Cetorolac Fresenius IP

1. NOME DO MEDICAMENTO

Cetorolac Fresenius IP 30 mg/ml solução injetável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada 1 ml de solução contém 30 mg de cetorolac de trometamina.

Excipiente com efeito conhecido: Cada 1 ml de solução contém 100 mg de etanol (96 por cento).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Cetorolac Fresenius IP está indicado no tratamento a curto-prazo da dor aguda, de intensidade moderada a grave, que necessita de analgesia do tipo opiáceo. NÃO está indicado em situações de dor crónica. O tratamento deverá ser iniciado apenas em meio hospitalar. A duração máxima do tratamento é de 2dias.

4.2. Posologia e modo de administração

Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando a menor dose eficaz durante o menor período de tempo necessário para controlar os sintomas (ver secção 4.4).

Duração do tratamento A duração do tratamento por administração parenteral não deve exceder 2 dias no caso de administração em bólus e 1 dia no caso de perfusão contínua.

Posologia No adulto, Cetorolac Fresenius IP pode ser utilizado sob a forma de dose única ou de dose múltipla por injeção IM ou bólus IV ou ainda por perfusão IV.

Deve ser administrada a dose mínima eficaz. A dose deve ser ajustada à intensidade da dor e à resposta do doente. Deve ser tida em consideração a suplementação do regime posológico com doses baixas de opiáceos, conforme a necessidade, se tal não estiver contraindicado. Quando utilizados em associação ao Cetorolac Fresenius IP, a dose diária do opiáceo pode ser inferior à habitualmente necessária.

Tal como acontece com outros AINE, deve ser corrigida a hipovolemia antes da administração de Cetorolac Fresenius IP. A perfusão IV de Cetorolac Fresenius IP só deverá ser utilizada em doentes com equilíbrio hidroelectrolítico adequado (ver secção 4.4 Efeitos renais).

A administração de Cetorolac Fresenius IP em bólus IV deve ter pelo menos 15 segundos de duração.

1 A administração IM deve ser feita lenta e profundamente no músculo. O efeito analgésico inicia-se em cerca de 30 minutos com o efeito máximo 1-2 horas após a administração. O efeito analgésico mantém-se normalmente durante 4-6 horas.

Ocorreram reações de hipersensibilidade, desde broncospasmo a choque anafilático, pelo que devem estar disponíveis medidas de tratamento quando se administra a primeira dose de Cetorolac Fresenius IP (ver secções 4.3 e 4.4).

A segurança e a eficácia em crianças com menos de 16 anos não foram estabelecidas. Por conseguinte, o uso do medicamento está contraindicado em menores de 16 anos (consultar secção 4.3). Tratamento em dose única (IV ou IM)

Adultos Administração IM Doentes com idade < 65 anos: uma dose de 10-60 mg de acordo com a intensidade da dor. Doentes com idade ≥ 65 anos ou com insuficiência renal: uma dose de 10-30 mg.

Administração IV Doentes com idade < 65 anos: uma dose de 10-30 mg. Doentes com idade ≥ 65 anos ou com insuficiência renal: uma dose de 10-15 mg.

Tratamento em dose múltipla (IV ou IM) A dose deve ser ajustada de acordo com a intensidade da dor e a resposta do doente. De notar que a duração máxima de utilização de doses múltiplas por via IM ou bólus IV de Cetorolac Fresenius IP não deve exceder 2 dias.

Adultos Doentes com idade <65 anos: a dose diária máxima não deve ultrapassar 90 mg.

Administração IM A dose recomendada é de 10-30 mg, seguida de 10-30 mg com intervalos de 4 a 6 horas, até uma dose diária máxima de 90 mg.

Administração IV Bólus IV: uma dose inicial de 10-30 mg, seguida de 10-30 mg com intervalos de 6 horas, consoante a necessidade, até uma dose diária máxima de 90 mg.

Perfusão IV contínua: uma dose inicial de 30 mg, seguida de perfusão contínua à velocidade máxima de 5 mg/h durante um período de tempo até 24 horas, até à dose diária máxima de 90 mg.

Doentes com idade ≥ 65 anos ou com insuficiência renal: a dose diária máxima nesta população não deve exceder 60 mg.

Administração IM A dose recomendada é de 10-15 mg com intervalos de 4 a 6 horas, consoante a necessidade, até uma dose diária máxima de 60 mg.

Administração IV Bólus IV: 10-15 mg com intervalos de 6 horas, consoante a necessidade, até uma dose diária máxima de 60 mg.

Perfusão IV contínua: não se recomenda a perfusão nestes doentes por existir pouca experiência na sua aplicação.

Instruções posológicas especiais

2 Transição de Cetorolac Fresenius IP solução injetável para cetorolac comprimidos: No dia em que os doentes a receber Cetorolac Fresenius IP solução injetável passarem a receber cetorolac comprimidos, a dose diária total combinada de todas as formas de cetorolac não deve exceder 90 mg nos doentes com idade inferior a 65 anos nem 60 mg nos doentes com idade igual ou superior a 65 anos ou com insuficiência renal. A dose diária máxima de cetorolac comprimidos não deve ultrapassar 40 mg no dia da transição da forma injetável para a forma oral.

Doentes idosos (com idade ≥ 65 anos): os idosos podem eliminar o cetorolac mais lentamente e ser mais sensíveis aos efeitos adversos dos AINE, pelo que se recomenda precaução especial e redução da dose (para o limite inferior do intervalo posológico recomendado) quando se tratam idosos. Não deve ser excedida uma dose diária total de 60 mg de Cetorolac Fresenius IP solução injetável.

Doentes com insuficiência renal: o cetorolac e os seus metabolitos têm uma eliminação essencialmente renal, pelo que a depuração plasmática se encontra diminuída nos doentes com menor depuração da creatinina. Cetorolac Fresenius IP está contraindicado na insuficiência renal moderada ou grave (creatinina sérica >442 µmol/l). Cetorolac Fresenius IP deve ser utilizado com precaução nos doentes com menor grau de insuficiência renal (creatinina sérica de 170 - 442 µmol/l). Estes doentes devem receber doses menores de Cetorolac Fresenius IP (metade da dose diária recomendada, sem ultrapassar uma dose diária total de 60 mg) e a função renal deve ser cuidadosamente monitorizada. A diálise não elimina significativamente o cetorolac do sangue.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade ao cetorolac de trometamina ou a qualquer um dos excipientes.

Cetorolac Fresenius IP está contraindicado em doentes com reações alérgicas ao ácido acetilsalicílico ou a outros inibidores da síntese das prostaglandinas - foram observadas reações graves do tipo anafilático nestes doentes (ver secção 4.4).

Úlcera péptica ativa ou história de hemorragia, ulceração ou perfuração gastrointestinal.

Insuficiência cardíaca grave.

Insuficiência renal moderada ou grave (creatinina sérica > 442 µmol/l), doentes com risco de insuficiência renal devido a hipovolemia ou desidratação.

Cirrose hepática ou insuficiência hepática grave.

Durante a gravidez, o trabalho de parto, o parto, e o período de amamentação (ver secção 4.6).

Cetorolac Fresenius IP inibe a função plaquetária, pelo que está contraindicado em doentes com suspeita ou confirmação de hemorragia vascular cerebral, doentes submetidos a operações com elevado risco hemorrágico ou hemostase incompleta, diátese hemorrágica e ainda em doentes com elevado risco hemorrágico, incluindo doentes com alterações da coagulação e doentes heparinizados.

Crianças e adolescentes com menos de 16 anos de idade, uma vez que a experiência neste grupo etário é limitada.

Indivíduos com história clínica de angioedema, reatividade broncospástica (p. ex. asma) e pólipos nasais.

Administração concomitante de Cetorolac Fresenius IP e ácido acetilsalicílico ou outros AINE (ver secção 4.5).

3 Administração neuraxial (epidural ou intratecal), devido ao teor em etanol na composição de Cetorolac Fresenius IP.

Administração concomitante de Cetorolac Fresenius IP e pentoxifilina (ver secção 4.5).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

A evidência epidemiológica sugere que o cetorolac pode estar associado a um elevado risco de toxicidade gastrointestinal grave, comparativamente com outros AINE, especialmente quando administrado fora das indicações aprovadas e/ou por longos períodos de tempo (ver secções 4.1, 4.2. e 4.3).

Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando a menor dose eficaz durante o menor período de tempo necessário para controlar os sintomas (ver secção 4.2 e informação sobre os riscos GI e cardiovasculares em seguida mencionada).

A administração concomitante de Cetorolac Fresenius IP com outros AINE, incluindo inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (COXIBs), está contraindicada (ver secção 4.3)

Cetorolac Fresenius IP deve ser utilizado apenas nas indicações terapêuticas descritas (ver secção 4.1) e de acordo com a posologia recomendada (ver secção 4.2).

Efeitos gastrointestinais

Hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal Têm sido notificados com todos os AINE casos de hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal potencialmente fatais, em várias fases do tratamento, associados ou não a sintomas de alerta ou história de eventos gastrointestinais graves.

O risco de hemorragia, ulceração ou perfuração é maior com doses mais elevadas de AINE, em doentes com história de úlcera péptica, especialmente se associada a hemorragia ou perfuração (ver secção 4.3) e em doentes idosos. Nestas situações os doentes devem ser instruídos no sentido de informar o seu médico assistente sobre a ocorrência de sintomas abdominais e de hemorragia digestiva, sobretudo nas fases iniciais do tratamento.

Nestes doentes o tratamento deve ser iniciado com a menor dose eficaz. A coadministração de agentes protetores (ex.: misoprostol ou inibidores da bomba de protões) deverá ser considerada nestes doentes, assim como naqueles que necessitem de tomar simultaneamente ácido acetilsalicílico em doses baixas, ou outros medicamentos suscetíveis de aumentar o risco de úlcera ou hemorragia, tais como corticosteroides, anticoagulantes (como a varfarina), inibidores seletivos da recaptação da serotonina ou antiagregantes plaquetários tais como o ácido acetilsalicílico (ver secção 4.5). Em caso de hemorragia gastrointestinal ou ulceração em doentes a tomar Cetorolac Fresenius IP, o tratamento deve ser interrompido.

Os AINE devem ser administrados com precaução em doentes com história de doença inflamatória do intestino (colite ulcerosa, doença de Crohn), na medida em que estas situações podem ser exacerbadas (ver secção 4.8). Os AINE, incluindo o cetorolac, podem estar associados a um risco aumentado de fugas gastrointestinais anastomóticas. Recomenda-se vigilância médica rigorosa e precaução na utilização de cetorolac após cirurgia gastrointestinal.

Efeitos renais

Tal como acontece com outros AINE, Cetorolac Fresenius IP deverá ser utilizado com precaução nos doentes com insuficiência renal ou com história clínica de doença renal, uma vez que este é um potente inibidor da síntese das prostaglandinas. Tendo sido observada toxicidade renal com Cetorolac

4 Fresenius IP e outros AINE, recomenda-se precaução na utilização de Cetorolac Fresenius IP em doentes com patologias que originam redução do volume sanguíneo e/ou do fluxo sanguíneo renal, pois nessas situações as prostaglandinas renais têm um papel de suporte na manutenção da perfusão renal. Nestes doentes, a administração de Cetorolac Fresenius IP ou outros AINE pode reduzir em função da dose a síntese das prostaglandinas renais e precipitar uma descompensação ou insuficiência renal. Os doentes com risco acrescido para esta reação são os portadores de insuficiência renal, hipovolemia, insuficiência cardíaca, insuficiência hepática, doentes tratados com diuréticos e indivíduos idosos (ver 4.3). Consegue-se normalmente recuperar o estado anterior ao tratamento após descontinuação de Cetorolac Fresenius IP ou de outro anti-inflamatório não-esteroide.

Recomenda-se precaução de utilização em insuficientes hepáticos.

Reações anafiláticas (anafilatoides)

Podem ocorrer reações anafiláticas (anafilatoides) (anafilaxia, broncospasmo, rubor, exantema, hipotensão, edema laríngeo, angioedema, entre outras) em doentes com ou sem história clínica de hipersensibilidade ao ácido acetilsalicílico, a outros AINE ou ao cetorolac IV. Estas reações também podem ocorrer em pessoas com história de angioedema, reatividade broncospástica (p. ex. asma) e pólipos nasais. As reações anafilatoides, como a anafilaxia, podem ter um resultado fatal. Portanto, o cetorolac deve ser utilizado com precaução em doentes com história de asma e em doentes com síndrome parcial ou completa de pólipos nasais, angioedema e broncospasmo.

Efeitos hematológicos

Cetorolac Fresenius IP inibe a agregação plaquetária, diminui as concentrações de tromboxano e prolonga o tempo de hemorragia. Ao contrário dos efeitos prolongados do ácido acetilsalicílico, o efeito inibidor da função plaquetária desaparece ao fim de 24-48 horas após descontinuação do Cetorolac Fresenius IP.

A utilização de Cetorolac Fresenius IP deve ser feita com especial precaução e monitorização cuidadosa em doentes com alterações da coagulação. Embora os estudos clínicos não indiquem uma interação significativa entre Cetorolac Fresenius IP e a varfarina ou heparina, a utilização de Cetorolac Fresenius IP simultaneamente com tratamentos que afetem a hemostase, incluindo doses terapêuticas de anticoagulantes (varfarina), baixas doses profiláticas de heparina (2500-5000 unidades, de 12 em 12 horas) e dextranos, pode estar associada a um maior risco hemorrágico. A administração de Cetorolac Fresenius IP deverá ser feita com muita precaução e monitorização rigorosa destes doentes (ver secção 4.5).

Durante a comercialização de cetorolac foram relatados hematomas pós-operatórios e outros sinais de hemorragia no local das incisões em associação ao uso de cetorolac no peri-operatório. Os médicos devem ter presente o risco potencial de hemorragia quando a hemostase for crítica, como na prostatectomia, amigdalectomia, cirurgia estética ou outras situações (ver secção 4.3).

Idosos: os idosos apresentam uma maior frequência de reações adversas com AINE, especialmente de hemorragias gastrointestinais e de perfurações que podem ser fatais (ver secção 4.2).

Precauções relativas a fertilidade

O uso de Cetorolac Fresenius IP, à semelhança de qualquer fármaco inibidor da síntese da ciclooxigenase/prostaglandinas, pode ser prejudicial à fertilidade e não é recomendado em mulheres que pretendam engravidar.

Deve considerar-se a suspensão do Cetorolac Fresenius IP em mulheres com dificuldade em engravidar ou em investigação de infertilidade.

5 Efeitos cardiovasculares e cerebrovasculares

Têm sido notificados casos de retenção de líquidos e edema associados ao tratamento com AINE, pelo que a administração de Cetorolac Fresenius IP em doentes com história de hipertensão arterial e/ou insuficiência cardíaca congestiva ligeira a moderada deve ser feita com precaução devendo estes doentes ser adequadamente monitorizados e aconselhados.

Os dados dos ensaios clínicos e epidemiológicos sugerem que a administração de alguns AINE (particularmente em doses elevadas e em tratamento de longa duração) poderá estar associada a um pequeno aumento do risco de eventos trombóticos arteriais (por exemplo enfarte do miocárdio ou AVC). Não existem dados suficientes para eliminar o risco de ocorrência destes efeitos aquando da utilização de cetorolac.

Os doentes com hipertensão arterial não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, doença isquémica cardíaca estabelecida, doença arterial periférica e/ou doença cerebrovascular apenas devem ser tratados com cetorolac após cuidadosa avaliação. As mesmas precauções deverão ser tomadas antes de iniciar o tratamento de doentes com fatores de risco cardiovascular (ex.: hipertensão arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus e hábitos tabágicos).

Aconselha-se precaução quando Cetorolac Fresenius IP for administrado concomitantemente com probenecida, dado que foram relatadas alterações farmacocinéticas do cetorolac com esta combinação (ver secção 4.5). Aconselha-se precaução quando Cetorolac Fresenius IP e metotrexato forem administrados concomitantemente, dado que alguns inibidores da síntese das prostaglandinas reduzem a depuração do metotrexato, podendo, assim, aumentar a sua toxicidade (ver secção 4.5).

Reações cutâneas Têm sido muito raramente notificadas reações cutâneas graves, algumas das quais fatais, incluindo dermatite exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, reação adversa a fármacos com eosinofilia e sintomas sistémicos (Sindrome de DRESS) e necrólise epidérmica tóxica, associadas à administração de AINE (ver secção 4.8).

Aparentemente o risco de ocorrência destas reações é maior no início do tratamento, sendo que na maioria dos casos estas reações se manifestam durante o primeiro mês de tratamento. Cetorolac Fresenius IP deve ser interrompido aos primeiros sinais de erupção cutânea, lesões das mucosas ou outras manifestações de hipersensibilidade.

Álcool Este medicamento contém 100 mg de álcool (etanol) em cada frasco para injetáveis, o que é equivalente a 100 mg/ml (9,9% p/v). A quantidade em 1 ml deste medicamento é equivalente a menos do que 2,5 ml de cerveja ou 1 ml de vinho. A pequena quantidade de álcool neste medicamento não terá quaisquer efeitos percetíveis.

Sódio Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por cada ampola de 1 ml, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Corticosteroides: aumento do risco de ulceração ou hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4.).

O risco de efeitos adversos graves relacionados com os AINE pode ser mais elevado em doentes em tratamento simultâneo com ácido acetilsalicílico ou outros AINE (ver secção 4.3). Quando cetorolac e pentoxifilina são administrados concomitantemente, há um aumento da tendência para hemorragia (ver secção 4.3).

6 Foi relatada redução da depuração plasmática e do volume de distribuição do cetorolac, um aumento das concentrações plasmáticas e da semivida do cetorolac quando cetorolac e probenecida foram administrados simultaneamente (ver secção 4.4).

Foi relatado que alguns fármacos inibidores da síntese das prostaglandinas reduzem a depuração do metotrexato, aumentando possivelmente a sua toxicidade (ver secção 4.4).

Observou-se inibição da depuração renal e aumento da concentração plasmática de lítio com alguns fármacos inibidores da síntese das prostaglandinas. Foram relatados alguns casos de aumento das concentrações plasmáticas de lítio durante a terapêutica com Cetorolac Fresenius IP.

O cetorolac de trometamina não altera a ligação da digoxina às proteínas. Em concentrações terapêuticas de salicilato (300 μg/ml), a ligação do cetorolac in vitro foi reduzida em 99,2%-97,5 %, representando um aumento potencial para o dobro das concentrações plasmáticas de cetorolac livre. Em concentrações terapêuticas, a digoxina, varfarina, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, acetaminofeno, fenitoína e tolbutamida não alteraram a ligação do cetorolac de trometamina às proteínas.

Anticoagulantes: os AINE podem aumentar os efeitos dos anticoagulantes, tais como a varfarina (ver secção 4.4).

Embora os estudos não indiquem uma interação significativa entre cetorolac e a varfarina ou a heparina, a utilização concomitante de Cetorolac Fresenius IP e de terapêuticas que afetem a hemostase, incluindo doses terapêuticas de anticoagulante (varfarina), baixas doses profiláticas de heparina (2500-5000 unidades de 12 em 12 horas) e dextranos, pode estar associada a um maior risco de hemorragia (ver secção 4.4).

Agentes antiagregantes plaquetários e inibidores seletivos da recaptação da serotonina: aumento do risco de hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4).

Diuréticos, Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina (IECA) e antagonistas da angiotensina II (AAII): os anti-inflamatórios não esteroides podem diminuir a eficácia dos diuréticos assim como de outros medicamentos antihipertensores. Nalguns doentes com função renal diminuída (p. ex.: doentes desidratados ou idosos com comprometimento da função renal) a coadministração de um IECA ou AAII e agentes inibidores da ciclooxigenase pode ter como consequência a progressão da deterioração da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda, que é normalmente reversível. A ocorrência destas interações deverá ser tida em consideração em doentes a tomar cetorolac de trometamina em associação com IECA ou AAII.

Consequentemente, esta associação medicamentosa deverá ser administrada com precaução, sobretudo em doentes idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deverá ser analisada a necessidade de monitorizar a função renal após o início da terapêutica concomitante e periodicamente desde então.

Cetorolac Fresenius IP solução injetável diminuiu em cerca de 20 % a resposta diurética à furosemida em indivíduos saudáveis normovolémicos, pelo que se recomenda precaução especial nos doentes com insuficiência cardíaca.

Cetorolac Fresenius IP reduz a necessidade de recurso a terapêutica concomitante com analgésicos opiáceos para alívio da dor pós-operatória.

Abuso/dependência Cetorolac Fresenius IP não apresenta potencial para criar dependência. Não se observaram sintomas de privação após interrupção súbita do tratamento com Cetorolac Fresenius IP.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

7 Gravidez A inibição da síntese das prostaglandinas pode afetar negativamente a gravidez e/ou o desenvolvimento embriofetal. Os dados dos estudos epidemiológicos sugerem um aumento do risco de aborto espontâneo, de malformações cardíacas e de gastroschisis na sequência da utilização de um inibidor da síntese das prostaglandinas no início da gravidez. O risco absoluto de malformações cardiovasculares aumentou de valores inferiores a 1% para aproximadamente 1,5%. Presume-se que o risco aumenta com a dose e duração do tratamento.

Cetorolac Fresenius IP está contraindicado durante a gravidez, o trabalho de parto e o parto (ver secção 4.3). O cetorolac e os seus metabolitos atravessam em cerca de 10 % a barreira placentária. A partir da 20ª semana de gravidez, o uso de Cetorolac Fresenius IP pode causar oligohidrâmnio resultante de disfunção renal fetal. Tal pode ocorrer pouco depois do início do tratamento e é, normalmente, reversível após descontinuação. Adicionalmente, houve relatos da ocorrência de constrição do ductus arteriosus após o tratamento no 2º trimestre, na maior parte dos casos com resolução após cessação do tratamento. Assim, durante o 1º e 2º trimestres de gravidez, o cetorolac não deverá ser administrado a não ser que seja estritamente necessário. Se o cetorolac for usado por mulheres que estejam a tentar engravidar, ou durante o 1º e 2º trimestre de gravidez, a dose administrada deverá ser a menor e durante o mais curto espaço de tempo possível. Deve ser considerada a monitorização pré-natal para oligohidrâmnio e constrição do ductus arteriosus após exposição ao ceterolac por vários dias a partir da 20ª semana de gestação. Cetorolac Fresenius IP deve ser descontinuado se forem detetados oligohidrâmnio ou constrição do ductus arteriosus.

Durante o 3º trimestre de gravidez, todos os inibidores da síntese das prostaglandinas podem expor o feto a: - Toxicidade cardiopulmonar (constrição/fecho prematuro do ductus arteriosus e hipertensão pulmonar) - Disfunção renal (ver acima).

Na fase final da gravidez a mãe e o recém-nascido podem estar expostos a: - Possível prolongamento do tempo de hemorragia, um efeito antiagregante que pode verificar-se mesmo com doses muito baixas - Inibição das contrações uterinas com consequente atraso ou prolongamento do trabalho de parto.

Consequentemente, o Cetorolac Fresenius IP está contraindicado durante o 3º trimestre de gravidez (ver secções 4.3 e 5.3).

Cetorolac Fresenius IP está contraindicado durante o trabalho de parto e o parto, uma vez que o seu efeito inibidor da síntese das prostaglandinas pode prejudicar a circulação fetal e inibir as contrações uterinas, o que aumentaria o risco de hemorragia uterina. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Amamentação O cetorolac e os seus metabolitos passam para o leite nos animais. Também foi detetado em baixas concentrações no leite humano, portanto o cetorolac é contraindicado em mães que amamentam.

Fertilidade Ver a secção 4.4 sobre precauções relativas a fertilidade.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Alguns doentes podem apresentar sonolência, tonturas, vertigens, insónias ou depressão com a utilização de Cetorolac Fresenius IP. Se os doentes apresentarem estes efeitos indesejáveis ou efeitos análogos, recomenda-se precaução na realização de tarefas que requeiram um estado de vigília.

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4.8. Efeitos indesejáveis

Pós-comercialização Os efeitos indesejáveis seguintes podem ocorrer em doentes a receber cetorolac: as frequências dos acontecimentos notificados não são conhecidas, por terem sido notificados voluntariamente a partir de uma população de dimensão indeterminada.

Efeitos gastrointestinais Os eventos adversos mais frequentemente observados são de natureza gastrointestinal. Podem ocorrer, em particular nos idosos, úlceras pépticas, úlceras, perfuração ou hemorragia gastrointestinal potencialmente fatais (ver secção 4.4). Náuseas, dispepsia, vómitos, hematemese, eructação, esofagite, flatulência, dor abdominal, diarreia, obstipação, melena, estomatite aftosa, hemorragia retal, pancreatite, boca seca, repleção, exacerbação de colite ou doença de Crohn (ver secção 4.4.) têm sido notificados na sequência da administração destes medicamentos. Menos frequentemente têm vindo a ser observados casos de gastrite.

Infeções: meningite asséptica.

Doenças do sangue e sistema linfático: trombocitopénia.

Doenças do sistema imunitário: anafilaxia, reações anafilactoides. As reações anafilactoides e anafilaxia podem ser fatais. Reações de hipersensibilidade, tais como broncospasmo, afrontamento, erupção cutânea, hipotensão, edema laríngeo.

Doenças do metabolismo e da nutrição: anorexia, hipercaliemia, hiponatremia.

Perturbações do foro psiquiátrico: pensamentos anómalos, depressão, insónia, ansiedade, nervosismo, reações psicóticas, sonhos anormais, alucinações, euforia, alteração de concentração mental, sonolência.

Doenças do sistema nervoso: cefaleias, tonturas, convulsões, parestesia, hipercinesia, anomalia do paladar.

Afeções oculares: visão anormal.

Afeções do ouvido e do labirinto: acufenos, perda de audição, vertigens.

Doenças renais e urinárias: insuficiência renal aguda, aumento da frequência urinária, nefrite intersticial, síndrome nefrótica, retenção urinária, oliguria, síndrome urémica-hemolítica, dor no flanco (com ou sem hematúria ou azotemia). Tal como acontece com outros fármacos inibidores da síntese renal das prostaglandinas, a administração de uma dose de cetorolac IV pode ser seguida de sinais indicativos de insuficiência renal, nomeadamente elevação dos níveis de creatinina e de potássio.

Cardiopatias: palpitações, bradicardia, insuficiência cardíaca.

Vasculopatias: hipertensão, hipotensão, hematoma, afrontamento, palidez, hemorragia de ferida pós- operatória.

Os dados dos ensaios clínicos e epidemiológicos sugerem que a administração de COXIBss e de alguns AINE (particularmente em doses elevadas e em tratamento de longa duração) poderá estar

9 associada a um pequeno aumento do risco de eventos trombóticos arteriais (por exemplo enfarte do miocárdio ou AVC) (ver secção 4.4). Embora o cetorolac não evidencie um aumento dos eventos trombóticos, tais como o enfarte do miocárdio, não existem dados suficientes para excluir este risco com o cetorolac.

Sistema reprodutor e afeções mamárias: infertilidade feminina.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: asma, dispneia, edema pulmonar.

Afeções hepatobiliares: hepatite, icterícia colestática, insuficiência hepática.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: dermatite exfoliativa, erupção cutânea maculopapulosa, prurido, urticária, púrpura, angioedema, sudação. Reações bolhosas incluindo a síndrome de Stevens- Johnson, reação adversa a fármacos com eosinofilia e sintomas sistémicos (Sindrome de DRESS) e necrólise epidérmica tóxica (muito rara).

Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos: mialgia.

Perturbações gerais e alterações no local de administração: sede excessiva, astenia, edema, reações no local de injeção, febre, dor torácica.

Exames complementares de diagnóstico: aumento do tempo de hemorragia, ureia sérica aumentada, creatinina aumentada, provas funcionais do fígado anormais.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel.: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) e-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Sintomas e sinais

Sobredosagens únicas de cetorolac foram associadas a dor abdominal, náuseas, vómitos, hiperventilação, úlcera péptica e/ou gastrite erosiva e insuficiência renal que desapareceram após descontinuação do medicamento.

Pode ocorrer hemorragia gastrointestinal. Sintomas de hipertensão, insuficiência renal aguda, depressão respiratória e coma podem ocorrer após ingestão de AINE mas são raros.

Foram notificadas reações anafilactóides à ingestão terapêutica de AINE, é possível que ocorram na sequência de sobredosagem.

Tratamento

10 Aplicar cuidados sintomáticos e de apoio na sequência de sobredosagem a AINE. Em caso de ingestão acidental, pode ser considerada terapêutica de suporte juntamente com medidas de segurança habituais (indução do vómito, lavagem gástrica, administração de carvão ativado). Não existem antídotos específicos. A diálise não elimina significativamente o cetorolac do sangue.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 9.1.2 – Aparelho locomotor. Anti-inflamatórios não esteroides. Derivados do ácido acético Código ATC: M01AB15

Cetorolac Fresenius IP é um analgésico potente da classe dos anti-inflamatórios não esteroides, dotado de propriedades analgésicas, anti-inflamatórias e antipiréticas. Cetorolac Fresenius IP inibe o sistema enzimático das ciclo-oxigenases e, portanto, a síntese das prostaglandinas. Cetorolac Fresenius IP é uma mistura racémica dos enantiómeros [-]S e [+]R, tendo a forma S a atividade analgésica. Cetorolac Fresenius IP não tem efeitos significativos no SNC em animais e não possui propriedades sedativas ou ansiolíticas. Cetorolac Fresenius IP não é um opiáceo nem tem efeitos conhecidos nos recetores opiáceos a nível central. Cetorolac Fresenius IP não tem efeitos intrínsecos na respiração e não intensifica a depressão respiratória nem a sedação relacionada com os opiáceos.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção Administração IM O cetorolac de trometamina é rápida e completamente absorvido após administração IM. Em voluntários adultos jovens saudáveis, sendo a concentração plasmática máxima média de 2,2 – 3,0 mg/ml que se atinge, em média, 50 minutos após uma dose única de 30 mg.

Administração de bólus IV A administração IV de uma dose única de 10 mg de cetorolac de trometamina em adultos jovens saudáveis dá origem a uma concentração plasmática máxima média de 2,4 mg/ml que se atinge, em média, 5,4 minutos após a administração.

Perfusão IV A concentração plasmática máxima média atinge-se cerca de 5 minutos após a administração completa de uma dose de carga inicial de 30 mg IV em adultos jovens saudáveis, e a perfusão contínua a 5 mg/hora mantém, daí em diante, concentrações plasmáticas no mesmo intervalo das obtidas após administração IM de 30 mg de 6 em 6 horas.

Distribuição A farmacocinética do cetorolac de trometamina é linear após doses únicas ou múltiplas por via IV., IM ou oral em voluntários adultos jovens saudáveis. Quando cetorolac é administrado em bólus IV de 6 em 6 horas em voluntários adultos jovens saudáveis, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio alcançam-se após a quarta dose.

Mais de 99 % do cetorolac no plasma encontra-se ligado às proteínas, com um volume de distribuição médio de 0,15 l/kg após administração IV e IM de doses únicas de 10 mg em voluntários adultos jovens saudáveis. A ligação às proteínas plasmáticas é independente da concentração. Uma vez que o cetoralac é um fármaco muito potente e está presente no plasma em baixas concentrações, não é esperado que desloque significativamente outros fármacos.

11 A quase totalidade dos derivados em circulação no plasma consiste em cetorolac (96 %) ou p- hidroxicetorolac, farmacologicamente inativo. O cetorolac atravessa a placenta em cerca de 10 %. Cetorolac foi detetado no leite humano em concentrações baixas (ver 4.4).

Biotransformação O cetorolac é metabolizado em grande parte no fígado. A principal via metabólica do cetorolac no Homem é a conjugação com o ácido glucurónico. A p-hidroxilação é uma via secundária.

Eliminação A principal via de eliminação do cetorolac e seus metabolitos é renal. Cerca de 92% de uma dose deteta-se na urina, sendo aproximadamente 40% metabolitos e 60% cetorolac inalterado. Cerca de 6% de uma dose excreta-se nas fezes. A semivida plasmática terminal é cerca de 5,3 horas, variando entre 2,4 – 9,2 horas e a depuração plasmática total cerca de 0,023 l/h/kg em indivíduos jovens saudáveis.

Farmacocinética em populações especiais

Idosos (com idade ≥ 65 anos): A semivida plasmática terminal do cetorolac é mais longa nos idosos do que nos voluntários jovens saudáveis, atingindo em média 7 horas e variando entre 4,3-8,6 horas. A depuração plasmática total pode ser menor comparativamente aos voluntários jovens saudáveis, sendo em média de 0,019 l/h/kg (ver secções 4.4 e 4.2).

Insuficiência renal: A eliminação do cetorolac encontra-se diminuída em doentes com insuficiência renal, tal como é refletido pela semivida plasmática mais longa e pela depuração plasmática total mais reduzida do que em indivíduos jovens saudáveis. A taxa de eliminação do cetorolac diminui proporcionalmente com o grau de insuficiência renal, exceto em doentes com insuficiência renal grave, nos quais a depuração plasmática é superior ao valor estimado com base unicamente no grau de insuficiência renal (ver secções 4.3 e 4.2).

Insuficiência hepática: Os doentes com insuficiência hepática não revelam alterações farmacocinéticas do cetorolac com importância clínica, apesar de existir prolongamento significativo do Tmáx e da semivida da fase terminal comparativamente aos voluntários jovens saudáveis.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Nos animais, demonstrou-se que a administração de inibidores das prostaglandinas tem como consequência o aumento de abortamentos peri e post-implantatórios e da mortalidade embrio-fetal. Adicionalmente, registou-se maior incidência de várias malformações, incluindo malformações cardiovasculares em animais expostos a inibidores da síntese das prostaglandinas durante o período organogenético. Os ensaios com doses materno-tóxicas de cetorolac de trometamina no rato e no coelho não apresentaram indícios de teratogenicidade. Observou-se um prolongamento do período de gestação e/ou atraso do parto no rato.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Etanol Cloreto de sódio Água para preparações injetáveis

6.2. Incompatibilidades

12 Cetorolac Fresenius IP é compatível com aminofilina, xilocaína, morfina, meperidina, dopamina, insulina e heparina administradas simultaneamente como solução contida num saco de gotejamento para administração intravenosa, mas não deve ser misturada com morfina, meperidina, prometazina ou hidroxizina numa seringa.

6.3. Prazo de validade

2 anos.

A solução reconstituída deve ser utilizada imediatamente e qualquer solução remanescente deve ser eliminada.

6.4. Precauções especiais de conservação

Manter as ampolas dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Embalagem de 3 ampolas de vidro tipo I âmbar de 1 ml.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

So.Se. PHARM S.r.l. Via dei Castelli Romani, 22 - 00071 Pomezia (Roma) Itália

7a. TITULAR DE AUTORIZAÇÃO DE IMPORTAÇÃO PARALELA

Fresenius Kabi Pharma Portugal, Lda. Zona Industrial do Lagedo 3465-157 Santiago de Besteiros Portugal

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Registo nº 5923263 - 3 ampolas x 1 ml

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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