Anfotericina B lipossomal Tillomed

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1. NOME DO MEDICAMENTO

Anfotericina B lipossomal Tillomed 50 mg Pó para concentrado para dispersão para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco contém 50 mg de anfotericina B em lipossomas. Após reconstituição, 1 ml do concentrado contém 4 mg de anfotericina B.

Excipientes com efeito conhecido:

Cada frasco contém 213 mg de fosfatidilcolina de soja hidrogenada e 900 mg de sacarose.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó para concentrado para dispersão para perfusão.

Pó liofilizado de cor amarela, estéril.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Anfotericina B lipossomal Tillomed é indicado em adultos e doentes pediátricos com idade igual ou superior a 1 mês para:

• Tratamento de micoses sistémicas ou profundas graves • Tratamento empírico de infeções fúngicas suspeitas em doentes com febre e neutropenia.

Anfotericina B lipossomal Tillomed pode ser utilizado como terapêutica secundária da leishmaniose visceral (Leishmania donovani) em doentes imunocompetentes e em doentes com um sistema imunitário comprometido (por exemplo, pessoas que vivem com VIH) (ver secção 4.4).

Em doentes com um sistema imunitário comprometido podem ser esperadas recorrências. Não existe experiência na prevenção de recorrências.

Devem ser tidas em conta as recomendações nacionais e internacionais para a utilização adequada de substâncias anti-infecciosas.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia

A terapêutica deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento de doenças fúngicas invasivas.

Não equivalência dos produtos de anfotericina:

Os diferentes produtos de anfotericina (desoxicolato de sódio, lipossomal, complexo lipídico) não são equivalentes em termos de farmacodinâmica, farmacocinética e dosagem. Por conseguinte, não devem ser utilizados indistintamente sem ter em conta estas diferenças. Tanto o nome comercial como o nome comum e a dose devem ser verificados antes da administração.

2 Doentes adultos

Tratamento de micoses:

A dose e a duração do tratamento devem ser adaptadas às necessidades específicas de cada doente. Normalmente, o tratamento inicia-se com 3 mg da anfotericina B lipossomal por kg de peso corporal por dia. Para o tratamento de infeções por Aspergillus, a dose pode ser aumentada gradualmente até 5 mg/kg/dia.

Mucormicose:

Evitar o aumento lento da dose. Em caso de envolvimento do SNC, deve considerar-se um tratamento com uma dose elevada de 10 mg/kg/dia. A duração necessária para o tratamento da mucormicose deve ser individualizada de acordo com a extensão da doença, a viabilidade de um tratamento cirúrgico completo, a gravidade do imunocomprometimento e as avaliações da resposta clínica.

Tratamento empírico de doentes com febre e neutropenia:

Para o tratamento empírico de doentes com febre e neutropenia com suspeita de infeção fúngica, recomenda-se uma dose de 3 mg/kg/dia.

Leishmaniose visceral:

Devem seguir-se as recomendações nacionais e internacionais de tratamento. A dose habitual é de 3 a 5 mg/kg/dia, com intervalos de tratamento variáveis. A duração do tratamento é de 10 a 38 dias, dependendo do regime de tratamento e da coinfeção por VIH.

Populações especiais

Doentes idosos:

Não é necessário ajustar a dose.

Insuficiência renal:

A anfotericina B lipossomal foi administrada em ensaios clínicos a doentes com insuficiência renal em doses que variam entre 1 e 5 mg/kg/dia, não tendo sido necessário ajustar a dose ou o intervalo de administração (ver secção 4.4). Deve evitar-se a administração durante procedimentos de hemodiálise ou hemofiltração (ver secção 5.2).

Insuficiência hepática:

Não existem dados disponíveis que possibilitem uma recomendação de dose para doentes com insuficiência hepática (ver secção 4.4).

População pediátrica

A segurança e eficácia da anfotericina B lipossomal em crianças com menos de 1 mês de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Após reconstituição e diluição, administra-se Anfotericina B lipossomal Tillomed como uma perfusão intravenosa durante 30-60 minutos. Podem considerar-se velocidades de perfusão inferiores (durante 2 horas), particularmente em doses diárias mais elevadas, para reduzir o risco de reações relacionadas com a perfusão (ver secção 4.4). A concentração recomendada para uma perfusão intravenosa é de 0,2 - 2 mg/ml de anfotericina B sob a forma de Anfotericina B lipossomal Tillomed. Administrou-se a 3 anfotericina B sob a forma da anfotericina B lipossomal em doses cumulativas de 16,8 g durante um período de 3 meses sem causar quaisquer reações tóxicas.

Para instruções acerca da reconstituição e diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3. Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa, soja, amendoim, ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Anafilaxia e reações anafilactoides

Foram notificadas reações anafiláticas e anafilactoides com anfotericina B lipossomal. Se ocorrer uma reação anafilática/anafilactoide grave, a perfusão deve ser interrompida de imediato e o doente não deverá receber outra perfusão de Anfotericina B lipossomal Tillomed.

Reações relacionadas com a perfusão

Podem ocorrer outras reações graves relacionadas com a perfusão durante a administração de medicamentos que contenham anfotericina B, incluindo Anfotericina B lipossomal Tillomed (ver secção 4.8). Embora as reações relacionadas com a perfusão não sejam habitualmente graves, devem ser tomadas precauções adequadas para evitar ou tratar estas reações em doentes tratados com Anfotericina B lipossomal Tillomed. Velocidades de perfusão inferiores (durante 2 horas) e a administração regular de difenidramina, paracetamol, petidina e/ou hidrocortisona têm sido eficazes na prevenção e tratamento.

Toxicidade renal

A anfotericina B lipossomal demonstrou ser substancialmente menos tóxica do que a anfotericina B convencional, particularmente no que respeita à nefrotoxicidade; contudo, podem ainda ocorrer reações adversas, incluindo reações adversas renais.

Em estudos que compararam a anfotericina B lipossomal 3 mg/kg por dia com doses mais elevadas (5, 6 ou 10 mg/kg por dia), verificou-se que as taxas de incidência de aumento da creatinina sérica, hipocaliemia e hipomagnesemia foram significativamente mais elevadas nos grupos de dose elevada.

Devem realizar-se avaliações laboratoriais regulares dos eletrólitos séricos, particularmente do potássio e do magnésio, bem como da função renal, hepática e hematopoiética. Devido ao risco de hipocaliemia, pode ser necessária uma suplementação adequada de potássio durante a administração da anfotericina B lipossomal. Se ocorrer uma redução clinicamente significativa da função renal ou um agravamento de outros parâmetros, deve considerar-se a redução da dose, a interrupção ou a suspensão do tratamento. Foram notificados casos de hipercaliemia (alguns dos quais conduziram a arritmias cardíacas e paragem cardíaca). A maioria destes casos ocorreu em doentes com insuficiência renal e alguns casos após suplementação de potássio em doentes com hipocaliemia prévia. Por conseguinte, a função renal e a avaliação laboratorial do potássio devem ser medidas antes e durante o tratamento. Isto é particularmente importante em doentes com doença renal pré-existente, que já tenham sofrido insuficiência renal, ou em doentes a receber medicamentos nefrotóxicos concomitantes (ver secção 4.5).

Toxicidade pulmonar

Foi notificada toxicidade pulmonar aguda em doentes aos quais foi administrada anfotericina B convencional (como complexo de desoxicolato de sódio) durante ou logo após uma transfusão de

4 leucócitos. Portanto, recomenda-se que as perfusões sejam adiadas o mais possível após este acontecimento e que se continue a monitorizar a função pulmonar.

Leishmaniose visceral Uma vez que os dados dos estudos clínicos sobre a utilização da anfotericina B lipossomal na leishmaniose visceral são muito limitados, atualmente apenas se recomenda a sua utilização como terapêutica secundária.

Este medicamento contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por frasco/dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

População pediátrica

Devido à falta de dados sobre segurança e eficácia, a utilização da anfotericina B lipossomal não é recomendada em crianças com menos de um mês de vida.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação com a anfotericina B lipossomal. No entanto, sabe-se que os seguintes medicamentos interagem com a anfotericina B e, provavelmente, também com a anfotericina B lipossomal:

Medicamentos nefrotóxicos: a administração concomitante da anfotericina B lipossomal com outros fármacos nefrotóxicos (por exemplo, ciclosporina, aminoglicosídeos e pentamidina) pode acentuar, em alguns doentes, o potencial de nefrotoxicidade induzida por fármacos. No entanto, os efeitos nefrotóxicos associados à administração concomitante de ciclosporina e/ou aminoglicosídeos com anfotericina B lipossomal foram observados com muito menos frequência do que com a administração concomitante de anfotericina B convencional. Recomenda-se a monitorização regular da função renal em doentes aos quais é administrada anfotericina B lipossomal concomitantemente com outros medicamentos nefrotóxicos

Corticosteroides, corticotropina (ACTH) e diuréticos: a utilização concomitante de corticosteroides, corticotropina (ACTH) e diuréticos (de ansa e tiaziada) pode exacerbar a hipocaliemia.

Glicosídeos digitálicos: a hipocaliemia induzida pela anfotericina B lipossomal pode exacerbar a toxicidade dos digitálicos.

Relaxantes musculares: a hipocaliemia induzida pela anfotericina B lipossomal pode potenciar o efeito curariforme dos relaxantes musculosqueléticos (por exemplo, tubocurarina).

Antifúngicos: a administração concomitante de flucitosina pode aumentar a toxicidade da flucitosina, visto que a sua absorção celular pode ser aumentada e/ou a excreção renal pode ser comprometida.

Medicamentos antineoplásicos: a utilização concomitante de medicamentos antineoplásicos pode aumentar o potencial de nefrotoxicidade, broncospasmo e hipotensão. Os medicamentos antineoplásicos devem ser administrados com precaução.

Transfusões de leucócitos: Foi notificada toxicidade pulmonar aguda em doentes aos quais foi administrada anfotericina B convencional (como complexo de desoxicolato de sódio) durante ou logo após uma transfusão de leucócitos. Portanto, recomenda-se que as perfusões sejam adiadas o mais possível após este acontecimento e que se continue a monitorizar a função pulmonar.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

5 Estudos de teratogenicidade realizados em ratos e coelhos indicaram que a anfotericina B lipossomal não apresenta potencial teratogénico nestas espécies (ver secção 5.3).

A segurança da anfotericina B lipossomal em mulheres grávidas não foi estabelecida. A anfotericina B lipossomal deve apenas ser utilizada durante a gravidez se os possíveis benefícios decorrentes dessa utilização sobrepuserem os potenciais riscos para a mãe e para o feto.

Infeções fúngicas sistémicas foram tratadas com sucesso com anfotericina B convencional sem efeitos evidentes no feto. No entanto, o número de casos notificados é insuficiente para elaborar quaisquer conclusões relativamente à segurança da anfotericina B lipossomal na gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se a anfotericina B é excretada no leite materno humano. Uma decisão relativa a amamentar enquanto em tratamento com anfotericina B lipossomal deve ter em conta o potencial risco para a criança, o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica com Anfotericina B lipossomal Tillomed para a mãe.

Fertilidade

Não se verificaram efeitos adversos na função reprodutora masculina ou feminina de ratos (ver secção 5.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos da anfotericina B lipossomal sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Alguns dos efeitos indesejáveis da anfotericina B lipossomal indicados abaixo podem afetar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Febre e arrepios são as reações mais frequentes relacionadas com a perfusão que se espera que ocorram durante a administração da anfotericina B lipossomal.

As reações menos frequentes relacionadas com a perfusão incluem um ou mais dos seguintes sintomas: dor ou aperto no peito, dispneia, broncospasmo, rubor, taquicardia, hipotensão e dor musculoesquelética (descrita como artralgia, dor nas costas ou dor óssea). Estas reações adversas resolvem-se rapidamente após a interrupção da perfusão e podem não ocorrer com todas as doses subsequentes ou quando se utilizam velocidades de perfusão inferiores (durante 2 horas). As reações relacionadas com a perfusão podem ser prevenidas pela utilização prévia de medicação. No entanto, as reações graves relacionadas com a perfusão podem requerer a interrupção permanente da terapêutica com anfotericina B lipossomal (ver secção 4.4).

Em dois estudos comparativos, com dupla ocultação, a incidência de reações relacionadas com a perfusão em doentes tratados com anfotericina B lipossomal foi significativamente inferior à dos doentes que receberam anfotericina B convencional ou complexo lipídico de anfotericina B.

Em dados de estudos agrupados a partir de ensaios clínicos controlados, aleatorizados, que envolveram mais de 1.000 doentes, comparando a anfotericina B lipossomal com a anfotericina B convencional, as reações adversas foram consideravelmente menos graves e menos frequentes nos doentes tratados com anfotericina B lipossomal do que nos doentes que receberam anfotericina B convencional.

A anfotericina B convencional é nefrotóxica até certo grau na maioria dos doentes que recebem o medicamento por via intravenosa. Em dois estudos com dupla ocultação, a incidência de nefrotoxicidade com a anfotericina B lipossomal (definida como um aumento da creatinina sérica

6 superior a duas vezes o valor basal) foi aproximadamente metade da que foi notificada para a anfotericina B convencional ou o complexo lipídico de anfotericina B.

As seguintes reações adversas foram observadas com a anfotericina B lipossomal, com base nos dados de ensaios clínicos e de experiência pós-comercialização. A frequência baseia-se na análise a partir de dados agrupados de ensaios clínicos que envolveram 688 doentes tratados com anfotericina B lipossomal. Desconhece-se a frequência das reações adversas identificadas a partir da experiência pós- comercialização

As reações adversas estão classificadas por classe de sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA e frequência. Dentro de cada classe de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade.

A frequência dos efeitos indesejáveis baseia-se nas seguintes categorias:

Muito frequentes (≥1/10) Frequentes (≥1/100, <1/10) Pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100) Raros (≥1/10.000, <1/1.000) Muito raros (<1/10.000) Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)

Classe de sistemas Muito Frequentes Pouco Muito Desconhecido de órgãos frequentes frequentes raros Doenças do sangue trombocitopenia anemia e do sistema linfático Doenças do reação reações sistema imunitário anafilactoide anafiláticas, hipersensibilidade Doenças do hipocaliemia hiponatremia, metabolismo e da hipocalcemia, nutrição hipomagnesemia, hiperglicemia hipercalemia Doenças do cefaleias convulsões sistema nervoso Cardiopatias taquicardia paragem cardíaca, arritmia Vasculopatias hipotensão, vasodilatação, rubor Doenças dispneia broncospasmo respiratórias, torácicas e do mediastino Doenças náuseas, diarreia, dor gastrointestinais vómitos abdominal Afeções testes de função hepatobiliares hepática alterados, hiperbilirrubinemia, fosfatase alcalina aumentada Afeções dos tecidos erupção cutânea edema cutâneos e angioneurótico subcutâneos

7 Afeções dores nas costas rabdomiólise musculosqueléticas (associada a e dos tecidos hipocaliemia), dor conjuntivos musculosquelética (descrita como artralgia ou dor óssea). Doenças renais e creatinina Falência renal, urinárias aumentada e ureia insuficiência renal sanguínea aumentada Perturbações arrepios, dor no peito gerais e alterações febre no local de administração

Interferência com ensaios de fosfato:

Podem ocorrer falsas elevações do fosfato sérico quando amostras de doentes a receber anfotericina B lipossomal são analisadas com o ensaio PHOSm (por exemplo, utilizado em analisadores Beckman Coulter com Synchron LX20).

Durante a terapêutica com anfotericina B convencional, foram observados, em casos raros, perda auditiva transitória, zumbidos, perturbações visuais e visão dupla.

Após perfusões de anfotericina B convencional, as seguintes reações adversas também ocorreram com uma frequência desconhecida: aumento da tensão arterial, agranulocitose, distúrbios da coagulação sanguínea, eosinofilia, leucocitose, leucopenia, encefalopatia, sintomas neurológicos, neuropatia periférica, diabetes insípida nefrogénica, exantema maculopapular, prurido, esfoliação cutânea, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, dores articulares, dores musculares, insuficiência hepática aguda, icterícia.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação. Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) e-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

A toxicidade da anfotericina B lipossomal devido a sobredosagem aguda não foi estabelecida, no entanto, são esperadas reações adversas conhecidas por estarem associadas a doses normais da anfotericina B lipossomal (ver secção 4.8 Efeitos indesejáveis).

Caso ocorra sobredosagem, interromper de imediato a administração. Monitorizar cuidadosamente o estado clínico do doente, incluindo a função hepática e renal, os eletrólitos séricos e o estado

8 hematológico. Os doentes devem ser tratados de acordo com as necessidades clínicas. A hemodiálise ou diálise peritoneal não parecem afetar a eliminação da anfotericina B lipossomal.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 1.2 Antifúngicos para uso sistémico, antibióticos; código ATC: J02AA01.

A anfotericina B é um antibiótico antifúngico polieno, macrocíclico produzido pelo Streptomyces nodosus. Os lipossomas são vesículas esféricas fechadas, formadas por uma variedade de substâncias anfifílicas tais como os fosfolípidos. Os fosfolípidos organizam-se em membranas duplas assim que entram em contacto com soluções aquosas. Devido ao seu teor de molécula lipofílica, a anfotericina B pode ser armazenada na membrana lipídica dupla dos lipossomas. Dependendo da concentração obtida nos líquidos orgânicos e da suscetibilidade do fungo, a anfotericina B atua como fungistático ou fungicida.

Pensa-se que o fármaco atua por ligação aos esteróis presentes na membrana celular do fungo, alterando desta forma a permeabilidade da membrana e permitindo a fuga de várias pequenas moléculas através da membrana. Visto que as células dos mamíferos também contêm esteróis, presume-se que os danos celulares causados pela anfotericina B nos seres humanos e nos fungos se baseiam em mecanismos semelhantes.

Microbiologia:

A anfotericina B, o componente antifúngico de Anfotericina B lipossomal Tillomed, apresenta uma potente atividade in vitro contra inúmeras espécies fúngicas, mas tem um efeito mínimo ou nulo sobre as sobre bactérias e vírus.

Antes da terapêutica, devem colher-se amostras para culturas de fungos e outros testes laboratoriais relevantes (serologia, histopatologia) para identificar os organismos causadores. A terapêutica pode ser iniciada antes de se conhecerem os resultados das culturas e de outros testes laboratoriais; assim que os resultados estiverem disponíveis, deve ajustar-se a terapêutica anti-infecciosa em conformidade.

A suscetibilidade de espécies selecionadas pode variar geograficamente e ao longo do tempo, sendo desejável dispor de informação regional sobre a suscetibilidade, nomeadamente no tratamento de infeções graves. As informações apresentadas nas Tabelas 1 e 2 destinam-se a fornecer orientações sobre as probabilidades de os microrganismos serem ou não suscetíveis à anfotericina B lipossomal. Tal como acontece com todos os agentes antimicrobianos, foram identificados isolados clínicos com suscetibilidade reduzida à anfotericina B lipossomal.

Os testes de suscetibilidade para leveduras e bolores formadores de esporos foram realizados de acordo com os métodos do Subcomité do Teste de Suscetibilidade Antifúngica do Comité Europeu de Avaliação de Suscetibilidade Antimicrobiana (AFST-EUCAST, Lass-Flörl et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(10):3637-41). Ver Tabelas 1 e 2 relativamente aos dados de suscetibilidade in vitro (valores MHK/MIC 90).

9 Tabela 1. Suscetibilidade in vitro da levedura à anfotericina B lipossomal Espécies Número de isolados Intervalo [µg/ml]

Espécies de Candida C. albicans 59 0,015-0,12

C. glabrata 18 0,5-1 C. parapsilosis 18 0,5-1 C. krusei 19 0,5-2 C. lusitaniae 9 0,06-0,125 C. tropicalis 10 0,25-1 C. guilliermondii 4 0,06-0,12 Outras Saccharomyces cerevisiae 3 0,03-0,06 Cryptococcus neoformans var. neoformans 10 0,06-0,12

Cryptococcus neoformans var. gattii 3 0,03-0,06

Trichosporon inkin 3 0,03-0,06 Trichosporon asahii 4 0,01-0,03 Geotrichum candidum 4 0,06-0,25

10 Tabela 2. Suscetibilidade in vitro de bolores à anfotericina B lipossomal Espécies Número de isolados Intervalo [µg/ml]

Espécies de Aspergillus A. fumigatus 29 0,5-2

A. terreus 34 2-4 A. flavus 21 1-4 A. niger 13 1-2 Zigomicetes Espécie Rhizomucor 17 0,3-0,125 Absidia corymbifera 4 0,125-1 Espécie Absidia 17 0,5-2

Rhizopus microsporus var. oligosporus 3 0,03-0,25

Rhizopus oryzae 6 1-4 Espécie Rhizopus 12 1-4 Mucor hiemalis 3 0,03-0,5 Espécie Mucor 11 0,03-0,5 Espécie Cunninghamella 4 0,5-4 Outras Scedosporium prolificans 2 >8 Scedosporium apiospermum 3 1-2 Penicillium marneffei 2 0,03-0,25 Espécie Penicillium 2 0,5-1 Fusarium solani 2 4-8 Fusarium oxysporum 2 0,03-0,5 Sporothrix schenckii 2 1-2 Curvularia lunata 2 0,125-0,5 Bipolaris australiensis 2 0,01-0,06 Rhinocladiella aquaspersa 2 0,5-1

A anfotericina B lipossomal demonstrou eficácia em estudos com animais na leishmaniose visceral (causada por Leishmania infantum e Leishmania donovani). Os ratinhos infetados com Leishmania infantum foram tratados com anfotericina B lipossomal 3 mg/kg em 3 a 7 doses. Todos os regimes posológicos resultaram mais rapidamente do que o gluconato de antimónio de sódio em ratinhos e não se observou toxicidade. Em ratinhos infetados com Leishmania donovani, a anfotericina B lipossomal foi 5 vezes mais eficaz e 25 vezes menos tóxica do que a anfotericina B convencional.

Breakpoints dos testes de suscetibilidade

Os critérios interpretativos da concentração inibitória mínima (CIM) para os testes de suscetibilidade foram estabelecidos pelo Comité Europeu de Avaliação de Suscetibilidade Antimicrobiana (EUCAST) para a anfotericina B e são enumerados aqui:

11 <https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx>

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia da anfotericina B lipossomal foi estabelecida numa série de estudos clínicos no tratamento de infeções fúngicas sistémicas, no tratamento da febre de origem desconhecida em doentes neutropénicos e no tratamento da leishmaniose visceral. Estes estudos incluem ensaios comparativos aleatórios da anfotericina B lipossomal versus anfotericina B convencional com infeções confirmadas por Aspergillus e Candida, nos quais a eficácia de ambos os medicamentos foi comparável. Tanto em doentes adultos como pediátricos com febre neutropénica e suspeita de infeção fúngica, os resultados de um estudo clínico aleatório, com dupla ocultação, demonstraram que a anfotericina B lipossomal administrada a 3 mg/kg/dia é tão eficaz como a anfotericina B convencional. A eficácia da anfotericina B lipossomal no tratamento da leishmaniose visceral foi claramente demonstrada numa grande população de doentes imunocompetentes e imunocomprometidos.

Infeções fúngicas filamentosas invasivas (IFFI), incluindo Aspergillus spp.: a eficácia da anfotericina B lipossomal para o tratamento primário de IFFI confirmadas ou prováveis foi demonstrada num estudo multicêntrico, prospetivo, aleatório e de grande escala (AmBiLoad Study) em adultos e crianças imunocomprometidos, principalmente neutropénicos (> 30 dias). Os doentes foram observados durante 12 semanas. Uma dose padrão com 3 mg/kg/dia (n=107) foi comparada com um regime de dose de carga de 10 mg/kg/dia (n=94) durante os primeiros 14 dias de tratamento. A taxa de resposta no conjunto da análise de intenção de tratar modificada foi de 50% nos doentes com a dose padrão e 46% com o regime de dose de carga. As diferenças não foram estatisticamente significativas. O tempo médio para a resolução da febre foi semelhante com a dose padrão e o regime de dose de carga (6 e 5 dias, respetivamente). Doze semanas após a primeira administração da anfotericina B lipossomal, a taxa de sobrevivência foi de 72% com a dose padrão e 59% no regime de dose de carga, uma diferença que não foi estatisticamente significativa.

Candidíase invasiva: num estudo multinacional, aleatório, com dupla ocultação, de não inferioridade em adultos e crianças, a anfotericina B lipossomal (3 mg/kg/dia) como tratamento primário da candidíase invasiva foi tão eficaz como a micafungina (100 mg/dia [peso corporal > 40 kg] ou 2 mg/kg/dia [peso corporal ≤ 40 kg]). A anfotericina B lipossomal e a micafungina foram administradas por um período com uma duração média de 15 dias. A taxa de resposta foi de 89,5% (170/190) no grupo da anfotericina B lipossomal e de 89,6% (181/202) no grupo da micafungina (conjunto de análise por protocolo) (Kuse et al., Lancet 2007; 369:1519-27). O subestudo pediátrico, que incluiu os doentes desde o nascimento, incluindo bebés prematuros, mostrou uma taxa de resposta numericamente mais elevada em doentes de todas as idades tratados com anfotericina B lipossomal, exceto bebés prematuros. A taxa de resposta foi de 88,1 % (37/42) para a anfotericina B lipossomal e de 85,4 % (35/41) para a micafungina (conjunto de análise por protocolo) (Queiroz-Zelles et al., The Pediatric Infectious Disease Journal 2008; 27 (9): 1-7)

Mucormicose invasiva (zigomicose): não existem estudos clínicos aleatórios em grande escala no domínio da mucormicose. Num estudo retrospetivo realizado durante um período de 15 anos, incluíram-se 59 doentes hematológicos com mucormicose (zigomicose) confirmada ou suspeita. A terapêutica foi bem-sucedida em 18 doentes (37%): 9 dos 39 doentes que receberam anfotericina B convencional (23%) e 7 dos 12 doentes que receberam anfotericina B lipossomal (58%) responderam à terapêutica (Pagano et al., Haematologica. 2004;89(2):207-14). O Grupo de Trabalho sobre Zigomicose da Confederação Europeia de Micologia Médica (ECMM) recolheu prospetivamente casos de doentes com zigomicose. Administrou-se anfotericina B lipossomal a 130 doentes, isoladamente ou em combinação, como terapêutica de primeira linha. Nos doentes que receberam anfotericina B lipossomal como único medicamento antifúngico e que ficaram curados, a duração média do tratamento foi de 55 dias (intervalo de 14-169 dias) e a dose diária média foi de 5 mg/kg (intervalo de 3-10 mg/kg). A taxa de sobrevivência foi de 68% (Skiada et al; Clin Microbiol Infect 2011; 17 (12): 1859-67).

12 Num estudo-piloto que envolveu 20 doentes, comparou-se anfotericina B lipossomal (doses ≥ 5 mg/kg) isolada com anfotericina B lipossomal mais deferasirox. A taxa de sucesso global (sobrevivência, clinicamente estável, melhoria radiológica) foi de 67% (6 de 9 doentes) após 30 dias e 56% (5 de 9 doentes) após 90 dias no grupo que recebeu anfotericina B lipossomal isolada, em comparação com 18% (2 de 11 doentes) após 30 e 90 dias com anfotericina B lipossomal mais deferasirox (Spellberg et al; j antimicrob chemother 2012; 67: 715-22).

Num estudo-piloto prospetivo de dose elevada (10 mg/kg/dia) da anfotericina B lipossomal para o tratamento inicial da mucormicose, a duração média do tratamento dos doentes que receberam 10 mg/kg/dia foi de 13,5 dias (intervalo de 0-28 dias). O parâmetro de avaliação primário foi o sucesso do tratamento na semana 4 ou no final do tratamento (se anterior). Doze (36%) dos 33 doentes avaliáveis responderam (18% remissão completa [Cr; Complete Response], 18% remissão parcial [Pr; resposta parcial]). A taxa de resposta aumentou para 45% na semana 12. A taxa de sobrevivência foi de 62% na semana 12 e de 47% na semana 24 (Lanternier et al; j Antimicrob Chemother 2015; 70 (11): 3116-23).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Com base nas concentrações plasmáticas totais de anfotericina B, o perfil farmacocinético da anfotericina B lipossomal foi determinado em doentes oncológicos com neutropenia febril e em doentes com transplante de medula óssea que receberam, cada um, perfusões durante 1 hora de 1 a 7,5 mg/kg/dia da anfotericina B lipossomal durante 3 a 20 dias. O perfil farmacocinético da anfotericina B lipossomal difere significativamente do descrito na literatura para as formas de dosagem de anfotericina B convencional. Tanto a concentração plasmática (Cmax) como a exposição (AUC0-24) foram mais elevadas após a administração da anfotericina B lipossomal do que após a administração de anfotericina B convencional. Os parâmetros farmacocinéticos da anfotericina B lipossomal após a administração da primeira e da última dose (média ± desvio padrão) variaram entre os seguintes intervalos:

Cmax 7,3 µg/ml (±3,8) a 83,7 µg/ml (±43,0) Semivida (T1/2) 6,3 h (±2,0) a 10,7 h (±6,4) AUC0-24 27 µg.hr/ml (±14) a 555 µg.hr/ml (±311) Clearance (Cl) 11 ml/h/kg (±6) a 51 ml/h/kg (±44) Volume de distribuição 0,10 l/kg (±0,07) a 0,44 l/kg (±0,27)

Os valores farmacocinéticos mínimos e máximos não foram necessariamente determinados em relação às respetivas doses mínimas e máximas. Após a administração da anfotericina B lipossomal, o estado de equilíbrio (estado estacionário) foi rapidamente atingido (geralmente após 4 dias de terapêutica).

A farmacocinética da anfotericina B lipossomal após a administração da primeira dose não parece linear, o que significa que as concentrações séricas da anfotericina B lipossomal não são proporcionais ao aumento da dose. Pensa-se que esta resposta não proporcional à dose se deve à saturação da depuração reticuloendotelial da anfotericina B lipossomal. Não se verificou acumulação significativa do fármaco no plasma após administração repetida de 1 a 7,5 mg/kg/dia. O volume de distribuição no dia 1 e no estado estacionário sugere que existe uma ampla distribuição tecidular da anfotericina B lipossomal. Após doses repetidas, a semivida terminal (t½β) da anfotericina B lipossomal foi de, aproximadamente, 7 horas. Os valores foram medidos num intervalo de seis a dez horas. A excreção da anfotericina B lipossomal não foi estudada. As vias metabólicas da anfotericina B e da anfotericina B lipossomal são desconhecidas. Com base na dimensão dos lipossomas, presume-se que a anfotericina B lipossomal não é sujeita a filtração glomerular nem é excretada por via renal, evitando-se assim a interação da anfotericina B com as células dos túbulos distais e reduzindo-se o risco de nefrotoxicidade observado com as formas de dosagem da anfotericina B convencional.

Insuficiência renal

13 O efeito da insuficiência renal na farmacocinética da anfotericina B lipossomal não foi explicitamente estudado. Com base nos dados disponíveis, pode presumir-se que não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes submetidos a procedimentos de hemodiálise ou hemofiltração. No entanto, se possível, não se deve administrar Anfotericina B lipossomal Tillomed durante o procedimento em causa.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de toxicidade subcrónica realizados em cães (um mês), coelhos (um mês) e ratos (três meses) com doses iguais ou, em algumas espécies, inferiores às doses terapêuticas clínicas de 1 a 3 mg/kg/dia, a toxicidade da anfotericina B lipossomal foi dirigida para o fígado e os rins – ambos também órgãos-alvo da toxicidade da anfotericina B.

Demonstrou-se que a anfotericina B lipossomal não era mutagénica em sistemas bacterianos e de mamíferos.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com a anfotericina B lipossomal.

Não se verificaram efeitos adversos na função reprodutora masculina ou feminina de ratos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Fosfatidilcolina de soja hidrogenada Colesterol Distearoilfosfatidilglicerol All-rac-α-tocoferol Sacarose Succinato dissódico hexahidratado Hidróxido de sódio (E524) (para ajuste de pH) Ácido clorídrico, concentrado (37%) (para ajuste de pH)

6.2. Incompatibilidades

Anfotericina B lipossomal Tillomed é incompatível com soluções salinas e não pode ser misturado com outros fármacos ou eletrólitos.

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3. Prazo de validade

5 anos

Prazo de validade após reconstituição/diluição

Como Anfotericina B lipossomal Tillomed não contém nenhum agente bacteriostático, de um ponto de vista microbiológico, o medicamento reconstituído ou diluído deve ser imediatamente utilizado.

Os tempos de conservação em utilização e as condições prévias à administração são da responsabilidade do utilizador e não deverão, normalmente, ser superiores a 24 horas a 2-8 °C, exceto se a reconstituição tiver sido realizada em condições asséticas controladas e validadas.

No entanto, foram demonstrados os seguintes dados relativos à estabilidade química e física em utilização de Anfotericina B lipossomal Tillomed: 14 Prazo de validade após reconstituição

Frascos de vidro durante 48 horas a 25±2 °C expostos à luz ambiente.

Frascos de vidro e seringas de polipropileno até 7 dias a 2-8 °C.

Não congelar.

NÃO CONSERVAR frascos parcialmente utilizados para utilização em futuros doentes.

Prazo de validade após diluição com solução de dextrose para injetáveis

Saco de perfusão em PVC: 25±2 °C ou 2-8 °C. Não congelar.

Ver tabela abaixo para recomendações:

Diluente Concentração Concentração de Duração Duração Anfotericina B máxima de máxima de mg/mL conservação conservação a 2-8 °C a 25±2 °C Dextrose a 1:2 2,0 7 dias 72 horas 50 mg/mL 1:8 0,5 7 dias 72 horas (5%) solução 1:20 0,2 4 dias 24 horas para perfusão Dextrose a 1:2 2,0 48 horas 72 horas 100 mg/mL (10%) solução para perfusão Dextrose a 1:2 2,0 48 horas 72 horas 200 mg/mL (20%) solução para perfusão Sacos de perfusão de poliolefina: 25±2 °C ou 2-8 °C. Não congelar.

Ver tabela abaixo para recomendações: Diluente Concentração Concentração de Duração Duração Anfotericina B máxima máxima mg/mL de de conservação a conservação 2-8 °C a 25±2 °C Dextrose a 1:2 2,0 7 dias 24 horas 50 mg/mL 1:8 0,5 7 dias 24 horas (5%) solução 1:20 0,2 7 dias 24 horas para perfusão Dextrose a 1:2 2,0 48 horas 100 mg/mL 1:20 0,2 48 horas (10%) solução para perfusão Dextrose a 1:2 2,0 48 horas 200 mg/mL (20%) solução para perfusão

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25 °C. 15 Condições de conservação do medicamento após reconstituição e diluição, ver secção 6.3.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Anfotericina B lipossomal Tillomed é apresentado em frascos de vidro tipo I, estéreis e transparentes, de 20 ml. O frasco é fechado com uma rolha de borracha de bromobutilo cinzento-escura Omniflex 3G revestida e com um anel de vedação de alumínio tipo flip-off, com uma tampa de plástico azul, amovível, sem relevo. Os frascos para injetáveis estão disponíveis em embalagens com filtros de 5 mícrones.

Apresentações:

1 frasco com 1 filtro e 10 frascos com 10 filtros.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Leia com atenção toda esta secção antes de iniciar a preparação.

Devido às suas propriedades farmacocinéticas únicas, o medicamento não é equivalente às formulações não lipossomais de anfotericina B.

Deve ter-se o cuidado de evitar misturar estes produtos, uma vez que as suas dosagens variam.

Anfotericina B lipossomal Tillomed deve ser reconstituído com água estéril para injetáveis (sem agentes antibacterianos) e diluído em solução de glucose a 50 mg/mL (5%), 100 mg/mL (10%) ou 200 mg/mL (20%) apenas para perfusão.

Anfotericina B lipossomal Tillomed não é compatível com solução de cloreto de sódio; nunca deve ser dissolvido ou diluído com solução de cloreto de sódio ou administrado através de uma linha intravenosa, utilizada previamente para cloreto de sódio, a menos que tenha sido irrigada previamente com uma solução de glucose a 50 mg/mL (5%), 100 mg/mL (10%) ou 200 mg/mL (20%) para perfusão. Se não for possível, Anfotericina B lipossomal Tillomed deve ser administrado através de uma linha separada. NÃO misture Anfotericina B lipossomal Tillomed com quaisquer outros fármacos ou eletrólitos. Deve utilizar-se uma técnica assética durante todas as etapas de trabalho, uma vez que Anfotericina B lipossomal Tillomed e as soluções especificadas para a reconstituição e diluição não contêm conservantes.

Após a reconstituição, pH (entre 5,0 e 6,0) e osmolalidade (entre 200 mOsmol/kg e 400 mOsmol/kg).

A dispersão para perfusão pronta a usar Anfotericina B lipossomal Tillomed é preparada da seguinte forma:

1. Injetar 12 ml de água estéril para injetáveis em cada frasco de Anfotericina B lipossomal Tillomed para obter uma solução contendo (volume total 12,5 ml) 4 mg/ml de anfotericina B.

2. IMEDIATAMENTE após a adição da água, AGITE VIGOROSAMENTE O(S) FRASCO(S)

DURANTE PELO MENOS 30 SEGUNDOS para obter a dispersão completa de Anfotericina B lipossomal Tillomed. Após reconstituição com água para injetáveis, o concentrado é uma dispersão amarela translúcida. Inspecione visualmente o frasco para detetar a presença de partículas e continue a agitar até obter uma dispersão completa, mas não mais de 120 segundos. Não utilize a dispersão se houver sinais de precipitação de partículas.

16 3. Calcule a quantidade de Anfotericina B lipossomal Tillomed reconstituído (concentração 4 mg/ml) necessário para ser posteriormente diluído (ver Tabela 4).

4. A dispersão pronta a usar para perfusão é obtida por diluição de Anfotericina B lipossomal

Tillomed reconstituído com 1-19 volumes de solução de glucose a 50 mg/mL (5%), 100 mg/mL (10%) ou 200 mg/mL (20%) para perfusão.

A concentração final situa-se, por conseguinte, no intervalo recomendado de 2,0-0,2 mg/ml de anfotericina B como Anfotericina B lipossomal Tillomed (ver Tabela 4).

5. Retire o volume pretendido de Anfotericina B lipossomal Tillomed reconstituído para uma seringa estéril e transfira para um recipiente estéril com a quantidade necessária de solução de glucose a 50 mg/mL (5%), 100 mg/mL (10%) ou 200 mg/mL (20%) para perfusão utilizando o filtro de 5 µm fornecido.

Pode utilizar-se um filtro de membrana integrado para a perfusão intravenosa de Anfotericina B lipossomal Tillomed. No entanto, o diâmetro médio dos poros do filtro deve ser de, pelo menos, 1,0 µm.

Tabela 4: Exemplo da preparação de Anfotericina B lipossomal Tillomed dispersão para perfusão numa dose de 3 mg/kg/dia em solução de glucose a 50 mg/mL (5%) para perfusão. Peso Número Quantidade Volume de Preparar uma Preparar uma corpor de da anfotericina concentração de concentração de al (kg) frascos anfotericin B lipossomal 0,2 mg/ml 2,0 mg/ml necessári a B reconstituída (diluição de 1 em 20) (diluição de 1 em 2) os lipossomal (ml)* (mg) a ser retirada para diluição posterior Volume Volume Volume Volume necessári total (ml; necessári total (ml; o anfotericin o anfotericin 50 mg/m a B 50 mg/m a B L (5%) lipossomal L (5%) lipossomal de mais de mais glucose 50 mg/mL glucose 50 mg/mL (ml) (5%) de (ml) (5%) de glucose) glucose) 10 1 30 7,5 142,5 150 7,5 15 25 2 75 18,75 356,25 375 18,75 37,5 40 3 120 30 570 600 30 60 55 4 165 41,25 783,75 825 41,25 82,5 70 5 210 52,5 997,5 1050 52,5 105 85 6 255 63,75 1211,25 1275 63,75 127,5 * Cada frasco de Anfotericina B lipossomal Tillomed (50 mg) é reconstituído com 12 ml de água para injetáveis para dar uma concentração de 4 mg/ml de anfotericina B.

O medicamento destina-se a uma única utilização e qualquer solução não utilizada deve ser eliminada. Não conserve frascos abertos para utilização futura.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

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7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Tillomed Malta Limited Tower Business Centre 2nd floor, Tower Street, SWATAR Birkirkara, BKR4013, Malta

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

<[A ser completado nacionalmente]>

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

<[A ser completado nacionalmente]>

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

<[A ser completado nacionalmente]>

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