Amoxicilina + Ácido Clavulânico Sandoz 875 mg + 125 mg Comprimidos revestidos MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Amoxicilina + Ácido Clavulânico Sandoz 875 mg + 125 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 875 mg de amoxicilina (na forma tri-hidratada) e 125 mg de ácido clavulânico (na forma de clavulanato de potássio).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Comprimidos revestidos por película oblongos, brancos a amarelos pálidos, ranhurados em ambas as faces. A ranhura destina-se apenas a facilitar a divisão, para ajudar a deglutição, e não para dividir em doses iguais.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Amoxicilina + Ácido Clavulânico Sandoz está indicado no tratamento das seguintes indicações em adultos e crianças (ver secções 4.2, 4.4 e 5.1):

• Sinusite bacteriana aguda (adequadamente diagnosticada) • Otite média aguda • Exacerbações agudas da bronquite crónica (adequadamente diagnosticada) • Pneumonia adquirida na comunidade • Cistite • Pielonefrite • Infeções da pele e dos tecidos moles em particular celulite, mordeduras de animal, abcesso dentário grave com celulite disseminada • Infeções ósseas e articulares, em particular osteomielite.

Devem ser tidas em consideração as orientações oficiais sobre o uso apropriado de agentes antibacterianos.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia As doses estão expressas em termos de conteúdo de amoxicilina + ácido clavulânico exceto quando forem apresentadas em termos de componentes individuais.

A dose selecionada de Amoxicilina + Ácido Clavulânico Sandoz deverá ter em consideração:

1 • O agente patogénico que se pensa estar envolvido e a sua provável suscetibilidade aos agentes antibacterianos (ver secção 4.4) • A gravidade e o local da infeção • A idade, peso e função renal do doente, conforme descrito abaixo.

O uso de apresentações alternativas de Amoxicilina + Ácido Clavulânico Sandoz (por exemplo, formulações com teores mais elevados de amoxicilina e/ou rácios amoxicilina + ácido clavulânico diferentes) deverá ser tido em consideração conforme necessário (ver secções 4.4 e 5.1).

Em adultos e crianças ≥ 40 kg, esta formulação de Amoxicilina + Ácido Clavulânico Sandoz fornece uma dose total diária de 1750 mg de amoxicilina + 250 mg de ácido clavulânico com a administração duas vezes por dia e 2625 mg de amoxicilina + 375 mg de ácido clavulânico com a administração três vezes por dia, quando administrada como recomendado em baixo. Em crianças < 40 kg, esta formulação de Amoxicilina + Ácido Clavulânico Sandoz proporciona uma dose diária máxima de 1000-2800 mg de amoxicilina + 143-400 mg de ácido clavulânico, quando administrada como recomendado em baixo. Se se considerar necessária uma maior dose diária de amoxicilina, recomenda-se que seja selecionada outra formulação de Amoxicilina + Ácido Clavulânico Sandoz de modo a evitar a administração desnecessária de doses diárias elevadas de ácido clavulânico (ver secções 4.4 e 5.1).

A duração da terapêutica deverá ser determinada pela resposta do doente. Algumas infeções (por exemplo osteomielite) requerem períodos mais longos de tratamento. O tratamento não deve prolongar-se por um período superior a 14 dias sem avaliação (ver secção 4.4 relativamente a terapêutica prolongada).

Adultos e crianças ≥ 40 kg Doses recomendadas: • dose padrão: (para todas as indicações) 875 mg + 125 mg duas vezes por dia; • dose mais elevada - (particularmente para infeções como otite média, sinusite, infeções do trato respiratório inferior e infeções do trato urinário): 875 mg + 125 mg três vezes por dia.

Crianças < 40 kg As crianças podem ser tratadas com comprimidos, suspensões ou saquetas pediátricas de amoxicilina + ácido clavulânico. Doses recomendadas: • 25 mg + 3,6 mg/kg/dia a 45 mg + 6,4 mg/kg/dia, administrada em duas doses divididas • para algumas infeções (tais como otite média, sinusite e infeções do trato respiratório inferior), pode ser considerada uma dose até 70 mg + 10 mg/kg/dia administrada em duas doses divididas.

Uma vez que os comprimidos não podem ser divididos, as crianças com menos de 25 kg não devem ser tratadas com Amoxicilina + Ácido Clavulânico Sandoz 875 + 125 mg comprimidos.

A tabela abaixo apresenta a dose recebida (mg/kg de peso corporal) em crianças que pesem entre 25 kg e 40 kg após a administração de um único comprimido de 875 mg + 125 mg.

Peso corporal (kg) 40 35 30 25 Dose única recomendada [mg/kg de peso corporal] (ver acima) Amoxicilina [mg/kg de 21,9 25,0 29,2 35,0 12,5 – 22,5 peso corporal] por dose (até 35)

2 individual (1 comprimido revestido por película) Ácido clavulânico [mg/kg 3,1 3,6 4,2 5,0 1,8 – 3,2 de peso corporal] por dose (até 5) individual (1 comprimido revestido por película)

Crianças com peso inferior a 25 kg devem, preferencialmente, ser tratadas com Amoxicilina + Ácido Clavulânico Sandoz suspensão ou saquetas pediátricas.

Não estão disponíveis dados clínicos para formulações 7:1 de Amoxicilina + Ácido Clavulânico Sandoz relativamente a doses superiores a 45 mg + 6,4 mg/kg por dia em crianças menores de 2 anos.

Não existem dados clínicos para formulações 7:1 de Amoxicilina + Ácido Clavulânico Sandoz em doentes com menos de 2 meses de idade. Por este motivo, não podem ser feitas recomendações posológicas nesta população.

Idosos Não é considerado necessário nenhum ajuste de dose.

Compromisso renal Não é necessário nenhum ajuste de dose em doentes com depuração da creatinina (ClCr) superior a 30 ml/min. Nos doentes com depuração da creatinina inferior a 30 ml/min, o uso de apresentações de Amoxicilina + Ácido Clavulânico Sandoz com um rácio de amoxicilina para ácido clavulânico de 7:1 não é recomendado, uma vez que não estão disponíveis recomendações para ajustes de dose.

Compromisso hepático Dosear com precaução e monitorizar a função hepática em intervalos regulares (ver secções 4.3 e 4.4).

Modo de administração Amoxicilina + Ácido Clavulânico Sandoz destina-se a uso oral.

Amoxicilina + Ácido Clavulânico Sandoz deve ser administrado juntamente com as refeições para minimizar uma potencial intolerância gastrointestinal.

O tratamento pode ser iniciado parentericamente de acordo com o RCM da formulação intravenosa e continuado com uma preparação oral.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas, a qualquer penicilina ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Antecedentes de reação grave de hipersensibilidade imediata (por exemplo, anafilaxia) a outro agente beta-lactâmico (por exemplo, cefalosporinas, carbapenemes ou monobactam).

Antecedentes de icterícia/compromisso hepático devido a amoxicilina + ácido clavulânico (ver secção 4.8).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

3 Antes do início da terapêutica com amoxicilina + ácido clavulânico deve investigar-se cuidadosamente a possibilidade de existir história prévia de reações de hipersensibilidade às penicilinas, cefalosporinas ou outros beta-lactâmicos (ver secções 4.3 e 4.8).

Foram notificadas reações de hipersensibilidade graves e ocasionalmente fatais (incluindo reações cutâneas adversas graves e anafilactóides) em doentes em terapêutica com penicilina. Reações de hipersensibilidade podem também progredir para síndrome de Kounis, uma reação alérgica grave que pode resultar em enfarte do miocárdio (ver secção 4.8). Estas reações têm maior probabilidade de ocorrerem em indivíduos com história de hipersensibilidade à penicilina e em indivíduos atópicos. No caso de ocorrer uma reação alérgica, a terapêutica com amoxicilina + ácido clavulânico deve ser suspensa e instituída terapêutica alternativa apropriada.

Foi notificada síndrome de enterocolite induzida por fármacos (DIES), maioritariamente em crianças em tratamento com amoxicilina + clavulanato (ver secção 4.8). A DIES é uma reação alérgica cujo principal sintoma é o vómito prolongado (1-4 horas após a toma do fármaco), na ausência de sintomas de alergia na pele ou respiratórios. Outros sintomas podem incluir dor abdominal, diarreia, hipotensão ou leucocitose com neutrofilia. Têm existido casos graves, incluindo progressão para choque.

No caso de se provar que a infeção se deve a organismos suscetíveis a amoxicilina então deve ser considerada a troca de amoxicilina + ácido clavulânico para amoxicilina, de acordo com as orientações oficiais.

Esta apresentação de Amoxicilina + Ácido clavulânico Sandoz poderá não ser adequada para uso quando existe um risco elevado de que os presumíveis agentes patogénicos tenham resistência a agentes beta-lactâmicos não mediada por beta-lactamases suscetíveis de inibição pelo ácido clavulânico. Esta apresentação não deve ser utilizada para o tratamento de S. pneumoniae resistente à penicilina.

Podem ocorrer convulsões em doentes com insuficiência renal ou em doentes a receber doses elevadas (ver secção 4.8).

A amoxicilina + ácido clavulânico deve ser evitada em caso de suspeita de mononucleose infeciosa, pois a ocorrência de erupção cutânea morbiliforme tem sido associada nestes casos após o uso de amoxicilina.

A administração concomitante de alopurinol durante o tratamento com amoxicilina pode aumentar a probabilidade de reações alérgicas cutâneas.

A administração prolongada pode, ocasionalmente, provocar um crescimento acentuado de microrganismos não suscetíveis.

A ocorrência no início do tratamento de eritema generalizado febril associado a pústulas pode ser um sintoma de pustulose exantemática generalizada aguda (PEGA) (ver Secção 4.8). Esta reação requer a interrupção de Amoxicilina + Ácido Clavulânico Sandoz e constitui contraindicação para qualquer administração subsequente de amoxicilina.

Amoxicilina + ácido clavulânico deve ser usado com precaução em doentes com evidência de compromisso hepático (ver secções 4.2, 4.3 e 4.8).

Foram notificados acontecimentos hepáticos predominantemente em doentes do sexo masculino e idosos e podem estar associados a terapêutica prolongada. Estes eventos foram notificados muito raramente em crianças. Em todas as populações, os sinais e sintomas normalmente ocorrem durante ou pouco depois do tratamento, mas em alguns casos podem não

4 se tornar aparentes até várias semanas depois de terminado o tratamento. São normalmente reversíveis. Os acontecimentos hepáticos podem ser graves e, em circunstâncias extremamente raras, foram reportados casos fatais. Tal ocorreu quase sempre em doentes em estado grave ou a tomar medicação concomitante conhecida por ter potenciais efeitos hepáticos (ver secção 4.8).

Foi notificada colite associada a antibióticos com o uso de quase todos os antibacterianos incluindo amoxicilina, e a sua gravidade poderá variar desde ligeira a possível risco de vida (ver secção 4.8). Assim, é importante considerar este diagnóstico em doentes que desenvolvam diarreia durante ou após a administração de quaisquer antibióticos. Se ocorrer colite associada a antibióticos, a amoxicilina + ácido clavulânico deve ser imediatamente descontinuada, deve ser consultado um médico e deve ser iniciada a terapêutica adequada. Medicamentos antiperistálticos estão contraindicados nesta situação.

Aconselha-se a verificação periódica do estado funcional dos sistemas de órgãos, incluindo renal, hepático e hematopoiético, durante terapêutica prolongada.

Foi notificado, raramente, um prolongamento do tempo de protrombina em doentes a tomarem amoxicilina + ácido clavulânico. Deve fazer-se uma monitorização adequada quando há prescrição concomitante de anticoagulantes. Poderão ser necessários ajustes de dose dos anticoagulantes orais para manter o nível pretendido de anti-coagulação (ver secções 4.5 e 4.8).

Em doentes com insuficiência renal, a dose deve ser ajustada de acordo com o grau de insuficiência (ver secção 4.2).

Em doentes com baixo débito urinário, ocorreu muito raramente cristalúria (incluindo lesão renal aguda), predominantemente com a terapêutica parentérica. Durante a administração de doses elevadas de amoxicilina é aconselhável manter-se um aporte hídrico e um débito urinário adequados, por forma a reduzir o risco de cristalúria devido à amoxicilina. Em doentes algaliados, o estado do cateter deve ser verificado regularmente (ver secções 4.8 e 4.9).

Ao testar a presença da glucose na urina durante terapêutica com amoxicilina, devem ser utilizados métodos enzimáticos oxidativos pois podem ocorrer resultados falsamente positivos com a utilização de métodos não enzimáticos.

A presença de ácido clavulânico em Amoxicilina + Ácido Clavulânico Sandoz pode provocar uma ligação não específica de IgG e albumina pelos glóbulos vermelhos levando a um resultado falsamente positivo no teste de Coombs.

Há relatórios de resultados positivos ao teste Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA em doentes a receber amoxicilina + ácido clavulânico, que foram posteriormente encontrados livres de infeção pelo Aspergillus. Foram notificadas reações cruzadas com polissacáridos não- Aspergillus e polifuranose com o teste Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. Assim, os resultados positivos ao teste em doentes a receber amoxicilina + ácido clavulânico devem ser interpretados com precaução e confirmados por outros métodos de diagnóstico.

Amoxicilina + Ácido Clavulânico Sandoz contém sódio Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido revestido por película, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Anticoagulantes orais Anticoagulantes orais e antibióticos da família da penicilina têm sido amplamente utilizados na prática clínica sem notificações de interação. Contudo, na literatura existem casos de aumento do rácio internacional normalizado em doentes a tomar acenocumarol ou varfarina aos quais

5 foi prescrita uma terapêutica de amoxicilina. Se a coadministração for necessária, o tempo de protrombina ou o rácio internacional normalizado devem ser cuidadosamente monitorizados com a adição ou retirada da amoxicilina. Adicionalmente, poderão ser necessários ajustes na dose dos anticoagulantes orais (ver secções 4.4 e 4.8).

Metotrexato As penicilinas podem reduzir a excreção do metotrexato provocando um aumento potencial da sua toxicidade.

Probenecida Não se recomenda a administração concomitante de probenecida. A probenecida diminui a secreção tubular renal da amoxicilina. O uso concomitante de probenecida pode aumentar e prolongar os níveis séricos de amoxicilina.

Micofenolato de mofetil Em doentes tratados com micofenolato de mofetil, foi notificada uma redução de aproximadamente 50% da concentração de pré-dose do metabolito ativo ácido micofenólico (MPA) após início de amoxicilina juntamente com ácido clavulânico oral. A alteração do nível pré-dose pode não representar com precisão as alterações na exposição global de MPA. Assim, não deverá ser normalmente necessária uma alteração na dose de micofenolato mofetil, na ausência de evidência clínica de disfunção do enxerto. No entanto, deve ser realizada monitorização clínica rigorosa durante a associação e imediatamente após o tratamento com antibiótico.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou ao desenvolvimento pós- natal (ver secção 5.3). Dados limitados relacionados com o uso de amoxicilina + ácido clavulânico durante a gravidez em humanos não indicam risco acrescido de malformações congénitas. Num único estudo realizado em mulheres com rutura prematura da membrana fetal antes do final da gravidez, foram referidos casos em que o tratamento profilático com amoxicilina + ácido clavulânico, pode estar associado a aumento do risco de enterocolite necrotizante nos recém-nascidos. Deve evitar-se o uso durante a gravidez, a não ser que o médico considere essencial a sua prescrição.

Amamentação Ambas as substâncias são eliminadas no leite materno (não são conhecidos os efeitos do ácido clavulânico na criança amamentada). Consequentemente, são possíveis diarreia e colonização da mucosa por leveduras na criança amamentada de modo que, em alguns casos, pode ser necessário interromper a amamentação da criança. Deve ser considerada a possibilidade de sensibilização. Amoxicilina + ácido clavulânico só devem ser administrados durante o período de lactação após avaliação risco/benefício por parte do médico.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de condução e utilização de máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, podem ocorrer eventos adversos (por exemplo, reações alérgicas, tonturas, convulsões), que poderão influenciar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas (ver secção 4.8).

4.8. Efeitos indesejáveis

6 As reações adversas medicamentosas (RAMs) mais frequentemente notificadas são diarreia, náusea e vómitos.

As RAMs obtidas a partir dos ensaios clínicos e da vigilância pós-comercialização com Amoxicilina + Ácido Clavulânico Sandoz, organizadas segundo o sistema de classificação de órgãos MedDRA estão listadas abaixo.

Foram utilizadas as seguintes terminologias para a classificação da ocorrência de efeitos indesejáveis: Muito frequente (≥1/10) Frequente (≥1/100, <1/10) Pouco frequente (≥1/1 000, <1/100) Raro (≥1/10 000, <1/1 000) Muito raro (<1/10 000) Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)

Infeções e infestações Candidíase mucocutânea Frequente

Proliferação de organismos não suscetíveis Desconhecido Doenças do sangue e do sistema linfático Leucopenia reversível (incluindo neutropenia) Raro

Trombocitopenia Raro Agranulocitose reversível Desconhecido Anemia hemolítica Desconhecido Prolongamento do tempo de hemorragia e do tempo de Desconhecido protrombina1

Cardiopatias Síndrome de Kounis Desconhecido

Doenças do sistema imunitário10 Edema angioneurótico Desconhecido Anafilaxia Desconhecido Síndrome semelhante à doença do soro Desconhecido Vasculite por hipersensibilidade Desconhecido

Doenças do sistema nervoso Tonturas Pouco frequente Cefaleias Pouco frequente Hiperatividade reversível Desconhecido Convulsões 2 Desconhecido Meningite asséptica Desconhecido

Doenças gastrointestinais Diarreia Muito frequente Náuseas 3 Frequente Vómitos Frequente

7 Indigestão Pouco frequente Colite associada ao antibiótico 4 Desconhecido Língua negra pilosa Desconhecido Síndrome de enterocolite induzida por fármacos Desconhecido Pancreatite aguda Desconhecido

Afeções hepatobiliares Aumento dos valores AST e/ou ALT 5 Pouco frequente 6 Hepatite Desconhecido Icterícia colestática 6 Desconhecido

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos 7 Erupção cutânea Pouco frequente Prurido Pouco frequente Urticária Pouco frequente Eritema multiforme Raro Síndrome de Stevens-Johnson Desconhecido Necrólise epidérmica tóxica Desconhecido Dermatite exfoliativa bolhosa Desconhecido Pustulose exantematosa aguda generalizada (PEAG) 9 Desconhecido

Reação a fármaco com eosinofilia e sintomas sistémicos Desconhecido (DRESS) Exantema intertriginoso e flexural simétrico relacionado com Desconhecido fármacos (SDRIFE) (síndrome do babuíno) Doença IgA linear Desconhecido

Doenças renais e urinárias Nefrite intersticial Desconhecido Cristalúria8 (incluindo lesão renal aguda) Desconhecido 1 Ver secção 4.4 2 Ver secção 4.4 3 As náuseas estão mais frequentemente associadas a doses orais elevadas. Se ocorrerem acontecimentos gastrointestinais, podem ser reduzidos tomando Amoxicilina + Ácido Clavulânico Sandoz com uma refeição. 4 Incluindo colite pseudomembranosa e colite hemorrágica (ver secção 4.4) 5 Foi notado um aumento moderado da AST e/ou da ALT em doentes a serem tratados com antibióticos da classe dos beta-lactâmicos, mas o significado desta descoberta é desconhecido. 6 Estes acontecimentos foram notificados com outras penicilinas e cefalosporinas (ver secção 4.4). 7 Se ocorrer alguma reação de dermatite de hipersensibilidade, o tratamento deve ser descontinuado (ver secção 4.4). 8 Ver secção 4.9 9 Ver secção 4.4 10 Ver secções 4.3 e 4.4

Notificação de suspeitas de reações adversas

8 A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) e-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sintomas e sinais de sobredosagem Podem ocorrer sintomas gastrointestinais e perturbações dos fluidos e balanço eletrolítico. Foi observada cristalúria associada à amoxicilina, em alguns casos provocando insuficiência renal (ver secção 4.4).

Podem ocorrer convulsões em doentes com compromisso renal ou a receber doses altas.

A amoxicilina pode precipitar-se em cateteres urinários, predominantemente após a administração de doses elevadas. A desobstrução dos cateteres deve ser verificada regularmente (ver secção 4.4).

Tratamento de intoxicação Os eventos gastrointestinais devem ser tratados sintomaticamente, tendo em atenção o equilíbrio hidroeletrolítico.

A amoxicilina + ácido clavulânico podem ser removidos da circulação por hemodiálise.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: antibacterianos β-lactâmicos; associações de penicilina incluindo inibidores da β-lactamase, código ATC: J01C R02

Mecanismo de ação A amoxicilina é uma penicilina semissintética (antibiótico beta-lactâmico) que inibe uma ou mais enzimas (frequentemente referidas como proteínas de ligação à penicilina, PBPs) na via de síntese metabólica do peptidoglicano bacteriano, que é um componente estrutural integral da parede celular bacteriana. A inibição da síntese do peptidoglicano leva a um enfraquecimento da estrutura celular, que é normalmente seguido de lise e morte celular.

A amoxicilina é suscetível de sofrer degradação por beta-lactamases produzidas por bactérias resistentes, pelo que o espetro de atividade da amoxicilina isolada não inclui organismos produtores destas enzimas.

9 O ácido clavulânico é um antibiótico beta-lactâmico, estruturalmente semelhante às penicilinas. Inativa algumas enzimas beta-lactamases, prevenindo desta forma a inativação da amoxicilina. O ácido clavulânico por si só não exerce nenhum efeito antibacteriano clinicamente útil.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica O tempo sobre a concentração mínima inibitória do fármaco (T>CIM) é considerado o principal determinante da eficácia da amoxicilina.

Mecanismos de resistência Os dois mecanismos principais de resistência à amoxicilina + ácido clavulânico são:

• Inativação por beta-lactamases bacterianas que não sejam inibidas pelo ácido clavulânico, incluindo as classes B, C e D. • Alteração das PBPs, que reduzem a afinidade do agente antibacteriano ao seu alvo.

Impermeabilidade da bactéria ou mecanismos de efluxo que possam causar ou contribuir para a resistência bacteriana, particularmente em bactérias Gram-negativas.

Concentrações Críticas (breakpoints) dos testes de suscetibilidade Os critérios interpretativos para as CIM (concentrações inibitórias mínimas) dos testes de suscetibilidade foram estabelecidos pelo European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) para a amoxicilina + ácido clavulânico e estão listados seguidamente: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

A prevalência das resistências poderá variar geograficamente e com o tempo para espécies selecionadas e a informação local sobre as resistências é desejável, particularmente para o tratamento de infeções graves. Conforme a necessidade, o aconselhamento com peritos deverá ser obtido, quando a prevalência local da resistência é tal, que a utilidade do agente, em pelo menos alguns tipos de infeções, é questionável.

Espécies frequentemente suscetíveis Microrganismos aeróbios Gram-positivos Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (meticilino-suscetíveis)£ Staphylococci coagulase-negativo (meticilino-suscetíveis) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes e outros estreptococos beta-hemolíticos Streptococcus do grupo viridans

Microrganismos aeróbios Gram-negativos Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida

Microrganismos anaeróbios Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp.

10 Espécies nas quais a resistência adquirida pode ser problemática Microrganismos aeróbios Gram-positivos Enterococcus faecium $

Microrganismos aeróbios Gram-negativos Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris

Organismos inerentemente resistentes Microrganismos aeróbios Gram-negativos Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia

Outros microrganismos Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Suscetibilidade intermédia natural na ausência de mecanismos de resistência adquiridos. £ Todos os estafilococos resistentes a meticilina são resistentes a amoxicilina + ácido clavulânico. 1 Esta apresentação de amoxicilina + ácido clavulânico não deve ser utilizada no tratamento de Streptococcus pneumoniae que sejam resistentes à penicilina (ver secções 4.2 e 4.4). 2 Estirpes com suscetibilidade diminuída foram notificadas em alguns países europeus com uma frequência superior a 10%.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção A amoxicilina e o ácido clavulânico, são totalmente dissociados em solução aquosa a pH fisiológico. Ambos os componentes são bem e rapidamente absorvidos pela via de administração oral. A absorção de amoxicilina + ácido clavulânico é otimizada quando tomados no início da refeição. Após a administração oral, o ácido clavulânico e a amoxicilina estão aproximadamente 70% biodisponíveis. Os perfis plasmáticos de ambos os componentes são semelhantes e o tempo até à concentração plasmática máxima (Tmáx) em cada caso é de, aproximadamente, uma hora.

Os resultados farmacocinéticos para um estudo, no qual foi administrado amoxicilina + ácido clavulânico (875 mg + 125 mg duas vezes por dia) em jejum a grupos de voluntários saudáveis são apresentados abaixo.

11 Parâmetros farmacocinéticos médios (±SD)

Substância(s) ativa(s) Dose Cmáx Tmáx* AUC (0- T1/2 administrada(s) 24h) (mg) (µg/ml) (h) (µg.h/ml) (h) Amoxicilina AMX + AC 875 11,64 1,50 53,52 1,19 875 mg + 125 mg ± 2,78 (1,0-2,5) ± 12,31 ± 0,21 Ácido clavulânico AMX + AC 125 2,18 1,25 10,16 0,96 875 mg + 125 mg ± 0,99 (1,0-2,0) ± 3,04 ± 0,12 AMX – amoxicilina, AC – ácido clavulânico * Média (intervalo)

As concentrações séricas de amoxicilina e ácido clavulânico alcançadas com amoxicilina + ácido clavulânico são semelhantes às produzidas pela administração oral de doses equivalentes de amoxicilina ou ácido clavulânico isoladamente.

Distribuição Cerca de 25% da quantidade sérica total de ácido clavulânico e 18% da de amoxicilina encontra- se ligada às proteínas. O volume aparente da distribuição é de cerca de 0,3-0,4 l/kg para a amoxicilina e de cerca de 0,2 l/kg para o ácido clavulânico.

Após administração intravenosa, podem ser detetados amoxicilina e de ácido clavulânico na vesícula, tecido abdominal, pele, tecidos adiposo e muscular e fluidos peritoneal e sinovial, bílis e pus. A amoxicilina não se distribui adequadamente no líquido cefalorraquidiano.

Nos estudos efetuados no animal não houve evidência de acumulação significativa nos tecidos de qualquer dos compostos do fármaco. A amoxicilina, tal como a maioria das penicilinas, pode ser detetada no leite materno. Também podem ser detetadas no leite materno quantidades vestigiais de ácido clavulânico (ver secção 4.6).

Tanto a amoxicilina como o ácido clavulânico mostraram atravessar a barreira placentária (ver secção 4.6).

Biotransformação A amoxicilina é parcialmente excretada na urina sob a forma de ácido penicilóico inativo, em quantidades equivalentes a 10 a 25% da dose inicial. No Homem, o ácido clavulânico é extensamente metabolizado e é eliminado na urina e nas fezes, e no ar expirado sob a forma de dióxido de carbono.

Eliminação A principal via de excreção da amoxicilina é a renal, enquanto que a eliminação do ácido clavulânico é por mecanismos renais e não renais.

A amoxicilina + ácido clavulânico tem uma semivida média de eliminação de aproximadamente uma hora e uma depuração total média de aproximadamente 25 l/h em indivíduos saudáveis. Cerca de 60 a 70% da amoxicilina e cerca de 40 a 65% do ácido clavulânico são excretados inalterados na urina durante as primeiras 6 horas após administração de comprimidos únicos de Amoxicilina + Ácido Clavulânico Sandoz 250 mg + 125 mg ou 500 mg + 125 mg. Vários estudos demonstraram uma excreção urinária de 50 a 85% para a amoxicilina e entre 27 a 60% para o ácido clavulânico num período de 24 horas. No caso do ácido clavulânico, a maior quantidade do fármaco é excretada durante as primeiras 2 horas que se seguem à administração.

12 O uso concomitante de probenecida retarda a excreção de amoxicilina, mas não a excreção renal de ácido clavulânico (ver secção 4.5).

Idade A semivida de eliminação da amoxicilina é semelhante em crianças dos 3 meses aos 2 anos e crianças mais velhas e adultos. Para as crianças muito jovens (incluindo recém-nascidos pré- termo) na primeira semana de vida, o intervalo de administração não deve exceder a administração duas vezes por dia, devido à imaturidade da via de eliminação renal. Como os doentes idosos são mais propensos a ter a função renal diminuída, deve ser tomado cuidado na seleção da dose e poderá ser útil monitorizar a função renal.

Sexo Após a administração oral de amoxicilina + ácido clavulânico a indivíduos do sexo masculino e feminino saudáveis, o sexo não tem impacto significativo sobre a farmacocinética de amoxicilina ou ácido clavulânico.

Compromisso renal A depuração sérica total da amoxicilina + ácido clavulânico diminui proporcionalmente com o decréscimo da função renal. A redução na depuração destes fármacos é mais pronunciada para a amoxicilina do que para o ácido clavulânico, uma vez que uma proporção maior de amoxicilina é excretada por via renal. As doses no compromisso renal devem, consequentemente, prevenir a acumulação indesejável de amoxicilina, mas simultaneamente mantendo níveis adequados de ácido clavulânico (ver secção 4.2).

Compromisso hepático Nos doentes com compromisso hepático, a dosagem deve ser escolhida com precaução e a função hepática deve ser monitorizada a intervalos regulares.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, genotoxicidade e toxicidade reprodutiva.

Estudos de toxicidade de dose reiterada de amoxicilina + ácido clavulânico efetuados em cães demonstraram irritação gástrica e vómito e descoloração da língua.

Não foram efetuados estudos de carcinogenicidade com Amoxicilina + Ácido Clavulânico Sandoz ou qualquer dos seus componentes.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista de excipientes

sílica coloidal anidra estearato de magnésio (E 572) talco povidona (K25) croscarmelose sódica celulose microcristalina citrato de trietilo etilcelulose laurilsulfato de sódio álcool cetílico

13 hipromelose talco dióxido de titânio (E 171)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

2 anos

6.4. Precauções particulares de conservação

Não conservar acima de 25 ºC. Conservar na embalagem de origem.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Os comprimidos revestidos por película são acondicionados em tiras seladas de folha de alumínio com revestimento de polietileno e inseridos numa embalagem de cartão.

Apresentações: 6, 8, 10, 12, 14, 15, 16, 20, 40, 50, 100 e 500 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Sandoz Farmacêutica Lda. Quinta da Fonte, Rua dos Malhões, n.º 5 Edifício Q56 D. Pedro I, Piso 0 2770-071 Paço de Arcos Portugal

8. NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.º de registo 3632882 no INFARMED, I.P.: Embalagem de 6 comprimidos N.º de registo 3801883 no INFARMED, I.P.: Embalagem de 8 comprimidos N.º de registo 3632981 no INFARMED, I.P.: Embalagem de 10 comprimidos N.º de registo 3633088 no INFARMED, I.P.: Embalagem de 12 comprimidos N.º de registo 3633187 no INFARMED, I.P.: Embalagem de 14 comprimidos N.º de registo 3633286 no INFARMED, I.P.: Embalagem de 15 comprimidos N.º de registo 3633385 no INFARMED, I.P.: Embalagem de 16 comprimidos N.º de registo 3633484 no INFARMED, I.P.: Embalagem de 20 comprimidos N.º de registo 3633583 no INFARMED, I.P.: Embalagem de 40 comprimidos N.º de registo 3633682 no INFARMED, I.P.: Embalagem de 50 comprimidos N.º de registo 3633781 no INFARMED, I.P.: Embalagem de 100 comprimidos

14 N.º de registo 3633880 no INFARMED, I.P.: Embalagem de 500 comprimidos

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/ RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 18 de julho de 2001 Data da renovação: 18 de janeiro de 2005

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

20 de fevereiro de 2026.

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