Lisinopril + Hidroclorotiazida ratiopharm MG

27-08-2023

1. NOME DO MEDICAMENTO

Lisinopril + Hidroclorotiazida ratiopharm 20 mg+12, 5 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém lisinopril di-hidratado equivalente a 20 mg de lisinopril e 12,5 mg de hidroclorotiazida. Para lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimidos Aspecto: Comprimidos brancos, redondos (diâmetro 8 mm), ranhurados, gravados com “LH” numa das faces.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Tratamento da hipertensão essencial. A associação de dose fixa Lisinopril + Hidroclorotiazida ratiopharm (20 mg de lisinopril e 12,5 mg de hidroclorotiazida) está indicada em doentes cuja pressão arterial não é controlada de forma adequada só com lisinopril (ou só com hidroclorotiazida) individualmente.

4.2. Posologia e modo de administração

Posologia Adultos A escolha de uma posologia anti-hipertensiva adequada de lisinopril e hidroclorotiazida depende da avaliação clínica do doente.

A administração da associação fixa de lisinopril e hidroclorotiazida é, habitualmente, recomendada após titulação da dose com cada um dos componentes individuais. Quando for clinicamente indicado, pode ser considerada uma passagem directa da monoterapia para a associação fixa.

Os comprimidos de 20 mg+12,5 mg podem ser administrados a doentes cuja pressão arterial não seja controlada de forma adequada unicamente com 20 mg de lisinopril. 27-08-2023

Não deve ser excedida uma dose máxima diária de 40 mg de lisinopril e 25 mg de hidroclorotiazida. Terapêutica diurética prévia: Pode ocorrer hipotensão sintomática após a dose inicial da associação lisinopril/hidroclorotiazida; isto é mais provável em doentes com depleção volémica e/ou electrolítica em resultado de terapêutica diurética prévia. A terapêutica diurética deve ser descontinuada 2 a 3 dias antes do início do tratamento com a associação lisinopril/hidroclorotiazida. Em doentes hipertensos nos quais o diurético não possa ser descontinuado, o tratamento com lisinopril deve ser iniciado com uma dose de 5 mg. A função renal e o potássio sérico devem ser monitorizados. A posologia subsequente de lisinopril deve ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial. Se necessário, a terapêutica diurética pode ser retomada (ver secção 4.4 e secção 4.5). Populações especiais Insuficiência renal: As tiazidas poderão não ser os diuréticos apropriados para utilização em doentes com insuficiência renal e são ineficazes para valores de depuração da creatinina inferiores a 30 ml/min (correspondentes a insuficiência renal grave). A associação lisinopril/hidroclorotiazida está contra-indicada em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min). A associação lisinopril/hidroclorotiazida não deve ser utilizada como tratamento inicial em doentes com insuficiência renal. Em doentes com depuração da creatinina > 30 e < 80 ml/min, a associação lisinopril/hidroclorotiazida pode ser utilizada, mas só após titulação dos componentes individuais. A dose inicial recomendada de lisinopril, quando utilizado individualmente em insuficiência renal ligeira, é de 5-10 mg População pediátrica: A eficácia e a segurança da utilização em crianças não foram totalmente demonstradas. Consequentemente, a utilização em crianças não é recomendada. Idosos: Nos doentes idosos, é mais provável que a função renal esteja debilitada e devem ser realizados ajustes posológicos quando apropriado. Os doentes idosos devem ser cuidadosamente monitorizados para a detecção objectiva e subjectiva dos sintomas de hipotensão após a primeira dose. Em ensaios clínicos, a eficácia e tolerabilidade de lisinopril e hidroclorotiazida (administrados concomitantemente) são idênticas tanto em doentes hipertensos idosos como em mais jovens. Modo de administração A associação Lisinopril/hidroclorotiazida deve ser tomada uma vez por dia. Tal como acontece com outros medicamentos tomados uma vez por dia, os comprimidos devem ser tomados aproximadamente à mesma hora todos os dias. 27-08-2023

4.3. Contra-indicações

Hipersensibilidade á substância ativa ou a qualquer um dos excipientes ou a qualquer outro inibidor da enzima conversora da angiotensina (ECA) Hipersensibilidade à hidroclorotiazida ou a outros fármacos derivados da sulfonamida Antecedentes de angioedema devido a tratamento anterior com um inibidor da ECA. Angioedema hereditário ou idiopático Segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secção 4.4 e 4.6) Insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min). Anúria Insuficiência hepática grave O uso concomitante de Lisinopril + Hidroclorotiazida ratiopharm com medicamentos contendo aliscireno está contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.5 e 5.1). No uso concomitante com sacubitril / valsartan. O lisinopril não deve ser iniciado antes de 36 horas após a última dose de sacubitril / valsartan (ver também secções

4.4. e 4.5).

4.4. Advertências e precauções de utilização

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno é, portanto, não recomendado (ver secções

4.5. e 5.1).

Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial. Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética. Hipotensão sintomática Raramente é observada hipotensão sintomática em doentes hipertensos sem complicações, mas é mais provável que ocorra se o doente apresentar depleção de volume, por exemplo, devida a terapêutica diurética, restrição dietética de sal, diálise, diarreia ou vómitos ou se tiver hipertensão grave dependente da renina (ver secção 4.5 e secção 4.8). Nesses doentes deve ser realizada a determinação periódica, a intervalos adequados, dos electrólitos séricos. Em doentes com risco aumentado de hipotensão sintomática, o início da terapêutica e o ajuste posológico devem ser monitorizados sob cuidadosa supervisão médica. Deve ser dada uma atenção especial a doentes com isquémia cardíaca ou doença cerebrovascular, nos quais uma diminuição excessiva da pressão arterial pode ter como consequência um enfarte do miocárdio ou um acidente vascular cerebral. Caso ocorra hipotensão, o doente deve ser colocado em posição supina e, se necessário, deve ser-lhe administrada uma perfusão intravenosa de solução salina normal. Uma resposta hipotensa transitória não constitui contra-indicação para doses subsequentes. Após o restabelecimento efectivo do volume e pressão sanguínea, 27-08-2023 pode ser possível o reinício da terapêutica com doses reduzidas; ou então, os componentes poderão ser utilizados individualmente, de forma adequada. Em alguns doentes com insuficiência cardíaca com pressão arterial normal ou baixa, pode ocorrer redução adicional da pressão arterial com lisinopril. Este efeito é conhecido e não constituí, normalmente, uma razão para a interrupção do tratamento. Se a hipotensão se tornar sintomática, pode ser necessário a redução da dose ou a interrupção do tratamento com lisinopril/hidroclorotiazida. Tal como com outros vasodilatadores, lisinopril/hidroclorotiazida devem ser administrados com precaução a doentes com estenose aórtica ou com cardiomiopatia hipertrófica. Estenose da válvula aórtica ou mitral / cardiomiopatia hipertrófica Tal como com outros inibidores da ECA, lisinopril deve ser administrado com precaução a doentes com estenose da válvula mitral ou na obstrução do débito do ventrículo esquerdo como no caso da estenose aórtica ou da cardiomiopatia hipertrófica. Comprometimento da função renal As tiazidas poderão não ser os diuréticos adequados para utilização em doentes com insuficiência renal e são ineficazes para valores de depuração da creatinina iguais ou inferiores a 30 ml/min (correspondentes a insuficiência renal moderada ou grave). A associação lisinopril/hidroclorotiazida não deve ser administrada a doentes com insuficiência renal (depuração da creatinina igual ou inferior a 80 ml/min) até que a titulação dos componentes individuais tenha demonstrado a necessidade das dosagens presentes no comprimido de associação. Em doentes com insuficiência renal,a hipotensão após o início da terapêutica com inibidores da ECA pode conduzir ao agravamento da falência da função renal. A insuficiência renal aguda, normalmente reversível, foi relatada nestas situações. Em alguns doentes com estenose bilateral da artéria renal ou com estenose da artéria do rim único funcional tratados com inibidores da ECA, foram observados aumentos da uremia e da creatinina sérica, geralmente reversíveis após a descontinuação do tratamento. Esta situação é especialmente provável em doentes com insuficiência renal. Se também existir hipertensão renovascular há um aumento do risco para hipotensão grave e insuficiência renal. Nestes doentes, o tratamento deve ser iniciado sob rigorosa supervisão médica, com doses baixas e uma titulação da dose cuidadosa. Dado que o tratamento com diuréticos pode ser um factor contributivo para a situação anterior, a função renal deve ser monitorizada durante as primeiras semanas de tratamento com lisinopril/hidroclorotiazida. Alguns doentes hipertensos, sem doença renal pré-existente aparente, apresentaram aumentos da uremia e da creatinina sérica, geralmente pequenos e transitórios, quando o lisinopril foi administrado concomitantemente com um diurético. Esta situação é mais provável acontecer em doentes com compromisso renal pré- existente. A redução da dose e/ou descontinuação do diurético e/ou lisinopril pode ser necessária.

Terapêutica diurética prévia 27-08-2023 A terapêutica diurética deve ser suspensa 2 a 3 dias antes do início do tratamento com a associação lisinopril/hidroclorotiazida. Caso isto não seja possível, o tratamento deve ser iniciado unicamente com lisinopril, com uma dose de 5 mg. Transplante renal Não deve ser utilizado dado que não existe experiência com lisinopril em doentes com umtransplante renal recente. Reacções anafilactóides em doentes hemodialisados A utilização de lisinopril/hidroclorotiazida não está indicada em doentes que necessitem de diálise devido a insuficiência renal. Têm sido notificadas reacções anafilactóides em doentes submetidos a determinados procedimentos de hemodiálise (por exemplo, com as membranas de débito elevado AN 69 e durante a aférese de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) com sulfato de dextrano) e tratados concomitantemente com um inibidor da ECA. Nestes doentes, deve ser considerada a hipótese de utilização de um tipo de membrana de diálise diferente ou de uma classe diferente de agente anti-hipertensivo. Reacções anafilactóides relacionadas com a aférese de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) Em casos raros, os doentes tratados com inibidores da ECA durante a aférese de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) com sulfato de dextrano apresentaram reacções anafilactóides potencialmente fatais. Estes sintomas podem ser evitados através da descontinuação temporária do tratamento com inibidores da ECA antes de cada aférese. Doença hepática As tiazidas deverão ser utilizadas com precaução em doentes com comprometimento da função hepática ou com doença hepática progressiva, dado que pequenas alterações nos equilíbrios hídrico e electrolítico podem precipitar um coma hepático (ver secção 4.3). Os inibidores da ECA foram associados raramente a uma síndroma que se inicia com icterícia colestática ou hepatite e que progride para necrose fulminante e (por vezes) morte. O mecanismo desta síndroma não é conhecido. Os doentes que se encontrem a tomar lisinopril/hidroclorotiazida e que desenvolvam icterícia ou que apresentem aumentos acentuados das enzimas hepáticas devem descontinuar a associação lisinopril/hidroclorotiazida e receber acompanhamento médico adequado. Cirurgia/anestesia Em doentes submetidos a grandes cirurgias, ou durante a anestesia com agentes que provocam hipotensão, o lisinopril pode bloquear a formação de angiotensina II resultante de uma libertação compensatória de renina. Se ocorrer hipotensão atribuível a este mecanismo, esta pode ser corrigida por expansão volémica. Efeitos metabólicos e endócrinos A terapêutica com um inibidor da ECA e tiazidas pode diminuir a tolerância à glucose. Pode ser necessário o ajuste posológico dos agentes antidiabéticos, incluindo a insulina. Em doentes diabéticos tratados com antidiabéticos orais ou insulina, os níveis glicémicos deve ser monitorizados rigorosamente durante o primeiro mês de tratamento com um inibidor da ECA. A diabetes mellitus latente pode manifestar-se durante o tratamento com tiazidas. 27-08-2023 Aumentos dos níveis de colesterol e de triglicéridos podem estar associados à terapêutica diurética com tiazidas. O tratamento com tiazidas pode precipitar hiperuricemia e/ou gota em determinados doentes. No entanto, o lisinopril pode aumentar o ácido úrico na urina e, consecutivamente, atenuar o efeito hiperuricémico da hidroclorotiazida. Desequilíbrio electrolítico Relativamente a qualquer doente a receber terapêutica diurética, deve ser realizada a determinação periódica, a intervalos adequados, dos electrólitos séricos. As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem provocar desequilíbrio hídrico ou electrolítico (hipocaliémia, hiponatrémia e alcalose hipoclorémica). Os sinais de advertência de desequilíbrio hídrico ou electrolítico são xerostomia, sede, fraqueza, letargia, sonolência, dores musculares ou cãibras, fadiga muscular, hipotensão, oligúria, taquicardia e perturbações gastrintestinais tais como náuseas ou vómitos. Pode ocorrer hiponatrémia dilucional em doentes edematosos com tempo quente. O défice de cloro é geralmente ligeiro e não necessita de tratamento. As tiazidas demonstraram aumentar a excreção urinária de magnésio, que pode conduzir a hipomagnesiémia. As tiazidas podem reduzir a excreção urinária de cálcio e podem provocar aumentos ligeiros e intermitentes do cálcio sérico. Uma hipercalcémia acentuada pode ser sinal de hiperparatiroidismo latente. As tiazidas deverão ser suspensas antes da realização de testes da função das paratireóides. Potássio sérico Os inibidores da ECA podem causar hipercaliemia devido à inibição da libertação de aldosterona. O efeito não é geralmente significativo em doentes com função renal normal. No entanto, pode ocorrer hipercaliemia em doentes com insuficiência renal, em doentes com diabetes mellitus e/ou em doentes que tomem suplementos de potássio (incluindo substitutos do sal), diuréticos poupadores de potássio (por ex. triantereno ou amilorida) ou outros medicamentos associados a aumentos do potássio sérico, por ex. heparina, trimetoprim ou cotrimoxazol, também conhecidos por trimetoprim / sulfametoxazol e, especialmente, antagonistas da aldosterona ou bloqueadores dos recetores da angiotensina. Em doentes tratados com inibidores da ECA, os diuréticos poupadores de potássio e os bloqueadores dos recetores da angiotensina devem ser usados com precaução, e o potássio sérico e a função renal devem ser monitorizados (ver secção 4.5). Se a utilização concomitante de qualquer um dos fármacos acima mencionados for considerada necessária, estes devem ser usados com precaução e com frequente monitorização do potássio sérico (ver secção 4.5). Doentes diabéticos Os doentes diabéticos tratados com antidiabéticos orais ou insulina, devem controlar rigorosamente a glicemia durante o primeiro mês de tratamento com inibidores da ECA (ver secção 4.5). Hipersensibilidade/angioedema Foram notificados, pouco frequentemente, casos de angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe em doentes tratados com inibidores 27-08-2023 da enzima de conversão da angiotensina, incluindo o lisinopril. Esta situação pode ocorrer em qualquer momento durante a terapêutica. Nesses casos, o lisinopril deve ser imediatamente descontinuado e deverão ser iniciados tratamento e monitorização adequados para garantir o total desaparecimento dos sintomas antes de dar alta ao doente. Mesmo nos casos em que ocorre unicamente edema da língua, sem dificuldade respiratória, os doentes poderão necessitar de observação prolongada, uma vez que o tratamento com anti-histamínicos e corticosteróides poderá não ser suficiente. Foram notificados, muito raramente, óbitos devidos a angioedema associado a edema da laringe ou da língua. Os doentes que apresentam envolvimento da língua, glote ou laringe têm probabilidade de apresentar obstrução das vias aéreas, especialmente os doentes com antecedentes de cirurgia das vias respiratórias. Nestes casos, deve ser administrada imediatamente terapêutica de emergência. Esta pode incluir a administração de adrenalina e/ou a manutenção de uma via respiratória desobstruída. O doente deve ser mantido sob rigorosa supervisão médica até ao desaparecimento completo e sustentado dos sintomas. Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina provocam uma maior taxa de angioedemas em doentes de raça negra do que em doentes de outras raças. Os doentes com antecedentes de angioedema não relacionado com tratamento com um inibidor da ECA, podem ter um risco acrescido para angioedema durante a terapêutica com um inibidor da ECA (ver secção 4.3). Podem ocorrer reacções de hipersensibilidade em doentes a tomar tiazidas, com ou sem antecedentes alérgicos ou de asma brônquica. Foi notificada a activação ou exacerbação do lúpus eritematoso sistémico com a utilização de tiazidas. O uso concomitante de inibidores da ECA com sacubitril / valsartan é contraindicado devido ao aumento do risco de angioedema. O tratamento com sacubitril / valsartan não deve ser iniciado antes de 36 horas após a última dose de lisinopril. O tratamento com lisinopril não deve ser iniciado antes de 36 horas após a última dose de sacubitril / valsartan (ver secções 4.3 e 4.5). O uso concomitante de inibidores da ECA com racecadotril, inibidores mTOR (por exemplo, sirolímus, everolímus, temsirolímus) e vildagliptina pode levar a um aumento do risco de angioedema (por exemplo, inchaço das vias respiratórias ou língua, com ou sem insuficiência respiratória) (ver secção 4.5). Recomenda-se precaução ao iniciar o racecadotril, inibidores mTOR (por exemplo, sirolímus, everolímus, temsirolímus) e vildagliptina num doente que já tome um inibidor da ECA. O risco de angioedema também pode aumentar em doentes a receber tratamento concomitante com inibidores da ECA e um ativador do plasminogénio tecidular (ver secção 4.5). Dessensibilização Os doentes tratados com inibidores da ECA mantiveram reacções anafilactóides durante o tratamento de dessensibilização (por exemplo, veneno de himenópteros). Nos mesmos doentes, estas reacções foram evitadas quando os inibidores da ECA foram suspensos temporariamente, embora reaparecessem com a readministração inadvertida. 27-08-2023

Neutropenia/agranulocitose Foram notificadas neutropenia/agranulocitose, trombocitopenia e anemia em doentes a receberem inibidores da ECA. Raramente ocorre neutropenia em doentes com função renal normal e sem quaisquer outros factores de complicação. A neutropenia e a agranulocitose são reversíveis após a descontinuação do inibidor da ECA. O lisinopril deve ser utilizado com extrema precaução em doentes com doença vascular do colagénio, submetidos a terapêutica de imunossupressão, a tratamento com alopurinol ou procainamida ou com uma associação destes factores de risco, particularmente nos casos de insuficiência renal pré-existente. Alguns destes doentes desenvolveram infecções graves que, em alguns casos, não responderam a terapia antibiótica intensiva. Se o lisinopril estiver a ser utilizado nestes doentes, é aconselhada uma monitorização periódica da contagem de glóbulos brancos e deve ser pedido aos doentes para notificarem qualquer sinal de infecção. Raça Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina provocam uma maior taxa de angioedema em doentes de raça negra do que em doentes de outras raças. Tal como com outros inibidores da ECA, o lisinopril pode ser menos eficaz na redução da pressão arterial em doentes de raça negra do que nos de outras raças, possivelmente devido a uma maior prevalência de estados com renina reduzida na população negra com hipertensão. Tosse Foi notificada tosse com a utilização de inibidores da ECA. Tipicamente, a tosse é não produtiva, persistente e termina com a descontinuação do tratamento. A tosse induzida por um inibidor da ECA deverá ser considerada como parte do diagnóstico diferencial da tosse. Lítio A associação de inibidores da ECA e lítio não é, geralmente, recomendada (ver secção 4.5). Cancro da pele não-melanoma Em dois estudos epidemiológicos baseados no registo nacional de cancro da Dinamarca foi observado um aumento do risco de cancro da pele não-melanoma (NMSC) [carcinoma basocelular (BCC) e carcinoma espinocelular (SCC)] com uma dose cumulativa crescente de exposição a hidroclorotiazida (HCTZ). A atividade fotossensibilizadora da HCTZ pode atuar como mecanismo para o NMSC. Os doentes em tratamento com HCTZ devem ser informados do risco de NMSC e aconselhados a observar regularmente a sua pele. Quaisquer novas lesões da pele suspeitas devem ser imediatamente comunicadas ao médico. Os doentes devem ser aconselhados a tomar medidas preventivas tais como limitação da exposição à luz solar e à radiação ultravioleta e, em caso de exposição, a utilização de proteção adequada com vista a minimizar o risco de cancro da pele. As lesões cutâneas suspeitas devem ser rapidamente examinadas, nomeadamente através de exames histológicos de biópsias. A utilização de HCTZ também poderá ter que ser reavaliada em doentes com antecedentes de NMSC (ver também secção 4.8). Efusão coroidal, miopia aguda e glaucoma secundário de ângulo fechado: As sulfonamidas ou os medicamentos derivados das sulfonamidas podem causar uma reação idiossincrática que resulta em efusão coroidal com perda do campo visual, 27-08-2023 miopia transitória e glaucoma agudo de ângulo fechado. Os sintomas incluem início agudo de diminuição da acuidade visual ou dor ocular e geralmente ocorrem poucas horas a semanas após o início do medicamento. O glaucoma agudo de ângulo fechado não tratado pode levar à perda permanente da visão. O tratamento primário é interromper a ingestão do medicamento o mais rápido possível. Pode ser necessário considerar tratamentos médicos ou cirúrgicos imediatos se a pressão intra-ocular permanecer descontrolada. Os fatores de risco para o desenvolvimento de glaucoma agudo de ângulo fechado podem incluir uma história de alergia à sulfonamida ou à penicilina. Toxicidade respiratória aguda Foram notificados casos muito raros graves de toxicidade respiratória aguda, incluindo síndrome da insuficiência respiratória aguda (ARDS), após a toma de hidroclorotiazida. O edema pulmonar desenvolve-se tipicamente no espaço de minutos ou horas após a toma de hidroclorotiazida. No início, os sintomas incluem dispneia, febre, deterioração pulmonar e hipotensão. Em caso de suspeita de diagnóstico de ARDS, Lisinopril+Hidroclorotiazida Teva deve ser retirado e deve ser administrado o tratamento adequado. A hidroclorotiazida não deve ser administrada a doentes que tenham apresentado anteriormente ARDS após a toma de hidroclorotiazida.

Gravidez O tratamento com inibidores da ECA não deve ser iniciado durante a gravidez. A menos que a continuação do tratamento com inibidores da ECA seja considerada essencial, as doentes que planeiam engravidar devem passar para tratamentos anti- hipertensivos alternativos que possuam um perfil de segurança estabelecido para utilização durante a gravidez. Quando for diagnosticada uma gravidez, o tratamento com inibidores da ECA deve ser imediatamente interrompido e, se necessário, deve ser iniciada terapêutica alternativa (ver secções 4.3 e 4.6). Teste Antidoping A hidroclorotiazida contida neste medicamento pode provocar um resultado analítico positivo num teste antidoping. Excipientes Sódio Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Lítio Foram notificados aumentos reversíveis da toxicidade e das concentrações de lítio sérico, durante a administração concomitante de lítio e de inibidores da ECA. Os agentes diuréticos e os inibidores da ECA reduzem a depuração renal do lítio e constituem um risco elevado para a toxicidade do lítio. Consequentemente, a associação de lisinopril e hidroclorotiazida com lítio não é recomendada e deve ser realizada uma monitorização rigorosa dos níveis de lítio sérico, caso a associação demonstre ser necessária (ver secção 4.4). 27-08-2023 Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos de sal contendo potássio e outros medicamentos que podem aumentar os níveis séricos de potássio O efeito de excreção de potássio dos diuréticos tiazídicos é geralmente atenuado pelo efeito poupador de potássio do lisinopril. Embora o potássio sérico permaneça geralmente dentro dos limites normais, pode ocorrer hipercaliemia em alguns doentes tratados com este medicamento. Os diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, triamtereno ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio podem levar a aumentos significativos do potássio sérico, especialmente em doentes com disfunção renal. Deve-se ter cuidado também quando este medicamento é coadministrado com outros agentes que aumentam o potássio sérico, como trimetoprim e cotrimoxazol (trimetoprim / sulfametoxazol), pois sabe-se que o trimetoprim atua como um diurético poupador de potássio como o amilorida. Por isso, a associação deste medicamento com os fármacos acima mencionados não é recomendada. Se a utilização concomitante for indicada, devem ser utilizados com precaução e monitorizar frequentemente o potássio sérico. Ciclosporina Pode ocorrer hipercaliemia durante a administração simultânea de inibidores da ECA com ciclosporina. Recomenda-se a monitorização do potássio sérico. A administração concomitante de inibidores da ECA e ciclosporina aumenta o risco de danos renais. O uso concomitante de tiazidas e ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e complicações do tipo gota. Heparina Pode ocorrer hipercaliemia durante a administração simultânea de inibidores da ECA com heparina. Recomenda-se a monitorização do potássio sérico. Medicamentos indutores de torsades de pointes Dado o risco de hipocaliemia, a administração concomitante de hidroclorotiazida e de medicamentos indutores de torsades de pointes, por exemplo alguns antiarrítmicos, alguns antipsicóticos e outros fármacos que se sabe induzirem torsades de pointes, deverá ser feita com precaução. Antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos, anestésicos, barbitúricos, álcool A utilização concomitante de certos medicamentos anestésicos, antidepressivos tricíclicos e antipsicóticos com inibidores da ECA podem provocar uma redução ainda maior da pressão arterial (ver secção 4.4). O uso concomitante de tiazídicos com álcool, barbitúricos ou anestésicos pode possivelmente causar um aumento da hipotensão. Anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) incluindo ácido acetilsalicílico A administração crónica de AINEs (incluindo inibidores selectivos da COX-2) pode reduzir o efeito anti-hipertensivo dos inibidores da ECA. Os AINEs e os inibidores da ECA podem exercer um efeito cumulativo sobre a deterioração da função renal. Estes efeitos são habitualmente reversíveis. Pode ocorrer, raramente, insuficiência renal aguda, especialmente em doentes com comprometimento da função renal tais como os idosos ou desidratados. 27-08-2023 Ouro Foram notificadas reacções nitritóides (sintomas de vasodilatação incluindo afrontamentos, náuseas, tonturas e hipotensão que pode ser muito grave) após a injecção de ouro (por exemplo, aurotiomalato de sódio), com maior frequência em doentes submetidos a terapêutica com um inibidor da ECA. Simpaticomiméticos Os simpaticomiméticos podem reduzir o efeito anti-hipertensivo dos inibidores da ECA. Aminas adrenérgicas A hidroclorotiazida pode diminuir a resposta às aminas adrenérgicas, como a noradrenalina. No entanto, o impacto clínico desse efeito não justifica a exclusão do seu uso. Outros anti-hipertensores A utilização concomitante destes agentes pode aumentar o efeito hipotensivo de lisinopril/hidroclorotiazida. A utilização concomitante de nitroglicerina e outros nitrato, ou outros vasodilatadores, pode reduzir ainda mais a pressão arterial. Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3,

4.4. e 5.1).

A associação de lisinopril/hidroclorotiazida com medicamentos contendo aliscireno está contraindicada em doentes com diabetes mellitus ou insuficiência renal (GFR < 60 ml/min/1,73m2) e não é recomendada noutros grupos de doentes (ver secções

4.3. e 4.4).

Antidiabéticos Os estudos epidemiológicos indicam que a administração concomitante de inibidores da ECA e de medicamentos antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglicemiantes orais) pode provocar um aumento do efeito redutor da glicemia com risco de hipoglicemia. A probabilidade de ocorrência deste fenómeno parece ser maior durante as primeiras semanas de tratamento com a associação e em doentes com insuficiência renal. A terapia com tiazidas pode prejudicar a tolerância à glicose. A necessidade de antidiabéticos, incluindo insulina, pode ser aumentada, diminuída ou inalterada. Outros medicamentos caliuréticos, anfotericina B (parenteral), carbenoxolona, corticosteróides, corticotropina (ACTH), derivados do ácido salicílico ou laxantes estimulantes A hidroclorotiazida pode intensificar o desequilíbrio electrolítico, especialmente a hipocaliemia. Sais de cálcio/vitamina D Pode ocorrer um aumento dos níveis séricos de cálcio devido a uma diminuição da excreção quando administrados concomitantemente com diuréticos tiazídicos. Se for 27-08-2023 necessária a ingestão adicional de suplementos de cálcio ou vitamina D, os níveis séricos de cálcio devem ser verificados regularmente e a dose ajustada de acordo. Glicosídeos cardíacos Existe um aumento do risco para a toxicidade dos digitálicos (por exemplo, aumento da excitabilidade ventricular) associada a hipocaliemia induzida por tiazidas. Colestiramina e colestipol Estes agentes podem reduzir ou atrasar a absorção da hidroclorotiazida. Consequentemente, os diuréticos derivados das sulfonamidas deverão ser tomados, pelo menos, 1 hora antes ou 4-6 horas após a ingestão destes agentes. Relaxantes musculares não despolarizantes (por exemplo cloreto de tubocurarina) O efeito destes agentes pode ser potenciado pela hidroclorotiazida. Sotalol A hipocaliemia induzida por tiazidas pode aumentar o risco de arritmia induzida por sotalol. Diazóxido O efeito hiperglicémico do diazóxido pode ser aumentado pelo uso concomitante com tiazídicos. Amantadina As tiazidas podem aumentar o risco de ocorrência de reações adversas durante o tratamento com amantadina. Alopurinol A administração concomitante de inibidores da ECA e de alopurinol aumenta o risco de lesões renais e pode provocar um aumento do risco de leucopenia. Lovastatina A administração concomitante de inibidores da ECA e de lovastatina aumenta o risco de hipercaliemia. Citostáticos, imunossupressores, procainamida A administração concomitante de inibidores da ECA pode conduzir a um aumento do risco de leucopenia (ver secção 4.4). As tiazidas podem reduzir a excreção renal de citotóxicos (por exemplo, ciclofosfamida, metotrexato) e aumentar os seus efeitos mielossupressores. Medicamentos que aumentam o risco de angioedema O uso concomitante de inibidores da ECA com sacubitril / valsartan é contraindicado, uma vez que aumenta o risco de angioedema (ver secções 4.3 e 4.4). O uso concomitante de inibidores da ECA com inibidores mTOR (alvo da rapamicina do mamífero) (por exemplo, sirolímus, everolímus, temsirolímus), inibidores EPN (endopeptidase neutra) (por exemplo, racecadotril), vildagliptina ou um ativador de plasminogénio tecidual pode levar a um aumento do risco de angioedema (ver secção 4.4).

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

27-08-2023 Gravidez Inibidores da ECA: A utilização de inibidores da ECA não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A utilização de inibidores da ECA está contra-indicada durante o 2º e 3º trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4). A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após exposição a inibidores da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez não foi conclusiva; no entanto, não pode ser excluído um ligeiro aumento do risco. A menos que a continuação do tratamento com inibidores da ECA seja considerada essencial, as doentes que planeiem engravidar devem passar para tratamentos anti-hipertensivos alternativos que possuam um perfil de segurança estabelecido para utilização durante a gravidez. Quando for diagnosticada uma gravidez, o tratamento com inibidores da ECA deve ser imediatamente descontinuado e, se adequado, iniciada terapêutica alternativa. Sabe-se que a exposição a tratamento com inibidores da ECA durante os segundo e terceiro trimestres de gravidez induz fetotoxicidade humana (função renal diminuída, oligohidrâmnios, atraso da ossificação craniana) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia). (Ver secção 5.3). Caso tenha ocorrido exposição a um inibidor da ECA a partir do segundo trimestre de gravidez, é recomendado um controlo ecográfico da função renal e do crânio. Os lactentes cujas mães tomaram inibidores da ECA devem ser cuidadosamente monitorizados para a detecção de hipotensão (ver secções 4.3 e 4.4) Hidroclorotiazida: A experiência com hidroclorotiazida durante a gravidez é limitada, especialmente durante o primeiro trimestre. Os estudos em animais são insuficientes. A hidroclorotiazida atravessa a membrana placentária. Com base no mecanismo de acção farmacológica da hidroclorotiazida, a sua utilização durante o segundo e terceiro trimestres pode comprometer a perfusão fetoplacentária podendo provocar efeitos fetais e neonatais tais como icterícia, perturbação do equilíbrio electrolítico e trombocitopenia. A hidroclorotiazida não deve ser utilizada no edema gestacional, hipertensão gestacional ou pré-eclampsia, devido ao risco de diminuição do volume plasmático e de hipoperfusão placentária, sem qualquer efeito benéfico sobre o curso da doença. A hidroclorotiazida não deve ser utilizada na hipertensão essencial em mulheres grávidas, excepto em situações raras em que não possa ser utilizado nenhum outro tratamento. Amamentação Inibidores da ECA: Dado que não existe informação disponível relativa à utilização de lisinopril/hidroclorotiazida durante o aleitamento, o uso de lisinopril/hidroclorotiazida não é recomendado durante o aleitamento, sendo preferíveis tratamentos alternativos com perfis de segurança mais bem estabelecidos, especialmente nos casos de recém-nascidos ou prematuros. Hidroclorotiazida: A hidroclorotiazida é excretada no leite humano em pequenas quantidades. As tiazidas em doses elevadas que causem diurese intensa podem inibir a produção de leite. A utilização de lisinopril/hidroclorotiazida durante a amamentação não é recomendada. Caso lisinopril/hidroclorotiazida seja utilizado durante a amamentação, as doses devem ser mantidas no menor nível possível. 27-08-2023

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os produtos da combinação lisinopril/hidroclorotiazida podem ter um efeito reduzido a moderado sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, tal como acontece com outros anti-hipertensivos. Especialmente no início do tratamento ou quando a dose é modificada, e também quando utilizado em associação com álcool, mas esses efeitos dependem da susceptibilidade individual. Quando se conduzem veículos ou se operam máquinas, é necessário ter em atenção que podem ocasionalmente ocorrer tonturas e sonolência.

4.8. Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis seguintes foram observados e notificados durante o tratamento com lisinopril e/ou hidroclorotiazida com as seguintes frequências: Muito frequentes (≥ 1/10) Frequentes (≥ 1/100 a <1/10) Pouco frequentes (≥ 1/1.000 a <1/100) Raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) Muito raros (< 1/10.000) desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis)

As RAMs notificadas com maior frequência são tosse, tonturas, hipotensão e cefaleias que podem ocorrer em 1 a 10 % dos doentes tratados. Em estudos clínicos, os efeitos indesejáveis foram habitualmente ligeiros e transitórios e, na maioria dos casos, não implicaram a interrupção do tratamento. Lisinopril: Doenças do sangue e do sistema linfático: Raros Diminuição da hemoglobina, diminuição do hematócrito Muito raros Depressão da medula óssea, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitose (ver secção 4.4.), anemia hemolítica, linfadenopatia, Doenças do sistema imunitário Muito raros Doença autoimune Desconhecido Reações anafiláticas/anafilactoides Doenças endócrinas Muito raros Sindrome da secreção inapropriada da hormona antidiurética (SIADH) Doenças do metabolismo e da nutrição: Pouco frequentes Hipercaliémia Raros Hiponatrémia Muito raros Hipoglicémia 27-08-2023 Perturbações do foro psiquiátrico Pouco frequentes Perturbações no sono, alterações do humor, sintomas depressivos, alucinações

Raros Confusão mental Doenças do sistema nervoso Frequentes Tonturas, cefaleias, síncope Pouco frequentes Parestesias, vertigens, alterações do paladar, acidente vascular cerebral possivelmente secundário a hipotensão grave em doentes de alto risco. Raros Sensação de cheiro alterado Cardiopatias Pouco frequentes Enfarte do miocárdio, possivelmente como consequência de hipotensão excessiva em doentes de alto risco (ver secção 4.4), palpitações, taquicardia. Vasculopatias Frequentes Efeitos ortostáticos (incluindo hipotensão ortostática) Pouco frequentes Síndroma de Raynaud. Desconhecido Rubor Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Frequentes Tosse (ver secção 4.4) Pouco frequentes Rinite Muito raros Broncospasmo, sinusite, alveolite alérgica / pneumonia eosinofílica Doenças gastrintestinais Frequentes Diarreia, vómitos Pouco frequentes Náuseas, dor abdominal e indigestão Raros Boca seca Muito raros Pancreatite, angioedema intestinal Alterações hepatobiliares Pouco frequentes Hiperbilirrubinemia Muito raros Hepatite - tanto hepatocelular como colestática, icterícia e insuficiência hepática (ver secção 4.4).* Alterações da pele e dos tecidos subcutâneos Pouco frequentes Hipersensibilidade / edema angioneurótico: edema angioneurótico da face, Raros extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe (ver secção 4.4), 27-08-2023 Exantema, prurido Urticária, alopécia, psoríase Muito raros Diaforese, pênfigo, necrólise epidérmica tóxica, Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pseudolinfoma cutâneo. ** Doenças renais e urinárias Frequentes Disfunção renal Raros Uremia, insuficiência renal aguda Muito raros Oligúria/anúria Doenças dos órgãos genitais e da mama Pouco frequentes Impotência Raros Ginecomastia Perturbações gerais e alterações no local de administração Pouco frequentes Astenia, fadiga Exames complementares de diagnóstico Pouco frequentes Aumentos da ureia sanguínea, aumentos da creatinina sérica, aumento das enzimas hepáticas. * Muito raramente, foi notificado que em alguns doentes o desenvolvimento indesejado de hepatite progrediu para insuficiência hepática. Os doentes que se encontrem a tomar a associação lisinopril/hidroclorotiazida e que desenvolvam icterícia ou que apresentem aumentos acentuados das enzimas hepáticas devem interromper a associação lisinopril/hidroclorotiazida e receber acompanhamento médico adequado. ** Foi notificado um complexo sintomático que pode incluir um ou mais dos seguintes: podem ocorrer febre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, resultado positivo para anticorpos antinucleares (ANA), aumento da velocidade de sedimentação dos glóbulos vermelhos (ESR), eosinofilia e leucocitose, exantema, fotossensibilidade ou outras manifestações dermatológicas. Hidroclorotiazida Muito rara Doenças respiratórias, torácicas e do Síndrome da insuficiência respiratória mediastino aguda (ARDS) (ver secção 4.4)

(Frequências desconhecidas): Infecções e infestações Sialadenite Neoplasias benignas, malignas e não Cancro da pele não-melanoma (carcinoma especificadas (incluindo quistos e basocelular e carcinoma espinocelular) 27-08-2023 pólipos) Doenças do sangue e do sistema Leucopenia, neutropenia/agranulocitose, linfático trombocitopenia, anemia aplástica, anemia hemolítica, depressão da medula óssea. Doenças do metabolisno e da nutrição Anorexia, hiperglicemia, glicosúria, hiperuricémia, desequilíbrio electrolítico (incluindo hiponatrémia, hipocaliémia, alcalose hipoclorémica e hipomagnesiémia), aumentos do colesterol e dos triglicéridos, gota. Doenças do foro psiquiátrico Agitação, depressão, perturbações do sono. Doenças do sistema nervoso Perda de apetite, parestesia, atordoamento. Alterações oculares Xantopsia, visão turva transitória, glaucoma agudo de ângulo fechado, miopia aguda, efusão coroidal. Alterações do ouvido e do labirinto Vertigem. Cardiopatias Hipotensão postural. Vasculopatias Angeíte necrosante (vasculite, vasculite cutânea). Doenças respiratórias, torácicas e do Dificuldades respiratórias (incluindo mediastino pneumonite e edema pulmonar). Doenças gastrintestinais Irritação gástrica, diarreia, obstipação, pancreatite. Alterações hepatobiliares Icterícia (icterícia colestática intra- hepática). Doenças da pele e dos tecidos Reacções de fotossensibilidade, subcutâneos exantema, lúpus eritematoso cutâneo, lúpus eritematoso sistémico, reacções tipo lúpus eritematoso cutâneo, reactivação do lúpus eritematoso cutâneo, urticária, reacções anafiláticas, necrólise epidérmica tóxica. Alterações musculoesqueléticas e dos Espasmo muscular, fraqueza muscular. tecidos conjuntivos Doenças renais e urinárias Disfunção renal, nefrite intersticial. Perturbações gerais Febre, fraqueza. Descrição de reações adversas selecionadas Cancro da pele não-melanoma: Com base nos dados disponíveis de estudos epidemiológicos observou-se uma associação entre a HCTZ e o NMSC, dependente da dose cumulativa (ver também secções 4.4 e 5.1). Casos de efusão coroidal com defeito no campo visual foram relatados após o uso de tiazídicos e diuréticos semelhantes aos tiazídicos. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício- 27-08-2023 risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.: Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Os dados disponíveis quanto a sobredosagem em humanos são limitados. Os sintomas associados a uma sobredosagem com inibidores de ECA podem incluir hipotensão, choque circulatório, desequilíbrio electrolítico, falência renal, hiperventilação, taquicardia, palpitações, bradicardia, tonturas, ansiedade e tosse. O tratamento recomendado para a sobredosagem consiste na perfusão intravenosa de soro fisiológico normal. Caso ocorra hipotensão o doente deve ser colocado em posição supina. Se estiver disponível, também pode ser considerado o tratamento com perfusão de angiotensina II e/ou com administração intravenosa de catecolaminas. Se a ingestão for recente, devem ser tomadas medidas para eliminar o lisinopril (por exemplo, emese, lavagem gástrica, administração de absorventes e sulfato de sódio). O lisinopril pode ser removido da circulação por hemodiálise (ver secção 4.4). O tratamento com pacemaker está indicado para o caso de bradicardia resistente à terapêutica. Os sinais vitais, as concentrações de electrólitos séricos e de creatinina devem ser monitorizados frequentemente. Sintomas adicionais de sobredosagem com hidroclorotiazida são aumento da diurese, diminuição da consciência (incluindo coma), convulsões, paresia, arritmias cardíacas e insuficiência renal. A bradicardia ou reacções vagais extensas devem ser tratadas com administração de atropina. Caso sejam igualmente administrados digitálicos, a hipocaliemia pode acentuar as arritmias cardíacas.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Inibidor da ECA (ECA: enzima conversora da angiotensina) e diurético tiazídico, código ATC: C09B A03 Lisinopril hidroclorotiazida comprimidos é uma combinação de dose fixa de lisinopril, um inibidor da ECA, e hidroclorotiazida, um diurético tiazídico, e tem efeitos anti- hipertensivos e diuréticos. Lisinopril e hidroclorotiazida são usados isoladamente e em combinação para o tratamento da hipertensão. Os efeitos anti-hipertensivos de ambos os componentes são aproximadamente aditivos. O lisinopril pode reduzir a perda de potássio associada à hidroclorotiazida. 27-08-2023 Mecanismo de acção: O Lisinopril é um inibidor da peptidil dipeptidase. Inibe a enzima conversora da angiotensina (ECA) que catalisa a conversão da angiotensina I no péptido vasoconstritor, angiotensina II. A angiotensina II também estimula a secreção de aldosterona pelo córtex supra-renal. A inibição da ECA provoca a diminuição das concentrações do vasoconstritor ativo angiotensina II no tecido e no plasma que resulta numa diminuição da actividade vasopressora e numa redução da secreção de aldosterona. A diminuição desta pode provocar um aumento da concentração de potássio sérico. A eliminação do feedback negativo da angiotensina II sobre a secreção de renina resulta num aumento da atividade da renina plasmática. Embora se considere que o mecanismo através do qual o lisinopril reduz a tensão arterial seja principalmente a supressão do sistema renina/angiotensina/aldosterona, o lisinopril é anti-hipertensivo mesmo em doentes com hipertensão de baixa renina. Uma vez que a ECA também degrada a bradicinina, um peptídeo vasodilatador, a inibição da ECA resulta num aumento da atividade dos sistemas de quinina-kalireína circulantes e locais (e, portanto, ativação do sistema de prostaglandinas). É possível que este mecanismo desempenhe um papel nos efeitos terapêuticos do lisinopril e é parcialmente responsável por certos efeitos colaterais. Em pacientes hipertensos, o lisinopril reduz a pressão arterial em posição supina e em pé sem aumento compensatório da frequência cardíaca. Em estudos hemodinâmicos, o lisinopril causou uma redução significativa na resistência arterial periférica. Geralmente não houve alterações clinicamente relevantes no fluxo plasmático renal e na taxa de filtração glomerular. Na maioria dos pacientes, o início do efeito anti-hipertensivo ocorreu cerca de 1-2 horas após a administração oral de lisinopril, e o efeito máximo foi geralmente alcançado após cerca de 6-8 horas. O efeito máximo de redução da pressão arterial de uma dose definida de lisinopril foi geralmente evidente após 3-4 semanas. Na dose diária recomendada, o efeito anti-hipertensivo é mantido mesmo durante terapia de longo prazo. A interrupção do lisinopril por um curto período de tempo não leva a um aumento rápido e excessivo da pressão arterial (rebound). Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II. O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética. Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II. Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética. O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de 27-08-2023 aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo. A Hidroclorotiazida é uma benzotiadiazida com efeitos diuréticos e anti- hipertensivos.Diuréticos tiazídicos actuam por inibição da reabsorção de sódio no segmento cortical de diluição dos túbulos renais. Aumenta a excreção de sódio e de cloro na urina e, em menor grau, a excreção de potássio e magnésio, aumentando desse modo o débito urinário e exercendo um efeito anti-hipertensivo. A hidroclorotiazida causa baixa excreção de bicarbonato e a excreção de cloreto excede a excreção de sódio. Pode ocorrer acidose metabólica com hidroclorotiazida. Como outros ácidos orgânicos, a hidroclorotiazida é secretada ativamente no túbulo proximal. O efeito diurético é mantido na acidose metabólica ou alcalose metabólica. Um balanço de sódio alterado, redução na água extracelular e no volume plasmático, mudança na resistência vascular renal e uma resposta reduzida à norepinefrina e à angiotensina II são discutidos como mecanismos do efeito anti-hipertensivo da hidroclorotiazida. Os tiazídicos geralmente não afetam a pressão arterial em pacientes normotensos. Se forem utilizados outros medicamentos anti-hipertensivos, pode ocorrer uma redução aditiva da pressão arterial. O intervalo de tempo até ao início da actividade diurética é aproximadamente de 2 horas. A actividade diurética atinge um pico após 4 horas e é mantida durante 6 a 12 horas. O efeito anti-hipertensivo só ocorre após 3 a 4 dias e pode durar até uma semana após o fim da terapia. Acima de uma determinada dose, os diuréticos tiazídicos atingem um patamar em termos de efeito terapêutico enquanto as reacções adversas se continuam a multiplicar. Quando o tratamento é ineficaz, o aumento da dose para além das doses recomendadas não apresenta qualquer vantagem e, frequentemente, origina reacções adversas. Cancro da pele não-melanoma: Com base nos dados disponíveis de estudos epidemiológicos, observou-se uma associação entre a HCTZ e o NMSC, dependente da dose cumulativa. Um estudo incluiu uma população constituída por 71 533 casos de BCC e por 8 629 casos de SCC, em 1 430 833 e 172 462 controlos, respetivamente, da população em estudo. Uma utilização elevada de HCTZ (≥50 000 mg cumulativos) foi associada a uma taxa de probabilidade (OR) ajustada de 1,29 (95 % IC: 1,23-1,35) para BCC e 3,98 (95 % IC: 3,68-4,31) para SCC. Observou-se uma clara relação da resposta à dose cumulativa para BCC e SCC. Outro estudo revelou uma possível associação entre o carcinoma espinocelular (SCC) do lábio e a exposição à HCTZ: 633 casos de SCC do lábio foram identificados em 63 067 controlos da população, com base numa amostragem longitudinal (risk-set sampling). Foi demonstrada uma associação dose-resposta com uma taxa de probabilidade (OR) ajustada de 2,1 (95 % IC: 1,7-2,6), aumentando OR para 3,9 (95 % IC: 3,0-4,9) para uma utilização elevada (25 000 mg HCTZ) e para OR de 7,7 (95 % IC: 5,7-10,5) para a dose cumulativa mais elevada (aprox.100 000 mg HCTZ) (ver também secção 4.4). 27-08-2023

5.2. Propriedades farmacocinéticas

O comprimido de associação é bioequivalente à administração separada de cada uma das substâncias activas. Lisinopril O lisinopril é um inibidor da ECA oralmente activo que não contém sulfidrilo. Absorção Após a administração oral de lisinopril, as concentrações séricas de pico são atingidas cerca de 7 horas depois, embora exista uma tendência para um pequeno atraso no tempo necessário para atingir as concentrações séricas de pico em doentes com enfarte agudo do miocárdio. Com base na recuperação urinária, a extensão média de absorção de lisinopril é aproximadamente 25 % com uma variabilidade interdoente de 6-60 % ao longo do intervalo posológico estudado (5-80 mg). A biodisponibilidade absoluta está reduzida cerca de 16 % em doentes com insuficiência cardíaca. A absorção de lisinopril não é afectada pela presença de alimentos. Distribuição O lisinopril não parece estar ligado a proteínas séricas para além da enzima conversora da angiotensina (ECA) circulante. Estudos em ratos indicam que o lisinopril atravessa dificilmente a barreira hematoencefálica. Eliminação O lisinopril não é metabolizado e é excretado totalmente inalterado na urina. Em doses múltiplas, o lisinopril apresenta uma semivida efectiva de acumulação de 12,6 horas. A depuração de lisinopril em indivíduos saudáveis é aproximadamente 50 ml/min. As concentrações séricas de declínio apresentam uma fase terminal prolongada que não contribui para a acumulação do fármaco. Esta fase terminal representa provavelmente a saturação da ligação à ECA e não é proporcional à dose. Insuficiência hepática O comprometimento da função hepática em doentes cirróticos provocou uma diminuição da absorção de lisinopril (cerca de 30 % determinados por recuperação urinária) mas um aumento da exposição (aproximadamente 50 %) em comparação com indivíduos saudáveis, devido a uma diminuição da depuração. Insuficiência renal A insuficiência renal diminui a eliminação do lisinopril, que é excretado através dos rins, mas esta diminuição só se torna clinicamente relevante quando a taxa de filtração glomerular é inferior a 30 ml/min. Em insuficiência renal ligeira a moderada (depuração da creatinina 30-80 ml/min), a AUC média só aumentou 13 %, enquanto em insuficiência renal grave (depuração da creatinina 5-30 ml/min) foi observado um aumento de 4,5 vezes da AUC média. O lisinopril pode ser removido por diálise. Durante 4 horas de hemodiálise, as concentrações plasmáticas de lisinopril diminuíram em média 60 %, com uma depuração de diálise entre 40 a 55 ml/min. Insuficiência cardíaca Os doentes com insuficiência cardíaca apresentam uma maior exposição ao lisinopril em comparação com indivíduos saudáveis (um aumento da AUC, em média, de 125 27-08-2023 %), mas com base na recuperação urinária de lisinopril existe uma redução da absorção de aproximadamente 16 % em comparação com indivíduos saudáveis. Idosos Os doentes idosos apresentam níveis sanguíneos mais elevados e valores superiores para a área sob a curva da concentração plasmática em função do tempo (aproximadamente 60 % de aumento) em comparação com indivíduos mais jovens. Hidroclorotiazida Absorção Após administração oral, a hidroclorotiazida é absorvida em 60-75%. As concentrações plasmáticas máximas de hidroclorotiazida de 70 ng/mL foram alcançadas 1,5-4 horas após hidroclorotiazida oral 12,5 mg e 142 ng/mL em 2-5 horas após 25 mg po. e 260 ng/mL 2-4 horas após 50 mg po de hidroclorotiazida. Distribuição A hidroclorotiazida liga-se em 65% às proteínas plasmáticas. Eliminação A hidroclorotiazida é quase completamente excretada inalterada por via renal (> 95%), após uma dose única oral 50-70% da dose é excretada em 24 horas, quantidades detetáveis aparecem na urina após apenas 60 minutos. A semivida de eliminação é de 6 a 8 horas. Na insuficiência renal, há diminuição da excreção e prolongamento da semivida. A depuração renal da hidroclorotiazida mostra uma estreita correlação com a depuração da creatinina. Em pacientes com filtrados residuais (< 10 ml/min GFR), apenas 10% da dose administrada pode ser detectada na urina. Estudos recentes apontam para vias compensatórias de eliminação extrarrenal (bilís). Não houve alteração relevante na farmacocinética da hidroclorotiazida na cirrose hepática; estudos sobre a cinética em pacientes com insuficiência cardíaca não estão disponíveis. A hidroclorotiazida atravessa a placenta, mas não a barreira hematoencefálica. A biodisponibilidade da hidroclorotiazida após administração oral é de aproximadamente 70%. A coadministração de doses múltiplas de lisinopril e hidroclorotiazida tem pouco ou nenhum efeito sobre a sua biodisponibilidade.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia geral, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico. Os inibidores da enzima conversora da angiotensina, como grupo, demonstraram induzir efeitos adversos nas últimas fases de desenvolvimento fetal, provocando morte fetal e efeitos congénitos, em especial afectando o crânio. Foram igualmente notificados fetotoxicidade, atraso do crescimento intra-uterino e canal arterial pérvio. Pensa-se que estas anomalias de desenvolvimento são parcialmente devidas a uma acção directa dos inibidores da ECA sobre o sistema renina-angiotensina fetal e 27-08-2023 parcialmente devidas a isquémia resultante da hipotensão materna e de diminuições do fluxo sanguíneo fetoplacentário e do aporte de oxigénio/nutrientes ao feto.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Manitol. Hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado. Amido de milho pré-gelatinizado. Croscarmelose sódica. Estearato de magnésio.

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Embalagens blister de PVC/PVDC/alumínio. Recipiente de PP com cápsula de fecho de rosca de PEBD e dessecante. Apresentações: Embalagens «blister»: 10, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 50x1 (embalagens «blister» picotadas de dose unitária), 100x1 (embalagens «blister» picotadas de dose unitária) e 500x1 (embalagens «blister» picotadas de dose unitária) comprimidos. Recipiente de PP: 100 comprimidos É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

ratiopharm – Comércio e Indústria de Produtos Farmacêuticos, Lda Lagoas Park, Edifício 5 A, Piso 2 2740-245 Porto Salvo 27-08-2023

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

4937983 - Blister - 10 unidades 4938080 - Blister - 28 unidades 4938189 - Blister - 30 unidades 4938288 - Blister - 50 unidades 4938387 - Blister - 50 unidades 4938486 - Blister - 56 unidades 4938585 - Blister - 60 unidades 4938684 - Blister - 98 unidades 4938783 - Blister - 100 unidades 4938882 - Blister - 100 unidades 4938981 - Blister - 500 unidades 4939088 - Recipiente para comprimidos - 100 unidades

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 11-02-2004 Data da última renovação: 02-12-2010

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO: