Budesonida Teva MG

26-05-2022

26-05-2022

1. NOME DO MEDICAMENTO

Budesonida Teva 3 mg cápsulas gastrorresistentes

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 3 mg de budesonida.

Excipiente(s) com efeito conhecido Cada cápsula contém até 305 mg de sacarose. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula gastrorresistente

Cápsulas de gelatina dura com pellets brancos. Corpo: cor-de-rosa escuro, opaco. Tampa: cor-de-rosa escuro, opaco.

Dimensões: Aprox. 20 mm de comprimento e 7 mm de diâmetro

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

- Doença de Crohn Indução de remissão em doentes com doença de Crohn ativa leve a moderada afetando o íleo e/ou o cólon ascendente.

- Colite microscópica

- Hepatite autoimune.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

Doença de Crohn

Indução da remissão 26-05-2022 A dose diária recomendada é de 3 cápsulas uma vez por dia, de manhã, ou uma cápsula (contendo 3 mg de budesonida) três vezes ao dia (manhã, tarde e noite; correspondendo a uma dose diária total de 9 mg de budesonida), se for mais conveniente para o doente.

Duração do tratamento A duração do tratamento na Doença de Crohn ativa deve ser limitada a 8 semanas.

Colite microscópica

Indução da remissão A dose recomendada é de três cápsulas uma vez ao dia pela manhã (correspondendo a uma dose diária de 9 mg de budesonida).

Manutenção da remissão A terapia de manutenção só deve ser iniciada em doentes com sintomas recorrentes de colite microscópica após tratamento de indução bem-sucedido. Pode ser aplicado um regime de dosagem de duas cápsulas uma vez ao dia pela manhã (6 mg de budesonida) ou de duas cápsulas uma vez ao dia pela manhã alternando com uma cápsula ao dia pela manhã (correspondendo a uma dose média diária de 4,5 mg de budesonida), de acordo com às necessidades individuais do doente. Deve ser utilizada a menor dose eficaz.

Duração do tratamento A duração do tratamento na colite microscópica ativa deve ser limitada a 8 semanas. Na terapia de manutenção, o efeito do tratamento deve ser avaliado regularmente para determinar se o tratamento continuado é necessário, o mais tardar 12 meses após o início do tratamento de manutenção. O tratamento de manutenção só deve ser prolongado para além de uma duração de 12 meses se os benefícios para o doente forem considerados superiores aos riscos.

Hepatite autoimune

Indução da remissão Para a indução da remissão (isto é, normalização dos parâmetros laboratoriais elevados) a dose diária recomendada é de uma cápsula (contendo 3 mg de budesonida) três vezes por dia (de manhã, à tarde e à noite, correspondendo a uma dose diária total de 9 mg de budesonida).

Manutenção da remissão Após atingir a remissão, a dose diária recomendada é de uma cápsula (contendo 3 mg de budesonida) duas vezes por dia (uma cápsula de manhã e uma cápsula à noite, correspondendo a uma dose diária total de 6 mg de budesonida).

Se as transaminases ALAT e/ou ASAT aumentarem durante o tratamento de manutenção, a dose deve ser aumentada para 3 cápsulas por dia (correspondendo a uma dose diária total de 9 mg de budesonida) conforme descrito na indução da remissão. 26-05-2022 Em doentes tolerantes à azatioprina, o tratamento de indução e manutenção da remissão com budesonida deve ser associado à azatioprina.

Duração do tratamento Para a indução da remissão, deve ser administrada uma dose diária total de 9 mg até que a remissão seja alcançada. Posteriormente, para manutenção da remissão, deve ser administrada uma dose diária total de 6 mg de budesonida. O tratamento para manutenção da remissão na hepatite autoimune deve ser continuado por pelo menos 24 meses. Pode ser interrompido apenas se a remissão bioquímica for constantemente mantida e se não houver sinais de inflamação numa biópsia hepática.

Interrupção do tratamento O tratamento com Budesonida Teva 3 mg não deve ser interrompido abruptamente, mas retirado gradualmente (diminuição das doses). Recomenda-se a redução gradual da dose ao longo de 2 semanas.

População pediátrica

Crianças menores de 12 anos

A budesonida não deve ser tomada por crianças com idade inferior a 12 anos, devido à experiência insuficiente e à possibilidade de aumento do risco de supressão suprarrenal neste grupo etário. Adolescentes de 12 a 18 anos A segurança e eficácia da budesonidaem crianças com 12 a 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis em adolescentes (12-18 anos) com doença de Crohn ou hepatite autoimune encontram-se descritos nas secções 4.8 e 5.1, mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Modo de administração

Para garantir a eficácia do medicamento, as cápsulas contendo os grânulos gastrorresistentes devem ser tomadas cerca de meia hora antes das refeições, engolidas inteiras com bastante líquido (por exemplo, um copo de água).

4.3. Contraindicações

Budesonida Teva não deve ser usado em doentes com: - Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 - Cirrose hepática.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

26-05-2022 O tratamento com budesonida produz um nível sistémico de esteroides mais baixo que a terapêutica com glucocorticosteroides orais convencionais. A transferência de outra terapêutica glucocorticosteroide pode produzir efeitos relacionados com a alteração do nível sistémico dos esteroides.

É necessária precaução em doentes com tuberculose, hipertensão, diabetes mellitus, osteoporose, úlcera péptica, glaucoma, cataratas, que apresentem antecedentes familiares de diabetes, antecedentes familiares de glaucoma ou qualquer outra condição na qual os glucocorticosteroides possam ter efeitos indesejáveis.

Este medicamento não é apropriado para doentes que sofrem de doença de Crohn do trato gastrointestinal superior.

Devido ao modo de ação local preferencial do composto, não podem ser esperados efeitos benéficos para doentes que sofrem de sintomas extraintestinais (por exemplo, dos olhos, pele, articulações).

Podem ocorrer efeitos sistémicos dos glucocorticosteroides, particularmente quando prescritos em doses elevadas e por períodos prolongados. Estes efeitos podem incluir a síndrome de Cushing, supressão suprarrenal, atraso no crescimento, redução da densidade mineral óssea, cataratas, glaucoma e um conjunto de efeitos psiquiátricos/comportamentais (ver secção 4.8).

Infeções A supressão da resposta inflamatória e do sistema imunitário aumentam a suscetibilidade às infeções e a sua gravidade. Deve ser cuidadosamente considerado o risco de deterioração de infeções bacterianas, fúngicas, amebianas e virais durante o tratamento com glucocorticosteroides. As manifestações clínicas podem frequentemente ser infeções atípicas e graves, tais como septicémia e tuberculose, que podem ser mascaradas e atingir um estádio avançado antes do diagnóstico.

Varicela Deve ser especialmente vigiada a ocorrência de varicela, uma vez que esta doença, normalmente minor, pode ser fatal em doentes imunodeprimidos. Os doentes sem história prévia de varicela devem ser alertados para evitar o contacto pessoal próximo com doentes com varicela ou herpes zoster e, no caso de exposição, devem procurar urgentemente aconselhamento médico. Se o doente for uma criança, estes conselhos devem ser dados aos pais. A imunização passiva com imunoglobulinas de varicella zoster (VZIG) é necessária em doentes não-imunes expostos, a fazer tratamento ou que tenham sido tratados até 3 meses antes com glucocorticosteroides sistémicos; s imunização deve ser administrada no período de 10 dias após exposição à varicela. Caso se confirme o diagnóstico de varicela, a doença requer cuidados especializados e tratamento urgente. Os glucocorticosteroides não devem ser interrompidos e pode ser necessário aumentar a dose.

Sarampo 26-05-2022 Os doentes com imunidade comprometida que tenham estado em contacto com sarampo devem, sempre que possível, receber imunoglobulina normal o mais rapidamente possível após a exposição.

Vacinas Não devem ser administradas vacinas vivas a indivíduos que façam terapêutica crónica com glucocorticosteroides. A produção de anticorpos após a administração de outras vacinas pode estar diminuída.

Doentes com distúrbios da função hepática Com base na experiência em doentes que sofrem de cirrose biliar primária (PBC) em estado avançado com cirrose hepática é esperado um aumento da biodisponibilidade sistémica da budesonida em todos os doentes com compromisso grave da função hepática. No entanto, em doentes com doença hepática sem cirrose biliar, a budesonida em doses diárias de 9 mg foi segura e bem tolerada. Não há evidência de que seja necessária uma recomendação posológica específica para doentes com doenças hepáticas não cirróticas ou com distúrbios apenas ligeiros da função hepática.

Perturbações visuais Podem ser notificadas perturbações visuais com o uso sistémico e tópico de corticosteroides. Se um doente apresentar sintomas tais como visão turva ou outras perturbações visuais, o doente deve ser considerado para encaminhamento para um oftalmologista para avaliação de possíveis causas que podem incluir cataratas, glaucoma ou doenças raras, como coriorretinopatia serosa central (CRSC), que foram notificadas após o uso de corticosteroides sistémicos e tópicos.

Outras Os glucocorticosteroides podem causar supressão do eixo hipotalâmico-pituitário- adrenocortical (HPA), reduzindo a resposta ao stress. Quando os doentes são submetidos a cirurgia ou a outras condições de stress, recomenda-se tratamento glucocorticosteroide sistémico suplementar.

Deve ser evitado o tratamento concomitante com cetoconazol ou outros inibidores do CYP3A4 (ver secção 4.5.).

Em doentes com hepatite autoimune, os níveis séricos das transaminases (ALAT, ASAT) devem ser avaliados a intervalos regulares de forma a adaptar a dose de budesonida adequadamente. Durante o primeiro mês de tratamento, os níveis de transaminases devem ser avaliados a cada 2 semanas e, de seguida, pelo menos a cada 3 meses.

Excipientes Busesonida Teva cápsulas contêm sacarose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, má absorção de glicose-galactose ou insuficiência de sacarase- isomaltase não devem tomar este medicamento. 26-05-2022 Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por cápsula, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interações farmacodinâmicas

Cardioglicosídeos A ação do glicosídeopode ser potenciada por deficiência de potássio.

Diuréticos A excreção de potássio pode ser aumentada.

Interações farmacocinéticas

Citocromo P450 - Inibidores do CYP3A4 Espera-se que o tratamento concomitante com inibidores do CYP3A, incluindo medicamentos contendo cobicistate, aumente o risco de efeitos indesejáveis sistémicos. A combinação deve ser evitada, a menos que o benefício supere o risco aumentado de efeitos indesejáveis sistémicos do corticosteroide, sendo que, neste caso, os doentes devem ser monitorizados quanto aos efeitos indesejáveis sistémicos do corticosteroide.

Cetoconazol 200 mg uma vez por dia p.o. aumentou as concentrações plasmáticas da budesonida (3 mg dose única) aproximadamente 6 vezes, durante a administração concomitante. Quando o cetoconazol foi administrado 12 horas após a budesonida, as concentrações aumentaram aproximadamente 3 vezes. Como não existem dados suficientes para estabelecer recomendações de dose, a associação deve ser evitada.

Outros inibidores potentes do CYP3A4 tais como ritonavir, itraconazol, claritromicina e sumo de toranja podem também causar um acentuado aumento das concentrações plasmáticas de budesonida. Assim, deve ser evitada a ingestão concomitante com budesonida.

- Indutores do CYP3A4 Compostos ou fármacos como a carbamazepina e rifampicina, que induzem o CYP3A4, podem causar uma redução da exposição sistémica, mas também local, da budesonida, na mucosa intestinal. Poderá ser necessário ajustar a dose de budesonida.

- Substratos do CYP3A4 Compostos ou fármacos que são metabolizados pelo CYP3A4 podem competir com a budesonida. Isto pode conduzir a um aumento das concentrações plasmáticas da budesonida se a substância que compete tiver uma maior afinidade para o CYP3A4 ou, se a ligação da budesonida ao CYP3A4 for mais forte, a um aumento das 26-05-2022 concentrações plasmáticas da substância que compete, podendo ser necessária uma redução/adaptação da dose deste fármaco.

Foram notificados aumentos das concentrações plasmáticas e aumento dos efeitos dos glucocorticosteroides em mulheres a receberem concomitantemente estrogénios ou contracetivos orais, mas o mesmo não foi observado com contracetivos orais de associação de baixa dose.

A cimetidina nas doses recomendadas em associação com budesonida tem um efeito pequeno, mas insignificante na farmacocinética da budesonida. O omeprazol não tem efeito na farmacocinética da budesonida.

Compostos de ligação a esteroides: Em teoria não se podem excluir interações potenciais com resinas sintéticas que se ligam a esteroides, como a colestiramina, ou com antiácidos. Quando administrados ao mesmo tempo que Budesonida Teva, estas interações podem resultar numa redução do efeito da budesonida. Assim, estas preparações não devem ser tomadas em simultâneo, devendo ser administradas com intervalos de pelo menos duas horas.

Como a função suprarrenal pode ser suprimida pelo tratamento com budesonida, um teste de estimulação com ACTH para diagnosticar insuficiência pituitária pode mostrar resultados falsos (valores baixos).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Deve ser evitada a utilização durante a gravidez a menos que existam fortes razões para a terapêutica com budesonida. Existem poucos dados sobre o desenlace da gravidez após a administração oral de budesonida em seres humanos. Embora os dados sobre a utilização de budesonida inalada num largo número de mulheres grávidas expostas não indique a ocorrência de reações adversas, é esperado que a concentração plasmática máxima de budesonida seja superior no tratamento com budesonida oral comparativamente com a budesonida inalada. Em animais gestantes, a budesonida, como outros glucocorticosteroides, demonstrou causar anomalias no desenvolvimento fetal (ver secção 5.3). Não foi estabelecida a relevância deste facto para o Homem.

Amamentação A budesonida é excretada no leite materno (estão disponíveis dados de excreção após o uso por inalação). No entanto, apenas se antecipam efeitos menores sobre o lactente após a administração de budesonida em doses terapêuticas. Deve ser tomada uma decisão no sentido de descontinuar/evitar a amamentação ou descontinuar a terapêutica com budesonida, tendo em consideração os benefícios da amamentação para a criança e os benefícios da terapêutica para a mãe.

Fertilidade 26-05-2022 Não existem dados sobre o efeito da budesonida na fertilidade humana. Em estudos animais, a fertilidade não foi afetada após tratamento com budesonida (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram efetuados estudos sobre os efeitos na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

As seguintes convenções de frequência são usadas na avaliação de efeitos indesejáveis:

muito frequentes: (≥ 1/10) frequentes: (≥ 1/100, < 1/10) pouco frequentes: (≥ 1/1.000, < 1/100) raros: (≥ 1/10.000, < 1/1.000) muito raros: (< 1/10.000) desconhecido: (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

Classe de sistema de órgãos Frequência de Reação adversa acordo com a convenção MedDRA Doenças do metabolismo e Frequentes Síndrome de Cushing: p. ex. com da nutrição face de "lua-cheia", obesidade troncular, diminuição da tolerância à glicose, diabetes mellitus, hipertensão, retenção de sódio com formação de edema, aumento da excreção de potássio, inatividade ou atrofia do córtex suprarrenal, estrias cutâneas vermelhas, acne esteroide, alterações na secreção das hormonas sexuais (p. ex. amenorreia, hirsutismo, impotência) Muito raros Atraso no crescimento em crianças Afeções oculares Raros Glaucoma, cataratas, visão turva (ver também secção 4.4) Doenças gastrointestinais Frequentes Dispepsia, dor abdominal Pouco frequentes Úlcera duodenal ou gástrica Raros Pancreatite Muito raros Obstipação Doenças do sistema Frequentes Aumento do risco de infeções imunitário 26-05-2022 Afeções musculosqueléticas Frequentes Dores musculares e articulares, e dos tecidos conjuntivos fraqueza e espasmos musculares, osteoporose Raros Necrose asséptica do osso Doenças do sistema nervoso Frequentes Dor de cabeça Muito raros Pseudotumor cerebral incluindo edema papilar em adolescentes Perturbações do foro Frequentes Depressão, irritabilidade, euforia psiquiátrico Pouco frequentes Hiperatividade psicomotora, ansiedade Raros Agressividade Afeções dos tecidos Frequentes Exantema alérgico, petéquias, cutâneos e subcutâneos cicatrização retardada, dermatite de contacto Raros Equimose Vasculopatias Muito raros Aumento do risco de trombose, vasculite (síndrome de abstinência após terapêutica prolongada) Perturbações gerais e Muito raros Fadiga, mal-estar geral alterações no local de administração

A maioria dos eventos adversos mencionados neste RCM também podem ser esperados para outros tratamentos com glucocorticosteroides.

Podem ocorrer efeitos indesejáveis característicos dos glucocorticosteroides sistémicos. Estes efeitos indesejáveis são dependentes da dose, do período de tratamento, da administração concomitante e anterior de glucocorticosteroides e da sensibilidade individual.

Estudos clínicos mostraram que a frequência de eventos adversos associados a glucocorticosteroides é menor com budesonida oral do que com tratamento oral de doses equivalentes de prednisolona.

Pode ocorrer uma exacerbação ou reaparecimento das manifestações extraintestinais (especialmente afetando a pele e as articulações) quando se faz a substituição de um glucocorticosteroide de ação sistémica para a budesonida de ação local.

População pediátrica

Efeitos indesejáveis em ensaios clínicos com doentes pediátricos

Doença de Crohn Em ensaios clínicos com budesonida 3 mg cápsulas em 82 doentes pediátricos com doença de Crohn, os efeitos indesejáveis mais frequentes foram a supressão suprarrenal e 26-05-2022 cefaleias. Foram também notificados efeitos indesejáveis típicos dos glucocorticosteroides, assim como outras reações raras como tonturas, náuseas, vómitos e hiperacusia (ver também a secção 5.1).

Hepatite autoimune Os dados de segurança do subconjunto de um total de 42 doentes pediátricos, num ensaio clínico de hepatite autoimune, revelaram que os efeitos indesejáveis notificados não foram diferentes nem foram mais frequentes comparativamente com a população adulta desse mesmo estudo (ver também a secção 5.1).

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do INFARMED, I.P.

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Até à data, não se conhecem casos de sobredosagem com budesonida.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 6.8 - Aparelho digestivo. Anti-inflamatórios intestinais. Código ATC: A07EA06

Mecanismo de ação

O exato mecanismo de ação da budesonida no tratamento da doença de Crohn ainda não é completamente conhecido. Os resultados dos estudos de farmacologia clínica e de outros ensaios clínicos controlados, são uma forte indicação de que o modo de ação da budesonida se baseia, principalmente, numa ação local ao nível do intestino. A budesonida é um glucocorticosteroide com uma potente ação anti-inflamatória local. Nas doses recomendadas, clinicamente equivalentes às doses dos glucocorticosteroides 26-05-2022 sistémicos, a budesonida causa uma significativamente menor inibição do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, e com um efeito menos pronunciado nas células marcadoras da inflamação.

Efeitos farmacodinâmicos

As cápsulas de budesonida mostram um efeito dependente da dose nos níveis de cortisol plasmáticos. Com a dosagem recomendada de 9 mg de budesonida/dia, este efeito é nitidamente menos pronunciado do que com uma dose equipotente de um glucocorticosteroide sistémico.

Eficácia e segurança clínicas

Doença de Crohn

Estudo clínico em doentes com doença de Crohn Num estudo aleatorizado, de dupla ocultação e duplo simulado em doentes com doença de Crohn leve a moderada (200 < CDAI < 400) afetando o íleo terminal e/ou o cólon ascendente, a eficácia de 9 mg de budesonida em dose única diária (9 mg OD) foi comparado ao tratamento com 3 mg de budesonida administrados três vezes ao dia (3 mg TID).

O parâmetro primário de eficácia foi a proporção de doentes em remissão (CDAI<150) na semana 8.

Um total de 471 doentes foram incluídos no estudo (conjunto de análise completo, FAS), 439 doentes estavam no conjunto de análise por protocolo (PP). Não houve diferenças relevantes nas características basais em ambos os grupos de tratamento. Na análise de confirmação, 71,3% dos doentes estavam em remissão no grupo dos 9 mg OD e 75,1% no grupo dos 3 mg TID (PP) (p = 0,01975) demonstrando a não inferioridade de 9 mg de budesonida OD para 3 mg de budesonida TID.

Não foram relatados eventos adversos graves relacionados com o medicamento.

Ensaios clínicos na população pediátrica com doença de Crohn Dois ensaios controlados, aleatórios, com budesonida incluíram doentes na faixa etária dos 8 aos 19 anos com doença de Crohn ativa ligeira a moderada (PCDAI [Índice de atividade da DC pediátrica] 12,5-40), com inflamação do íleon, íleon-cólon ou cólon isolado.

Num dos ensaios um total de 33 doentes foram tratados com 9 mg de budesonida (3 mg t.i.d.) diários, durante 8 semanas, seguidos de 6 mg de budesonida diários durante a semana 9 e 3 mg de budesonida diários na semana 10, ou com prednisona (40 mg/dia durante duas semanas, reduzido a zero à taxa de 5 mg/semana). A remissão (PCDAI ≤10) foi alcançada em 9/19 (47,3%) dos doentes do grupo da budesonida (todos nas semanas 4 26-05-2022 e 12) e 8/14 (57,1%, na semana 4) e 7/14 (50%, na semana 12) dos doentes do grupo da prednisona. Um segundo ensaio incluindo 70 crianças com doença de Crohn, comparou dois esquemas posológicos de budesonida: os doentes do Grupo 1 foram tratados durante 7 semanas com 9 mg/dia de budesonida (3 mg t.i.d.), seguidos de 6 mg/dia de budesonida (3 mg b.i.d) por mais 3 semanas. No Grupo 2 os doentes foram tratados durante 4 semanas com 12 mg/dia de budesonida (3 mg t.i.d. e 3 mg o.d.) e de seguida, por cada uma de 3 semanas, com 9 mg/dia de budesonida (3 mg t.i.d.) e 6 mg/dia de budesonida (3 mg b.i.d.), respetivamente. A redução média do PCDAI na semana 7 foi definida como o parâmetro primário de eficácia. Ocorreu uma redução relevante do PCDAI em ambos os grupos de tratamento. A redução foi mais pronunciada no grupo 2, mas a diferença entre os grupos não alcançou significado estatístico (n.s.). Parâmetros secundários de eficácia: foi observada melhoria (definida como uma redução do PCDAI ≥ 10 pontos) em 51,4% dos doentes do grupo 1 e 74,3% dos doentes do grupo 2 (n.s.); foi observada remissão (PCDAI ≤12,5) em 42,9% dos doentes do primeiro grupo versus 65,7% dos do segundo grupo (n.s.).

Colite microscópica

Estudos clínicos na indução da remissão na colite colagenosa A eficácia e a segurança da budesonida para indução da remissão na colite colagenosa foram avaliadas em dois estudos prospetivos, de dupla ocultação, aleatorizados, controlados por placebo, multicêntricos com doentes com colite colagenosa ativa.

Num estudo, 30 doentes foram aleatorizados para um tratamento com 9 mg de budesonida por dia, 25 doentes para um tratamento com 3 g de mesalazina por dia e 37 para placebo. A variável primária de eficácia foi a taxa de doentes em remissão clínica, definida como ≤ 3 evacuações por dia. 80% dos doentes tratados com budesonida, 44% dos doentes tratados com mesalazina e 59,5% dos doentes do grupo placebo atingiram o objetivo primário (budesonida versus placebo = 0,072). De acordo com outra definição de remissão clínica levando em consideração também a consistência das fezes, i. e. uma média de < 3 evacuações por dia e uma média de < 1 evacuação aquosa por dia nos últimos 7 dias anteriores à última administração do medicamento em estudo, 80% dos doentes no grupo budesonida, 32,0% dos doentes no grupo mesalazina e 37,8% dos doentes do grupo placebo obtiveram remissão (budesonida vs. placebo: p < 0,0006). A budesonida foi segura e bem tolerada. Nenhum dos eventos adversos no grupo budesonida foi considerado relacionado ao medicamento.

Noutro estudo, 14 doentes foram aleatorizados para um tratamento com 9 mg de budesonida por dia e 14 foram aleatorizados para placebo. A variável primária de eficácia foi a resposta clínica definida como uma queda para ≤ 50% da atividade da doença na linha de base com a atividade clínica da doença definida como o número de evacuações durante os últimos 7 dias. 57,1% dos doentes do grupo budesonida e 21,4% do grupo placebo obtiveram resposta clínica (p = 0,05). A budesonida foi segura e bem tolerada. Nenhuma reação adversa grave ocorreu no grupo budesonida. 26-05-2022 Estudo clínico na manutenção da remissão na colite colagenosa A eficácia clínica e a segurança da budesonida na manutenção da remissão na colite colagenosa foram avaliadas num estudo prospectivo de dupla ocultação, aleatório, controlado por placebo, multicêntrico com doentes com colite colagenosa quiescente. O parâmetro primário foi a proporção de doentes em remissão clínica ao longo de 52 semanas. A remissão foi definida como uma média de < 3 evacuações/dia, sendo uma média de < 1 evacuação aquosa/dia durante a semana anterior à consulta final e sem recidiva durante o curso de 1 ano. A recidiva foi definida como uma média de ≥ 3 evacuações/dia, uma média de ≥ 1 evacuação aquosa/dia durante a semana anterior. 92 doentes foram aleatorizados para tratamento na fase de dupla ocultação (44 budesonida, 48 placebo) e tomaram pelo menos uma dose do medicamento em estudo (conjunto de análise completo, FAS). A posologia foi de 6 mg de budesonida/dia alternando com 3 mg de budesonida/dia (correspondendo a uma dose média diária de 4,5 mg de budesonida). Na análise final, significativamente mais doentes do grupo budesonida (61,4%) em comparação com doentes do grupo placebo (16,7%) atingiram o objetivo primário, demonstrando a superioridade da budesonida sobre o placebo (p < 0,001).

Estudo clínico na indução da remissão na colite linfocítica A eficácia clínica e a segurança da budesonida na indução da remissão na colite linfocítica foram avaliadas num estudo prospetivo, de dupla ocultação, duplo simulado, aleatório, controlado por placebo, multicêntrico com doentes com colite linfocítica ativa. O parâmetro primário foi a taxa de remissão clínica, definida como um máximo de 21 evacuações, das quais não mais de 6 evacuações aquosas nos últimos 7 dias anteriores à última visita. 57 doentes foram aleatorizados (19 doentes no grupo budesonida, mesalazina e placebo) e tomaram pelo menos uma dose da medicação em estudo (budesonida: 9 mg OD; mesalazina: 3 g OD). A duração do tratamento foi de 8 semanas. Na análise de confirmação, significativamente mais doentes do grupo budesonida (78,9%) em comparação aos doentes do grupo placebo (42,1%) atingiram o objetivo primário, mostrando a superioridade da budesonida sobre o placebo (p = 0,010). 63,2% dos doentes do grupo mesalazina atingiram remissão (p = 0,097).

Hepatite autoimune

Ensaio clínico em doentes com hepatite autoimune Num ensaio multicêntrico, aleatório, de dupla ocultação, prospetivo, 207 doentes com hepatite autoimune (HAI) sem cirrose, foram tratados com doses diárias iniciais de 9 mg de budesonida (n=102) durante até 6 meses, ou 40 mg/dia de prednisona (titulada a 10 mg/dia, n=105). Após remissão bioquímica a dose de budesonida foi reduzida para 6 mg/dia. Os doentes também receberam 1-2 mg/kg/dia de azatioprina ao longo do estudo. O endpoint primário composto foi a remissão bioquímica completa (isto é, níveis séricos normais de aspartato e alanina-aminotransferase) sem ocorrência de efeitos indesejáveis pré-definidos específicos dos esteroides aos 6 meses, Este endpoint primário foi alcançado em 47% dos doentes no grupo da budesonida e 18% dos doentes no grupo da prednisona (p<0,001). 26-05-2022

Relativamente às variáveis de eficácia secundárias, aos 6 meses, ocorreu remissão bioquímica completa em 60% e 39% dos doentes do grupo da budesonida e do grupo da prednisona, respetivamente (p=0,001). 72% e 47% dos doentes do grupo da budesonida e do grupo da prednisona, respetivamente, não desenvolveram efeitos indesejáveis específicos dos esteroides (p<0,001). A redução média das concentrações de IgG e γ- globulina e a redução da taxa de doentes com elevadas concentrações de IgG e γ- globulina não apresentou qualquer diferença entre os grupos de tratamento.

Foi oferecida a todos os doentes a possibilidade de participarem num ensaio aberto, de follow-up do tratamento, de 6 meses adicionais, após a fase controlada de dupla ocultação. Um total de 176 doentes prosseguiram para esta fase aberta e receberam 6 mg/dia de budesonida, associada a 1-2 mg/kg/dia de azatioprina, As taxas de doentes com remissão bioquímica e taxas de doentes com resposta completa (não estatisticamente significativa) foram ainda superiores no grupo original da budesonida (taxa de resposta completa de 60% e remissão bioquímica de 68,2% no final da fase aberta) que no grupo original da prednisona (taxa de resposta completa de 49% e remissão bioquímica de 50,6% no final da fase aberta).

Ensaio clínico na população pediátrica com hepatite autoimune Foi estudada a segurança e eficácia da budesonida em 46 doentes pediátricos (11 do sexo masculino e 35 do sexo feminino), com idades compreendidas entre os 9 e os 18 anos, como subconjunto dos doentes do estudo descrito acima. 19 doentes pediátricos foram tratados com budesonida e 27 receberam o controlo ativo (prednisona) para indução da remissão com uma dose diária de 9 mg de budesonida. Após 6 meses neste estudo, 42 doentes pediátricos continuaram por mais 6 meses um ensaio aberto de follow-up do tratamento com budesonida.

A taxa de indivíduos que responderam de forma completa (definida como resposta bioquímica, isto é, normalização das transaminases hepáticas (ASAT, ALT) e ausência de efeitos indesejáveis específicos dos esteroides) em doentes com idade ≤ 18 anos foi consideravelmente mais baixa, comparativamente com a observada em doentes adultos. Não se observaram diferenças significativas entre os grupos de tratamento. Após o tratamento de follow-up com budesonida por mais 6 meses, a taxa de doentes pediátricos que apresentaram uma resposta completa era ainda ligeiramente inferior comparativamente com os doentes adultos, mas a diferença entre os dois grupos era muito menor. Não houve diferença significativa na taxa de doentes que apresentaram uma resposta completa entre os que haviam sido originalmente tratados com prednisona e os tratados continuamente com budesonida.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Devido ao revestimento especial dos grânulos contidos nas cápsulas de 3mg de budesonida, resistentes aos sucos gástricos, a absorção é retardada em 2-3 horas. Após a 26-05-2022 toma oral de uma dose única de 3mg, antes da refeição, as concentrações plasmáticas máximas de budesonida são em média 1-2 ng/ml e foram observadas cerca de 5 horas após a administração, quer em indivíduos saudáveis, quer em doentes com doença de Crohn. A libertação do princípio ativo é máxima no íleo terminal e cego, as principais regiões inflamadas na doença de Crohn.

Nos doentes com ileostoma, a libertação da budesonida das cápsulas de 3mg de budesonida é comparável à dos indivíduos saudáveis ou dos doentes com doença de Crohn. Nos doentes com ileostoma, aproximadamente 30-40% da budesonida libertada foi detetada na região do ileostoma, o que mostra que uma considerável quantidade de budesonida do Budesonida Teva é transportada até o cólon.

A ingestão simultânea de alimentos pode causar um atraso na libertação de grânulos do estômago em cerca de 2-3 horas. Nestas circunstâncias a absorção sofre também um atraso, de 4-6 horas. Estes factos não estão associados a nenhuma alteração da taxa de absorção.

Distribuição

A budesonida apresenta um volume de distribuição elevado (cerca de 3 l/Kg). A ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 85-90%.

Biotransformação

A budesonida sofre uma extensa biotransformação a nível hepático (aprox. 90%), originando metabolitos com reduzida atividade glucocorticosteroide. Comparativamente com a budesonida, a atividade glucocorticosteroide dos metabolitos predominantes - 6β- hidroxi-budesonida e 16-hidroxi-prednisolona – é inferior a 1%.

Excreção

A semivida de eliminação terminal média é aproximadamente 3-4 horas. A biodisponibilidade por via oral é cerca de 9% a 13%, nos indivíduos saudáveis e nos doentes com doença de Crohn, em jejum. A taxa de depuração da budesonida é de aproximadamente 10-15 l/min, determinada por métodos baseados em HPLC.

Grupos especiais de doentes

Doentes com disfunção hepática Uma fração relevante de budesonida é metabolizada no fígado. A exposição sistémica à budesonida pode estar aumentada em doentes com distúrbios da função hepática devido a uma redução da metabolização da budesonida pelo CYP3A4. Isso depende da natureza e gravidade da doença hepática.

Doentes pediátricos 26-05-2022 A farmacocinética da budesonida foi avaliada em 12 doentes pediátricos com doença de Crohn (idades: 5 a 15 anos). Após administração de doses múltiplas de budesonida (3x3 mg de budesonida durante 1 semana) a AUC média da budesonida durante o intervalo de administração foi de cerca de 7 ng.h/ml e a Cmax. de cerca de 2 ng/ml. A distribuição da budesonida oral (3 mg, dose única) em doentes pediátricos foi semelhante à verificada em adultos.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos de estudos de toxicidade aguda, sub-crónica e crónica, com budesonida, mostraram atrofia do timo e do córtex suprarrenal e uma redução especialmente dos linfócitos. Estes efeitos foram de gravidade idêntica ou inferior aos observados com outros glucocorticosteroides. Como com outros glucocorticosteroides e dependendo da dose, da duração do tratamento e da doença, estes efeitos esteroides podem também ser relevantes no Homem.

A budesonida não teve efeitos mutagénicos numa série de testes in vitro e in vivo.

Em estudos crónicos no rato, com budesonida, foi observado um aumento ligeiro no número de focos hepáticos basófilos e em estudos de carcinogenicidade foram observados aumentos da incidência de neoplasmas hepatocelulares primários, astrocitomas (ratos macho) e tumores mamários (ratos fêmea). Estes tumores são provavelmente devidos a ação no recetor específico dos esteroides, aumento da carga metabólica e efeitos anabólicos no fígado, efeitos que são também conhecidos de outros glucocorticosteroides em estudos no rato e que representam um efeito de classe nestas espécies. Não foi observado qualquer efeito semelhante no homem para a budesonida, nem em ensaios clínicos nem em relatos espontâneos.

Em geral, os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para humanos com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico.

Em animais gestantes, a budesonida, como outros glucocorticosteroides, demonstrou causar morte fetal e anomalias no desenvolvimento do feto. Não foi estabelecida a relevância destas observações para o Homem (ver também secção 4.6).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula: Esferas de açúcar (sacarose, amido de milho) Copolímero enxertado de macrogol-poli(álcool vinílico) Monocaprilocaprato de glicerol (tipo I) Poli(álcool vinílico) 26-05-2022 Copolímero do ácido metacrílico-metilmetacrilato (1:1) Copolímero do ácido metacrílico-metilmetacrilato (1:2) Copolímero do metacrilato de amónio (tipo B) Copolímero do metacrilato de amónio (tipo A) Citrato de trietilo (E1505) Talco (E553b)

Invólucro da cápsula: Azul brilhante FCF (E133) Amarelo de quinoleína (E104) Eritrosina (E127) Dióxido de titânio (E171) Laurilsulfato de sódio Gelatina

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

[Blisters] 18 meses

[Frascos] 2 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

[Blisters] Não conservar acima de 30ºC.

[Frascos] Este medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de dose unitária de PVC/PVdC-alumínio contendo 20x1, 50x1, 60x1, 90x1, 100x1 ou 120x1 cápsulas. Frascos de HDPE com fecho de PP seguro para crianças com selo de alumínio contendo 100 cápsulas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

26-05-2022 Não existem requisitos especiais.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Países Baixos

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

DE INTRODUÇÃO NO MERCADO .

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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