Rubifen Retard MG

1. NOME DO MEDICAMENTO

Rubifen Retard 10 mg cápsulas de libertação modificada Rubifen Retard 20 mg cápsulas de libertação modificada Rubifen Retard 30 mg cápsulas de libertação modificada Rubifen Retard 40 mg cápsulas de libertação modificada Rubifen Retard 60 mg cápsulas de libertação modificada

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Rubifen Retard 10 mg cápsulas de libertação modificada Cada cápsula de libertação modificada contém 10 mg de cloridrato de metilfenidato. (equivalente a 8,65 mg de metilfenidato).

Rubifen Retard 20 mg cápsulas de libertação modificada Cada cápsula de libertação modificada contém 20 mg de cloridrato de metilfenidato (equivalente a 17,3 mg de metilfenidato).

Rubifen Retard 30 mg cápsulas de libertação modificada Cada cápsula de libertação modificada contém 30 mg de cloridrato de metilfenidato (equivalente a 25,95 mg de metilfenidato).

Rubifen Retard 40 mg cápsulas de libertação modificada Cada cápsula de libertação modificada contém 40 mg de cloridrato de metilfenidato (equivalente a 34,6 mg de metilfenidato).

Rubifen Retard 60 mg cápsulas de libertação modificada Cada cápsula de libertação modificada contém 60 mg de cloridrato de metilfenidato (equivalente a 51,9 mg de metilfenidato).

Excipientes com efeito conhecido Cada cápsula de 10 mg contém 59,7 mg de sacarose. Cada cápsula de 20 mg contém 119,5 mg de sacarose. Cada cápsula de 30 mg contém 179,2 mg de sacarose. Cada cápsula de 40 mg contém 238,9 mg de sacarose. Cada cápsula de 60 mg contém 358,4 mg de sacarose.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula de libertação modificada.

Rubifen Retard 10 mg cápsulas de libertação modificada Cápsula dura de gelatina tamanho 2, com cabeça amarela escura opaca e corpo branco opaco, com impressão “RUB” em tinta vermelha na cabeça e “M10” em tinta vermelha no corpo, contendo pellets brancos e esbranquiçados. Comprimento da cápsula: 18 mm.

Rubifen Retard 20 mg cápsulas de libertação modificada Cápsula dura de gelatina tamanho 2, cápsula branca opaca, impressa com “RUB” em tinta vermelha na cabeça e “M20” em tinta vermelha no corpo, contendo pellets brancos e esbranquiçados. Comprimento da cápsula: 18 mm.

Rubifen Retard 30 mg cápsulas de libertação modificada Cápsula dura de gelatina tamanho 2, cápsula opaca marfim, impressa com “RUB” em tinta vermelha na cabeça e “M30” em tinta vermelha no corpo, contendo pellets brancos e esbranquiçados. Comprimento da cápsula: 18 mm.

Rubifen Retard 40 mg cápsulas de libertação modificada Cápsula dura de gelatina tamanho 1, cápsula amarelo escuro opaco, com impressão “RUB” em tinta vermelha na cabeça e “M40” em tinta vermelha no corpo, contendo pellets brancos e esbranquiçados. Comprimento da cápsula: 20 mm.

Rubifen Retard 60 mg cápsulas de libertação modificada Cápsula dura de gelatina tamanho 0, com cabeça opaca amarelo escuro e corpo opaco marfim, com impressão “RUB” em tinta vermelha na cabeça e “M60” em tinta vermelha no corpo, contendo pellets brancos e esbranquiçados. Comprimento da cápsula: 22 mm.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1. Indicações terapêuticas

Perturbação de Hiperatividade e Défice de Atenção (PHDA) O metilfenidato está indicado como parte de um abrangente programa de tratamento para a Perturbação de Hiperatividade e Défice de Atenção (PHDA) em crianças com idade igual ou superior a 6 anos e adultos, quando medidas tomadas para a resolução deste problema se revelaram insuficientes.

O tratamento deve ser feito sob supervisão de um especialista no tratamento de PHDA tal como um pediatra especialista, um pedopsiquiatra ou um psiquiatra.

Considerações especiais para o diagnóstico de PHDA em crianças O diagnóstico deve ser feito de acordo com os critérios do DSM (Manual de Diagnóstico e Estatística das Perturbações Mentais) ou com as normas orientadoras da CID (Classificação Internacional de Doenças) e deve ser baseado na avaliação e historial completo do doente. O diagnóstico não pode ser feito apenas na presença de um ou mais sintomas. A etiologia específica desta síndrome é desconhecida, não havendo um teste de diagnóstico único. O diagnóstico adequado requer a utilização de recursos médicos e psicológicos, educacionais e sociais especializados.

Um programa de tratamento abrangente inclui tipicamente medidas psicológicas, educacionais e sociais, bem como farmacoterapia, e tem como objetivo estabilizar crianças com uma síndrome comportamental caracterizado por sintomas que podem incluir historial crónico de períodos de atenção curtos, distração, instabilidade emocional, impulsividade, hiperatividade moderada a grave, pequenos sinais neurológicos e eletroencefalograma (EEG) anormal. A aprendizagem pode ou não estar afetada.

O tratamento com metilfenidato não é indicado para todas as crianças com PHDA, e a decisão de utilização do fármaco deve ser baseada numa avaliação muito rigorosa da gravidade e cronicidade dos sintomas da criança em relação à idade da criança.

É essencial o acompanhamento educacional adequado, sendo normalmente necessária uma intervenção psicossocial. Quando medidas terapêuticas isoladas provarem ser insuficientes, a decisão de prescrever um estimulante deve ser baseada numa avaliação rigorosa da gravidade dos sintomas da criança. A utilização de metilfenidato deve ser sempre feita desta forma de acordo com a indicação autorizada e de acordo com as normas orientadoras de diagnóstico e prescrição.

Considerações especiais para o diagnóstico de PHDA em adultos O diagnóstico deve ser feito de acordo com os critérios da DSM ou as normas orientadoras da CID e deve ser baseado na avaliação e historial completo do doente.

A etiologia específica desta síndrome é desconhecida, não havendo um teste de diagnóstico único. Adultos com PHDA têm um quadro de sintomas caracterizados por: inquietação, impaciência e desatenção. Sintomas como hiperatividade tendem a diminuir com o aumento da idade possivelmente devido à adaptação, neurodesenvolvimento e automedicação. Os sintomas de desatenção são mais proeminentes e têm um impacto maior em adultos com PHDA. O diagnóstico em adultos deve incluir uma entrevista estruturada ao doente para determinar os sintomas atuais. É necessária a pré-existência de PHDA durante a infância e tem de ser determinada retrospetivamente (através dos registos do doente ou, se indisponíveis, através de entrevistas estruturadas e apropriadas). É desejável uma corroboração por terceiros, e o Rubifen Retard não deve ser iniciado quando a verificação da existência de sintomas de PHDA durante a infância é incerta. O diagnóstico não deve ser feito apenas na presença de um ou mais sintomas. A decisão de utilizar um estimulante em adultos deve ser baseada numa avaliação muito rigorosa e o diagnóstico deve incluir perturbações funcionais moderadas a severas em, pelo menos, 2 campos (por exemplo, social, académico e/ou função ocupacional), afetando diversos aspetos da vida de um indivíduo.

4.2. Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado sob supervisão de um especialista no tratamento de PHDA tal como um pediatra especialista, um pedopsiquiatra ou um psiquiatra.

Rastreio pré-tratamento

Antes da prescrição, é necessário realizar uma avaliação básica do estado cardiovascular do doente, incluindo a pressão arterial e frequência cardíaca. Um historial abrangente deve documentar medicações concomitantes, sintomas ou perturbações médicas e psiquiátricas co- mórbidas, passadas e presentes, antecedentes familiares de morte cardíaca súbita/inexplicada e um registo rigoroso de altura antes do tratamento (somente em crianças) e peso num gráfico de crescimento (ver secção 4.3 e 4.4).

Monitorização contínua

O estado de crescimento (em crianças/adolescentes), de peso (em adultos), psiquiátrico e cardiovascular devem ser monitorizados continuamente (ver também secção 4.4).

- A pressão arterial e a pulsação devem ser registadas num gráfico de percentil sempre que a dose é ajustada e depois a intervalos, de, pelo menos, de 6 meses; - Deverá registar-se a altura (crianças), peso e apetite a intervalos de, pelo menos, 6 meses com manutenção de um gráfico de crescimento; - Deverá registar-se regularmente o peso em adultos. - O desenvolvimento de perturbações psiquiátricas de novo ou o agravamento das preexistentes deve ser monitorizado sempre que a dose é ajustada e depois a intervalos de, pelo menos, 6 meses e em cada consulta.

Os doentes devem ser monitorizados quanto ao risco de diversão, utilização incorreta e abuso de metilfenidato.

Titulação da dose

É necessário titular cuidadosamente a dose no início do tratamento com metilfenidato. A titulação da dose deve ser iniciada na dose mais baixa possível. A titulação em adultos pode ser iniciada com 20 mg.

Poderão estar disponíveis outras concentrações deste medicamento e outros produtos contendo metilfenidato.

A galénica específica de Rubifen Retard simula a administração bidiária de uma formulação de libertação imediata de metilfenidato. Cerca de 50% da quantidade total de substância ativa encontra-se na forma não modificada, de libertação imediata, enquanto os restantes 50% são libertados após aproximadamente 4 horas.

Se os sintomas não melhorarem após a titulação da dose durante o período de um mês, o medicamento deve ser descontinuado.

Se os sintomas piorarem ou outros efeitos adversos surgirem, a dose deve ser reduzida ou, se necessário, o medicamento deve ser descontinuado.

Deve ser utilizado o regime posológico que permita atingir um controlo sintomático satisfatório com a dose diária mais baixa. Rubifen Retard não deve ser tomado demasiado tarde durante a manhã uma vez que pode causar distúrbios no sono.

A dose deve ser titulada individualmente, de acordo com as necessidades e respostas clínicas do doente. Para o tratamento de PHDA, a toma de metilfenidato deve ser escolhida de forma a que o efeito coincida com o tempo de maior escolaridade (em crianças) e problemas sociais, bem como anormalidades comportamentais do doente.

Crianças (idade igual ou superior a 6 anos) Rubifen Retard deve ser tomado uma vez ao dia, de manhã. A dose inicial recomendada de Rubifen Retard é de 20 mg. Quando, em função da avaliação do clínico, uma dose inicial mais baixa é apropriada, o doente deve iniciar o tratamento com 10 mg, em alternativa é recomendado que inicie com metilfenidato de ação imediata convencional de 10 mg e aumentando continuadamente de acordo com a recomendação para esta formulação. A dose máxima diária de metilfenidato é 60 mg.

Se o efeito do medicamento desaparecer demasiado cedo ao final da tarde, podem surgir distúrbios de comportamento e/ou incapacidade de adormecer. Uma dose baixa de metilfenidato de libertação imediata ao final do dia pode ajudar a resolver este problema. Nesse caso, pode ser considerado que o controlo sintomático adequado pode ser obtido com um regime posológico de duas tomas diárias de metilfenidato de libertação imediata. Devem ser considerados os prós e contras da administração de uma dose baixa à noite de metilfenidato de libertação imediata versus dificuldade em adormecer.

O tratamento com metilfenidato de ação prolongada deverá ser descontinuado se a dose adicional tardia de metilfenidato de libertação imediata for necessária, a não ser que se saiba que a mesma dose extra foi também necessária ao pequeno-almoço/almoço.

Adultos

Rubifen Retard deve ser tomado uma vez ao dia, de manhã. A hora da toma pode ser adaptada de acordo com as necessidades individuais do doente, mas a sua toma não deve ser feita demasiado tarde durante a manhã de forma a prevenir distúrbios de sono. A dose deve ser titulada individualmente. A titulação de dose em adultos pode ser iniciada com 20 mg. Apenas a formulação de metilfenidato de libertação modificada deve ser utilizada para o tratamento de PHDA em adultos. Não deve ser excedida a dose máxima diária de 80 mg.

Novos doentes a tomar metilfenidato (ver secção 5.1) A dose inicial recomendada de Rubifen Retard em doentes que não tomam metilfenidato é de 20 mg, uma vez ao dia. A dose de Rubifen Retard pode ser ajustada em intervalos semanais com incrementos de 20 mg em adultos. Para doses ou incrementos mais baixos, encontram-se disponíveis outras dosagens de Rubifen Retard ou outros medicamentos contendo metilfenidato.

Doentes a transitar do tratamento com metilfenidato na infância para o tratamento com metilfenidato na idade adulta O tratamento pode ser continuado com a mesma dose diária. Se o doente foi previamente tratado com uma formulação de libertação imediata, deve ser realizada a conversão para uma dose recomendada apropriada de Rubifen Retard (ver abaixo “Alteração do tratamento de doentes para Rubifen Retard”).

Avaliação periódica do tratamento em PHDA

Rubifen Retard deve ser interrompido periodicamente para avaliar o desempenho do doente. A melhoria pode continuar quando o medicamento é descontinuado temporária ou permanentemente. O tratamento pode ser reiniciado, conforme necessário, para controlar os sintomas de PHDA. O tratamento com o medicamento não deve, e não necessita, de ser por tempo indefinido. Quando utilizado em crianças com PHDA, o tratamento pode ser frequentemente suspenso durante ou após a puberdade.

Alteração do tratamento de doentes para Rubifen Retard Rubifen Retard, administrado como dose única, confere uma exposição geral (AUC) de metilfenidato similar, quando comparado com a mesma dose total de metilfenidato de libertação imediata administrado duas vezes por dia.

Em doentes que tomam metilfenidato duas vezes por dia, a dose recomendada de Rubifen Retard deve ser igual à dose diária total da formulação de libertação imediata, não excedendo uma dose total de 60 mg em crianças e 80 mg em adultos. A dose recomendada de Rubifen Retard para doentes que estão a mudar de uma formulação de libertação imediata ou de uma formulação de libertação modificada para Rubifen Retard está descrita na tabela 1:

Tabela 1 Dose anterior de metilfenidato Dose recomendada de Rubifen Retard 10 mg de metilfenidato de libertação modificada, 5 mg de metilfenidato, duas vezes por dia uma vez por dia 10 mg de metilfenidato, duas vezes por 20 mg de metilfenidato de libertação modificada, dia uma vez por dia 15 mg de metilfenidato, duas vezes por 30 mg de metilfenidato de libertação modificada, dia uma vez por dia 20 mg de metilfenidato, duas vezes por 40 mg de metilfenidato de libertação modificada, dia uma vez por dia 30 mg de metilfenidato, duas vezes por 60 mg de metilfenidato de libertação modificada, dia uma vez por dia

Para outros regimes posológicos de metilfenidato, deve ser utilizada avaliação clínica para selecionar a dose inicial. A dose de Rubifen Retard para o tratamento de PHDA pode ser ajustada em intervalos semanais com incrementos de 10 mg.

A dose máxima diária de metilfenidato é 60 mg para o tratamento de PHDA em crianças e 80 mg para o tratamento de PHDA em adultos.

Utilização de longa duração (mais de 12 meses)

A segurança e eficácia de longa duração do metilfenidato não foi avaliada sistematicamente em ensaios clínicos controlados em crianças e adolescentes. A segurança da utilização a longo prazo do metilfenidato não foi avaliada sistematicamente em ensaios clínicos controlados em adultos. O tratamento com metilfenidato não deve e não precisa de ser indefinido. Em crianças e adolescentes com PHDA, o tratamento com metilfenidato é normalmente descontinuado durante ou após a puberdade. O médico que opta pela utilização de metilfenidato por períodos prolongados (mais de 12 meses) em doentes com PHDA deve reavaliar periodicamente a utilidade de longo prazo do fármaco para o doente individual, com períodos sem medicação para avaliar o desempenho do doente sem farmacoterapia. Recomenda-se que o metilfenidato seja suspenso pelo menos uma vez por ano para avaliar o estado do doente (para crianças, de preferência durante os períodos das férias escolares). A melhoria pode ser sustentada quando o fármaco é descontinuado temporária ou permanentemente.

Redução e interrupção da dose O tratamento deve ser interrompido se os sintomas não melhorarem depois de se ajustar a dose de forma adequada ao longo de um mês. Se ocorrer um agravamento paradoxal dos sintomas ou se ocorrerem outros eventos adversos graves, a dose deve ser reduzida ou descontinuada.

Grupos especiais de doentes

Idosos O metilfenidato não deve ser utilizado nos idosos. A segurança e a eficácia não foram estabelecidas neste grupo etário. A formulação de libertação modificada ainda não foi avaliada em doentes com PHDA com mais de 60 anos.

Insuficiência hepática O metilfenidato não foi investigado em doentes com insuficiência hepática. Recomenda-se precaução especial neste grupo de doentes.

Insuficiência renal O metilfenidato não foi estudado em doentes com insuficiência renal. Recomenda-se precaução especial neste grupo de doentes.

Crianças com idade inferior a 6 anos O metilfenidato não deve ser utilizado em crianças com menos de 6 anos de idade. A segurança e eficácia de metilfenidato neste grupo etário não foram ainda estabelecidas.

Modo de administração

Rubifen Retard (cápsulas de libertação modificada) destina-se a administração oral, uma vez ao dia, de manhã. Rubifen Retard pode ou não ser administrado com alimentos. As cápsulas podem ser engolidas inteiras ou em alternativa, podem ser administradas por dispersão do conteúdo da cápsula numa pequena quantidade de comida (ver instruções específicas abaixo).

As cápsulas de Rubifen Retard não podem ser esmagadas, mastigadas ou divididas.

Administração por dispersão do conteúdo da cápsula em alimentos

Por facilidade de administração, as cápsulas de libertação modificada podem ser cuidadosamente abertas e os pellets dispersos sobre comida mole (ex., puré de maçã). A comida não deve ser aquecida dado que tal pode afetar as propriedades de libertação modificada desta formulação. A mistura do medicamento e comida deve ser consumida imediatamente na sua totalidade. A mistura entre o medicamento e a comida não deve ser conservada para uso futuro. Os grânulos dispersos sobre comida (ex., puré de maçã) não devem ser mastigados ou esmagados.

4.3. Contraindicações

- Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 - Glaucoma - Feocromocitoma - Durante o tratamento com inibidores da monoamino-oxidase (MAO) não seletivos, irreversíveis, ou num período mínimo de 14 dias a seguir à interrupção destes medicamentos, devido ao risco de crise de hipertensão (ver secção 4.5) - Hipertiroidismo ou tirotoxicose - Diagnóstico ou antecedentes de depressão grave, anorexia nervosa/ perturbações de anorexia, tendências suicidas, sintomas psicóticos, perturbações de humor graves, mania, esquizofrenia ou perturbações psicopáticas/ de personalidade borderline. - Diagnóstico ou antecedentes de perturbação bipolar (afetiva) (Tipo 1) grave e episódica (que não está bem controlada). - Perturbações cardiovasculares preexistentes, incluindo hipertensão grave, insuficiência cardíaca, doença oclusiva arterial, angina de peito, doença cardíaca congénita hemodinamicamente significativa, cardiomiopatias, enfarte do miocárdio, arritmias potencialmente fatais e canalopatias (perturbações causadas pela disfunção de canais iónicos). - Perturbações vasculares cerebrais preexistentes, aneurisma cerebral, anomalias vasculares incluindo vasculite ou AVC.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

O tratamento com metilfenidato não é indicado para todos os doentes com PHDA, e a decisão de utilização do medicamento deve ser feita com base numa avaliação rigorosa da gravidade e cronicidade dos sintomas (para crianças em relação à idade).

Utilização a longo prazo (mais de 12 meses) em crianças, adolescentes e adultos

A segurança e eficácia da utilização a longo prazo do metilfenidato não foram avaliadas sistematicamente em ensaios controlados em crianças e adolescentes. A segurança a longo prazo de metilfenidato não foi avaliada sistematicamente em ensaios clínicos controlados em adultos.

O tratamento com metilfenidato não deve, e não necessita, ser indefinido. Em crianças e adolescentes com PHDA em tratamento com metilfenidato é normalmente suspenso durante ou após a puberdade. Os doentes com terapêutica a longo prazo (isto é, mais de 12 meses) têm que ser cuidadosa e continuamente monitorizados de acordo com as linhas de orientação nas secções 4.2 e 4.4 quanto ao estado cardiovascular, crescimento (crianças), peso, apetite, e desenvolvimento de perturbações psiquiátricas de novo ou agravamento das preexistentes. As perturbações psiquiátricas a monitorizar estão descritas abaixo e incluem (embora sem carácter limitativo) tiques motores ou vocais, comportamento agressivo ou hostil, agitação, ansiedade, depressão, psicose, mania, delírios, irritabilidade, falta de espontaneidade, afastamento e perseveração excessiva.

O médico que opta pela utilização do metilfenidato por períodos prolongados (mais de 12 meses) em doentes com PHDA deve reavaliar periodicamente a utilidade de longo prazo do medicamento para o doente individual, com períodos de experimentação sem medicação para avaliar o desempenho do doente sem farmacoterapia. Recomenda-se que o metilfenidato seja desafiado pelo menos uma vez por ano para avaliar o estado da doente (para crianças de preferência durante os períodos das férias escolares). A melhoria pode ser sustentada quando o medicamento é interrompido temporária ou permanentemente.

Utilização nos idosos

O metilfenidato não deve ser utilizado nos idosos. A segurança e a eficácia de Rubifen Retard não foram avaliadas em doentes com PHDA com mais de 60 anos.

Utilização em crianças com menos de 6 anos de idade O metilfenidato não deve ser utilizado em crianças com menos de 6 anos de idade. A segurança e a eficácia não foram estabelecidas neste grupo etário.

Estado cardiovascular

Os doentes que estão a ser considerados para tratamento com medicamentos estimulantes deverão ser sujeitos a um rigoroso exame quanto aos seus antecedentes (incluindo avaliação de antecedentes familiares de morte súbita cardíaca ou inexplicável ou arritmia maligna) e exame físico para avaliar a existência de doença cardíaca, e deverão ser sujeitos a mais avaliações cardíacas especializadas, se os resultados iniciais sugerirem estes antecedentes ou doença. Doentes que desenvolvam sintomas como palpitações, dor no peito resultante de esforço, síncope inexplicada, dispneia ou outros sintomas sugestivos de doença cardíaca durante o tratamento com metilfenidato deverão ser sujeitos a uma avaliação cardíaca especializada imediata.

A análise de dados de ensaios clínicos de metilfenidato em crianças e adolescentes com PHDA revelou que doentes a utilizar metilfenidato podem, mais frequentemente, sofrer alterações na pressão arterial sistólica e diastólica, superior a 10 mmHg, comparativamente aos controlos. Foram também observadas alterações nos valores de pressão arterial sistólica e diastólica nos dados de ensaios clínicos para doentes adultos diagnosticados com PHDA. Contudo, estas alterações foram menores quando comparado com as crianças e adolescentes (cerca de 2-3 mmHg relativamente aos controlos). As consequências clínicas de curto e longo prazo destes efeitos cardiovasculares em crianças e adolescentes são desconhecidas, mas não se pode excluir a possibilidade de complicações clínicas como resultado dos efeitos observados nos dados dos ensaios clínicos. Está indicada precaução no tratamento de doentes cujas condições médicas subjacentes possam ser comprometidas por uma subida da pressão arterial ou da frequência cardíaca. Ver secção 4.3 para saber quais as condições em que o tratamento com metilfenidato é contraindicado. Ver secção 5.1 sobre subtítulo “PHDA em adultos”.

O estado cardiovascular deve ser monitorizado cuidadosamente. A pressão arterial e a pulsação devem ser registadas num gráfico de percentil a cada ajuste de dose e depois, pelo menos, em intervalos de 6 meses.

A utilização de metilfenidato é contraindicada em determinadas perturbações cardiovasculares preexistentes exceto se tiver sido obtido aconselhamento pediátrico especializado em cardiologia (ver secção 4.3).

Morte súbita e anomalias estruturais cardíacas preexistentes ou outras perturbações cardíacas graves Foram notificados casos de morte súbita associados ao uso de estimulantes do sistema nervoso central com doses usuais em crianças, algumas das quais com anomalias estruturais cardíacas ou outros problemas cardíacos graves. Embora alguns problemas cardíacos graves por si só possam constituir um risco aumentado de morte súbita, não se recomendam produtos estimulantes em doentes com anomalias estruturais cardíacas conhecidas, cardiomiopatia, anomalias rítmicas cardíacas graves ou outros problemas cardíacos graves que os possam colocar numa posição de maior vulnerabilidade aos efeitos simpatomiméticos de um medicamento estimulante.

Utilização incorrecta e eventos cardiovasculares

A utilização incorreta de estimulantes do sistema nervoso central poderá estar associada a casos de morte súbita e outros efeitos adversos cardiovasculares graves. Condições vasculares cerebrais

Ver secção 4.3 para saber quais as condições vasculares cerebrais nas quais o tratamento com metilfenidato é contraindicado. Os doentes com fatores de risco adicionais (como antecedentes de doença cardiovascular, medicações concomitantes que fazem subir a pressão arterial) devem ser avaliados em cada consulta quanto a sinais e sintomas neurológicos depois de iniciarem o tratamento com metilfenidato.

A vasculite cerebral parece ser uma reação idiossincrática muito rara à exposição ao metilfenidato. A evidência existente é muito reduzida para sugerir que é possível identificar doentes em maior risco e o despoletar inicial dos sintomas pode ser a primeira indicação de um problema clínico subjacente. O diagnóstico precoce, baseado num índice elevado de suspeita, pode permitir a retirada imediata de metilfenidato e o tratamento precoce. Por conseguinte, deverá considerar-se o diagnóstico em qualquer doente que desenvolva novos sintomas neurológicos que sejam coerentes com isquemia cerebral durante a terapêutica com metilfenidato. Estes sintomas podem incluir cefaleias intensas, dormência, fraqueza, paralisia e disfunção de coordenação, visão, discurso, linguagem ou memória.

O tratamento com metilfenidato não é contraindicado em doentes com paralisia cerebral hemiplégica.

Perturbações do foro psiquiátrico

A comorbidade de perturbações psiquiátricas em PHDA é comum e deve ser tida em consideração quando se prescreve produtos estimulantes. Antes do início do tratamento com metilfenidato, o doente deve ser examinado para detetar quaisquer perturbações existentes do foro psiquiátrico e devem obter.se os antecedentes familiares no que respeita a perturbações do foro psiquiátrico (ver secção 4.2). No caso de sintomas psiquiátricos emergentes ou exacerbação de perturbações do foro psiquiátrico preexistentes, o metilfenidato só deverá ser continuado se o benefício compensar o risco potencial para o doente.

O desenvolvimento ou agravamento de perturbações do foro psiquiátrico deve ser monitorizado sempre que há ajuste de dose, depois, pelo menos, em intervalos de 6 meses e em cada consulta; poderá ser apropriado descontinuar o tratamento.

Exacerbação de sintomas psicóticos ou maníacos preexistentes

Em doentes psicóticos, a administração de metilfenidato pode exacerbar sintomas de perturbação comportamental e perturbação do raciocínio.

Emergência de novos sintomas psicóticos ou maníacos

O metilfenidato nas doses habituais pode causar sintomas psicóticos emergentes do tratamento (alucinações visuais/ tácteis/ auditivas e delírios) ou mania em doentes sem antecedentes de doença psicótica ou mania (ver secção 4.8). Se ocorrerem sintomas maníacos ou psicóticos, deverá considerar-se um possível papel causal para o metilfenidato, podendo ser adequado interromper-se o tratamento.

Agressividade ou comportamento hostil A emergência ou agravamento de agressividade ou hostilidade pode ser causado pelo tratamento com estimulantes. Os doentes tratados com metilfenidato devem ser monitorizados atentamente quanto à emergência ou agravamento de comportamento agressivo ou hostilidade no início do tratamento, sempre que a dose é ajustada e depois, a intervalos de, pelo menos, 6 meses e em cada consulta. Os médicos devem avaliar a necessidade de ajuste do regime de tratamento em doentes com alterações comportamentais, tendo em conta que pode ser apropriado reduzir ou aumentar a dose. Pode ser considerada a interrupção do tratamento.

Tendência suicida

Doentes com ideação e comportamento suicida emergente durante o tratamento para PHDA devem ser avaliados imediatamente pelo seu médico. Deverá ter-se em consideração a exacerbação de uma condição psiquiátrica subjacente e um possível papel causal do tratamento com metilfenidato. Poderá ser necessário o tratamento de uma condição psiquiátrica subjacente e deverá considerar-se uma possível descontinuação de metilfenidato.

Tiques

O metilfenidato está associado ao despoletar ou exacerbação de tiques motores e verbais. Foi também notificado agravamento da síndrome de Tourette (ver secção 4.8). Os antecedentes familiares devem ser avaliados e a avaliação clínica para tiques ou síndrome de Tourette em doentes deve anteceder a utilização de metilfenidato. Os doentes devem ser monitorizados regularmente quanto à emergência ou agravamento de tiques durante o tratamento com metilfenidato. A monitorização deve ser feita sempre que a dose é ajustada e depois a intervalos de, pelo menos, 6 meses ou em cada consulta.

Ansiedade, agitação ou tensão

O metilfenidato está associado ao agravamento de ansiedade, agitação ou tensão preexistentes. A avaliação clínica para ansiedade, agitação ou tensão deve anteceder a utilização de metilfenidato e os doentes devem ser monitorizados regularmente quanto à emergência ou agravamento destes sintomas durante o tratamento, sempre que a dose é ajustada e depois a intervalos de, pelo menos, 6 meses ou em cada visita.

Formas de perturbação bipolar

Deverá ser tido um cuidado especial na utilização de estimulantes para tratar a PHDA em doentes com perturbação bipolar comórbida (incluindo perturbação bipolar do tipo I não tratada ou outras formas de perturbação bipolar) devido ao problema de precipitação possível de um episódio misto/ maníaco nestes doentes. Antes de iniciarem o tratamento com metilfenidato, os doentes com sintomas depressivos co mórbidos devem ser sujeitos a um rastreio adequado para determinar se estão em risco de perturbação bipolar; o referido rastreio deve incluir um historial psiquiátrico detalhado, incluindo um historial familiar de suicídio, perturbação bipolar e depressão. É essencial a monitorização contínua atenta destes doentes (ver acima "Perturbações do foro psiquiátrico" e a secção 4.2). Os doentes devem ser monitorizados quanto a sintomas sempre que a há ajuste de dose e depois, pelo menos, em intervalos de 6 meses e em cada consulta.

Crescimento e perda de peso Tem sido notificada uma redução moderada no ganho de peso e um ligeiro atraso no crescimento com a utilização de longa duração de metilfenidato em crianças. Foi reportada redução de peso associada ao tratamento de metilfenidato em adultos (ver secção 4.8).

Não se conhecem presentemente os efeitos do metilfenidato na altura final e no peso final e estão a ser estudados.

O crescimento deve ser monitorizado durante o tratamento com metilfenidato: a altura, o peso e o apetite devem ser registados a intervalos de, pelo menos, 6 meses, mantendo-se um gráfico de crescimento. Os doentes que não estão a crescer ou a aumentar a altura ou a ganhar peso, poderão ter que interromper o tratamento. Nos adultos, o peso deve ser monitorizado regularmente.

Convulsões

O metilfenidato deve ser utilizado com precaução em doentes com epilepsia. O metilfenidato pode baixar o limiar convulsivo em doentes com historial anterior de convulsões, em doentes com anomalias de EEG anteriores na ausência de convulsões e raramente em doentes sem um historial de convulsões e sem anomalias de EEG. Se a frequência das convulsões aumentar ou se ocorrer o aparecimento de novas crises, o metilfenidato deve ser descontinuado.

Abuso, utilização incorreta e diversão

Os doentes devem ser monitorizados cuidadosamente quanto ao risco de diversão, utilização incorreta e abuso de metilfenidato.

O metilfenidato deve ser utilizado com precaução em doentes com dependência conhecida de drogas ou álcool devido ao potencial para abuso, utilização incorreta ou diversão.

O abuso crónico de metilfenidato pode levar a uma tolerância marcada e dependência psicológica com graus variados de comportamento anormal. Podem ocorrer episódios psicóticos francos, especialmente em resposta ao abuso parentérico.

A idade do doente, a presença de fatores de risco relativamente a perturbação por uso de substâncias (como perturbação de conduta ou de oposição comórbida e perturbação bipolar), abuso anterior ou atual de substâncias, devem ser todos tidos em consideração quando se decide um programa de tratamento para PHDA. É necessário ter cuidado em doentes emocionalmente instáveis como é o caso de doentes com historial de dependência de drogas ou álcool, porque estes doentes podem aumentar a dosagem por iniciativa própria.

Para alguns doentes com risco elevado de abuso de substâncias, o metilfenidato ou outros estimulantes poderão não ser adequados, devendo considerar-se o tratamento sem estimulantes.

Interrupção do tratamento

É necessária uma supervisão cuidadosa durante a descontinuação do fármaco, pois esta pode desmascarar uma depressão, bem como uma sobreatividade crónica. Alguns doentes poderão necessitar de seguimento a longo prazo.

É necessária uma supervisão cuidadosa durante a retirada de utilização abusiva visto poder ocorrer depressão grave. Fadiga

O metilfenidato não deve ser utilizado para a prevenção ou tratamento de estados de fadiga normais.

Seleção de formulação de metilfenidato

A seleção de formulação do medicamento contendo metilfenidato terá que ser decidida pelo especialista que está a indicar o tratamento numa base individual e depende da duração pretendida do efeito. Para o tratamento de PHDA em adultos, apenas a formulação de Rubifen Retard, cápsulas de libertação modificada deve ser utilizada.

Insuficiência renal ou hepática

Não existe experiência com a utilização de metilfenidato em doentes com insuficiência renal ou hepática.

Efeitos hematológicos

A segurança a longo prazo do tratamento com metilfenidato não é totalmente conhecida. Doentes que requerem um tratamento de longo prazo devem ser monitorizados cuidadosamente e efetuar periodicamente contagem de células sanguíneas completas e diferenciais, tais como contagem de plaquetas. No caso de leucopenia, trombocitopenia, anemia ou outras alterações, incluindo as que indicam perturbações renais ou hepáticas graves, deverá considerar-se a interrupção do tratamento.

Priapismo

Foram reportadas ereções prolongadas e dolorosas em associação com medicamentos contendo metilfenidato, principalmente relacionadas com uma alteração na posologia com metilfenidato. Os doentes que desenvolvem ereções anormalmente prolongadas ou frequentes e dolorosas devem consultar imediatamente o médico.

Aumento da pressão intraocular e glaucoma

Foram notificados casos de aumento da pressão intraocular (PIO) e de glaucoma (incluindo glaucoma de ângulo aberto e glaucoma de ângulo fechado) associados ao tratamento com metilfenidato (ver secção 4.8). Os doentes devem ser aconselhados a contactar o seu médico caso apresentem sintomas sugestivos de aumento da PIO e glaucoma. Deverá ser consultado um oftalmologista e deverá ser considerada a descontinuação do metilfenidato se ocorrer um aumento da PIO (ver secção 4.3). Recomenda-se a monitorização oftalmológica de doentes com antecedentes de aumento da PIO. Deteção de fármacos

Este medicamento contém metilfenidato, que pode induzir resultados falsos positivos nos testes de laboratório para as anfetaminas, particularmente, com os testes de deteção de imunoanálise.

Efeitos em caso de uso indevido como agente doping O uso de Rubifen Retard pode levar a resultados positivos em testes de doping. O uso indevido de Rubifen Retard para fins de doping pode representar um risco para a saúde.

Excipientes Este medicamento contém sacarose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, malabsorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase não devem tomar este medicamento.

4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interação farmacocinética

Não se sabe de que forma o metilfenidato pode afetar concentrações plasmáticas de fármacos administrados concomitantemente. Por conseguinte recomenda-se precaução na associação do metilfenidato a outros fármacos, especialmente àqueles com uma janela terapêutica estreita.

O metilfenidato não é metabolizado pelo citocromo P450 até um nível clinicamente relevante. Não se espera que os indutores ou inibidores do citocromo P450 tenham algum impacto relevante na farmacocinética do metilfenidato. De forma inversa, os enantiómeros d- e l- do metilfenidato não inibem de forma relevante o citocromo P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A.

Contudo, existem relatórios indicando que o metilfenidato pode inibir o metabolismo de anticoagulantes cumarínicos, anticonvulsivos (e.g., fenobarbital, fenitoína, primidona) e alguns antidepressivos (tricíclicos e inibidores seletivos de recaptação da serotonina). Quando se inicia ou para o tratamento com metilfenidato, pode ser necessário ajustar a dosagem destes medicamentos que já estão a ser tomados e estabelecer concentrações plasmáticas do fármaco (ou para cumarina, tempos de coagulação).

Interações farmacodinâmicas

Medicamentos anti-hipertensores

O metilfenidato pode diminuir a eficácia de fármacos utilizados para tratar hipertensão.

Utilização com medicamentos que aumentam a pressão arterial

Deverá ter-se cuidado no caso de doentes que estão a ser tratados com metilfenidato e com qualquer outro fármaco que possa também aumentar a pressão arterial (ver também secções sobre condições cardiovasculares e vasculares cerebrais na Secção 4.4).

Devido a possível crise de hipertensão, o metilfenidato é contraindicado em doentes que estão a ser tratados (atualmente ou nas 2 semanas anteriores) com inibidores MAO não seletivos e irreversíveis (ver secção 4.3).

Utilização com álcool

O álcool pode exacerbar os efeitos adversos no SNC de fármacos psicoativos, incluindo o metilfenidato. É, pois, aconselhável aos doentes que se abstenham do álcool durante o tratamento. No caso de concentrações de álcool muito elevadas, o perfil cinético pode variar no sentido de um padrão mais semelhante à libertação imediata.

Utilização com anestésicos halogenados

Existe um risco de subida repentina da pressão arterial durante a cirurgia. Se a cirurgia estiver planeada, o tratamento com metilfenidato não deve ser utilizado no dia da cirurgia. Utilizar com agonistas alfa-2 de ação central (ex. clonidina)

A segurança a longo prazo de utilização do metilfenidato em associação com a clonidina ou outros agonistas alfa-2 de ação central não foi avaliada sistematicamente.

Utilização com medicamentos dopaminérgicos

Recomenda-se precaução quando se administra metilfenidato com medicamentos dopaminérgicos, incluindo antipsicóticos. Como uma das ações predominantes do metilfenidato é aumentar os níveis extracelulares de dopamina, o metilfenidato pode ser associado a interações farmacodinâmicas quando co-administrado com agonistas diretos e indiretos da dopamina (incluindo DOPA e antidepressivos tricíclicos) ou com antagonistas da dopamina, incluindo antipsicóticos.

Antiácidos Prevê-se que o uso concomitante de antiácidos conduza a uma absorção consideravelmente inferior de metilfenidato.

4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez Os dados de um estudo em coorte com um total de aproximadamente 3.400 gravidezes expostas no primeiro trimestre não sugerem haver um aumento do risco de defeitos congénitos globais. Houve um pequeno aumento na ocorrência de malformações cardíacas (risco relativo agrupado ajustado 1,3; IC 95%, 1,0-1,6) o que corresponde a 3 crianças adicionais nascidas com malformações cardíacas congénitas por cada 1.000 mulheres que receberam metilfenidato durante o primeiro trimestre da gravidez, comparativamente com as gravidezes sem exposição.

Foram notificados casos de toxicidade cardiorrespiratória neonatal, especificamente taquicardia fetal e perturbação respiratória em notificações de casos espontâneos.

Estudos em animais só revelaram evidência de toxicidade reprodutiva em doses maternalmente tóxicas (ver secção 5.3).

A utilização de metilfenidato não é recomendada durante a gravidez exceto se a decisão clínica de adiar o tratamento constituir um risco ainda maior para a gravidez.

Amamentação Foi detetado metilfenidato no leite materno de uma mulher tratada com metilfenidato. Foi comunicado um caso de um bebé que sofreu uma redução de peso não especificada durante o período de exposição, mas recuperou e aumentou de peso depois de mãe descontinuar o tratamento com metilfenidato. Não pode excluir-se um risco para o bebé em aleitamento.

A decisão de interromper o aleitamento ou descontinuar/ interromper a terapêutica com metilfenidato deve ser tomada tendo em consideração o benefício do aleitamento para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade Não existem dados clínicos sobre o efeito de metilfenidato na fertilidade. Em estudos animais, não foram observados efeitos clínicos relevantes na fertilidade.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O metilfenidato pode causar tonturas, sonolência e perturbações visuais incluindo dificuldades com adaptação, diplopia e visão desfocada (ver secção 4.8). Pode ter uma influência moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes devem ser avisados destes possíveis efeitos e aconselhados a evitar atividades potencialmente perigosas, como conduzir ou utilizar máquinas, caso sejam afetados.

4.8. Efeitos indesejáveis

A tabela abaixo mostra todas as reações adversas medicamentosas (RAMs) observadas durante ensaios clínicos e notificações espontâneos após comercialização com Rubifen Retard e aquelas que foram comunicadas com outras formulações de cloridrato de metilfenidato. Nos casos em que houve diferença entre as frequências de RAMs com Rubifen Retard e as frequências de formulações de metilfenidato, utilizou-se a frequência mais alta das duas bases de dados.

A tabela baseia-se em dados recolhidos de crianças, adolescentes e adultos.

Frequência: Muito frequentes (≥ 1/10) Frequentes (≥ 1/100, < 1/10) Pouco frequentes (≥ 1/1000, <1/100) Raros (≥ 1/10.000, <1/1.000) Muito raros (<1/10.000) Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)

Classes de Reações adversas sistemas de Frequência órgãos Muito Frequentes Pouco Raros Muito raros Desconhe frequentes frequentes cidos Infeções e Nasofaringi Gastroenterit infestações te e Doenças do Anemia, Pancitope sangue e do leucopenia, nia sistema trombocitopen linfático ia, púrpura trombocitopén ica Doenças do Reações de sistema hipersensibili imunitário dade como edema angioneuróti co, reações anafiláticas, tumefação auricular, patologias Classes de Reações adversas sistemas de Frequência órgãos Muito Frequentes Pouco Raros Muito raros Desconhe frequentes frequentes cidos bolhosas, patologias esfoliativas, urticária, prurido (1), rashes e erupções (1) Doenças do Diminuiç Anorexia, metabolismo e ão do redução da nutrição (1) apetite (2) moderada no ganho de peso e de altura durante utilização prolongada em crianças (1), redução de peso em adultos (2) Classes de Reações adversas sistemas de Frequência órgãos Muito Frequentes Pouco Raros Muito raros Desconhe frequentes frequentes cidos Perturbações Insónia, Instabilidad Perturbações Mania (1), Tentativa de Ilusões do foro nervosism e afetiva, psicóticas desorientaç suicídio (1) psiquiátrico o agressivida (1), ão, (incluindo perturbaç (1) de (1), alucinações perturbação suicídio ões do agitação auditivas, da líbido, concluído) (1), pensamen (1), visuais e perturbação humor to (1), ansiedade tácteis (1), obsessivo- depressivo estado (1), fúria, ideação compulsiva transitório (1), confusion depressão suicida (1), (incluindo pensamento al, (1), humor tricotiloma anormal, dependên irritabilidad modificado, nia e apatia cia, e, oscilações de dermatilom logorreia, comportam humor, crises ania) Casos de ento de choro, abuso e anormal,inq tiques (1), dependên uietação agravamento cia foram (2), de tiques descritos, perturbação preexistentes mais do sono (2), ou síndrome frequente líbido de Tourette mente diminuída (1), com (3), ataque hipervigilânc formulaçõ de pânico ia, tensão es de (3), stress liberação (3), imediata bruxismo (3) Doenças do Cefaleia Tremor (2), Sedação, Convulsões, Perturbaç sistema sonolência, acatisia (3) movimentos ões nervoso tontura, coreoatetóides, cerebrova discinesia, défice sculares hiperativida isquémico (1) de neurológico incluindo psicomotor reversível, vasculite, a, síndrome hemorragi sonolência neuroléptica as maligna cerebrais, (SNM; as acidentes notificações cerebrova estavam mal sculares documentadas cerebrais, e na maioria arterite dos casos os cerebral, doentes oclusão estavam cerebral), também a convulsõe Classes de Reações adversas sistemas de Frequência órgãos Muito Frequentes Pouco Raros Muito raros Desconhe frequentes frequentes cidos tomar outros s do medicamentos, grande por isso o mal (1), papel do enxaquec metilfenidato a, não é claro). disfemia Afeções Diplopia, Dificuldade oculares visão turva, s em Aumento olho seco (4) acomodaçã da pressão o visual, intraocula midríase, r, perturbaçõe glaucoma s da visão Cardiopatias Arritmia, Dor torácica Angina de Paragem Taquicard palpitações, peito cardíaca, ia taquicardia enfarte do supravent (2) miocárdio ricular, bradicardi a, extrassíst oles ventricula res, extrassíst oles Vasculopatias Hipertensã Arterite (1) o, algidez cerebral e/ou periférica oclusão, (2) fenómeno de Raynaud Doenças Tosse, dor Epistaxis respiratórias, faringolarín torácicas e do gea, mediastino dispneia (2) Doenças Náuseas Dor Obstipação gastrointestina (2), boca abdominal, is seca (2) diarreia, mal-estar do estômago , vómito, dispepsia (3), dor de dentes (3) (estes ocorrem Classes de Reações adversas sistemas de Frequência órgãos Muito Frequentes Pouco Raros Muito raros Desconhe frequentes frequentes cidos normalmen te no início do tratamento e podem ser aliviados com ingestão concomitan te de alimentos) Afeções Elevações Função hepatobiliares das enzimas hepática hepáticas anormal, incluindo coma hepático Afeções dos Hiperidrose Edema Erupção Eritema tecidos (2), angioneuróti cutânea multiforme, cutâneos e alopécia, co, maculosa, dermatite subcutâneos prurido, patologias eritema exfoliativa, erupção bolhosas, erupção cutânea, quadros medicamentos urticária exfoliativos a fixa Afeções Artralgia Mialgia, Cãibras Trismo musculosquelé contração do musculares (3) ticas e dos músculo, tecidos tensão conjuntivos muscular (3) Doenças Hematúria Incontinê renais e ncia urinárias Doenças dos Ginecomast Disfunção órgãos ia eréctil, genitais e da priapismo mama , aumento da frequênci a de ereções e ereção prolongad a Perturbações Pirexia, Morte cardíaca Desconfor gerais e atraso do súbita (1) to no alterações no cresciment peito, o durante Classes de Reações adversas sistemas de Frequência órgãos Muito Frequentes Pouco Raros Muito raros Desconhe frequentes frequentes cidos local de utilização hiperpirex administração prolongada ia em crianças (1), sensação de nervosismo (3), fadiga (2), sede (3) Exames Alterações Sopro Fosfatase complementar na pressão cardíaco (1), alcalina no es de arterial e enzimas sangue diagnóstico frequência hepáticas aumentada, cardíaca aumentadas bilirrubinemia (normalme aumentada, nte um número de aumento) plaquetas (1), peso diminuído, diminuído contagem dos (1) glóbulos brancos anormal (1) Ver Secção 4.4 (2) Reações adversas ao medicamento provenientes de ensaios clínicos em doentes adultos que foram reportados com uma frequência superior que em crianças e adolescentes. (3) Com base na frequência calculada em estudos em adultos com PHDA (não foram notificados casos nos estudos pediátricos). (4) Frequência baseada em ensaios clínicos realizados em adultos e não em dados de ensaios em crianças e adolescentes; poderá também ser relevante para crianças e adolescentes.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram (preferencialmente) ou através dos seguintes contactos: Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 73 73 Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) E-mail: [email protected]

4.9. Sobredosagem

Quando se trata doentes por sobredosagem, deverá ter-se em consideração a libertação retardada de metilfenidato em formulações com duração de ação prolongada.

Sinais e sintomas

A sobredosagem aguda, principalmente devido a sobre-estimulação dos sistemas nervosos central e simpático, pode dar origem a vómitos, agitação, tremores, hiperreflexia, contração espasmódica muscular, convulsões (pode ser seguido de coma), euforia, confusão, alucinações, delírio, sudação, rubor, cefaleias, hiperpirexia, taquicardia, palpitações, arritmias cardíacas, hipertensão, midríase e secura das membranas mucosas, e rabdomiólise.

Tratamento

Não há antídoto específico para sobredosagem de metilfenidato.

O tratamento consiste em medidas de suporte adequadas.

O doente tem que ser protegido contra automutilação e contra estímulos externos que podem agravar a sobre-estimulação já presente. Se os sinais e sintomas não forem demasiado graves e o doente estiver consciente, o conteúdo gástrico pode ser evacuado por indução de vómito ou lavagem gástrica. Antes de efetuar a lavagem gástrica, controle a agitação e as convulsões, caso existam, e proteja as vias respiratórias. Outras medidas para desintoxicação dos intestinos, incluem a administração de carvão ativado e de um purgante. Na presença de intoxicação grave, deverá ser administrada uma dose cuidadosamente titulada de uma benzodiazepina antes de realizar a lavagem gástrica.

Deverão ser prestados cuidados intensivos para manter uma circulação e uma troca respiratória adequadas; poderão ser necessários procedimentos de arrefecimento exterior para hiperpirexia.

Não foi estabelecida a eficácia da diálise peritoneal ou hemodiálise extracorporal para sobredosagem de metilfenidato.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.8 – Sistema nervoso central. Estimulantes inespecíficos do Sistema Nervoso Central, código ATC: N06B A04

Mecanismo de ação Metilfenidato, a substância ativa de Rubifen Retard, é um psicoestimulante com efeitos mais destacados nos nervos centrais que em atividades motoras. Do ponto de vista químico, é um éster alcalino de ácido fenilacético. A molécula contém a estrutura feniletilamina que é considerada responsável pelos efeitos semelhantes à anfetamina. O metilfenidato contém dois centros quirais e, portanto, possui quatro estereoisómeros. A configuração farmacodinamicamente ativa é a forma treo. O isómero-d é farmacologicamente mais ativo que o isómero-l.

Em estudos com animais, o metilfenidato exerce um efeito simpatomimético indireto através da libertação de noradrenalina a partir de reservas intraneuronais de neurônios adrenérgicos e inibição de sua recaptação. Dependentemente da dose, i.e. com concentração crescente no sistema nervoso central, o metilfenidato também liberta dopamina e inibe a sua recaptação. Em contraste com a anfetamina, as catecolaminas não são libertadas pelo metilfenidato em animais pré-tratados com reserpina. Isto significa que a reserpina inibe estereotipias induzidas por metilfenidato. O seu modo de ação no homen não está completamente compreendido, no entanto pensa-se que os seus efeitos estimulantes se devam à inibição da recaptação da dopamina no corpo estriado, sem desencadear a libertação de dopamina. O mecanismo pelo qual o metilfenidato exerce os seus efeitos mentais e comportamentais não está bem estabelecido.

O efeito simpatomimético indireto do metilfenidato em humanos pode levar ao aumento da pressão arterial, aceleração da frequência cardíaca e diminuição do tónus muscular brônquico. Esses efeitos geralmente não são muito marcados. O efeito estimulante central pode ser visto, por exemplo, num aumento da concentração, desempenho e tomada de decisão, atividade psicofísica, bem como a supressão do cansaço e exaustão física. O mau uso, em particular, pode levar a erros de julgamento dos limites de capacidade e até mesmo ao colapso das funções fisiológicas e à morte por overdose. O metilfenidato pode suprimir o apetite e pode, em doses altas, causar um aumento da temperatura corporal. Estereotipias também podem ser provocadas por doses altas ou uso prolongado.

PHDA em adultos O metilfenidato foi avaliado num estudo principal combinado, de curta duração e longa duração, consistindo em 3 períodos (Período 1 = 9 semanas, tratamento de curta duração; Período 2 = 5 semanas de tratamento aberto com metilfenidato sem controlo com placebo; Período 3 = fase de suspensão aleatorizada). Este estudo principal foi seguido por um estudo de extensão aberto de 26 semanas.

O estudo principal foi um estudo randomizado, multicêntrico, duplamente cego, controlado por placebo e no tratamento de 725 doentes adultos (395 do sexo masculino e 330 sexo feminino) diagnosticados com PHDA de acordo com os critérios de DSM-IV para PHDA. Este estudo foi desenhado para:

1) Confirmar a eficácia e a segurança do metilfenidato em adultos (entre 18 a 60 anos) num período de 9 semanas, duplamente cego, randomizado, controlado por placebo, com grupo paralelo (Período 1) que consistia numa fase de titulação de 3 semanas seguida por uma fase de dose fixa de 6 semanas (40, 60 e 80 mg/dia ou placebo). Subsequentemente os doentes foram retitulados para a sua dosagem ótima de metilfenidato (40, 60 ou 80 mg/dia) durante um período de 5 semanas (Período 2).

2. Avaliar a manutenção do efeito de metilfenidato em adultos com PHDA num estudo de

suspensão de tratamento de 6 meses, duplamente cego e randomizado (período 3).

A eficácia foi avaliada usando a escala de avaliação DSM-IV PHDA (DSM-IV ADHD RS) para controlo sintomático e a escala de incapacidade (Sheehan Disability Score, SDS) para melhoria funcional como melhoria nas pontuações totais respetivas a partir do valor inicial até o fim do primeiro período. Todas as doses de metilfenidato demonstraram um aumento significativo no controlo sintomático (p<0,0001 para todas as dosagens) comparativamente ao placebo conforme avaliado pela redução da pontuação total na DSM-IV ADHD RS. Todas as doses de metilfenidato demonstraram melhorias funcionais significativas (p=0,0003 com 40 mg, p=0,0176 com 60 mg, p<0,0001 com 80 mg) comparativamente a placebo conforme avaliado pela melhoria na pontuação total SDS (ver Tabela 2).

A eficácia clínica foi demonstrada nas três doses de metilfenidato utilizando escalas de avaliação pelo clínico [Clinical Global Impression – Improvement (CGI-I) e Clinical Global Improvement – Severity (CGI – S)], escalas de autoavaliação [Adult Self Rating Scale (ASRS)] e escalas de avaliação do observador [Conners’ Adult ADHD Rating Scale Observer Short Version (CAARS O:S)]. Os resultados foram favoráveis para o metilfenidato comparando com o placebo em todas as avaliações no Período 1.

Tabela 2 Análise da melhoria a partir dos valores iniciais 1 até ao término do Período 1 nas pontuações totais DSM IV ADHD RS e SDS por tratamento / (LOCF*) para o Período 1 Metilfenidato Metilfenidato 60 Metilfenidato 80 Placebo 40 mg mg mg Melhoria na N 160 155 156 161 DSM-IV Média dos MQ* 15,45 14,71 16,36 9,35 ADHD RS a Valor-p**** <0,0001 <0,0001 <0,0001 partir dos Nível de 0,0167 0,0208 0,0313 valores significância iniciais Melhoria na N 151 146 148 152 classificação Média dos MQ 5,89 4,9 6,47 3,03 total de SDS a Valor-p**** 0,0003 0,0176 <0,0001 partir dos Nível de 0,0167 0,0208 0,0313 valores significância*** iniciais

* LOCF – Última observação realizada utilizando a última consulta para cada doente com dados das 6 semanas da fase de dose fixa do Período 1. ** Média dos MQ – Melhoria da média dos mínimos quadrados a partir do modelo de análise da covariância (ANCOVA) com grupo de tratamento e centro como fatores e valores iniciais da pontuação total DSM-IV ADHD RS e SDS como covariáveis. *** Nível de significância – o nível final bilateral de significância (alpha) para o teste após procedimento de hierarquização. **** Valor-p relativo à comparação contra placebo.

A manutenção do efeito de metilfenidato foi avaliada medindo a percentagem da falência de tratamento com metilfenidato comparativamente com o grupo placebo no final do período de manutenção de 6 meses (ver Tabela 3). Uma vez que a dose de metilfenidato foi otimizada no Período 2, aproximadamente 79% dos doentes continuaram a manter o controlo da doença por um período de pelo menos 6 meses (p<0,0001 vs placebo). A taxa de probabilidade de 0,3 sugere que os doentes tratados com placebo tiveram uma probabilidade 3 vezes maior de falência de tratamento comparativamente com o metilfenidato.

Tabela 3 Percentagem de falhas no tratamento durante o Período 3 Toda Ritalina LA vs placebo Todo Placebo Taxa de Valor-p* (nível metilfenidato N=115 probabilidade (IC significância**) N=352 n (%) 95%) n (%) Falha no 75 (21,3) 57 (49,6) 0,3 (0,2; 0,4) <0,0001 (0,00500) tratamento Sem falha no 277 (78,7) 58 (50,4) tratamento

* Valor-p bilateral com base na comparação entre cada grupo de metilfenidato e placebo utilizando o modelo de regressão logística **Nível de significância = o nível de significância bilateral final (alpha) para o teste após procedimento de hierarquização

Os doentes que entraram no Período 3 completaram um total entre 5-14 semanas de tratamento com metilfenidato nos Períodos 1 e 2. Os doentes atribuídos ao grupo placebo no Período 3 não experienciaram sinais aumentados de privação e exacerbação quando comparados com os doentes que continuaram o tratamento com metilfenidato.

Durante o tratamento a curto prazo, quer homens quer mulheres tiveram uma melhoria estatisticamente superior na DSM-IV ADHD RS comparativamente ao placebo em todos os grupos com metilfenidato com diferentes doses. Para os homens, a maior melhoria numérica na pontuação foi atingida com metilfenidato 80 mg, enquanto que para mulheres a maior melhoria foi alcançada no grupo de menor dose, metilfenidato 40 mg. Esta tendência não foi significativa e não foi observada durante o tratamento a longo prazo. Foi observado um pequeno aumento na incidência de efeitos adversos no sexo feminino comparativamente ao masculino; contudo, em geral, um perfil de segurança semelhante foi demonstrado para mulheres e homens. Deste modo, a dose deve ser titulada individualmente (dose máxima possível de 80 mg/dia). Deve ser utilizado o regime posológico que atinge de modo satisfatório o controlo sintomático com a menor dose diária total.

O estudo de extensão aberto de 26 semanas do estudo principal de metilfenidato em 298 doentes adultos com PHDA, demonstrou segurança a longo prazo de metilfenidato. Combinando a exposição contínua a metilfenidato de todos os doentes tratados nos estudos principal e de extensão, um total de 354 doentes recebeu continuadamente metilfenidato de libertação modificada durante > 6 meses e 136 doentes durante > 12 meses.

O perfil de segurança de metilfenidato não alterou com uma maior duração do tratamento em doentes adultos com PHDA, como observado durante o estudo de extensão. O perfil de efeitos adversos (EA) observados em doentes do estudo de extensão foi semelhante ao observado no estudo principal. Não foram observados EAs graves inesperados no estudo de extensão e os EAs mais comuns observados eram esperados.

A frequência total de EA e alguns EAs específicos aumentaram com o tempo de exposição. A diminuição do peso ocorreu em 0,7 % (≤ 2 meses), 5,6 % (> 6 meses) e 7,4 % (> 12 meses) dos doentes. No Período 3 houve uma diminuição significativa de peso ≥ 7 % em 13,8 % dos doentes (no período de manutenção de 6 meses) comparativamente ao valor inicial. A insónia/ insónia inicial/ perturbação do sono aumentou com o tratamento a longo prazo > 12 meses. A incidência do humor deprimido aumentou ligeiramente ao longo do tempo (4,8 % para o período < 2 meses, 4,5 % para > 6 meses e 6,6 % para >12 meses) enquanto que a depressão diminuiu ao longo do tempo (0 % em > 12 meses). A incidência de taquicardia e palpitações aumentou ligeiramente com a exposição a longo prazo (taquicardia: 4,8 % com exposição < 2 meses e 6.6% com exposição > 12 meses; palpitações 6,9 % com exposição < 2 meses e 9,6 % com exposição > 12 meses). Também a incidência de pressão arterial elevada aumentou ligeiramente com a exposição a longo prazo; desde 2,1 % com exposição < 2 meses a 5,1 % com exposição >12 meses. A variação média na frequência cardíaca aumentou desde 2,4 bpm (exposição < 2 meses) a 4,9 e 4,8 bpm (exposição >6 meses e exposição > 12 meses, respetivamente).

Taquicardia: no valor de base inicial, a percentagem de doentes com frequência cardíaca > 100 bpm foi muito reduzida (0,4 % em todos os grupos de metilfenidato e 0,6% no grupo placebo). Enquanto que com metilfenidato, 11,3% dos doentes com frequência cardíaca normal nos valores iniciais desenvolveram uma frequência cardíaca > 100 bpm em pelo menos uma das visitas durante o tratamento a curto prazo (e apenas 2,2% no grupo de placebo). Durante o tratamento a longo prazo 8,6% comparativamente a 3,4% (metilfenidato vs placebo) dos doentes com frequência cardíaca normal nos valores iniciais desenvolveram uma frequência cardíaca > 100 bpm em pelo menos uma das visitas.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Rubifen Retard é um racemato consistindo na mistura 1:1 de d-metilfenidato e l-metilfenidato.

Absorção Após administração oral de metilfenidato (cápsulas de libertação modificada), em crianças diagnosticadas com PHDA e adultos, o metilfenidato é rapidamente absorvido e produz um perfil de concentração plasmática-tempo bimodal (isto é, dois picos distintos distanciados por quatro horas, aproximadamente). A biodisponibilidade relativa do metilfenidato de libertação modificada dado uma vez por dia em crianças e adultos é comparável à mesma dose total de metilfenidato de libertação imediata dado duas vezes por dia.

As flutuações entre as concentrações plasmáticas de metilfenidato máximas e mínimas são menores para o metilfenidato de libertação modificada dado uma vez por dia quando comparado com o metilfenidato de libertação imediata dado duas vezes por dia.

Efeitos de alimentos Rubifen Retard cápsulas de libertação modificada, pode ser administrado com ou sem alimentos. Não existiram diferenças na biodisponibilidade do metilfenidato de libertação modificada quando administrado com um pequeno-almoço de elevado teor de gordura ou puré de maçã em comparação com a administração do mesmo em jejum. Não existem evidências de reduções abruptas de dose na presença ou ausência de comida.

Para doentes incapazes de deglutir a cápsula, o seu conteúdo pode ser disperso sobre comida mole (tal como puré de maçã) e administrado imediatamente (ver secção 4.2).

Distribuição No sangue, o metilfenidato e os seus metabolitos encontram-se distribuídos entre o plasma (57%) e eritrócitos (43%). O metilfenidato e os seus metabolitos têm uma reduzida ligação a proteínas plasmáticas (10-33%). O volume de distribuição foi de 2.65±1.11 L/kg para d-MPH e 1.80±0.91 L/kg para l-MPH. O metilfenidato atravessa facilmente a barreira hematoencefálica.

Biotransformação A biotransformação do metilfenidato pela carboxilesterase CES1A1 é rápida e extensa. O metilfenidato é principalmente metabolizado para ácido acético -fenil-2-piperidina (ácido ritalínico). A concentração plasmática máxima de ácido 2-fenil-2-piperidilacético é atingida cerca de 2 horas após administração e é 30 a 50 vezes superior à da substância inalterada. A semivida de ácido acético -fenil-2-piperidina é, aproximadamente, o dobro do que a de metilfenidato, e a sua depuração sistémica média é 0.17 L/h/kg. A acumulação pode, portanto, ser possível em doentes com insuficiência renal. Como o ácido acético -fenil-2-piperidina tem pouca ou nenhuma atividade farmacológica, este desempenha um papel terapêutico subordinado. Apenas se detetam pequenas quantidades de metabolitos hidroxilados (e.g. hidroximetilfenidato e ácido hidroxiritalínico).

A atividade terapêutica parece ser principalmente devida ao composto original.

Eliminação O metilfenidato é eliminado do plasma, com uma semivida média de 2 horas. A depuração sistémica é de 0.40±0.12 L/h/kg for d-MPH e 0.73±0.28 L/h/kg for l-MPH. Após administração oral, 78-97% da dose administrada é excretada na urina e 1-3% nas fezes, na forma de metabolitos entre 48 a 96 horas. O metilfenidato inalterado aparece na urina apenas em pequenas quantidades (<1%). A maior proporção da dose é eliminada na urina na forma de ácido acético -fenil-2- piperidina (60-86%), provavelmente dependente do pH.

Não há diferenças aparentes no comportamento farmacocinético do metilfenidato nas crianças com perturbações hiperativas/PHDA e em voluntários sãos adultos. Os resultados de eliminação em doentes com função renal normal sugerem que a excreção renal de metilfenidato inalterado dificilmente seria diminuída na presença de insuficiência renal. No entanto, a excreção renal de ácido acético -fenil-2-piperidina pode estar diminuída.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

O metilfenidato é considerado potencialmente teratogénico em coelhos. Foi observada espinha bífida com deformações dos membros posteriores em duas ninhadas separadas com uma dose de 200 mg/kg/dia. Com base em mg/kg, esta dose foi aproximadamente 116 vezes superior à dose máxima recomendada em humanos (DMRH) de 60 mg em crianças e adolescentes. A 200 mg/kg/dia, a exposição sistémica (AUC) do dl-metilfenidato em coelhos foi de 5,1 vezes a dose máxima DMRH extrapolada após a administração de 60 mg (em crianças e adolescentes). A exposição na dose mais baixa seguinte para a qual a espinha bífida não foi observada, elevou-se a 0,72 vezes a DHMR extrapolada em crianças e adolescentes. Num segundo estudo utilizando a dose elevada de 300 mg/kg, considerada tóxica para a mãe, não foi observado nenhum caso de espinha bífida em 12 ninhadas com 92 fetos vivos. Com 300 mg/kg, a exposição sistémica (AUC) foi 7,5 vezes superior à exposição terapêutica máxima humana extrapolada em crianças e adolescentes.

Os estudos de genotoxicidade não revelam riscos especiais para seres humanos.

A administração oral repetida de metilfenidato a ratos jovens identificou uma diminuição espontânea da atividade locomotora a 50 mg/kg/dia (29 vezes superior à DMRH em crianças e adolescentes), devido a uma atividade farmacológica exagerada do metilfenidato. A exposição (AUC) a esta dose foi 15,1 vezes superior à exposição terapêutica máxima humana extrapolada na dose máxima recomendada de 60 mg em crianças e adolescentes. Um défice na aquisição de uma tarefa de aprendizagem específica foi também observado, apenas em fêmeas e a dose mais elevada de 100 mg/kg/dia (58 vezes superior à DMRH em crianças e adolescentes). Nesta dose, a exposição sistêmica atingiu 40,1 vezes a exposição humana máxima extrapolada. A relevância clínica destas descobertas é desconhecida. Ao contrário destas descobertas pré-clínicas, a administração de longo prazo de metilfenidato em crianças com PHDA é bem tolerada e melhora o desempenho escolar. Assim, a experiência clínica não sugere que estes resultados na aprendizagem e no comportamento de ratos sejam clinicamente relevantes.

Carcinogenicidade Em estudos de carcinogenicidade em ratos e ratinhos durante o tempo de vida, apenas os ratinhos macho acusaram números aumentados de tumores hepáticos malignos. Não é conhecida a importância destes resultados para os seres humanos.

O metilfenidato não afetou o desempenho da reprodução ou a fertilidade em múltiplos baixos da dose clínica.

Desenvolvimento embrionário/fetal na gravidez O metilfenidato não está considerado como teratogénico em ratos e coelhos. Foi detetada toxicidade fetal (isto é, perda total da ninhada) e toxicidade maternal em ratos em doses maternalmente tóxicas.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula Copolímero de metacrilato de amónio (tipo B) Copolímero ácido metacrílico-metil metacrilato (1:1) Povidona 30 Esferas de açúcar (microgrânulos de sacarose e amido de milho) Talco Trietilcitrato

Invólucro da cápsula Gelatina Dióxido de titânio (E171)

Adicionalmente em Rubifen Retard, cápsulas de libertação modificada 10 mg, Rubifen Retard, cápsulas de libertação modificada 30 mg, Rubifen Retard, cápsulas de libertação modificada 40 mg e Rubifen Retard, cápsulas de libertação modificada 60 mg: Óxido de ferro amarelo (E172).

Tinta de impressão Hidróxido de potássio Propilenoglicol Óxido de ferro vermelho (E172) Shellac glaze Solução forte de amônia

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

3 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Este medicamento não necessita de precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters resistentes a crianças (Aclar/PVC//Al/PET) acondicionados em caixas de cartão. Tamanhos da embalagem: 10 mg: 28, 30, 50, 56, 60, 100 cápsulas. 20 mg: 28, 30, 50, 56, 60, 84, 100 cápsulas. 30 mg: 28, 30, 50, 54, 56, 60, 100 cápsulas. 40 mg: 28, 30, 50, 54, 56, 60, 100 cápsulas. 60 mg: 28, 30, 40, 50, 56, 60, 100 cápsulas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratorios Rubió, S.A. Industria, 29. Pol. Ind. Comte de Sert 08755 Castellbisbal (Barcelona) Espanha

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.º de registo: 5859871 - 30 cápsulas, 10 mg, blisters de Aclar/PVC//Al/PET

N.º de registo: 5859905 - 30 cápsulas, 20 mg, blisters de Aclar/PVC//Al/PET

N.º de registo: 5859913 - 30 cápsulas, 30 mg, blisters de Aclar/PVC//Al/PET N.º de registo: 5859921 - 30 cápsulas, 40 mg, blisters de Aclar/PVC//Al/PET

N.º de registo: 5859939 - 30 cápsulas, 60 mg, blisters de Aclar/PVC//Al/PET

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

21/07/2023

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO