Intrarosa

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Intrarosa 6,5 mg óvulo

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada óvulo contém 6,5 mg de prasterona.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Óvulo

Óvulo branco ou esbranquiçado, em forma de torpedo, com cerca de 28 mm de comprimento e 9 mm de diâmetro na extremidade mais larga.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Intrarosa está indicado para o tratamento da atrofia vulvar e vaginal em mulheres após a menopausa que apresentem sintomas moderados a graves.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

A dose recomendada é de 6,5 mg de prasterona (um óvulo) administrados uma vez ao dia, ao deitar.

Para o tratamento de sintomas pós-menopausa, Intrarosa só deve ser iniciado no caso de existirem sintomas que afetem adversamente a qualidade de vida. Em todos os casos, deve ser feita uma reavaliação cuidadosa dos riscos e benefícios, pelo menos a cada 6 meses, e Intrarosa só deve ser continuado enquanto o benefício for superior ao risco.

Caso uma dose seja esquecida, esta deve ser administrada assim que a doente se lembrar. Contudo, se faltar menos de 8 horas para a dose seguinte, a doente deve saltar a aplicação do óvulo esquecido. Não devem ser aplicados dois óvulos para compensar uma dose esquecida.

Populações especiais

Idosos Não é necessário um ajuste de dose em mulheres de idade mais avançada.

Doentes com compromisso renal e/ou hepático Uma vez que Intrarosa atua localmente sobre a vagina, não é necessário um ajuste de dose em mulheres pós-menopausa com insuficiência renal ou hepática, ou qualquer outra doença ou anomalia sistémica.

População pediátrica Não existe utilização revelante de Intrarosa em crianças do sexo feminino de qualquer grupo etário para a indicação de atrofia vulvar e vaginal devido à menopausa.

Modo de administração

Uso vaginal

Intrarosa pode ser inserido na vagina com o dedo ou com um aplicador fornecido dentro da embalagem identificada.

O óvulo deve ser inserido na vagina o mais profundamente possível sem forçar, de modo a ficar confortável.

Caso seja inserido com um aplicador, deve seguir-se os seguintes passos:

1. O aplicador deve ser ativado (puxando o êmbolo para trás) antes da utilização.

2. O lado espalmado do óvulo deve ser colocado dentro da extremidade aberta do aplicador

ativado.

3. O aplicador deve ser inserido na vagina o mais profundamente possível sem fazer força.

4. O êmbolo do aplicador deve ser pressionado para libertar o óvulo.

5. O aplicador deve então ser retirado e desmontado, as duas peças do aplicador devem ser lavadas com água corrente durante 30 segundos antes de serem secas com um toalhete de papel e montadas de novo. O aplicador deve ser mantido num local limpo até à próxima utilização.

6. Cada aplicador deve ser eliminado após uma semana de uso (são fornecidos dois aplicadores

adicionais).

4.3. Contraindicações

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1; • Hemorragia genital não diagnosticada; • Suspeita de cancro da mama, ou cancro da mama conhecido ou passado; • Suspeita ou diagnóstico de tumores malignos dependentes de estrogénio (por ex., cancro do endométrio); • Hiperplasia do endométrio não tratada; • Doença aguda do fígado ou historial de doença hepática enquanto as análises da função hepática não voltarem a apresentar valores anormais; • Tromboembolismo venoso (TEV) atual ou passado (trombose venosa profunda, embolismo pulmonar); • Distúrbios trombofílicos conhecidos (por ex., deficiência de proteína C, proteína S ou antitrombina, ver secção 4.4); • Doença tromboembólica arterial ativa ou recente (por ex., angina, enfarte do miocárdio); • Porfíria.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Para o tratamento de sintomas pós-menopausa, Intrarosa só deve ser iniciado no caso de existirem sintomas que afetem adversamente a qualidade de vida. Em todos os casos, deve ser feita uma reavaliação cuidadosa dos riscos e benefícios, pelo menos a cada 6 meses, e Intrarosa só deve ser continuado enquanto o benefício for superior ao risco, após discussão com o médico.

Exame médico/seguimento

Antes de iniciar o tratamento com Intrarosa, deve ser feito um historial médico pessoal e familiar completo. O exame físico (incluindo exame pélvico e da mama) deve ser orientado por esse historial e pelas contraindicações e advertências e precauções especiais de utilização, conforme a decisão do médico. Durante o tratamento, recomenda-se consultas de avaliação periódicas com uma frequência e natureza adaptadas a cada mulher. As mulheres devem ser aconselhadas em relação às alterações na mama que devem relatar ao seu médico ou enfermeiro (ver «Cancro da mama» mais abaixo). Devem

ser levados a cabo exames, incluindo Papanicolau e à tensão arterial, de acordo com as práticas de rastreio atualmente aceites, modificadas de acordo com as necessidades clínicas individuais.

Condições que requerem supervisão • Se alguma das seguintes condições estiver presente, já tiver ocorrido no passado e/ou se tenha agravado durante a gravidez ou antes do tratamento hormonal, a doente deve ter um acompanhamento mais próximo. Há que ter em consideração que estas condições podem recorrer ou ser agravadas durante o tratamento com Intrarosa, em particular: – Leiomioma (fibromas uterinos) ou endometriose – Fatores de risco para distúrbios tromboembólicos (ver abaixo) – Fatores de risco para tumores dependentes do estrogénio, por ex., cancro da mama hereditário de primero grau – Hipertensão – Distúrbios hepáticos (por ex., adenoma hepático) – Diabetes mellitus com ou sem envolvimento vascular – Colelitíase – Enxaqueca ou cefaleia (grave) – Lúpus eritematoso sistémico. – Historial de hiperplasia do endométrio (ver abaixo) – Epilepsia – Asma – Otosclerose

Motivos para interrupção imediata da terapêutica

A terapia deve ser descontinuada no caso de ser descoberta uma contraindicação e nas seguintes situações: – Icterícia ou deterioração da função hepática – Aumento significativo da tensão arterial – Nova ocorrência de cefaleias do tipo enxaqueca – Gravidez.

Hiperplasia e carcinoma do endométrio

• O estrogénio é um metabolito da prasterona. Em mulheres com o útero intacto, o risco de hiperplasia e carcinoma do endométrio é aumentado quando são administrados estrogénios exógenos durante períodos prolongados. Não foram comunicados casos de hiperplasia do endométrio em mulheres tratadas durante 52 semanas nos estudos clínicos. Intrarosa não foi estudado em mulheres com hiperplasia do endométrio. • No caso de produtos à base de estrogénio para aplicação vaginal, nos quais a exposição sistémica ao estrogénio permanece no intervalo normal pós-menopausa, não se recomenda a adição de um progestativo. • A segurança endometrial a longo prazo da prasterona local administrada por via vaginal não foi estudada durante mais do que um ano. Desse modo, caso se repita, o tratamento deve ser revisto pelo menos anualmente. • Caso surja sangramento ou perdas de sangue ocasionais em qualquer momento durante a terapia, a causa deve ser investigada, o que pode incluir a realização de uma biópsia do endométrio para excluir doença maligna do endométrio. • A estimulação com estrogénio sem oposição pode conduzir a modificações pré-malignas ou malignas nos focos residuais do endométrio. Por isso, recomenda-se precaução na utilização deste produto em mulheres que tenham sido submetidas a histerectomia por endometriose, especialmente nos casos em que seja conhecida endometriose residual, visto que a prasterona intravaginal não foi estudada em mulheres com endometriose.

A prasterona é metabolisada em compostos estrogénicos. Os seguintes riscos foram associados à Terapêutica Hormonal de Substituição (THS) sistémica e aplicam-se com menor extensão aos produtos de estrogénio para aplicação vaginal nos quais a exposição sistémica ao estrogénio

permanece no intervalo normal pós-menopausa. Contudo, devem ser considerados no caso de utilização repetida ou a longo prazo deste produto.

Cancro da mama

As evidências globais sugerem um risco aumentado de cancro da mama em mulheres tratadas com THS sistémica combinada de estrogénio-progestativo e possivelmente também apenas com estrogénios, estando o risco dependente da duração da THS. O aumento do risco torna-se evidente após alguns anos de uso, regressando à linha de base poucos (no máximo cinco) anos após a interrupção do tratamento.

Intrarosa não foi estudado em mulheres com cancro da mama ativo ou passado. Foi comunicado um caso de cancro da mama na semana 52 num grupo de 1196 mulheres que foram expostas à dose de 6,5 mg, o que fica abaixo da taxa de incidência observada na população normal para a mesma idade.

Cancro do ovário

O cancro do ovário é muito mais raro do que o cancro da mama. A evidência epidemiológica de uma grande meta-análise sugere um ligeiro aumento do risco nas mulheres que tomam THS sistémica apenas com estrogénios, que se torna evidente no espaço de 5 anos de utilização e diminui com o tempo após a interrupção do tratamento.

Intrarosa não foi estudado em mulheres com cancro do ovário ativo ou passado. Foi comunicado um caso de cancro do ovário num grupo de 1196 mulheres que foram expostas à dose de 6,5 mg, o que fica acima da taxa de incidência observada na população normal para a mesma idade. É de notar que este caso estava presente antes do início do tratamento e apresentava uma mutação BRCA1.

Exame de Papanicolau anormal

Intrarosa não foi estudado em mulheres com exame de Papanicolau anormal (Células Escamosas Atípicas de Significado Indeterminado (ASC-US)) ou pior. Casos de exames de Papanicolau anormais correspondentes a ASC-US ou Lesão Intraepitelial Escamosa de Baixo Grau (LSIL) foram comunicados em mulheres tratadas com a dose de 6,5 mg (frequência comum).

Tromboembolismo venoso

Intrarosa não foi estudado em mulheres com doença tromboembólica venosa atual ou passada. • A THS sistémica está associada com um risco 1,3 a 3 vezes superior de desenvolver tromboembolismo venoso (TEV), i.e., trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar. A ocorrência de um acontecimento deste tipo é mais provável durante o primeiro ano de THS do que mais tarde (ver secção 4.8). • doentes com estados trombofílicos conhecidos apresentam um risco aumentado de TEV e a THS pode aumentar esse risco. Por isso, a THS é contraindicada nessas doentes (ver secção 4.3). • Fatores de risco geralmente reconhecidos para TEV incluem o uso de estrogénios, idade avançada, grandes cirurgias, imobilização prolongada, obesidade (IMC > 30 kg/m2), período de gravidez/pós-parto, lúpus eritematoso sistémico (LES) e cancro. Não existe consenso acerca do possível papel de veias varicosas no TEV. Tal como em todos os doentes de pós-operatório, é necessário considerar medidas profiláticas para prevenir o TEV após a cirurgia. Caso se preveja uma imobilização prolongada após cirurgia eletiva, recomenda-se a interrupção temporária da THS 4 a 6 semanas antes. O tratamento não deve ser recomeçado até que a mulher esteja com a mobilidade completamente reposta. • Em mulheres sem historial pessoal de TEV, mas com um familiar em primeiro grau com historial de trombose em jovem, pode ser proposto o rastreio após aconselhamento cuidado em relação às suas limitações (apenas uma proporção de defeitos trombofílicos são identificados por rastreio). Se for identificado um defeito trombofílico independente da trombose em membros da família ou se o defeito for «grave» (por ex., deficiências de antitrombina, proteína S ou proteína C ou uma combinação de defeitos), a THS é contraindicada.

• Mulheres que já estejam a receber tratamento crónico com anticoagulantes requerem uma consideração cuidada do risco-benefício da utilização de THS. • Caso se desenvolva TEV após o início da terapia, Intrarosa deve ser descontinuado. As doentes devem ser informadas que devem contactar imediatamente o seu médico, assim que notem um potencial sintoma tromboembólico (por ex., inchaço doloroso da perna, dor súbita no peito, dispneia).

Foi comunicado um caso de embolia pulmonar no grupo dos 6,5 mg e um caso no grupo do placebo durante os estudos clínicos.

Doença arterial coronária (DAC)/ Hipertensão

Intrarosa não foi estudado em mulheres com hipertensão não controlada (tensão arterial acima dos 140/90 mmHg) e doença cardiovascular. Foram comunicados casos de hipertensão em estudos clínicos com uma frequência pouco frequente, e foram observadas taxas de incidência semelhantes em ambos os grupos (6,5 mg de prasterona e placebo). Não foi comunicado nenhum caso de doença arterial coronária durante os estudos clínicos.

Acidente isquémico

A terapia sistémica apenas com estrogénios está associada a um aumento até 1,5 vezes no risco de acidente isquémico. O risco relativo não se altera com a idade nem com o tempo desde a menopausa. Contudo, uma vez que o risco de base de acidente isquémico depende fortemente da idade, o risco global de ataque isquémico em mulheres que usam THS aumentará com a idade (ver secção 4.8). Intrarosa não foi estudado em mulheres com doença tromboembólica arterial atual ou passada. Não foi comunicado nenhum caso de doença tromboembólica arterial durante os estudos clínicos.

Outras condições observadas com THS • Os estrogénios podem provocar retenção de fluidos, de modo que doentes com distúrbios cardíacos ou renais devem ser observados cuidadosamente. • Mulheres com hipertrigliceridemia devem ser monitorizadas cuidadosamente durante a terapia de substituição de estrogénio ou THS, uma vez que foram comunicados casos raros de aumentos acentuados da concentração de triglicerídeos no plasma conduzindo a pancreatite na terapia com estrogénio com esta condição. • Os estrogénios aumentam a globulina ligante da tiroxina (TBG), o que conduz ao aumento da hormona tiroideia circulante, conforme medido pelo iodo ligado a proteína (PBI), níveis de T4 (por coluna ou radioimunoensaio) ou níveis de T3 (por radioimunoensaio). A captação de T3 em resina diminui, refletindo o elevado TBG. As concentrações de T4 livre e T3 livre permanecem inalteradas. Outras proteínas ligantes podem apresentar-se elevadas no soro, i.e., globulina de ligação aos corticoides (CBG) e globulina ligante das hormonas sexuais (SHBG), conduzindo ao aumento dos corticosteroides e esteroides sexuais circulantes, respetivamente. As concentrações de hormonas livres ou biologicamente ativas permanecem inalteradas. Outras proteínas do plasma podem aumentar (angiotensinogénio/substrato da renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina). • A utilização da THS não melhora a função cognitiva. Existe alguma evidência do aumento do risco de demência provável em mulheres que começam a utilizar THS continuada combinada ou apenas com estrogénios após os 65 anos de idade.

Nenhuma destas condições foi observada com Intrarosa durante os estudos clínicos. Mulheres com infeção vaginal devem ser tratadas com a terapia antimicrobiana adequada antes de iniciar o Intrarosa.

Devido ao derretimento da base de gordura dura, a par de um aumento expectável nas secreções vaginais devido ao tratamento, pode observar-se corrimento vaginal, apesar de este não exigir a interrupção da utilização de Intrarosa (ver secção 4.8).

Deve evitar-se o uso de Intrarosa com preservativos, diafragmas ou capuz cervical em látex, uma vez que a borracha pode ser danificada pela preparação.

Intrarosa não foi estudado em mulheres com tratamento hormonal corrente: THS (com estrogénios isolados ou em combinação com progestativos) ou tratamento com androgénios.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

O uso concomitante com THS sistémica (tratamento apenas com estrogénios ou combinação estrogénio-progestativo ou androgénio) ou estrogénios vaginais não foi estudado e, por isso, não é recomendado.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Intrarosa não está indicado em mulheres antes da menopausa em idade fértil, incluindo durante a gravidez.

Caso ocorra uma gravidez durante o tratamento com Intrarosa, o tratamento deve ser interrompido imediatamente. Não existem dados sobre a utilização de Intrarosa em mulheres grávidas.

Não foram realizados estudos em animais relativamente à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). O risco potencial nos humanos é desconhecido.

Amamentação

Intrarosa não está indicado durante a amamentação.

Fertilidade

Intrarosa não está indicado em mulheres férteis.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Intrarosa sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos.

4.8. Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A reação adversa observada com maior frequência foi o corrimento vaginal. Isto deve-se ao derretimento da gordura dura utilizada como veículo, o que acresce ao aumento esperado de secreções vaginais devido ao tratamento. Não é necessário interromper o Intrarosa caso ocorra corrimento vaginal (ver secção 4.4).

Tabela de reações adversas

As reações adversas observadas com óvulos de prasterona 6,5 mg durante os estudos clínicos encontram-se na Tabela 1 seguinte.

Table 1: Reacção adversa observada com óvulos de prasterona 6,5 mg nos estudos clínicos Classes de sistemas de órgãos Frequentes Pouco frequentes MedDRA (≥ 1/100 a < 1/10) (≥ 1/1000 a < 1/100) Perturbações gerais e Corrimento no local de aplicação - alterações no local de administração Doenças dos órgãos genitais e Exame de Papanicolau anormal Pólipos cervicais/uterinos da mama (principalmente ASC-US ou LGSIL) Massas mamárias (benignas) Exames complementares de Flutuação do peso - diagnóstico

Risco de cancro da mama

• Um aumento até 2 vezes no risco de cancro da mama diagnosticado foi comunicado em mulheres que tomam terapia combinada com estrogénios-progestagénios durante mais de 5 anos. • Qualquer aumento do risco em utilizadoras de terapia com estrogénio isolado é substancialmente menor do que o observado em utilizadoras de combinações de estrogénio- progestativo. • O nível de risco depende da duração do uso (ver secção 4.4). • São apresentados resultados do maior estudo aleatorizado controlado por placebo (estudo WHI) e do maior estudo epidemiológico (MWS).

Estudo Million Women”– Risco adicional estimado de cancro da mama após 5 anos de utilização Intervalo Casos adicionais por cada 1000 Taxa de Casos adicionais por cada 1000 de idades mulheres que nunca tenham risco & utilizadoras de THS durante um (anos) utilizadoTHS durante um período de 5 95% IC# período de 5 anos (95% IC) anos*1 THS com estrogénio isolado 50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3) #Taxa de risco global. A taxa de risco não é constante, aumentando com a duração de utilização Nota: Dado que a incidência de base de cancro da mama difere conforme o país da UE, o número de casos adicionais de cancro da mama também variam proporcionalmente. Estudos WHI nos EUA – Risco adicional de cancro da mama após 5 anos de utilização Intervalo de Incidência por cada 1000 Taxa de risco Casos adicionais por cada 1000 idades mulheres no braço placebo ao & 95% IC utilizadoras de THS durante um (anos) longo de 5 anos período de 5 anos (95% IC) CEE com estrogénio isolado 50-79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 – 0)*2

Cancro do ovário

A utilização de THS apenas com estrogénios ou THS combinada com estrogénios-progestativos foi associada a um ligeiro aumento do risco de diagnóstico de cancro do ovário (ver secção 4.4). Uma meta-análise de 52 estudos epidemiológicos indicou um aumento do risco de cancro do ovário

1 *Retirado das taxas de incidência de linha de base em países desenvolvidos 2 *Estudo WHI em mulheres sem útero que não mostram aumento no risco de cancro da mama

nas mulheres que utilizam atualmente THS em comparação com as mulheres que nunca usaram THS (RR 1,43, 95 % IC 1,31-1,56). Nas mulheres com idades entre 50 e 54 anos que tomam THS há 5 anos, isso resulta em cerca de 1 caso adicional por cada 2000 utilizadoras. Nas mulheres com idades entre 50 e 54 anos que não tomam THS, cerca de 2 em cada 2000 mulheres serão diagnosticadas com cancro do ovário ao longo de um período de 5 anos.

Risco de tromboembolismo venoso

A THS está associada com um risco relativo 1,3 a 3 vezes superior de desenvolver TEV, i.e., trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar. A ocorrência de um acontecimento deste tipo é mais provável durante o primeiro ano de terapia hormonal (HT) (ver secção 4.4). São apresentados os resultados dos estudos WHI:

Estudos WHI – Risco adicional de TEV ao longo de 5 anos de utilização Intervalo de Incidência por cada 1000 mulheres no Taxa de Casos adicionais por 1000 idade (anos) braço placebo ao longo de 5 anos risco e 95% utilizadoras de THS IC Estrogénio isolado oral*3 50-59 7 1,2 (0,6 – 1 (-3 – 10) 2,4)

Risco de doença arterial coronária

• O risco de doença arterial coronária é ligeiramente maior nas utilizadoras de THS combinada de estrogénio-progestativo acima dos 60 anos de idade (ver secção 4.4).

Risco de acidente isquémico

• O uso de terapia apenas com estrogénios e com estrogénio + progestativo está associado a um aumento de até 1,5 vezes no risco relativo de acidente isquémico. O risco de acidente hemorrágico não aumenta durante a utilização de THS. • Este risco relativo não depende da idade nem da duração de utilização, mas dado que o risco de base depende fortemente da idade, o risco global de acidente em mulheres que utilizam THS aumenta com a idade (ver secção 4.4).

Estudos WHI combinados – Risco adicional de acidente isquémico*4 ao longo de 5 anos de utilização Intervalo de Incidência por cada 1000 Taxa de risco Casos adicionais por cada 1000 idade (anos) mulheres no braço placebo ao e 95% IC utilizadoras de THS durante um longo de 5 anos período de 5 anos 50-59 8 1,3 (1,1 – 1,6) 3 (1 – 5)

Foram notificadas outras reações adversas associadas ao tratamento com estrogénios/progestativos:

– Doença da vesícula biliar. – Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular. – Demência provável acima dos 65 anos de idade (ver secção 4.4).

3 *Estudo em mulheres sem útero 4 *não foi feita diferenciação entre acidente isquémico e hemorrágico

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9. Sobredosagem

Em caso de sobredosagem, recomenda-se uma lavagem vaginal.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outras hormonas sexuais e moduladores do sistema genital, código ATC: G03XX01.

Mecanismo de ação

Intrarosa contém a substância ativa prasterona, i.e., desidroepiandrosterona (DHEA), que é bioquímica e biologicamente idêntica à DHEA humana endógena, um esteroide precursor que é inativo isoladamente e que é convertido em estrogénios e androgénios. Intrarosa é, assim, diferente dos preparados de estrogénio porque fornece também metabolitos androgénicos.

Nota-se um aumento mediado pelo estrogénio no número de células superficiais e intermédias e uma diminuição no número de células parabasais na mucosa vaginal. Adicionalmente, o pH vaginal diminuiu para o intervalo normal, facilitando assim o crescimento da flora bacteriana normal.

Eficácia clínica

Respostas fisiológicas (medidas objetivas)

Os dados de eficácia foram obtidos de dois estudos americano e canadiano fundamentais de fase III multicêntricos, aleatorizados, com dupla ocultação, controlados por placebo (ERC-231/Estudo 1 e ERC-238/Estudo 2) realizados em mulheres pós-menopausa com idades compreendidas entre os 40 e os 80 anos (idade média = 58,6 anos no Estudo 1 e 59,5 anos no Estudo 2) com atrofia vulvar e vaginal (VVA). Na linha de base, as mulheres tinham ≤ 5,0% de células superficiais no esfregaço vaginal, um pH vaginal ˃ 5,0 e tinham identificado a dispareunia (moderada a grave) como o seu sintoma mais incomodativo (MBS) da VVA. Após 12 semanas de tratamento diário com um óvulo de prasterona 6,5 mg (n=81 no Estudo 1 e n=325 no Estudo 2), a alteração da linha de base, em comparação com o tratamento placebo (n=77 no Estudo 1 e n=157 no Estudo 2), demonstrou melhorias significativas nos 3 parâmetros coprimários em comparação com o placebo em ambos os estudos, i.e., aumento da percentagem de células superficiais (p<0,0001), diminuição da percentagem de células parabasais (p<0,0001) e diminuição do pH vaginal (p<0,0001).

Sintomas (medidas subjetivas)

O MBS dispareunia (parâmetro coprimário) foi avaliado na linha de base e às 12 semanas, a respetiva gravidade sendo classificada do seguinte modo: Nenhuma=0, Ligeira=1, Moderada=2, Severa=3. A Tabela 2 mostra a alteração média na classificação de gravidade do MBS dispareunia após 12 semanas com teste estatístico associado para a diferença vs. placebo no Estudo 1 (ERC-231) e no Estudo 2 (ERC-238).

Tabela 2: Análise de eficácia primária – Alteração da linha de base à semana 12 no sintoma mais incomodativo dispareunia (população ITT; LOCF)

Estudo Dispareunia Intrarosa 6,5 mg Placebo Valor de p Estudo 1 -1,27 -0,87 0,0132 Estudo 2 -1,42 -1,06 0,0002

A Tabela 3 mostra a percentagem de indivíduos que comunicaram uma alteração da linha de base no seu MBS dispareunia na semana 12. «Melhoria» foi definido como uma redução na classificação de gravidade de 1 ou mais. «Alívio» foi definido como a ausência de ou apenas sintomas ligeiros na semana 12. «Melhoria substancial» foi limitado a doentes com MBS moderado a severo na linha de base e que tenham mostrado uma alteração de severo para ligeiro ou de severo ou moderado para nenhum.

Tabela 3: Percentagem de doentes com melhoria, alívio ou melhoria substancial do MBS dispareunia após 12 semanas de Intrarosa vs. placebo (ITT, LOCF)

Melhoria Melhoria Alívio substancial Intrarosa Placebo Intrarosa Placebo Intrarosa Placebo Estudo 1 72,8% 58,4% 58,0% 44,2% 43,2% 29,9% (Intrarosa: n= 81) (p=0,0565) (p=0,0813) (p=0,0821) (Placebo n=77) Estudo 2 80,3% 65,0% 68,6% 51,6% 47,1% 35,7% (Intrarosa: n= 325) (p=0,0003) (p=0,0003) (p=0,0179) (Placebo n=157)

Segurança clínica

Além dos principais dois estudos clínicos de fase III de 12 semanas, os dados de segurança de Intrarosa também foram obtidos de um estudo de segurança aberto não comparativo de um ano.

Casos de cancro da mama e do ovário foram comunicados em mulheres tratadas com 6,5 mg de prasterona durante 52 semanas (ver secção 4.4).

Casos de exames de Papanicolau anormais. seja de ASC-US ou LSIL, foram comunicados com uma frequência comum em mulheres tratadas com Intrarosa durante 52 semanas (ver secção 4.4).

Segurança do endométrio

Nas 389 biópsias do endométrio de final de estudo avaliáveis realizadas após 52 semanas de tratamento com Intrarosa, não foram comunicadas quaisquer anomalias histológicas nas biópsias.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Intrarosa em todos os subgrupos da população pediátrica.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A prasterona administrada na vagina é um precursor inativo que entra nas células vaginais e é convertido intracelularmente em pequenas quantidades de estrogénios e androgénios específicas à célula, dependendo do nível de enzimas expresso em cada tipo de célula. Os efeitos benéficos sobre os sintomas e sinais de atrofia vulvar e vaginal são exercidos através da ativação dos recetores vaginais de estrogénio e androgénio. Num estudo realizado em mulheres pós-menopausa, a administração do óvulo Intrarosa uma vez ao dia durante 7 dias resultou numa Cmáx média de prasterona e uma área sob a curva de 0 a 24 horas (AUC0-24) no sétimo dia de 4,4 ng/ml e 56,2 ng h/ml, respetivamente, o que foi significativamente mais alto que no grupo tratado com placebo (Tabela 4; Figura 1). Os valores de Cmáx e AUC0-24 dos metabolitos de testosterona e estradiol também foram ligeiramente superiores nas mulheres tratadas com o óvulo Intrarosa quando comparados com as que receberam placebo, mas todos permaneceram dentro dos valores normais em mulheres pós-menopausa (< 10 pg estradiol/ml; < 0,26 ng testosterona/ml) conforme medido por ensaios de espetrometria de massa validados em ambas as amostras do estudo e os valores de referência.

Tabela 4: Cmáx e AUC0-24 de prasterona, testosterona e estradiol no Dia 7 no seguimento da administração diária de placebo ou Intrarosa (média ± D.P.)

Placebo (N=9) Intrarosa (N=10) Cmáx (ng/ml) 1,60 (±0,95) 4,42 (±1,49) Prasterona AUC0-24 (ng⋅h/ml) 24,82 (±14,31) 56,17 (±28,27) Cmáx (ng/ml) 0,12 (±0,04) 0,15 (±0,05) Testosterona AUC0-24 (ng⋅h/ml) 2,58 (±0,94)1 2,79 (±0,94) Cmáx (pg/ml) 3,33 (±1,31) 5,04 (±2,68) Estradiol AUC0-24 (pg⋅h/ml) 66,49 (±20,70) 96,93 (±52,06) : N=8

A- Prasterona B-Testosterona C- Estradiol (E2) Placebo Intrarosa

ng/ml ng/ml

pg/ml Tempo após dosagem (horas)

Figura 1: Concentrações séricas de prasterona (A), testosterona (B) e estradiol (C) medidas ao longo de um período de 24h no dia 7 no seguimento da administração diária de placebo ou Intrarosa (média ± D.P.)

Distribuição

A distribuição de prasterona intravaginal (exógena) é essencialmente local, mas foi observado algum aumento na exposição sistémica, especialmente de metabolitos, mas dentro dos valores normais.

Biotransformação

A prasterona exógena é metabolizada do mesmo modo que a prasterona endógena. O metabolismo sistémico não foi estudado para esta aplicação.

Eliminação

A eliminação sistémica não foi estudada especificamente para esta aplicação.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

A prasterona não foi mutagénica nem clastogénica num conjunto padrão de estudos in vitro e in vivo.

Não foram efetuados estudos de carcinogenicidade e toxicidade para a reprodução e o desenvolvimento.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Gordura dura (adeps solidus)

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável

6.3. Prazo de validade

3 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

Conservar a temperatura inferior a 30 °C

Não congelar

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blister composto por uma camada exterior de PVC e uma camada interior de LDPE.

Aplicador constituído por LDPE e 1% de corante (dióxido de titânio).

28 óvulos são embalados numa caixa com 6 aplicadores.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Endoceutics S.A. Rue Belliard 40 1040 Bruxelas Bélgica

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/17/1255/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 08 de janeiro de 2018 Data da última renovação: 15 de setembro de 2022

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.