, evitem a exposição à luz solar direta durante o tratamento com voriconazol e que adotem medidas, tais como, o uso de vestuário protetor e protetor solar com elevado fator de proteção (FPS). • Carcinoma espinocelular (CEC) Tem sido notificado carcinoma espinocelular (incluindo CEC cutâneo in situ ou doença de Bowen) em doentes. Alguns destes doentes já tinham notificado reações de fototoxicidade prévias. Se ocorrerem reações de fototoxicidade deve ser solicitada uma avaliação multidisciplinar e deve considerar-se a interrupção de voriconazol e a utilização de agentes antifúngicos alternativos e o doente deve ser referenciado para a dermatologia. Caso se mantenha o tratamento com voriconazol deve ser realizada uma avaliação dermatológica de forma sistemática e regular, para permitir a deteção e tratamento precoces de lesões pré-cancerosas. O voriconazol deve ser interrompido se forem identificadas lesões cutâneas pré-cancerosas ou carcinoma espinocelular (ver secção abaixo Tratamento de longa duração).

• Reações adversas cutâneas graves Têm sido notificadas reações adversas cutâneas graves com a utilização de voriconazol, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (NET) e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS), que podem ser potencialmente fatais ou fatais. Se um doente desenvolver um exantema, esse doente deve ser cuidadosamente monitorizado e o voriconazol deve ser descontinuado se as lesões progredirem.

Eventos adrenais Têm sido notificados casos reversíveis de insuficiência suprarrenal em doentes a receber azois, incluindo voriconazol. Tem sido notificada insuficiência suprarrenal em doentes a receber azois, com ou sem corticosteroides concomitantes. Em doentes a receber azois sem corticosteroides, a insuficiência suprarrenal está relacionada com a inibição direta da esteroidogénese pelos azois. Em doentes a tomar corticosteroides, a inibição do CYP3A4 associada ao voriconazol do seu metabolismo pode resultar em excesso de corticosteroides e em supressão das suprarrenais (ver secção 4.5). Também tem sido notificada síndrome de Cushing, com e sem insuficiência suprarrenal subsequente, em doentes a receber voriconazol concomitantemente com corticosteroides.

Doentes em tratamento de longo prazo com voriconazol e corticosteroides (incluindo corticosteroides inalados, por exemplo, budesonida e corticosteroides intranasais) devem ser monitorizados cuidadosamente para disfunção do córtex adrenal tanto durante o tratamento quanto quando o voriconazol é descontinuado (ver seção 4.5). Os doentes devem ser instruídos para procurar assistência médica de imediato se desenvolverem sinais e sintomas de síndrome de Cushing ou de insuficiência suprarrenal.

Tratamento de longa duração A exposição de longa duração (tratamento ou profilaxia) com duração superior a 180 dias (6 meses) requer uma cuidadosa avaliação da relação benefício-risco, pelo que os médicos devem considerar a necessidade de limitar a exposição ao voriconazol (ver secções 4.2 e 5.1).

Tem sido notificado carcinoma espinocelular (incluindo CEC cutâneo in situ ou doença de Bowen) relacionado com o tratamento de longa duração com voriconazol (ver secção 4.8).

Tem sido notificada periostite não-infeciosa com níveis elevados de fluoreto e fosfatase alcalina em doentes transplantados. Se um doente desenvolver dor óssea e apresentar achados radiológicos compatíveis com periostite, deve considerar-se a interrupção de voriconazol após avaliação multidisciplinar (ver secção 4.8).

Reações adversas visuais Tem havido notificações de reacções adversas visuais prolongadas, incluindo visão turva, nevrite ótica e edema da papila (ver secção 4.8). Reações adversas renais Foi observado insuficiência renal aguda em doentes em estado grave submetidos a terapêutica com o voriconazol. É provável que os doentes a receberem tratamento com voriconazol estejam a ser tratados concomitantemente com medicamentos nefrotóxicos e possuam situações concomitantes que possam conduzir a uma diminuição da função renal (ver secção 4.8).

Monitorização da função renal Recomenda-se que os doentes sejam monitorizados quanto ao desenvolvimento de alteração da função renal. A monitorização deve incluir avaliação laboratorial, particularmente da creatinina sérica.

Monitorização da função pancreática Doentes, especialmente crianças, com fatores de risco para pancreatite aguda (ex., quimioterapia recente, transplante de células estaminais hematopoiéticas [HSCT]), devem ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento com Voriconazol Teva. A monitorização da amilase ou lipase séricas pode ser considerada nesta situação clínica.

População pediátrica A segurança e a eficácia em doentes pediátricos com idade inferior a dois anos não foram estabelecidas (ver secções 4.8 e 5.1). O voriconazol está indicado em doentes pediátricos com idade igual ou superior a dois anos. Foi registada uma maior frequência de enzimas hepáticas elevadas na população pediátrica (ver secção 4.8). A função hepática deve ser monitorizada nas crianças e nos adultos. A biodisponibilidade oral pode ser limitada em doentes pediátricos com idades dos 2 aos <12 anos com má absorção e muito baixo peso corporal para a idade. Nesse caso, é recomendada a administração de voriconazol intravenoso.

• Reações adversas dermatológicas graves (CEC) A frequência das reações de fototoxicidade é superior na população pediátrica. Uma vez que foi notificada uma evolução no sentido de CEC, são necessárias medidas rigorosas de fotoproteção nesta população de doentes. Em crianças que apresentem lesões de fotoenvelhecimento, como lentigos ou efélides, recomenda-se que evitem a exposição solar e que recebam acompanhamento dermatológico, mesmo após a interrupção do tratamento.

Profilaxia Em caso de acontecimentos adversos relacionados com o tratamento (hepatotoxicidade, reacções cutâneas graves, incluindo fototoxicidade e CEC, afeções oculares graves ou prolongadas e periostite), deve considerar-se a interrupção do voriconazol e a utilização de agentes antifúngicos alternativos.

Fenitoína (substrato do CYP2C9 e potente indutor do CYP450) Recomenda-se a monitorização cuidadosa das concentrações de fenitoína, quando esta é coadministrada com o voriconazol. O uso concomitante de voriconazol e fenitoína deve ser evitado, a menos que o benefício compense o risco (ver secção 4.5).

Efavirenz (indutor do CYP450; inibidor e substracto do CYP3A4) Quando o voriconazol é coadministrado com o efavirenz, a dose de voriconazol deve ser aumentada para 400 mg a cada 12 horas, e a dose de efavirenz deverá ser diminuída para 300 mg, em intervalos de 24 horas (ver secções 4.2, 4.3 e 4.5).

Glasdegib (substrato do CYP3A4) É de esperar que a coadministração de voriconazol aumente as concentrações plasmáticas de glasdegib e que aumente o risco de prolongamento do intervalo QTc (ver secção 4.5). Se o uso concomitante não puder ser evitado, recomenda-se a monitorização frequente do ECG. Inibidores da tirosinacinase (substrato do CYP3A4) É de esperar que a coadministração de voriconazol com inibidores da tirosinacinase metabolizados pelo CYP3A4 aumente as concentrações plasmáticas do inibidor da tirosinacinase e o risco de reações adversas. Se o uso concomitante não puder ser evitado, recomenda-se a redução da dose do inibidor da tirosinacinase e uma monitorização clínica rigorosa (ver secção 4.5).

Rifabutina (potente indutor do CYP450) Recomenda-se a monitorização cuidadosa da contagem dos elementos figurados no sangue total e das reacções adversas da rifabutina (por exemplo uveíte), quando esta é coadministrada com voriconazol. O uso concomitante de voriconazol e rifabutina deve ser evitado, a menos que o benefício compense o risco (ver secção 4.5).

Ritonavir (indutor potente do CYP450; inibidor e substrato do CYP3A4) Deve ser evitada a coadministração de voriconazol e doses baixas de ritonavir (100 mg duas vezes por dia) a não ser que a avaliação benefício/risco para o doente justifique a utilização de voriconazol (ver secções 4.3 e 4.5).

Everolímus (substrato do CYP3A4, substrato P-gp) Não se recomenda a coadministração de voriconazol com everolímus uma vez que é expectável que o voriconazol aumente significativamente as concentrações de everolímus. Atualmente não existem dados suficientes para permitir recomendações de dose nesta situação (ver secção 4.5).

Metadona (substrato do CYP3A4) Recomenda-se monitorização frequente das reacções adversas e toxicidade relacionadas com a metadona, incluindo o prolongamento do intervalo QTc, quando esta é coadministrada com voriconazol, uma vez que se verifica um aumento dos níveis de metadona após coadministração com voriconazol. Poderá ser necessário reduzir a dose de metadona (ver secção 4.5).

Opiáceos de curta ação (substratos do CYP3A4) Deve ser considerada a redução na dose do alfentanilo, fentanilo e outros opiáceos de curta ação com estrutura semelhante à do alfentanilo e metabolisados pelo CYP3A4 (por exemplo, sufentanilo), quando administrados concomitantemente com voriconazol (ver secção 4.5). Uma vez que a semivida do alfentanilo é prolongada em cerca de quatro vezes, quando coadministrado com voriconazol, e num estudo independente publicado o uso concomitante de voriconazol com fentanilo resultou num aumento da AUC0-∞ média do fentanilo, pode ser necessário uma monitorização frequente das reacções adversas relacionadas com os opiáceos (incluindo prolongar o período de monitorização respiratória). Opiáceos de ação prolongada (substratos do CYP3A4) Deve ser considerada a redução da dose da oxicodona e outros opiáceos de ação prolongada metabolizados pelo CYP3A4 (por exemplo, hidrocodona) quando coadministrados com voriconazol. Pode ser necessária a monitorização frequente das reacções adversas relacionadas com os opiáceos (ver secção 4.5).

Fluconazol (inibidor do CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4) A coadministração oral de voriconazol e fluconazol resultou num aumento significativo na Cmáx e AUCτ de voriconazol em indivíduos saudáveis. Não foi estabelecida a redução e/ou a frequência da dose de voriconazol e fluconazol que poderia eliminar este efeito. Recomenda-se a monitorização das reacções adversas associadas ao voriconazol, se o mesmo é usado sequencialmente após o fluconazol (ver secção 4.5).

Excipientes Lactose Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase total ou deficiente absorção de glucose-galactose, não devem tomar este medicamento.

Sódio Este medicamento contém menos de 1mmol de sódio (23 mg) por comprimido revestido por película, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

O voriconazol é metabolizado por, e inibe a atividade das isoenzimas CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 do citocromo P450. Os inibidores ou indutores destas isoenzimas podem aumentar ou diminuir, respetivamente, as concentações plasmáticas de voriconazol, e existe o potencial para o voriconazol aumentar as concentrações plasmáticas das substâncias metabolizadas por estas isoenzimas do CYP450, em particular para substâncias metabolizadas pelo CYP3A4, uma vez que o voriconazol é um inibidor forte do CYP3A4, embora o aumento da AUC seja dependente do substrato (ver Tabela abaixo).

Salvo informação em contrário, os estudos de interação medicamentosa foram realizados em indivíduos adultos do sexo masculino, saudáveis com doses múltiplas de voriconazol, 200 mg duas vezes por dia (BID), por via oral, até ser atingido o estado estacionário. Estes resultados são relevantes para outras populações e outras vias de administração.

O voriconazol deve ser administrado com precaução em doentes com medicação concomitante que se sabe que prolonga o intervalo QTc. A coadministração é contraindicada quando existe também um potencial para o voriconazol aumentar as concentrações plasmáticas de substâncias metabolizadas pelas isoenzimas do CYP3A4 (alguns anti-histamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida e ivabradina) (ver abaixo e ver secção 4.3).

Tabela de interações

As interações entre o voriconazol e outros medicamentos estão listadas na tabela abaixo (uma vez por dia como “OD”, duas vezes por dia como “BID”, três vezes por dia como “TID” e não determinado como “ND”), ordenadas por classe terapêutica. A direção da seta para cada parâmetro farmacocinético baseia-se no rácio médio geométrico do interval de confiança de 90%, sendo dentro (↔), abaixo (↓) ou acima (↑) do intervalo de 80-125%. O asterisco (*) indica uma interação de dois sentidos. AUCτ, AUCt and AUC0-∞ representam a área sob a curva num intervalo de dose, a área sob a curva desde o tempo zero ao tempo com medições detetáveis e a área sob a curva desde o tempo zero até ao infinito, respetivamente.

Medicamento Interação Recomendações relativas alterações da média à coadministração geométrica (%) Antiácidos

Cimetidina (400 mg BID) Voriconazol Cmax ↑ [inibidor não específico da 18% Sem ajuste de dose CYP450 e aumenta o pH Voriconazol AUCτ ↑ gástrico] 23% Omeprazol (40 mg QD)* [inibidor da CYP2C19; substrato da CYP2C19 e CYP3A4] Não se recomenda o ajuste Omeprazol Cmax ↑ de dose do voriconazol. 116% Ao iniciar voriconazol em Omeprazol AUC τ ↑ doentes que já tomam doses 280% de omeprazol iguais ou superiores a 40 mg, Voriconazol Cmax ↑ recomenda-se que a dose de 15% omeprazol seja reduzida Voriconazol AUCτ para ↑41% metade. Outros inibidores da bomba de protões que são substratos da CYP2C19 podem igualmente ser inibidos pelo voriconazol e isso pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas desses medicamentos.

Ranitidina (150 mg BID) Voriconazol Cmax e Sem ajuste de dose [aumenta o pH gástrico] AUCτ ↔ Antiarrítmicos Digoxina (0,25 mg QD) Digoxina Cmax ↔ Sem ajuste de dose [substrato da gp-P] Digoxina AUCτ ↔ Quinidina Embora não tenha sido [substratos do CYP3A4] estudado, concentrações Contraindicado (ver plasmáticas aumentadas secção de quinidina podem 4.3) causar prolongamento do QTc e raras ocorrências de torsades de pointes. Antibacterianos Flucloxacilina Foram reportadas Se a administração [indutor da CYP450] concentrações concomitante de plasmáticas de voriconazol com voriconazol flucloxacilina não puder ser significativamente evitada, monitorizar quanto diminuídas. à potencial perda de eficiência do voriconazol (p. ex., através de monitorização terapêutica de fármacos); poderá ser necessário o aumento da dose de voriconazol. Antibióticos macrólidos Voriconazol Cmax e Sem ajuste de dose AUCτ ↔ Azitromicina (500 mg QD)

Eritromicina (1 g BID) Voriconazol Cmax e [inibidor da CYP3A4] AUCτ ↔ O efeito do voriconazol na Eritromicina ou na azitromicina é desconhecido.

Rifabutina [potente indutor do CYP450] 300 mg OD Voriconazol Cmax ↓ O uso concomitante de 69% voriconazol e rifabutina Voriconazol AUCτ ↓ deverá ser evitado, a menos 300 mg OD (coadministrado 78% que o benefício supere o com 350 mg BID de risco. voriconazol)* Comparando com 200 A dose de manutenção do mg BID de voriconazol, voriconazol pode ser Voriconazol Cmax ↓ 4% aumentada para 5 mg/kg Voriconazol AUCτ ↓ BID por via intravenosa ou 300 mg OD (coadministrado 32% para 200 mg a 350 mg por com 400 mg BID de via oral, BID (100 mg a 200 mg por via oral BID em voriconazol)* doentes com peso inferior a 40 kg) (ver secção 4.2). Rifabutina Cmax Recomenda-se a ↑195% monitorização cuidadosa da Rifabutina AUCτ ↑ contagem de células 331% Comparando com sanguíneas e reações 200 mg BID de adversas à rifabutina (ex. voriconazol, uveíte), quando a rifabutina Voriconazol Cmax é coadministrada com o ↑104% Voriconazol voriconazol. AUCτ ↑ 87% Rifampicina (600 mg OD) Voriconazol Cmax ↓ Contraindicado (ver [potente indutor do CYP450] secção 93% Voriconazol AUCτ 4.3) ↓ 96% Agentes Anticancerígenos Glasdegib [substrato da CYP3A4]

Se a utilização Embora não tenha sido concomitante não estudado, é provável que puder ser evitada, o voriconazol aumente recomenda-se as concentrações a monitorização frequente plasmáticas de glasdegib através de ECG (ver secção e aumente o risco de 4.4). prolongamento do QTc. Tretinoína [substrato da CYP3A4] Embora não tenha sido estudado, o voriconazol Recomenda-se o ajuste da pode aumentar as dose concentrações de de tretinoína durante o tretinoína e aumentar o tratamento com voriconazol risco de reações adversas e (pseudotumor cerebral, após a sua descontinuação. hipercalcemia). Inibidores das tirosinacinases Embora não tenha sido Se a utilização (incluindo, entre outros: estudado, o voriconazol concomitante não puder ser pode aumentar as evitada, recomenda-se a axitinib, bosutinib, concentrações redução da dose do inibidor cabozantinib, ceritinib, plasmáticas de inibidores das tirosinacinases e uma cobimetinib, dabrafenib, das tirosinacinases monitorização clínica dasatinib, nilotinib, sunitinib, metabolizados pela apertada ibrutinib, ribociclib) CYP3A4. (ver secção 4.4). [substratos da CYP3A4] Venetoclax Embora não tenha sido A administração [substrato do CYP3A] estudado, é provável que concomitante de o voriconazol aumente voriconazol está significativamente as contraindicada no início e concentrações durante a fase de titulação plasmáticas de da dose de venetoclax (ver venetoclax secção 4.3). A redução da dose de venetoclax é necessária conforme instruído nas informações de prescrição de venetoclax durante a dosagem diária constante; é recomendada a monitorização apertada para sinais de toxicidade. Alcaloides da Vinca Embora não tenha sido Deve ser considerada a (incluindo, entre outros: estudado, é provável que redução da dose dos vincristina e vinblastina) o voriconazol aumente alcaloides da Vinca. [substratos da CYP3A4] as concentrações plasmáticas dos alcaloides da Vinca e resulte em neurotoxicidade. Anticoagulantes Varfarina (dose única de O aumento máximo do Recomenda-se a 30 mg, coadministrada com tempo de protrombina monitorização 300 mg de voriconazol BID) foi de cerca de 2 vezes. apertada do tempo de [substrato da CYP2C9] Embora não tenha sido protrombina ou de outras Outros cumarínicos orais estudado, o análises de anticoagulação (incluindo, entre outros: voriconazol pode adequadas e a dose dos fenprocoumon, aumentar as anticoagulantes deve ser acenocumarol) concentrações ajustada em conformidade. [substratos da CYP2C9 e plasmáticas dos CYP3A4] cumarínicos, o que pode causar um aumento do tempo de protrombina. Anticonvulsivantes Carbamazepina e barbitúricos Embora não tenha sido Contraindicado (ver secção de longa duração de ação estudado, é provável que 4.3) (incluindo, entre outros: a carbamazepina e fenobarbital, mefobarbital) barbitúricos de longa [indutores potentes da duração de ação CYP450] diminuam significativamente as concentrações plasmáticas de voriconazol. Fenitoína Voriconazol Cmax ↓ A utilização concomitante [substrato da CYP2C9 e 49% de indutor potente da CYP450] Voriconazol AUCτ ↓ voriconazol e fenitoína 300 mg QD 69% deve ser evitada, exceto se 300 mg QD (coadministrados o benefício ultrapassar o com 400 mg de voriconazol risco. Recomenda-se a BID)* Fenitoína Cmax ↑ 67% monitorização cuidadosa Fenítoína AUCτ ↑ 81% dos níveis plasmáticos da Comparado com 200 mg fenitoína. de voriconazol BID, A fenitoína pode ser Voriconazol Cmax ↑ coadministrada com 34% Voriconazol AUCτ voriconazol, se a dose de ↑ 39% manutenção de voriconazol for aumentada para 5 mg/kg IV BID ou de 200 mg para 400 mg oral BID (100 mg para 200 mg oral BID em doentes com menos de 40 kg) (ver secção 4.2).

Sulfonilureias (incluindo, Embora não tenha sido Recomenda-se a entre estudado, é provável que monitorização outros: tolbutamida, glipizida, o voriconazol aumente cuidadosa da glicemia. gliburida) as concentrações Deve ser considerada a [substratos da CYP2C9] plasmáticas das redução da dose das sulfonilureias e sulfonilureias. cause hipoglicemia. Antifungicos Fluconazol (200 mg OD) Voriconazol Cmax ↑ Não foi estabelecida a [inibidor do CYP2C9, 57% Voriconazol AUCτ redução CYP2C19 e CYP3A4] ↑ 79% e/ou a frequência da dose de voriconazol e fluconazol Fluconazol Cmax ND que poderia eliminar este Fluconazol AUCτ ND efeito. Recomenda-se a monitorização das reações adversas associadas ao voriconazol, caso o mesmo seja usado sequencialmente após o fluconazol. Anti-histamínicos Astemizol Embora não tenha sido Contraindicado (ver [substrato da CYP3A4] estudado, concentrações secção 4.3) plasmáticas aumentadas de astemizol podem levar a prolongamento do QTc e a ocorrências raras de torsades de pointes. Terfenadina Embora não tenha sido Contraindicado (ver [substrato da CYP3A4] estudado, concentrações secção 4.3) plasmáticas aumentadas de terfenadina podem levar a prolongamento do QTc e a ocorrências raras de torsades de pointes. Agentes anti-VIH Indinavir (800 mg TID) Indinavir Cmax ↔ Sem ajuste de dose [inibidor e substrato da CYP3A4] Indinavir AUCτ ↔ Voriconazol Cmax ↔ Voriconazol AUCτ ↔ Ritonavir (inibidor da Ritonavir Cmax and A coadministração de protease) AUCτ ↔ voriconazol e doses [indutor potente da CYP450; elevadas de ritonavir (400 inibidor e substrato da Voriconazol Cmax ↓ mg e superiores BID) é CYP3A4] 66% contraindicada (ver Dose elevada (400 mg BID) secção 4.3). A Dose baixa (100 mg BID)* Voriconazol AUCτ ↓ coadministração de 82% voriconazol e doses baixas de ritonavir (100 mg BID) Ritonavir Cmax ↓ 25% deve ser evitada, exceto se uma avaliação do Ritonavir AUCτ ↓13% benefício/risco para o doente Voriconazol Cmax ↓ justificar a utilização do 24% voriconazol.

Voriconazol AUCτ ↓ 39% Outros inibidores da protease Não estudado Monitorizar do VIH (incluindo, entre clinicamente. cuidadosamente outros: saquinavir, quanto a qualquer amprenavir Estudos in vitro ocorrência de toxicidade e nelfinavir)* revelaram que o medicamentosa e/ou falta [substratos e inibidores da voriconazol pode inibir o de eficácia, podendo ser CYP3A4] metabolismo dos necessário um ajuste inibidores da protease do posológico. VIH e que o metabolismo do voriconazol também pode ser inibido por inibidores da protease do VIH. Efavirenz (um análogo não Efavirenz Cmax ↑ 38% A utilização de doses nucleosídeo inibidor da padrão de voriconazol com transcriptase reversa, Efavirenz AUCτ ↑ 44% doses de [NNITR]) [indutor da efavirenz de 400 mg QD ou CYP450; inibidor e substrato Voriconazol Cmax ↓ superiores é contraindicada da CYP3A4] 4961% (ver secção 4.3). Efavirenz 400 mg QD, O voriconazol pode ser coadministrado com Voriconazol AUCτ ↓ coadministrado com voriconazol 200 mg BID* 6977% efavirenz, se a dose de Efavirenz 300 mg QD, manutenção de coadministrado com Comparada com 600 mg voriconazol for aumentada voriconazol 400 mg BID* de efavirenz QD, para 400 mg BID e a dose de Efavirenz Cmax ↑ 67% efavirenz for diminuída ↔ para 300 mg QD. Quando o Efavirenz AUCτ ↑ tratamento com voriconazol 8117% é parado, a dose inicial de efavirenz deve ser restaurada Comparado com 200 mg (ver secções 4.2 e 4.4). de voriconazol BID, Voriconazol Cmax ↑ 3423% Voriconazol AUCτ ↑ 39↓ 7% Outros análogos não Não estudado Monitorizar nucleosídeos inibidores da clinicamente. Estudos in cuidadosamente transcriptase reversa (NNITR) vitro revelaram que o quanto a qualquer (incluindo, entre outros: metabolismo do ocorrência de toxicidade delavirdina, nevirapina)* medicamentosa e/ou falta [substratos da CYP3A4, voriconazol pode ser de eficácia, podendo ser inibidores ou indutores da inibido pelos NNITR e o necessário um ajuste CYP450] voriconazol pode inibir o posológico. metabolismo dos NNITR. Os achados do efeito do efavirenz no voriconazol sugerem que o metabolismo do voriconazol pode ser induzido por um NNITR. Antipsicóticos Lurasidona Embora não tenha sido Contraindicado (ver [substrato da CYP3A4] estudado, é provável que secção 4.3) o voriconazol aumente significativamente as concentrações plasmáticas da lurasidona. Pimozida Embora não tenha sido Contraindicado (ver [substrato da CYP3A4] estudado, concentrações secção 4.3) plasmáticas aumentadas de pimozida podem levar a prolongamento do QTc e a ocorrências raras de torsades de pointes. Antivirais Letermovir Voriconazol Cmax ↓ 39% Se a administração [CYP2C9 e inductor CYP2C19] Voriconazol AUC0-12 ↓ concomitante 44% de voriconazol com Voriconazol C12 ↓ 51% letermovir não pode ser evitada, monitorizar a perda de efetividade do voriconazol. Benzodiazepinas

[substratos da CYP3A4] Num estudo independente Deve ser considerada a Midazolam (dose única de publicado, redução da dose de 0,05 mg/kg IV) Midazolam AUC 0−∞ -3,7 benzodiazepinas. Midazolam (dose única de vezes. 7,5 mg oral) Num estudo independente Outras benzodiazepinas publicado, (incluindo, entre outros: Midazolam Cmax 3,8 triazolam, alprazolam) vezes Midazolam AUC- 0−∞ 10,3 vezes Embora não tenha sido estudado, é provável que o voriconazol aumente significativamente as concentrações plasmáticas de outras benzodiazepinas que são metabolizadas pela CYP3A4 e isso leva a um efeito sedativo prolongado. Agentes cardiovasculares Ivabradina Embora não tenha sido Contraindicado (ver [substratos da CYP3A4] estudado, concentrações secção 4.3) plasmáticas aumentadas de ivabradina podem levar a prolongamento do QTc e a ocorrências raras de torsades de pointes. Potenciadores do regulador da condutância transmembranar da fibrose quística Ivacaftor Embora não tenha sido Recomenda-se a redução da [substrato CYP3A4] estudado, é provável que dose de ivacaftor o voriconazol aumente as concentrações plasmáticas de ivacaftor com risco de aumento de reações adversas. Derivados dos alcaloides da cravagem do centeio

Alcaloides da cravagem do Embora não tenha sido Contraindicado (ver centeio (incluindo, entre estudado, é secção 4.3) outros: ergotamina e provável que o dihidroergotamina) voriconazol [substratos da aumente as CYP3A4] concentrações plasmáticas dos alcaloides da cravagem do centeio e resulte em ergotismo. Agentes da motilidade GI Cisaprida Embora não tenha sido Contraindicado (ver [substrato da CYP3A4] estudado, secção 4.3) concentrações plasmáticas aumentadas de cisaprida podem levar a prolongamento do QTc e a ocorrências raras de torsades de pointes. Medicamentos à base de plantas Hipericão Num estudo Contraindicado (ver [indutor da CYP450; indutor independente secção 4.3) da gp-P] publicado, 300 mg TID (coadministrado Voriconazol AUC0−∞ ↓ com uma dose única de 59% 400 mg de voriconazol) Imunossupressores [substratos do CYP3A4] Ciclosporina Cmax ↑ Quando se inicia o voriconazol em doentes sob 13% Ciclosporina AUCτ terapêutica com ↑ 70% ciclosporina, recomenda- se Ciclosporina (em indivíduos a redução da dose da transplantados renais estáveis ciclosporina para metade e em terapia crónica com a monitorização cuidadosa ciclosporina) dos seus níveis. Níveis de ciclosporina aumentados Embora não tenha sido foram associados a estudado, é nefrotoxicidade. Quando o provável que o voriconazol édescontinuado, voriconazol os níveis de ciclosporina devem ser cuidadosamente aumente monitorizados e a dose significativamente as aumentada,senecessário. concentrações plasmáticas de A coadministração de everolímus. voriconazol e sirolímus é Tacrolimus (dose única de contraindicada (ver secção 0,1 mg/kg) 4.3). Num estudo independente Quando se inicia o publicado, Sirolímus tratamento com voriconazol Cmax ↑ 6,6 vezes em doentes sob terapêutica Sirolímus AUC0−∞ ↑ 11 com tacrolimus, vezes recomenda-se a redução da dose de tacrolimus para um terço da dose inicial e a monitorização cuidadosa dos seus níveis. Níveis de tacrolimus aumentados foram associados a Tacrolimus Cmax ↑ nefrotoxicidade. Quando o 117% voriconazol é Tacrolimus AUCt ↑ descontinuado, os níveis de 221% tacrolimus devem ser cuidadosamente monitorizados e a dose aumentada,se necessário. Ácido micofenólico (dose Ácido micofenólico Sem ajuste de dose única de 1 g) Cmax ↔ Ácido micofenólico [substrato da UDP-glucuronil AUCt ↔ transferase] Antidislipidémicos/inibidores da HMG-CoA redutase Estatinas (p. ex., lovastatina) Embora não tenha sido Se a administração [substratos da CYP3A4] estudado, é concomitante provável que o de voriconazol com voriconazol estatinas que aumente são metabolizadas pela significativamente as CYP3A4 concentrações não puder ser evitada, deve plasmáticas das ser estatinas que são considerada a redução da metabolizadas dose da pela CYP3A4 e pode estatina. levar a rabdomiólise. Antagonistas seletivos não esteroides dos recetores mineralocorticoides (RM) Finerenona Embora não tenha sido Contraindicado (ver [substrato da CYP3A4] estudado, é secção 4.3) provável que o voriconazol aumente significativamente as concentrações plasmáticas da finerenona. Anti-inflamatórios não esteroides (AINE) [substratos da CYP2C9] S-Ibuprofeno Cmax ↑ Recomenda-se a Ibuprofeno (dose única de 20% monitorização S-Ibuprofeno AUC0−∞ frequente quanto a reações 400 mg) ↑ 100% adversas e toxicidade Diclofenac (dose única de relacionadas com os AINE. 50 mg) Diclofenac Cmax ↑ Poderá ser necessário 114% Diclofenac reduzir a AUC0−∞ ↑ 78% dose de AINE. Opioides Opiáceos de ação prolongada Deve ser considerada a [substratos do CYP3A4] redução da dose de Num estudo oxicodona e outros independente publicado, opiáceos de ação Oxicodona (dose única de 10 Oxicodona Cmax ↑ 1,7 prolongada metabolizados mg) vezes pela CYP3A4 (ex. Oxicodona A AUC0−∞ hidrocodona). Pode ser necessária uma ↑ 3,6 vezes monitorização frequente das reações adversas associadas aos opiáceos. Metadona (32-100 mg OD) R-metadona (ativa) Recomenda-se a [substrato do CYP3A4] Cmax ↑ 31% monitorização frequente R-metadona (ativa) das reações adversas e AUCτ ↑ 47% toxicidade relacionados S-metadona Cmax ↑ com a metadona, incluindo 65% o prolongamento do S-metadona AUCτ↑ intervalo QTc. Poderá ser 103% necessário reduzir a dose de metadona. Opiáceos de curta ação Deve considerar-se a [substratos do CYP3A4] redução na dose de alfentanilo, fentanilo e Alfentanilo (dose única de Num estudo outros opiáceos de curta 20 μg/kg, com naloxona independente publicado, ação com estrutura concomitante) Alfentanilo AUC0−∞ ↑ semelhante à do alfentanilo e metabolizados pelo 6 vezes CYP3A4 (ex. sufentanilo). Fentanilo (dose única de Recomenda- se a Num estudo monitorização alongada e 5 µg/kg) independente publicado, frequente para a depressão Fentanilo AUC0−∞ ↑ respiratória e reações 1.34 vezes adversas associadas com outros opiáceos. Antagonistas dos recetores opioides Naloxegol Embora não tenha sido Contraindicado (ver [substrato da CYP3A4] estudado, é secção 4.3) provável que o voriconazol aumente significativamente as concentrações plasmáticas de naloxegol. Contracetivos orais Contracetivos orais* Recomenda-se Etilenoestradiol Cmax ↑ a [substrato da CYP3A4; 36% monitorização inibidor da CYP2C19] quanto a reações adversas Noretisterona/etinilestradiol relacionadas com os Etilenoestradiol AUCτ ↑ (1 mg/0,035 mg QD) 61% contracetivos orais, para além Noretisterona Cmax ↑ das do voriconazol. 15% Noretisterona AUCτ ↑ 53% Voriconazol Cmax ↑ 14% Voriconazol AUCτ ↑ 46% Esteroides

Corticosteróides Prednisolona Cmax ↑ Não é necessário ajuste de 11% dose. Prednisolona (dose única de 60 mg) [substrato do Prednisolona AUC0−∞ Doentes em tratamento de CYP3A4] longo prazo com ↑ 34% voriconazol e corticosteróides (incluindo corticosteróides inalados, por exemplo, budesonida e intranasal corticosteróides) devem ser cuidadosamente monitorizado para a disfunção do córtex adrenal, quer durante o tratamento quer quando o voriconazol é descontinuado (ver secção 4.4). Antagonistas dos recetores da vasopressina Tolvaptano Embora não tenha sido Contraindicado (ver [substrato da CYP3A] estudado, é provável que secção 4.3) o voriconazol aumente significativamente as concentrações plasmáticas de tolvaptano.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Não existem dados adequados sobre a utilização de voriconazol na mulher grávida.

Estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano.

Voriconazol Teva não deve ser utilizado durante a gravidez, exceto quando o benefício para a mãe compense claramente o risco potencial para o feto.

Mulheres com potencial para engravidar As mulheres com potencial para engravidar deverão utilizar sempre um método contracetivo eficaz durante o tratamento. Amamentação A excreção do voriconazol no leite materno não foi investigada. Deverá interromper-se a amamentação aquando da iniciação do tratamento com Voriconazol Teva.

Fertilidade Num estudo em animais, não foi demonstrada redução na fertilidade em ratos macho e fêmea (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Voriconazol Teva tem uma influência moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Pode causar alterações transitórias e reversíveis na visão, incluindo visão turva, perceção visual alterada/aumentada e/ou fotofobia. Os doentes devem evitar tarefas potencialmente perigosas como conduzir ou utilizar maquinaria enquanto estes sintomas se manifestarem.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança O perfil de segurança do voriconazol em adultos é suportado por uma base integrada de dados de segurança de mais de 2000 indivíduos (incluindo 1603 doentes adultos em ensaios terapêuticos) e 270 adultos adicionais em ensaios profiláticos. Esta representa uma população heterogénea, contendo indivíduos com doença hematológica maligna, doentes infetados com VIH com candidíase esofágica e infeções fúngicas refractárias, doentes não-neutropénicos com candidemia ou aspergilose e voluntários saudáveis. As reações adversas mais frequentemente notificadas incluíram insuficiência visual, febre, erupção cutânea, vómitos, náuseas, diarreia, cefaleias, edema periférico, alteração dos parâmetros da função hepática, dificuldade respiratória e dor abdominal.

Em geral, as reações adversas apresentaram uma gravidade ligeira a moderada. Não foram observadas diferenças clinicamente significativas quando os dados de segurança foram analisados por idade, raça ou sexo.

Lista tabelar de reações adversas Atendendo a que a maioria dos estudos não apresentavam ocultação, todas as reações adversas com uma possível relação causal com o fármaco em estudo e respetivas categorias de frequência em 1873 adultos de estudos terapêuticos (1603) e profiláticos (270) combinados, estão listadas, por classe de sistemas de órgãos, na tabela abaixo.

As categorias de frequência são expressas como: Muito frequentes ( ≥1/10); Frequentes ( ≥ 1/100 e <1/10); Pouco frequentes ( ≥1/1000 e <1/100); Raros ( ≥1/10000 e < 1/1000); Muito raros <1/10000); Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Efeitos indesejáveis notificados em indivíduos que receberam voriconazol:

Classes de Muito Frequentes Pouco frequentes Rar Desconhecido Sistemas de frequentes ≥1/100 a <1/10 ≥1/1.000 a os (não Órgãos ≥1/10 <1/100 ≥1/10.000 pode ser a calculado a <1/1.000 partir dos dados disponíveis) Infeções e Sinusite colite infestações pseudomembranos a Neoplasias Carcinoma espinocelular benignas (incluindo CEC cutâneo in situ ou doença de malignas e Bowen)*,** não especificadas (incl. quistos e pólipos) 1 Doenças do agranulocitose , insuficiência da coagulação sangue e do sistema pancitopenia, medula óssea, intravascular 2 linfático trombocitopenia , linfadenopatia, eosinofilia disseminada leucopenia, anemia Doenças do hipersensibilidade reação sistema imunitário anafilactoide Doenças insuficiência hipertiroidismo endócrinas suprarrenal, hipotiroidismo Doenças do edema hipoglicemia, metabolismo e da periférico hipocaliemia, nutrição hiponatremia Perturbações depressão, do foro psiquiátrico alucinação, ansiedade, insónia, agitação, estado confusional Doenças do cefaleia convulsão, síncope, edema cerebral, encefalopatia 3 4 sistema nervoso tremor, hipertonia , encefalopatia , hepática, parestesia, sonolência, alteração síndrome tonturas 5 extrapiramidal , de neuropatia periférica, Guillain-Barré, ataxia, hipostesia, nistagmo disgeusia Afeções diminuição da hemorragia alteração do nervo atrofia ótica, 6 7 oculares visão retiniana ótico , opacidade da 8 edema papilar , córnea crise oculógira, diplopia, esclerite, blefarite Afeções do hipoacusia, ouvido e do vertigem, acufenos labirinto Cardiopatias arritmia fibrilhação torsades de supraventricular, ventricular, extrassístoles pointes, bloqueio taquicardia, bradicardia ventriculares, taquicardia auriculoventricul ventricular, intervalo QT ar completo, prolongado (ECG), bloqueio do taquicardia tronco, ritmo supraventricular nodal Vasculopatias hipotensão, flebite tromboflebite, linfangite Doenças dificuldade síndrome de 9 respiratórias, respiratória dificuldade respiratório torácicas e do agudo, edema pulmonar mediastino Doenças diarreia, queilite, peritonite, gastrointestina is vómito, dor dispepsia, obstipação, pancreatite, tumefação da abdominal, náuseas gengivite língua, duodenite, gastroenterite, glossite Afeções prova da icterícia, insuficiência hepatobiliares função hepática icterícia colestática, hepática, 10 anormal hepatite hepatomegalia, colecistite, litíase biliar Afeções dos erupção dermatite síndrome de necrólise lúpus tecidos cutânea exfoliativa, Stevens-Johnson8, epidérmic eritematoso cutâneos e alopécia, púrpura, urticária, a tóxica8, cutâneo*, subcutâneos erupção dermatite alérgica, reação a efélides*, maculopapular , prurido, erupção papular , erupção fármacos lentigos* eritema, fototoxicidade** macular , eczema com eosinofili a e sintomas sitémicos (DRESS) 8,

angiedema, queratose actínica*, pseudoporfiria, eritema multiforme, psoríase, erupção medicamentosa Afeções dorsalgia Artrite, periostite *,** musculosquelé ticas e dos tecidos conjuntivos Doenças insuficiência renal necrose tubular renais e urinárias aguda, hematúria renal, proteinúria, nefrite Perturbações pirexia dor torácica, edema reação no local de 11 infusão,sindrome gripal gerais e facial , astenia, alterações no calafrios local de administração Exames creatininemia ureia no sangue complementar es aumentada aumentada, de diagnóstico colesterolemia aumentada

*Reações adversas identificados no período de pós-comercialização **Frequency category is based on an observational study utilising real-world data from secondary data sources in Sweden 1 Inclui neutropenia febril e neutropenia. 2 Inclui púrpura trombocitopénica imune. 3 Inclui rigidez da nuca e tetania. 4 Inclui encefalopatia hipóxico-isquémica e encefalopatia metabólica. 5 Inclui acatisia e parkinsonismo. 6 Ver “Insuficiências visuais” na secção 4.8. 7 Foi notificada neurite ótica prolongada no período de pós-comercialização. Ver secção 4.4. 8 Ver secção 4.4. 9 Inclui dispneia e dispneia de esforço. 10 Inclui lesão hepática induzida por fármacos, hepatite tóxica, lesão traumática hepatocelular e hepatotoxicidade. 11 Inclui edema periorbitário, edema labial e edema da boca.

Descrição de reações adversas selecionadas

Insuficiências visuais Em ensaios clínicos, a diminuição da visão (incluindo visão turva, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, diminuição da visão, visão em halo, cegueira noturna, oscilopsia, fotopsia, escotoma cintilante, acuidade visual diminuída, diminuição da nitidez visual, alteração do campo visual, moscas volantes e xantopsia) com voriconazol foram muito frequentes. Estas alterações visuais foram transitórias e totalmente reversíveis, sendo a maioria de resolução espontânea em 60 minutos e não se tendo observado efeitos clinicamente significativos a longo prazo. Existiu evidência de atenuação dos sintomas com doses repetidas de voriconazol. As alterações visuais foram geralmente ligeiras, resultando raramente em descontinuação, e não foram associadas a sequelas a longo prazo. As alteraçõeses visuais podem estar associadas a concentrações plasmáticas e/ou doses mais elevadas.

O mecanismo de ação é desconhecido, embora o local de ação mais provável seja a zona interna da retina. Num estudo realizado em voluntários saudáveis em que foi analisado o impacto do voriconazol sobre a função da retina, verificou-se que o voriconazol causou uma diminuição da amplitude das ondas do electrorretinograma (ERG). O ERG permite medir as correntes elétricas na retina. As alterações do ERG não progrediram ao longo dos 29 dias de tratamento e reverteram totalmente com a descontinuação do tratamento com voriconazol.

Ocorreram notificações de acontecimentos adversos visuais prolongados no período póscomercialização (ver secção 4.4). Reações dermatológicas Nos ensaios clínicos realizados, observou-se que as reações dermatológicas eram muito comuns em doentes tratados com voriconazol, contudo estes doentes apresentavam doenças subjacentes graves e estavam a receber múltiplos medicamentos concomitantes. A maioria dos casos de exantema foi de gravidade ligeira a moderada. Durante o tratamento com o voriconazol, os doentes desenvolveram reações adversas cutâneas graves (RACG), incluindo síndrome de Stevens-Johnson (pouco frequentes), necrólise epidérmica tóxica (NET) (raro), reacção a fármacos com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS) e eritema multiforme (raro) (ver secção 4.4).

Caso o doente desenvolva exantema deverá ser cuidadosamente monitorizado e Voriconazol Teva descontinuado se as lesões progredirem. Foram relatadas reações de fotossensibilidade, como efélides, lentigos e queratose actínica, especialmente durante terapêuticas de longo prazo (ver secção 4.4).

Tem havido notificações de carcinoma espinocelular (incluindo CEC cutâneo in situ ou doença de Bowen) em doentes tratados com voriconazol por longos períodos de tempo; ainda não foi estabelecido o mecanismo (ver secção 4.4).

Testes da função hepática

A incidência global das transaminases aumentadas >3 xULN (não incluindo necessariamente uma reação adversa) no programa clínico do voriconazol foi de 18,0% (319/1768) em adultos e 25,8% (73/283) em indivíduos pediátricos que receberam voriconazol para utilização terapêutica e profilática combinada. As alterações dos testes de função hepática podem ser associadas a concentrações e/ou doses plasmáticas mais elevadas. A maioria das alterações dos testes de função hepática foi resolvida durante o tratamento sem ajustamento da dose ou após ajustamento da dose, incluindo descontinuação do tratamento.

A associação de voriconazol a casos de toxicidade hepática grave em doentes com outras situações subjacentes graves, tem sido pouco frequente. Tal inclui casos de icterícia, e casos raros de hepatite e insuficiência hepática causando a morte (ver secção 4.4).

Profilaxia Num estudo aberto, comparativo, multicêntrico de comparação do voriconazol e do itraconazol como profilaxia primária em recetores adultos e adolescentes de HSCT alogénico sem infeções fúngicas invasivas (IFI) anterior comprovada ou provável, a interrupção permanente do voriconazol devido a acontecimentos adversos foi notificada em 39,3% dos indivíduos versus 39,6% dos indivíduos no ramo do itraconazol. Os acontecimentos adversos hepáticos emergentes do tratamento resultaram na interrupção permanente da medicação do estudo em 50 indivíduos (21,4%) tratados com voriconazol e em 18 indivíduos (7,1%) tratados com itraconazol.

População pediátrica A segurança de voriconazol foi investigada em 288 doentes pediátricos com idades dos 2 aos <12 anos (169) e dos 12 aos <18 anos (119) que receberam voriconazol para utilização pediátrica (183) e terapêutica (105) em ensaios clínicos. A segurança de voriconazol foi também investigada em 158 doentes pediátricos adicionais com idades dos 2 aos <12 anos em programas de uso compassivo. No global, o perfil de segurança de voriconazol na população pediátrica foi semelhante ao dos adultos. No entanto, no que respeita às reações adversas, foi registada uma tendência para uma maior frequência de enzimas hepáticas elevadas nos doentes pediátricos em comparação com os adultos (14,2% das transaminases aumentaram nos doentes pediátricos em comparação com 5,3% nos adultos). Os dados pós-comercialização sugeriram poder haver uma maior ocorrência de reações cutâneas (eritema) nos doentes pediátricos, em comparação com os adultos. Nos 22 doentes com idade inferior a 2 anos que receberam voriconazol num programa de uso compassivo, registaram-se as seguintes reacções adversas (para os quais não se pode excluir uma relação com o voriconazol): reação de fotosensibilidade (1), arritmia (1), pancreatite (1), bilirrubina plasmática aumentada (1), elevação das enzimas hepáticas (1), erupção cutânea (1) e papiloedema (1). Têm existido notificações pós-comercialização de pancreatite em doentes pediátricos.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Em ensaios clínicos houve 3 casos de sobredosagem acidental. Ocorreram todos em doentes pediátricos que receberam, por via intravenosa, até cinco vezes a dose de voriconazol recomendada. Foi notificada apenas uma reação adversa de fotofobia com a duração de 10 minutos.

Não é conhecido o antídoto para o voriconazol.

O voriconazol é hemodialisável com uma depuração de 121 ml/min. Em caso de sobredosagem, a hemodiálise pode contribuir para a remoção do voriconazol do organismo.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 1.2. Antifúngicos. Código ATC: J02A C03 Modo de ação O voriconazol é um agente antifúngico triazólico. O principal modo de ação do voriconazol é a inibição do citocromo P450 fúngico mediado pela desmetilação do 14 alfa-lanosterol, uma etapa essencial na biossíntese do ergosterol fúngico. A acumulação do esterol 14 alfa-metilo está relacionada com a subsequente perda de ergosterol na membrana da célula fúngica e pode ser responsável pela atividade antifúngica do voriconazol. O voriconazol demonstrou ser mais seletivo para as enzimas fúngicas do citocromo P450, do que para vários sistemas enzimáticos do citocromo P450 dos mamíferos.

Relação farmacocinética-farmacodinâmica Em 10 estudos terapêuticos, a mediana das concentrações plasmáticas média e máxima, em cada indivíduo, ao longo dos estudos foi de 2425 ng/ml (intervalo interquartil de 1193 a 4380 ng/ml) e de 3742 ng/ml (intervalo interquartil de 2027 a 6302 ng/ml), respetivamente. Não foi encontrada uma associação positiva entre a concentração plasmática mínima, máxima ou média de voriconazol e a eficácia em estudos terapêuticos e esta relação não foi explorada em estudos em profilaxia.

A análise farmacocinética/farmacodinâmica de dados de ensaios clínicos identificou associações positivas entre as concentrações plasmáticas de voriconazol e ambas as alterações dos testes da função hepática e os distúrbios oculares. Os ajustes de dose não foram explorados em estudos em profilaxia.

Eficácia e segurança clínica In vitro, o voriconazol, apresenta atividade antifúngica de largo espectro com ação contra espécies de Candida (incluindo C. krusei resistente ao fluconazol e estirpes resistentes de C. glabrata e C. albicans) e atividade fungicida contra todas as espécies de Aspergillus testadas. Adicionalmente, o voriconazol apresenta atividade fungicida in vitro contra agentes patogénicos fúngicos emergentes, incluindo Scedosporium ou Fusarium que possuem sensibilidade limitada aos agentes antifúngicos existentes.

Tem sido demonstrada eficácia clínica, definida como resposta completa ou parcial, para Aspergillus spp., incluindo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., incluindo C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis e um número limitado de C. dubliniensis, C. incunspicua e C. guilliermondii, Scedosporium spp. incluindo S. apiospermum, S. prolificans e Fusarium spp.

Outras infeções fúngicas tratadas (frequentemente com resposta completa ou parcial) incluem casos isolados de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluindo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon spp. incluíndo infeções por T. beigelii.

Tem sido observada atividade in vitro contra os agentes isolados na clínica de Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. e Histoplasma capsulatum sendo a maioria das estirpes inibida por concentrações de voriconazol no intervalo de 0,05 a 2 µg/ml.

Foi demonstrada atividade in vitro para os agentes patogénicos que se seguem, sendo o significado clínico desconhecido: Curvularia spp. e Sporothrix spp.

Parâmetros de avaliação

Antes do início da terapêutica devem ser obtidas amostras para cultura fúngica e para outros estudos laboratoriais relevantes (serologia, histopatologia) para isolar e identificar os microrganismos causais. A terapêutica pode ser instituída antes do resultado das culturas e de outros estudos laboratoriais serem conhecidos; no entanto, logo que estes resultados estejam disponíveis, a terapêutica anti-infeciosa deve ser ajustada em conformidade. As espécies envolvidas com maior frequência em infeções humanas incluem: C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. krusei, as quais exibem usualmente concentrações inibitórias mínimas (CIM) de menos de 1 mg/l para o voriconazol.

No entanto, a atividade in vitro do voriconazol contra espécies de Candida não é uniforme. Especificamente para a C. glabrata, as CIM do voriconazol para agentes isolados resistentes ao fluconazol são proporcionalmente maiores que as CIM do voriconazol para agentes isolados sensíveis ao fluconazol. Desta forma, devem ser feitas todas as tentativas para identificar a Candida ao nível da espécie. Se estiver disponível um teste de sensibilidade antifúngica, os resultados da CIM podem ser interpretados utilizando o critério de breakpoint estabelecido pelo Comité Europeu de Avaliação de suscetibilidade Antimicrobiana (EUCAST). Breakpoints para testes de suscetibilidade Os critérios interpretativos da CIM (concentração inibitória mínima) para testes de suscetibilidade foram estabelecidos pelo Comité Europeu para Testes de Suscetibilidade Antimicrobiana (EUCAST) para o voriconazol e estão listados aqui: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

Experiência clínica

Nesta secção o sucesso do tratamento é definido em termos de resposta completa ou parcial.

Infeções por Aspergillus – eficácia em doentes com aspergilose com mau prognóstico O voriconazol possui atividade fungicida in vitro contra Aspergillus spp. A eficácia e o benefício em termos de sobrevida do voriconazol versus anfotericina B convencional no tratamento primário da aspergilose invasiva aguda foram demonstrados num estudo multicêntrico, aberto e randomizado, em 277 doentes imunocomprometidos tratados durante 12 semanas. Voriconazol foi administrado por via intravenosa com uma dose de carga de 6 mg/kg de 12 em 12 horas nas primeiras 24 horas, seguido de uma dose de manutenção de 4 mg/kg de 12 em 12 horas por um período mínimo de 7 dias. A terapêutica pôde depois ser alterada para a formulação oral, na dose de 200 mg a cada 12 horas. A duração média da terapêutica com voriconazol IV foi de 10 dias (intervalo de 2-85 dias). Após a terapêutica intravenosa com voriconazol, a duração média da terapêutica com voriconazol oral foi de 76 dias (intervalo de 2- 232 dias).

Foi observada uma resposta global satisfatória (resolução parcial ou completa de todos os sinais e sintomas atribuíveis, alterações radiográficas/broncoscópicas presentes inicialmente) em 53% dos doentes tratados com voriconazol comparativamente a 31% dos doentes tratados com o comparador. A taxa de sobrevivência ao dia 84 para o voriconazol foi estatística e significativamente superior ao registado para o comparador, tendo sido observado um benefício estatisticamente significativo a favor do voriconazol, quer no tempo até à morte como no tempo até à descontinuação, devido a toxicidade.

Este estudo confirma os achados de um estudo anterior prospetivo, de resultado clínico positivo, em doentes que apresentavam fatores de mau prognóstico, incluindo doença de enxerto versus hospedeiro e, em particular, infeções cerebrais (normalmente associadas a uma mortalidade de 100%).

Estes estudos incluíram doentes com transplante de medula óssea e transplantados de orgãos sólidos, doenças hematológicas malignas, cancro e SIDA, com aspergilose cerebral, sinusal, pulmonar e disseminada.

Candidemia em doentes não neutropénicos Foi demonstrada a eficácia do voriconazol no tratamento primário da candidemia, comparando com um regime de anfotericina B seguido de fluconazol, num estudo comparativo aberto. Foram incluídos no estudo trezentos e setenta doentes não neutropénicos (acima dos 12 anos) com candidemia documentada, dos quais 248 foram tratados com voriconazol. Nove indivíduos do grupo tratado com voriconazol e cinco do grupo tratado com anfotericina B seguida de fluconazol também apresentavam infeção micológica documentada do tecido profundo. Os doentes com compromisso renal foram excluídos deste estudo. A duração média do tratamento foi de 15 dias em ambos os ramos de tratamento. Numa análise primária, definiu-se resposta positiva como resolução/melhoria de todos os sinais e sintomas clínicos de infeção com erradicação de Candida do sangue e tecidos profundos infetados, 12 semanas após a conclusão do tratamento (End of Therapy – EOT); esta resposta positiva foi avaliada por uma Comissão de Revisão de Dados (Data Review Committee – DRC), que desconhecia o medicamento do estudo. Os doentes que não foram avaliados 12 semanas após a conclusão do tratamento foram considerados como falências. Com esta análise demonstrou-se uma resposta de sucesso em 41% dos doentes de ambos os ramos de tratamento.

Numa análise secundária, que utilizou avaliações DRC no tempo máximo disponível (EOT, ou 2, 6 ou 12 semanas após EOT), as taxas de sucesso foram de 65% para o voriconazol e 71% para o regime de anfotericina B seguida por fluconazol.

Apresenta-se na tabela seguinte a avaliação efetuada pelo Investigador dos resultados positivos para cada um destes pontos temporais.

Tempo Voriconazol (N=248) Anfotericina B → fluconazol (N=122) EOT 178 (72%) 88 (72%) 2 semanas após EOT 125 (50%) 62 (51%) 6 semanas após EOT 104 (42%) 55 (45%) 12 semanas após 104 (42%) 51 (42%) EOT

Infeções graves refractárias por Candida spp. O estudo envolveu 55 doentes com infeções sistémicas refractárias graves por Candida spp. (incluindo candidemia, candidíase disseminada e outras candidíases invasivas) em que o tratamento antifúngico anterior, particularmente com fluconazol foi ineficaz. Foi observada resposta com sucesso em 24 doentes (15 respostas completas, 9 respostas parciais). Em espécies não albicans resistentes ao fluconazol obteve-se sucesso no tratamento de 3/3 infeções por C. Krusei (respostas completas) e de 6/8 infeções por C. glabrata (5 respostas completas, 1 resposta parcial) os dados de eficácia clínica foram suportados por dados de sensibilidade limitados.

Infeção por Scedosporium spp. e Fusarium spp. O voriconazol mostrou ser eficaz contra os seguintes agentes patogénicos fúngicos raros:

Scedosporium spp.: Foi observado sucesso terapêutico com voriconazol em 16 (6 respostas completas, 10 respostas parciais) de 28 doentes com S. apiospermum e em 2 (ambos resposta parcial) de 7 doentes com infeção por S. prolificans. Adicionalmente, foi observado sucesso terapêutico em um de três doentes com infeções causadas por mais do que um organismo, incluíndo Scedosporium spp. Fusarium spp.: Sete (3 respostas completas, 4 respostas parciais) de 17 doentes foram tratados com sucesso com voriconazol. Destes 7 doentes, 3 tinham infeção ocular, um infeção sinusal e 3 infeção disseminada. Quatro doentes adicionais com fusariose tinham infeção causada por vários organismos; dois destes doentes apresentaram sucesso terapêutico.

A maioria dos doentes medicados com voriconazol para as infeções raras acima mencionadas era intolerante, ou refratária à terapêutica antifúngica anterior.

Profilaxia primária de infeções fúngicas invasivas – Eficácia em recetores de HSCT sem IFI prévia comprovada ou provável.

O voriconazol foi comparado ao itraconazol como profilaxia primária num estudo aberto, comparativo, multicêntrico de recetores adultos e adolescentes de HSCT alogénico sem IFI prévia comprovada ou provável. O sucesso foi definido como a capacidade de continuar a profilaxia com o fármaco em estudo durante 100 dias após o HSCT (sem interrupção durante >14 dias) e de sobreviver sem IFI comprovada ou provável durante 180 dias após o HSCT. O grupo em intenção de tratar modificada (MITT) incluiu 465 recetores de HSCT alogénico, sendo que 45% dos doentes tinham leucemia mieloide aguda (LMA). De todos os doentes, 58% foram sujeitos a regimes de condicionamento mieloablativo. A profilaxia com o fármaco em estudo foi iniciada imediatamente após o HSCT: 224 doentes receberam voriconazol e 241 receberam itraconazol. A duração mediana da profilaxia com o fármaco em estudo foi de 96 dias para o voriconazol e 68 dias para o intraconazol no grupo MITT.

As taxas de sucesso e outros parâmetros de avaliação secundários são apresentadas na tabela seguinte:

Parâmetros de Voriconazol Itraconazol Diferença na Valor p avaliação do N=224 N=241 percentagem e estudo intervalo de confiança (IC) de 95% Sucesso no dia 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 0,0002** 180* 25,1%)** Sucesso no dia 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 0,0006** 100 24,2%)** Completou pelo 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 0,0015 menos 100 dias 23,5%) de profilaxia com o fármaco em estudo Sobreviveu até 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%, 0,9107 ao dia 180 7,4%) Desenvolveu IFI 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%, 0,5390 comprovada ou 1,6%) provável até ao dia 180 Desenvolveu IFI 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 0,4589 comprovada ou 1,3%) provável até ao dia 100 Desenvolveu IFI 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,0813 comprovada ou 0,2%) provável durante o tratamento com o fármaco em estudo * Parâmetro de avaliação primário do estudo ** Diferença na percentagem, IC de 95% e valores de p obtidos após o ajuste para aleatorização

A taxa de superinfeção FI até ao Dia 180 e o parâmetro de avaliação primário do estudo, que é o sucesso ao Dia 180, para doentes com LMA e regimes de condicionamento mieloablativo, respetivamente, são indicadas na tabela seguinte: LMA

Parâmetros de Voriconazol Itraconazol Diferença na avaliação do estudo (N=98) (N=109) percentagem e intervalo de confiança (IC) de 95% Superinfeção FI – 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%, 2,4%) Dia 180 ** Sucesso ao Dia 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)*** * Parâmetro de avaliação primário do estudo ** Utilizando uma margem de 5%, é demonstrada a não inferioridade *** Diferença na percentagem, IC de 95% e obtidos após o ajuste para aleatorização

Regimes de condicionamento mieloablativo

Parâmetros de Voriconazol Itraconazol Diferença na avaliação do estudo (N=125) (N=143) percentagem e intervalo de confiança (IC) de 95% Superinfeção FI – 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%) Dia 180 ** Sucesso ao Dia 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)*** * Parâmetro de avaliação primário do estudo ** Utilizando uma margem de 5%, é demonstrada a não inferioridade *** Diferença na percentagem, IC de 95% e obtidos após o ajuste para aleatorização

Profilaxia secundária de IFI – Eficácia em recetores de HSCT com IFI prévia comprovada ou provável. O voriconazol foi estudado como profilaxia secundária num estudo aberto, não-comparativo, multicêntrico de recetores adultos de HSCT alogénicocom IFI prévia comprovada ou provável. O parâmetro de avaliação primário foi a taxa de ocorrência de IFI comprovada e provável durante o primeiro ano após o HSCT. O grupo MITT incluiu 40 doentes com IFI prévia, incluindo 31 com aspergilose, 5 com candidíase e 4 com outras IFI. A duração mediana da profilaxia com o fármaco em estudo foi de 95,5 dias no grupo MITT.

Durante o primeiro ano após o HSCT, 7,5% (3/40) dos doentes desenvolveram IFI comprovadas ou prováveis, incluindo um caso de candidemia, um de infeção por Scedosporium (ambos recidivas de IFI prévias) e um de zigomicose. A taxa de sobrevivência ao Dia 180 foi de 80,0% (32/40) e a taxa de sobrevivência após um ano foi de 70,0% (28/40).

Duração do tratamento Em ensaios clínicos, 705 doentes receberam terapêutica com voriconazol por mais do que 12 semanas, com 164 doentes a receber voriconazol por mais do que 6 meses.

População pediátrica Cinquenta e três doentes pediátricos com idades dos 2 aos <18 anos foram tratados com voriconazol em dois ensaios clínicos prospetivos, abertos, não-comparativos e multicêntricos. Um estudo incluiu 31 doentes com uma possível, comprovada ou provável aspergilose invasiva (AI), dos quais 14 doentes tinham AI comprovada ou provável e foram incluídos nas análises de eficácia MITT. O segundo estudo incluiu 22 doentes com candidíase invasiva, incluindo candidemia (ICC), e candidíase esofágica (CE) que necessitavam de tratamento primário ou de salvamento, dos quais 17 estavam incluídos nas análises de eficácia MITT. Para os doentes com AI, as variações gerais da resposta global às 6 semanas foram de 64,3% (9/14), a resposta global foi de 40% (2/5) para doentes com idades dos 2 aos <12 anos e 77,8% (7/9) para doentes com idades dos 12 aos <18 anos. Para os doentes com ICC, a resposta global no final do tratamento foi de 85,7% (6/7) e para os doentes com CE, a resposta global no final do tratamento foi de 70% (7/10). A variação geral da resposta (ICC e CE combinados) foi de 88,9% (8/9) para doentes com idades dos 2 aos <12 anos e de 62,5% (5/8) para doentes com idades dos 12 aos <18 anos. Ensaios clínicos para avaliar o intervalo QTc Foi conduzido um ensaio clínico aleatorizado, controlado com placebo, cruzado, de dose única, em voluntários saudáveis, para avaliar o efeito da administração, por via oral, de 3 doses de voriconazol e cetoconazol no intervalo QT. O aumento máximo médio do QTc ajustado ao placebo, a partir da linha basal, após a administração de 800, 1200 e 1600 mg de voriconazol, foi de 5,1, 4,8 e 8,2 mseg, respetivamente, e 7,0 mseg após a administração de 800 mg de cetoconazol. Nenhum indivíduo de nenhum dos grupos em estudo apresentou um aumento ≥60 mseg do QTc relativamente à linha basal. Não se verificou, em nenhum indivíduo, um aumento do intervalo que excedesse o limite, potencialmente relevante do ponto de vista clínico, de 500 mseg.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Características farmacocinéticas gerais A farmacocinética do voriconazol foi caracterizada em indivíduos saudáveis, populações especiais e doentes. Durante a administração por via oral de 200 mg ou 300 mg, duas vezes por dia, durante 14 dias em doentes com risco de aspergilose (nomeadamente doentes com neoplasias malignas do tecido linfático ou hematopoiético), as características farmacocinéticas observadas de absorção rápida e consistente, acumulação e farmacocinética não linear estavam de acordo com as registadas em indivíduos saudáveis.

A farmacocinética do voriconazol é não linear devido à saturação do seu metabolismo. Com o aumento das doses o aumento na exposição observado é superior ao proporcional. Estima-se que, em média, o aumento da dose oral de 200 mg duas vezes por dia para 300 mg duas vezes por dia, leva a um aumento de 2,5 vezes na exposição (AUCτ). A dose de manutenção oral de 200 mg (ou 100 mg para doentes com peso inferior a 40 kg) atinge uma exposição semelhante a 3 mg/kg de voriconazol IV. Uma dose de manutenção oral de 300 mg (ou 150 mg para doentes com peso inferior a 40 kg) atinge uma exposição semelhante a 4 mg/kg de voriconazol IV. Quando os regimes de dose de carga por via oral ou intravenosa recomendados são administrados, são atingidas concentrações plasmáticas perto do estado estacionário nas primeiras 24 horas de dosagem. Sem a dose de carga, ocorre acumulação durante a dose múltipla, duas vezes por dia, sendo as concentrações plasmáticas de voriconazol atingidas pelo 6.º dia, na maioria dos indivíduos.

Absorção O voriconazol é rapida e quase totalmente absorvido após administração por via oral, com concentrações plasmáticas máximas (Cmax) atingidas 1-2 horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta do voriconazol, após administração oral é estimada como sendo de 96%. Quando doses múltiplas de voriconazol são administradas com refeições com alto teor lipídico, a Cmax e a AUCτ são reduzidas em 34% e 24%, respetivamente. A absorção do voriconazol não é afetada por alterações no pH gástrico.

Distribuição Estima-se que o volume de distribuição do voriconazol no estado estacionário seja de 4,6 L/kg, o que sugere uma extensa distribuição nos tecidos. Estima-se que a ligação às proteínas plasmáticas seja de 58 %. Num programa de uso compassivo, as amostras do líquido cefaloraquídiano (LCR) de oito doentes apresentava concentrações detetáveis de voriconazol em todos os doentes.

Biotransformação Estudos in vitro mostraram que o voriconazol é metabolizado pelas isoenzimas hepáticas CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 do citocromo P450.

A variabilidade interindividual da farmacocinética do voriconazol é elevada. Estudos in vivo indicaram que o CYP2C19 está significativamente envolvido no metabolismo do voriconazol. Esta enzima apresenta polimorfismo genético. Por exemplo, poder-se-à esperar que 15-20 % da população Asiática seja metabolizadora fraca. Para Caucasianos e Negros a prevalência de metabolizadores fracos é de 3-5 %. Estudos efetuados em indivíduos Caucasianos e Japoneses saudáveis mostraram que os metabolizadores fracos têm, em média, exposição (AUCτ) ao voriconazol 4 vezes superior à dos homozigóticos de metabolização extensa. Os indivíduos heterozigóticos de metabolização extensa têm, em média, exposição ao voriconazol 2 vezes superior à dos homozigóticos de metabolização extensa.

O principal metabolito do voriconazol é o N-óxido, que representa 72 % dos metabolitos radiomarcados circulantes no plasma. Este metabolito possui atividade antifúngica mínima e não contribui para a eficácia geral do voriconazol.

Eliminação O voriconazol é eliminado por metabolização hepática com menos de 2 % da dose excretada inalterada na urina.

Após a administração de uma dose de voriconazol radiomarcada, aproximadamente 80 % da radioatividade é recuperada na urina após administração intravenosa múltipla e 83 % na urina após administração oral múltipla. A maioria (> 94 %) da radioatividade total é excretada nas primeiras 96 horas após administração oral e intravenosa.

A semivida terminal do voriconazol depende da dose e é de aproximadamente 6 horas com 200 mg (oral). Devido à farmacocinética não linear, a semivida terminal não é útil para a previsão da acumulação ou da eliminação do voriconazol.

Farmacocinética em grupos especiais de doentes

Sexo Num estudo de dose oral múltipla, a Cmax e a AUCτ em indivíduos jovens e saudáveis do sexo feminino foram de, respetivamente, 83% e 113% superiores às de indivíduos jovens e saudáveis do sexo masculino (18-45 anos). No mesmo estudo não foram observadas diferenças significativas na Cmax nem na AUCτ entre indivíduos idosos e saudáveis do sexo masculino e indivíduos idosos e saudáveis do sexo feminino (≥ 65anos).

No programa clínico, não foi feito ajuste posológico com base no sexo. O perfil de segurança e as concentrações plasmáticas observadas em doentes do sexo masculino e em doentes do sexo feminino foram similares. Consequentemente, não é necessário ajuste posológico com base no sexo.

Idosos Num estudo de dose oral múltipla, a Cmax e a AUCτ em indivíduos idosos e saudáveis do sexo masculino (≥ 65 anos) foram de, respetivamente, 61 % e 86 % superiores às de indivíduos jovens e saudáveis do sexo masculino (18-45 anos). Não foram observadas diferenças significativas na Cmax nem na AUCτ entre indivíduos idosos e saudáveis do sexo feminino (≥ 65 anos) e indivíduos jovens e saudáveis do sexo feminino (18-45 anos).

Nos estudos terapêuticos não foi feito ajuste posológico com base na idade. Foi observada relação entre as concentrações plasmáticas e a idade. No entanto, o perfil de segurança do voriconazol em doentes jovens e idosos foi similar e, consequentemente, não é necessário ajuste posológico para o idoso (ver secção 4.2).

População pediátrica As doses recomendadas em doentes adolescentes e crianças são baseadas numa análise populacional de farmacocinética de dados obtidos a partir de 112 doentes pediátricos imunocomprometidos com idades compreendidas entre os 2 e <12 anos e 26 doentes adolescentes imunocomprometidos com idades compreendidas entre os 12 e <17 anos. Doses intravenosas múltiplas de 3, 4, 6, 7 e 8 mg/kg duas vezes por dia e doses orais múltiplas (usando o pó para suspensão oral) de 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg duas vezes por dia, foram avaliados em três estudos farmacocinéticos pediátricos. As doses de carga intravenosa de 6 mg/kg duas vezes no primeiro dia seguidas por doses intravenosas de 4 mg/kg duas vezes por dia e comprimidos orais de 300 mg duas vezes ao dia, foram avaliadas num estudo farmacocinético de adolescentes. Foi observada uma maior variabilidade interindividual em doentes pediátricos comparativamente aos adultos.

A comparação entre os dados de farmacocinética da população adulta e pediátrica indica que a exposição total prevista (AUCτ) em crianças, após a administração de uma dose de carga intravenosa de 9 mg/kg foi comparável à dos adultos após uma dose de carga intravenosa de 6 mg/kg. A exposição total prevista em crianças, após doses de manutenção intravenosas de 4 e 8 mg/kg duas vezes por dia foi comparável à dos adultos após 3 e 4 mg/kg intravenosos duas vezes por dia, respetivamente. A exposição total prevista em crianças, após uma dose de manutenção oral de 9 mg/kg (máximo de 350 mg) duas vezes por dia foi comparável à dos adultos após 200 mg por via oral duas vezes por dia. Uma dose intravenosa de 8 mg/kg intravenosa proporcionará uma exposição ao voriconazol aproximadamente 2 vezes superior do que a dose oral de 9 mg/kg.

A dose de manutenção mais elevada por via intravenosa em doentes pediátricos em relação à dos adultos, reflete a maior capacidade de eliminação em doentes pediátricos, devido a uma maior massa hepática em relação à massa corporal. A biodisponibilidade oral pode ser, contudo, limitada em doentes pediátricos com má absorção e muito baixo peso corporal para a idade. Nesse caso, é recomendada a administração intravenosa de voriconazol.

As exposições ao voriconazol na maioria dos doentes adolescentes foram comparáveis às dos adultos que receberam os mesmos regimes de dose. No entanto, observou-se uma exposição inferior ao voriconazol em alguns adolescentes jovens com baixo peso corporal, em comparação com os adultos. É provável que estes indivíduos possam metabolizar o voriconazol de modo mais semelhante às crianças do que aos adultos. Com base na análise farmacocinética da população, os adolescentes entre os 12-14 anos com peso inferior a 50 kg devem receber doses recomendadas a crianças (ver secção 4.2).

Compromisso Renal Num estudo de dose oral única (200 mg) em indivíduos com função renal normal e compromisso renal ligeira (depuração da creatinina 41-60 ml/min) a grave (depuração da creatinina < 20 ml/min), a farmacocinética do voriconazol não foi significativamente alterada pela compromisso renal. A ligação do voriconazol às proteínas plasmáticas foi semelhante em indivíduos com diferentes graus de compromisso renal (ver secções 4.2 e 4.4).

Afeção Hepática Após a administração de uma dose oral única (200 mg), a AUC foi 233 % superior em indivíduos com cirrose hepática ligeira a moderada (Child-Pugh A e B) em relação aos indivíduos com função hepática normal. A ligação do voriconazol às proteínas não foi alterada pela afeção hepática.

Num estudo oral de dose múltipla, a AUCτ foi similar em indivíduos com cirrose hepática moderada (Child-Pugh B) aos quais foi administrada a dose de manutenção de 100 mg duas vezes por dia e em indivíduos com função hepática normal, aos quais foram administrados 200 mg duas vezes por dia. Não estão disponíveis dados de farmacocinética para doentes com cirrose hepática grave (Child-Pugh C) (ver secções 4.2 e 4.4).

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os estudos de toxicidade por doses repetidas com voriconazol revelaram que o fígado é o orgão alvo. À semelhança de outros agentes antifúngicos, ocorreu hepatotoxicidade com exposições plasmáticas semelhantes às obtidas com doses terapêuticas no ser humano. No rato, ratinho e cão, o voriconazol induziu igualmente alterações suprarrenais mínimas. Estudos convencionais de farmacologia de segurança, genotoxicidade ou potencial carcinogénico, não revelaram perigo especial para o ser humano.

Em estudos de reprodução, verificou-se que o voriconazol é teratogénico em ratos e embriotóxico em coelhos para exposições sistémicas iguais às obtidas no ser humano após administração de doses terapêuticas. No estudo de desenvolvimento pré- e pós-natal em ratos para exposições inferiores às obtidas no ser humano após administração de doses terapêuticas, o voriconazol prolongou a duração do período de gestação e trabalho de parto e produziu distocia com consequente mortalidade materna e redução da sobrevida perinatal das crias. Os efeitos sobre o trabalho de parto são provavelmente mediados por mecanismos específicos da espécie, envolvendo redução dos níveis de estradiol, e são consistentes com os observados com outros agentes antifungicos azólicos. A administração de voriconazol não induziu diminuição da fertilidade masculina ou feminina em ratos, com exposições semelhantes às obtidas em humanos em doses terapêuticas.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido: Lactose mono-hidratada Croscarmelose sódica Povidona K25 Amido de milho pré-gelificado Estearato de magnésio

Revestimento por película: Hipromelose 5cps Glicerol 85% Dióxido de titânio

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável

6.3. Prazo de validade

3 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blister PVC-Alu em embalagens de 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 ou 100 comprimidos revestidos por película. Blister PVC-Alu em embalagens de 2x1, 10 x1, 14 x1, 20 x1, 28 x1, 30 x1, 50 x1, 56 x1, 98 x1 ou 100 x1 comprimidos revestidos por película. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Teva Pharma – Produtos Farmacêuticos, Lda. Lagoas Park, Edifício 5-A, Piso 2 2740-245 Porto Salvo Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

200 mg 5599741 – Blister de 14 unidades 5599774 – Blister de 14 unidades 5599758 – Blister de 28 unidades 5599808 – Blister de 28 unidades 5599766 – Blister de 56 unidades 5599816 – Blister de 56 unidades

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Date da primeira autorização: 03 de abril, 2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO